专利名称：3，8-二氧代-5-硫代-1，4-二氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物在抗肿瘤治疗中的应用的制作方法
我们在1994年5月25日的在先申请EP 0598375 A2中描述了具有通式I的3，8-二氧代-5-硫代-1，4-二氮杂二环〔4.2.0〕辛烷化合物 其中的基团具有下列含义R1为氢、卤素，R2为氢、卤素、氨基、PhCH2CONH、PhOCH2CONH、苯二甲酰亚氨基、邻-甲基NHCOC6H4CONH、3-邻-氯苯基-5-甲基-异噁唑基-4-羰基氨基，R3为氢、烷基、苄基、杂环如异噁唑、吡唑，n是1或2，及其在抗菌治疗中作为药物有效成分的有效性。
本发明也涉及具有通式I的化合物，以及，特别是，其以规定量加入能有效抑制肿瘤细胞的药物制剂中作为有效成分的用途。
根据我们对现有技术的了解，还未知在抗肿瘤治疗中使用过具有类似结构或任何其它β-内酰胺结构的化合物。
我们发现具有通式I的3，8-二氧代-5-硫代-1，4-二氮杂二环〔4.2.0〕辛烷类似物(其中的基团具有上述含义)可以很强地抑制子宫颈癌细胞(HeLa)的生长。通过使用浓度为10-3-10-6M的式I化合物，72小时后对肿瘤细胞的抑制效果达到25％-65％。在浓度为5×10-4M时获得了最好的效果。
下列实施例是关于具有通式I的化合物对子宫颈癌的抑制效果，表明了该化合物还能有效地抑制其它肿瘤细胞的可能性。检测方法将细胞于DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)生长培养基中〔其中补充了胎牛血清(FCS)(10％)、谷氨酰胺(2mM)、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)和Hepes(1mM)〕在pH7、温度为37℃以及在含有空气和5％CO2的混合气流通的条件下培养12小时之内。将104细胞/ml浓度的细胞于24或96孔细胞培养平板上增殖。12小时后，加入浓度为10-3-10-6M的式I化合物溶液。先将所有物质在二甲基甲酰胺中制备成10-M的溶液，再用细胞生长培养基稀释成所需浓度。加入活性物质72小时后用电子计数器进行细胞计数，测定化合物I的抑制效果，如下列实施例中所示
化合物浓度 抑制率实施例1 1×10-4M 65％实施例2 1×10-4M 50％实施例3 1×10-4M 40％实施例4 1×10-4M 40％实施例5 1×10-4M25％
权利要求
1.具有通式I的3，8-二氧代-5-硫代-1，4-二氮杂二环〔4.2.0〕辛烷化合物 其中的基团具有下列含义R1为氢、卤素，R2为氢、卤素、氨基、PhCH2CONH、PhOCH2CONH、苯二甲酰亚氨基、邻-甲基NHCOC6H4CONH、3-邻-氯苯基-5-甲基-异噁唑基-4-羰基氨基，R3为氢、烷基、苄基、杂环如异噁唑、吡唑，n是1或2，以规定量加入对肿瘤治疗有效的药物制剂中作为有效成分的用途。
全文摘要
本发明涉及具有通式I的3，8-二氧代-5-硫代-1，4-二氮杂二环[4.2.0]辛烷(其中的基团具有下列含义R
文档编号C07D513/00GK1127115SQ95116888
公开日1996年7月24日 申请日期1995年9月21日 优先权日1994年9月21日
发明者M·科瓦塞维克, M·格迪萨, K·帕维里克, M·霍瓦蒂克, Z·曼迪克, M·托米克, J·J·赫拉克, I·卢基克 申请人:普利瓦药物、化学、食品、化妆品工业公司