专利名称：L-抗坏血酸制备方法
技术领域：
本发明涉及L-抗坏血酸，也称作维生素C的制备方法。
L-抗坏血酸已通过Reichstein和Grussner所报道的方法(Helv.Chim.Auta，17，311—328(1934))或由此改进的方法进行了工业制备。在这些方法中，2-酮-L-古洛糖酸由D-葡萄糖通过许多反应步骤而合成出，将其酯化，并于甲醇中与甲醇钠反应以生成相应的内酯，然后，将其以氯化氢气体酸化而生成L-抗坏血酸。最近，发现了由L-山梨糖制取2-酮-L-古洛糖酸的发酶法(例如，JP—A 60-70073)，仍需建立由2-酮-L-古洛糖酸制备L-抗坏血酸的更好的方法。
例如，已知下列由2-酮-L-古洛糖酸制备L-抗坏血酸的方法(1)一种方法，它包括在有机溶剂中将2-酮-L-古洛糖酸与浓盐酸反应(U.S.专利号2,462,251)，(2)一种方法，它包括在一种惰性溶剂中，在表面活性剂存在的条件下，将2-酮-L-古洛糖酸与一种无机酸反应(J.P—B48—15931)，(3)一种方法，它包括在一种惰性溶剂中，在表面活性剂存在的条件下，将2-酮-L-古洛糖酸与无水氢氯酸气体反应(JP—A 63—500454)，等等。然而，上述方法在工业生产中并不一定可提供满意的L-抗坏血酸产率。另外，由于上述方法产生大量的作为副产物的杂质而导致产品的颜色，纯化步骤非常复杂。因此，上述方法在工业上并不可行。
JP—A 64—79165公开了一种制备L-抗坏血酸的方法，它包括在表面活性剂的存在下，在一种惰性溶剂中并使用脂肪酮作为共存溶剂，将2-酮-L-古洛糖酸与带有氯化氢气体的浓盐酸水溶液反应。通过独立地优化水和盐酸的量，这种方法达到了很高的所期望得到产品的产率。脂肪酮的存在，作为本方法的一个特点，对于在反应体系中维持较高的盐酸浓度是重要的。然而，脂肪酮可被酸催化剂所分解，这是本方法的一个缺点。例如，当使用丙酮作为脂肪酮时，不需要的丙酮反应，如醇醛缩合反应是不可避免的，并产生4-氯-4-甲基-2-戊酮，氧化，4-羟基-4-甲基-2-戊酮，等等。因此，丙酮的回收率不一定很高。另外，酮的降解产物导致产生颜色和难闻的气味。因此，很难建立以酮作为共存溶剂的生产L-抗坏血酸的工业方法。
本发明的主要目的是提供一种由2-酮-L-古洛糖酸制备L-抗坏血酸的较好的工业方法。
在下述说明书中，这一目的与其它目的及本发明的优点对本技术领域中熟练人员将是显而易见的。
为达到上述目的，本发明的发明人做了大量的筛选实验以找到这样一种溶剂，它可以溶解酸，例如盐酸，并且较脂肪酮更稳定，同时在制取L-抗坏血酸的产率上等于或高于脂肪酮。结果，发现醚类非常有效，经过基于这一发现的更进一步研究，完成了本发明。
本发明提供了一种制备L-抗坏血酸的方法，它包括，在醚中或含有醚的一种惰性有机溶剂中使2-酮-L-古洛糖酸与一种酸反应，反应物中同时含有水和一种表面活性剂。
本发明的方法制取L-抗坏血酸的产率不小于90％，同时杂质极少，溶剂回收率很高。因此，这种方法特别适用于工业生产。
本发明中所用的醚没有特别的限制，只要它可以溶解一定量或更多量的酸即可，包括气体酸。其实例包括含有1至10个碳原子烷基的环醚或非环醚。环醚包括四氢呋喃，二噁烷等。非环醚包括乙醚，正丙醚，二异丙基醚，二丁基醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚等。醚必须具有一定量或更多一些以使酸，例如盐酸存在于反应体系中。所使用醚的有效量不少于惰性有机溶剂体积的0.02倍。优选醚的量不少于惰性有机溶剂体积的0.1倍。
本发明所使用的惰性有机溶剂意味着该溶剂不与反应体系中的各试剂或起始化合物反应。优选非极性或低极性有机溶剂。
惰性有机溶剂的实例包括被任选的下列基团取代的芳香烃，卤素(例如氟，氯，溴，碘)或具有1至5个碳原子的低级烷基(例如甲基，乙基)，例如苯，甲苯，氯苯，等等；卤代脂肪烃，例如氯仿，二氯乙烯等。这些惰性有机溶剂可以单独使用或结合使用。惰性有机溶剂的优选实例包括苯和甲苯。含有醚的惰性有机溶剂的量没有特别的限定。从经济的观点考虑，通常选用2-酮-L-古洛糖酸重量的1到20倍，优选2到5倍。
本发明的一个优选的实施方案为仅使用上述环醚或非环醚作为单一溶剂而不使用任何惰性有机溶剂。在这种情况下，除去溶剂的步骤和回收溶剂的步骤比那些使用两种或更多种不同溶剂的混合溶剂的方法要简单的多。因此，本发明的方法非常适用于工业生产。
与使用脂肪酮例如丙酮作为共存溶剂的先有技术方法相比，使用醚，例如二异丙基醚的本方法产生很小的酸分解作用，因此抑制了副产物的产生。实际上，将下文的参比实施例1与实施例1和5相比较可清楚地表明这一事实。即，丙酮的回收率为83％，而使用醚的本发明方法中醚的回收率不小于99％。
本发明的方法在表面活性剂存在的条件下实施。表面活性剂的实例包括非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯烷基芳基醚等；阳离子型表面活性剂，例如氯化三甲基十四烷基铵，氯化三甲基十二烷基铵，氯化三甲基十六烷基铵等；阴离子型表面活性剂，例如烷基芳香基磺酸盐，等等。这些表面活性剂可以单独使用或结合使用。表面活性剂优选阳离子型表面活性剂，更优选的为季铵盐。所使用的表面活性剂的量为2-酮-L-古洛糖酸重量的0.01至10％，优选0.05至3.0％。
本发明中，使用酸作为催化剂，酸的实例包括无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等；磺酸，例如甲苯磺酸，甲磺酸等；羧酸，例如三氟醋酸等；强酸性离子交换树脂，例如Wofatit KPS(VEBCHEMIEKOMBINAT BITTERFELD制造)，等等。盐酸是尤其优选的。所使用酸的量为每摩尔2-酮-L-古洛糖酸用0.5至2摩尔，优选0.5至1.5摩尔。为了保持酸在反应体系中有一较高浓度，酸可以以气体的方式向反应物中鼓泡。例如，当使用盐酸时，通常优选在填加浓盐酸之外向反应物中鼓泡加入氯化氢气体。
为进一步改进本反应，所使用的水的量为每摩尔2-酮-L-古洛糖酸用水1.5至3.5摩尔，优选1.8至3.0摩尔。这些水通常由起始化合物2-酮-L-古洛糖酸中所含的水和浓盐酸中所含的水提供。如果必要，可加入水以使水达到最佳量。
在上述反应条件下，起始化合物2-酮-L-古洛糖酸被转化为相应的内酯，然后在酸催化剂的作用下转化为烯醇以得出产物L-抗坏血酸。在这种情况下，由于反应体系中水的量随着反应的进程逐渐增加，如果必要，可以以通常的除水技术例如共沸蒸馏来调节水的量。如果在除水操作中酸催化剂或共存溶剂被蒸馏掉了，可以补充加入酸催化剂或共存溶剂。
反应温度为40到100℃，优选40到80℃，更优选的为50到70℃。反应时间通常为1到15小时，优选2到8小时。
期望得到的L-抗坏血酸可以以原来已知的方法从反应混合物中分离出并纯化，例如，蒸馏、浓缩、萃取、结晶、色谱法等。
本发明方法以不少于90％的高产率制取L-抗坏血酸。另外，本方法简化了除去和回收溶剂的步骤，提高了溶剂的回收率，并且产生极少的导致颜色的杂质。因此，本方法非常适用于工业生产。
下述实施例和参比实施例进一步详细阐明了本发明，但不可解释为限制了本发明的范围。在实施例和参比实施例中所使用的所有百分率(％)除非另有说明，均为重量百分率。
实施例1本实施例为一使用乙二醇二甲醚作为所选用醚的例子。
混合物，包括2-酮-L-古洛糖酸(250g，1.15mol，含量89.6％，水8.6％)和氯化三甲基十六烷基铵(0.275g)，将其溶于甲苯(960ml)中，搅拌，加入36％的浓盐酸(30.0g)。这时，反应体系中水的量计算为每摩尔2-酮-L-古洛糖酸2.0摩尔水。该混合物在60℃搅拌1小时，加入氯化氢气体(30.0g)的乙二醇二甲醚(130g)溶液，该混合物在同样的温度搅拌5小时。然后，减压下蒸去约1200g溶剂，同时，连续地加入甲苯(850ml)。将残余的晶体过滤，得到L-抗坏血酸的粗产品。将此粗产品晶体溶于水。该溶液的高效液相色谱法(HPLC)定量分析表明，该溶液含有L-抗坏血酸(191.1g，产率94.1％)和2-酮-L-古洛糖酸(2.7g残留率1.2％)。
高效液相色谱法的定量分析在下述条件下进行。下文的实施例和参比实施例中使用同样的定量分析条件。
色谱柱Aminex HPX-87H，Bio Rad公司制造洗脱剂0.1M硫酸铵，pH2.7(以稀硫酸调节)温度室温检测器差示折光计蒸馏液和滤液中乙二醇二甲醚的气相色谱法定量分析表明，乙二醇二甲醚的回收率为99％。
实施例2至4这些实施例为使用四氢呋喃，二甘醇二甲醚和二异丙基醚作为所选用的醚的例子。
实验以与实施例1中所描述的相同方法进行，只是以上述醚取代乙二醇二甲醚。
结果在表1中给出。
表1实施例编号醚 体积比*L-抗坏血酸产率2 四氢呋喃 0.15 91.9％3 二甘醇二甲醚 0.13 92.9％4 二异丙基醚 0.18 92.1％*体积比代表醚对惰性有机溶剂的体积比。
实施例5本实施例为使用二异丙基醚作为单一溶剂的例子。
混合物，包括2-酮-L-古洛糖酸(125g，0.584摩尔，含量90.7％，水8.5％)和氯化三甲基十六烷基铵(0.084g)，将基溶于二异丙基醚(500ml)，搅拌，加入36％的浓盐酸(18.0g)。这时，反应体系中水的量计算为每摩尔2-酮-L-洛糖酸2.1摩尔水。该混合物在60℃搅拌1小时，加入氯化氢气体(17.2g)的二异丙基醚(88g)溶液，该混合物在相同温度下搅拌5小时。然后，在减压下蒸去约900g溶剂，同时连续加入二异丙基醚(1000ml)。将残留的晶体过滤出得到L-抗坏血酸的粗产品。将粗产品晶体溶于水。该溶液的HPLC法定量分析表明，该溶液含有L-抗坏血酸(95.8g，产率93.1％)和2-酮-L-古洛糖酸(0.9g，残留率0.8％)。
蒸馏液和滤液中二异丙基醚的定量分析表明，回收率不小于99％。
实施例6本实施例为使用二丁基醚作为单一溶剂的例子。
混合物，包括2-酮-L-古洛糖酸(125g，0.584摩尔，含量90.7％，水8.5％)和氯化三甲基十六烷基铵(0.084g)，将其溶于二丁基醚(500ml)中，搅拌，加入36％的浓盐酸(18.0g)。这时，反应体系中水的量计算为每摩尔2-酮-L-古洛糖酸2.1摩尔水。该混合物于60℃搅拌1小时，加入氯化氢气体(17.2g)的二丁基醚(91g)溶液，该混合物在相同温度再搅拌5小时。然后，在减压下蒸去约900克溶剂，同时连续加入甲苯(1000ml)。将残留的晶体过滤出以得到L-抗坏血酸的粗产品。将该粗产品晶体溶于水。该溶液的HPLC法定量分析表明，该溶液含有L-抗坏血酸(92.g，产率90.0％)，不残留起始化合物，即2-酮-L-古洛糖酸。
实施例7本实施例为使用二异丙基醚作为所选用醚的例子。
混合物，包括2-酮-L-古洛糖酸(125g，0.579mol，组分含量89.9％，水8.7％)和氯化三甲基十六烷基铵(0.137g)，将其溶于甲苯(240ml)和二异丙基醚(170ml)中搅拌，加入36％的浓盐酸(15.6g)。这时，反应体系中水的量计算为每摩尔2-酮-L-古洛糖酸2.0摩尔水。将该混合物在60℃搅拌1小时，加入氯化氢气体(15.5g)的二异丙基醚(70ml)溶液，将该混合物在相同温度下再搅拌5小时。然后，减压下蒸去约500g溶剂，同时连续加入甲苯(720ml)。将残留晶体过滤出以得到L-抗坏血酸的粗产品。将该粗产品晶体溶于水。该溶液的HPLC法定量分析表明，该溶液含有L-抗坏血酸(93.8g，产率92.0％)和2-酮-L-古洛糖酸(0.3g，残留率0.3％)。
参比实施例1本实施例为使用丙酮为共存溶剂的例子。
混合物，含有2-酮-L-古洛糖酸(250g，组分含量89.6％，水8.6％)和氯化三甲基十六烷基铵(0.275g)溶于含有甲苯(960ml)和丙酮(24ml)的混合溶剂中，搅拌，加入35％的浓盐酸(30.0g)，该混合物在60℃搅拌1小时，加入氯化氢气体(30.0)的丙酮(116g)溶液，该混合物相同温度下再搅拌5小时。然后，在减压下蒸去大约1200g溶剂，同时连续加入甲苯(850ml)。过滤出残余晶体以得到最终产物L-抗坏血酸。将粗产品晶体溶于水。该溶液的HPLC法定量分析表明，该溶液含有L-抗坏血酸(190.0g，产率93.5％)和2-酮-L-古洛糖酸(2.7g，残留率1.2％)。
蒸馏液和滤液中丙酮的气相色谱法定量分析表明，丙酮的回收率为83％。
参比实施例2本实施例为使用t-丁醇作为共存溶剂的例子。
混合物，含有2-酮-L-古洛糖酸(250g，组分含量89.6％，水8.6％)和氯化三甲基十六烷基铵(0.275g)，将其溶于甲苯(960ml)，搅拌，加入35％的浓盐酸(30.0g)。该混合物在60℃搅拌1小时，加入氯化氢气体(30.0g)的t-丁醇(130g)溶液，该混合物在相同温度下再搅拌5小时。然后，在减压下蒸去大约1200g溶剂，同时连续加入甲苯(850ml)。过滤出残留晶体以得到L-抗坏血酸的最终产物。将该粗产物晶体溶于水。该溶液的HPLC法定量分析表明，该溶液含有L-抗坏血酸(50.6g，产率25％)和2-酮-L-古洛糖酸(146.8g，残留率65.7％)。
权利要求
1.一种制备L-抗坏血酸的方法，它包括在一种醚或一种含有醚的惰性有机溶剂中将2-酮-L-古洛糖酸与一种酸反应，反应物中同时含有水和一种表面活性剂。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于醚为一种含有，1至10个碳原子的烷基的环醚或非环醚。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于酸为盐酸。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于表面活性剂为季铵盐。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于存在的水的量为每摩尔2-酮-L-古洛糖酸1.5至3.5mol水。
6.按照权利要求1的方法，其特征在于醚的量不少于惰性有机溶剂体积的0.02倍。
7.按照权利要求1的方法，其特征在于2-酮-L-古洛糖酸在醚中与酸反应，同时反应物中存在水和表面活性剂。
全文摘要
一种制备L-抗坏血酸的方法，它包括在醚或一种含有醚的惰性有机溶剂中使2-酮-L-古洛糖酸与酸反应，同时，反应物中存在水和表面活性剂。
文档编号C07D307/62GK1129699SQ9511921
公开日1996年8月28日 申请日期1995年11月10日 优先权日1994年11月11日
发明者本多晴臣, 山野徹, 山下真之 申请人:武田药品工业株式会社