1.本发明属于有机化学合成技术领域，涉及噻吩杂环类衍生物的合成方法，具体涉及一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶及合成方法。


背景技术：

[0002]
噻吩杂环类化合物近年来在新兴的光电材料开发领域得到了越来越多的应用，噻吩杂环类作为染料、药物、农药或导电的聚合物的合成基元有许多的用途。
[0003]
苯并噻吩并吡啶类化合物由于同时含有噻吩和吡啶两种杂环骨架，具有丰富的潜在药物与生活的活性。例如抗过敏、抗炎、抗菌和镇痛的活性、细胞周期蛋白酶依耐性激酶抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。同时吡啶环的存在也可以使其以单齿氮配体的形式参与新兴催化剂的设计与合成，此外，在1,6位引入不同的卤素，具有很好的选择性，可以衍生出很多有机致电发光材料，在器件评测上具有良好的反馈效果。
[0004]
目前该化合物的合成方法主要如下：
[0005]
1.park,ji hui et al，repub.korean kongkae taeho kongbo,2014079306,26jun 2014报道该化合物的合成方法，以2-氯-4-氨基吡啶为原料，先进行碘代，再与对溴苯硫酚发生偶联反应，再进行氨基重氮化合环得目标产物，反应路线如下：
[0006][0007]
然而，上述的合成方法中，第一步根据jose,gilish et al，european journal of medicinal chemistry,131,275-288；2017中报道2-氯-4-氨基吡啶在碘代时有三个产物，主要是2-氯-5-碘-4-氨基吡啶，2-氯-3-碘-4-氨基吡啶，2-氯-3,5-二碘-4-氨基吡啶，三个产物的比例为45：45：10，三个化合物分离非常困难，不合适放大工业化生产。
[0008]
第一步碘代反应路线如下：
[0009][0010]
第二步反应，硫酚非常活泼，有副产物
[0011]
1,2-双(4-溴苯基)二硫等。
[0012]
目前文献报道只有这一种合成方法，且有第一步制备异构体较大，分离困难，收率低，原子利用率太低，不合适工业上放大生产，因此研发一种新的合成方法很有必要。


技术实现要素：

[0013]
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供了一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶及合成方法。
[0014]
为了解决技术问题，本发明的技术方案是：一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的合成方法，包括以下步骤：
[0015]
步骤1：以2-甲硫基苯硼酸和4-氯-3-硝基吡啶为起始原料，进行偶联反应，得到中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶，所述2-甲硫基苯硼酸与4-氯-3-硝基吡啶的摩尔比为1:0.9-1；
[0016]
步骤2：中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶和溴素经过溴化反应合成4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶，所述4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶与溴素的摩尔比为1:1-1.2；
[0017]
步骤3：4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶经还原剂还原得到4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶与还原剂的摩尔比为1:4-6；
[0018]
步骤4：4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶和重氮化试剂经重氮化反应闭环制备得到6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶与重氮化试剂的摩尔比为1:1.6-2；
[0019]
步骤5：6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与氯代试剂经氯代反应制备得目标化合物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶，6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与氯代试剂的摩尔比为1:1-1.2。
[0020]
优选的，所述步骤1具体为：在惰性气体保护下，以2-甲硫基苯硼酸和4-氯-3-硝基吡啶为起始原料，溶解在二氧六环和水的混合溶剂中，在无机碱和催化剂的存在下进行suzuki偶联反应，制备得到中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶，所述2-甲硫基苯硼酸、4-氯-3-硝基吡啶、催化剂和无机碱的摩尔比为1:0.9-1:0.003-0.03：2-3；所述2-甲硫基苯硼酸、二氧六环和水的用量比为1g：6ml：1.5ml，所述suzuki偶联反应的温度为85-95℃。
[0021]
优选的，所述惰性气体为氮气，所述无机碱为碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯中的一种，所述催化剂为四三苯基膦钯或1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯。
[0022]
优选的，所述2-甲硫基苯硼酸、4-氯-3-硝基吡啶、催化剂和无机碱的摩尔比为1:0.95:0.01:2，所述suzuki偶联反应的温度为88℃。
[0023]
优选的，所述步骤2具体为：将步骤1得到的中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶溶解在二氯乙烷溶剂中，滴加溴素进行溴化反应，后经提纯制备得到中间体4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶，所述4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶和溴素的摩尔比为1:1.1，4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶和二氯乙烷溶剂的用量比为1g:5ml，所述溴化反应的温度为
30-50℃。
[0024]
优选的，所述步骤3具体为：将步骤2得到的4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶溶解在乙醇和水中，分批加入还原剂进行还原反应，制备得到4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶，所述还原剂为连二亚硫酸钠，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶与连二亚硫酸钠的摩尔比为1:5，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶与乙醇和水的用量比为1g：5ml：9ml，所述还原反应的温度为45-55℃。
[0025]
优选的，所述步骤4具体为：将步骤3得到的4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶溶解在乙酸和四氢呋喃的混合溶剂中，滴加重氮化试剂，滴完后继续进行关环反应，制备得到6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶与重氮化试剂的摩尔比为1:1.8；所述4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶与乙酸和四氢呋喃的用量比为1g：2ml：2ml，滴加重氮化试剂时的温度为0-5℃，滴加完重氮化试剂后反应温度为20-30℃，滴加完重氮化试剂后反应时间为5-10h。
[0026]
优选的，所述步骤5具体为：将步骤4得到的6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶溶解在四氢呋喃中，6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与四氢呋喃的用量比为1g：6ml，利用有机碱进行处理后，与氯代试剂进行氯代反应制备目标产物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶，所述有机碱为2,2,6,6-四甲基哌啶锂或二异丙基氨基锂，所述氯代试剂为六氯乙烷，6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与有机碱的摩尔比为1:1.2-1.5，所述6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与氯代试剂的摩尔比为1:1.1，所述有机碱的处理方式为滴加，有机碱的反应处理温度为-20℃-0℃，有机碱反应时间为2-3h；所述氯代试剂加入方式为滴加，加入氯代试剂的滴加温度为-70℃～-85℃，氯代试剂的反应时间为2-5h。
[0027]
优选的，所述6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶用于有机光电材料。
[0028]
优选的，一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶，利用上述任一项所述的6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的合成方法进行合成。
[0029]
与现有技术相比，本发明的优点在于：
[0030]
(1)本发明提供了一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的合成方法，原材料易得，五步反应均为后处理简单、无异构体，产物单一，五步反应操作均无高温高压，无剧烈放热剧烈放气等危险性操作，适合工业化放大生产；
[0031]
(2)本发明主原料2-甲硫基苯硼酸和4-氯-3-硝基吡啶价格低廉，所有辅料市面均有大量销售，操作及后处理简单，制备的目标产物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶纯度可达99％以上，适合工业化生产；
[0032]
(3)本发明合成过程的副反应少，制备的6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶是有机光电材料、医药等领域的一个非常重要的中间体，在这个中间体基础上，可以制备一系列的终端衍生化合物，6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶上的氯和溴具有良好的选择性。
附图说明
[0033]
图1、本发明实施例1中4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶的h谱；
[0034]
图2、本发明实施例1中4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶的h谱；
[0035]
图3、本发明实施例1中4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶的h谱；
[0036]
图4、本发明实施例1中6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶的h谱；
[0037]
图5、本发明实施例1中6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的h谱。
具体实施方式
[0038]
以下结合具体实施例对本发明进行说明，所用的原材料、溶剂和催化剂均为常规市售产品，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0039]
本发明公开了一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的合成方法，包括以下步骤：
[0040]
步骤1：以2-甲硫基苯硼酸和4-氯-3-硝基吡啶为起始原料，进行偶联反应，得到中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶，所述2-甲硫基苯硼酸与4-氯-3-硝基吡啶的摩尔比为1:0.9-1；
[0041]
步骤2：中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶和溴素经过溴化反应合成4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶，所述4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶与溴素的摩尔比为1:1-1.2；
[0042]
步骤3：4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶经还原剂还原得到4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶与还原剂的摩尔比为1:4-6；
[0043]
步骤4：4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶和重氮化试剂经重氮化反应闭环制备得到6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶与重氮化试剂的摩尔比为1:1.6-2.0；
[0044]
步骤5：6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与氯代试剂经氯代反应制备得目标化合物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶，6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与氯代试剂的摩尔比为1:1-1.2。
[0045]
本发明所述的合成方法，各步骤的反应条件(如反应温度，溶剂的选择，产物的分离)可采用本领域的常规可用的手段，满足能够实现上述反应历程制得6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶即可。
[0046]
仅为了进一步提高制备路线的质量，更好的实现发明的目的，本发明对所述的合成方法的具体条件进行了如下优化：
[0047]
优选的，所述步骤1具体为：在惰性气体保护下，以2-甲硫基苯硼酸和4-氯-3-硝基吡啶为起始原料，溶解在二氧六环和水的混合溶剂中，在无机碱和催化剂的存在下进行suzuki偶联反应，制备得到中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶，所述惰性气体为氮气，所述无机碱为碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯中的一种，无机碱优选为磷酸钾，所述催化剂为四三苯基膦钯或1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，催化剂优先为四三苯基膦钯，所述2-甲硫基苯硼酸、4-氯-3-硝基吡啶、催化剂和无机碱的投料摩尔比为1:0.9-1:0.003-0.03：2-3；所述2-甲硫基苯硼酸、二氧六环和水的用量比为1g：6ml：1.5ml，所述suzuki偶联反应的温度为85-95℃。
[0048]
所用催化剂为市面上常用催化剂，四三苯基膦钯或1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)为市面上大量供应的催化剂，易得。
[0049]
优选的，所述2-甲硫基苯硼酸、4-氯-3-硝基吡啶、催化剂和无机碱的投料摩尔比为1:0.95:0.01:2，所述suzuki偶联反应的温度为88℃。
[0050]
所述步骤1中suzuki偶联反应中优选的后处理包括减压回收溶剂，甲苯提取，有机相的水洗至中性，干燥后，过硅胶柱除去催化剂和机械杂质，减压回收溶剂。
[0051]
优选的，所述步骤2具体为：将步骤1得到的中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶溶解在二氯乙烷溶剂中，滴加溴素进行溴化反应，后经提纯制备得到中间体4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶，所述4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶和溴素的摩尔比为1:1.1，4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶和二氯乙烷溶剂的用量比为1g:5ml，所述溴化反应的温度为30-50℃，优选为45℃。
[0052]
所述步骤2溴化反应中，优选的后处理包括有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，后水洗至中性，干燥后，减压回收溶剂的处理，后经过硅胶柱分离提纯得中间体4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶。
[0053]
优选的，所述步骤3具体为：将步骤2得到的4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶溶解在乙醇和水中，分批加入还原剂进行还原反应，制备得到4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶，所述还原剂为连二亚硫酸钠，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶与连二亚硫酸钠的摩尔比为1:5，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶与乙醇和水的用量比为1g：5ml：9ml，所述还原反应的温度为45-55℃，优选为50℃。
[0054]
所述步骤3还原反应中，优选的后处理包括减压回收乙醇，后用二氯乙烷提取，有机相干燥，再减压回收溶剂得中间体4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶。
[0055]
优选的，所述步骤4具体为：将步骤3得到的4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶溶解在乙酸和四氢呋喃的混合溶剂中，滴加重氮化试剂，滴完后继续进行关环反应，制备得到6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯，优选为亚硝酸叔丁酯，4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶与重氮化试剂的摩尔比为1:1.8；所述4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶与乙酸和四氢呋喃的用量比为1g：2ml：2ml，滴加重氮化试剂时的温度为0-5℃，优选为2℃，滴加完重氮化试剂后反应温度为20-30℃，优选为25℃，滴加完重氮化试剂后反应时间为5-10h，优选为6h。
[0056]
所述步骤4重氮化闭环反应中，优选的后处理包括加水分散，过滤的固体粗品，过硅胶柱后，乙醇煮洗得中间体6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶。
[0057]
优选的，所述步骤5具体为：将步骤4得到的6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶溶解在四氢呋喃中，6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与四氢呋喃的用量比为1g：6ml，利用有机碱进行处理后，与氯代试剂进行氯代反应制备目标产物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶，所述有机碱为2,2,6,6-四甲基哌啶锂或二异丙基氨基锂，优选为2,2,6,6-四甲基哌啶锂，所述氯代试剂为六氯乙烷，6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与有机碱的摩尔比为1:1.2-1.5，优选为1:1.3，所述6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶与氯代试剂的摩尔比为1:1.1，所述有机碱的处理方式为滴加，有机碱的反应处理温度为-20℃-0℃，优选为-5℃，有机碱反应时间为2-3h，优选2h；所述氯代试剂加入方式为滴加，加入氯代试剂的滴加温度为-70℃～-85℃，优选为-75℃，氯代试剂的反应时间为2-5h，优选为3h。
[0058]
所述步骤5氯代反应中，优选的后处理包括减压回收溶剂，二氯乙烷提取，有机相水洗，干燥，减压回收溶剂，后经过硅胶柱分离提纯得中间体6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶。
[0059]
优选的，所述6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶用于有机光电材料。
[0060]
优选的，一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶，利用上述任一项所述的6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的合成方法进行合成。
[0061]
实施例1
[0062]
本实施例提供了一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的合成方法，具体的，所述方法包括以下步骤：
[0063]
将2-甲硫基苯硼酸95g(分子量168.02，0.565mol)、4-氯-3-硝基吡啶85.1g(分子量158.54,0.537mol)、磷酸钾239.8g(分子量212.27,1.13mol)、二氧六环570ml和水143ml，加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，氮气置换三次后持续氮气保护，升温至40℃，快速向体系中加入四三苯基膦钯6.53g(分子量1155.56,0.00565mol)，升温至88℃回流反应；利用液相色谱(lc)跟踪监测原料4-氯-3-硝基吡啶lc《1％停止反应，将反应液减压浓缩掉500ml溶剂，加入甲苯600ml，有机相水洗至中性，经50g无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，过装有100g硅胶的常温柱，过柱液减压浓缩干得棕黄色油状物4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶125.1g，含量95.8％，本步骤收率89.8％。
[0064]
如图1所示，核磁谱图数据与产物结构吻合，1h nmr(500mhz,chloroform)δ9.43(d,j＝0.6hz,1h),9.36(d,j＝15.0hz,1h),7.91(d,j＝14.8hz,1h),7.67(dd,j＝14.9,3.1hz,1h),7.55(dd,j＝14.9,3.2hz,1h),7.42(tt,j＝17.0,8.4hz,1h),7.26(td,j＝14.9,3.2hz,1h),2.46(s,3h)。
[0065]
将4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶125.1g(分子量246.28，0.508mol)、二氯乙烷625ml，反应加热升温至45℃，开始滴加溴素89.5g(分子量160,0.559mol)，滴完后保温45℃反应24h；利用液相色谱(lc)跟踪监测4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶lc《5％停止反应，反应液有机相用5％亚硫酸氢钠水溶液300ml洗涤一次，有机相再水洗至中性，经50g无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压除去溶剂后，用正庚烷和乙酸乙酯过柱，分离提纯得4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶128.1g，含量97.1％，本步骤收率78.05％。
[0066]
如图2所示，核磁谱图数据与产物结构吻合，1h nmr(500mhz,chloroform)δ9.43(d,j＝0.6hz,1h),9.36(d,j＝15.0hz,1h),7.97
–
7.85(m,2h),7.44(d,j＝15.0hz,1h),7.35(d,j＝3.0hz,1h),2.46(s,3h)。
[0067]
将4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶128g(分子量325.18，0.393mol)、乙醇640ml和水1150ml，搅拌均匀，升温至50℃时，分批加入保险粉(连二硫酸钠)342g(分子量174.1，1.965mol)，加完后在该温度下搅拌反应；利用液相色谱(lc)跟踪监测至4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶《0.5％停止反应，减压旋去乙醇约600ml，体系用二氯乙烷提取，有机相水洗，经50g无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压除去溶剂后得4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶110.4g，纯度94.9％，本步骤收率95.1％。
[0068]
如图3所示，核磁谱图数据与产物结构吻合，1h nmr(500mhz,chloroform)δ8.61(d,j＝15.0hz,1h),8.23(s,1h),7.91(dd,j＝15.0,2.9hz,1h),7.67(d,j＝15.0hz,1h),7.44(d,j＝15.0hz,1h),7.35(d,j＝3.0hz,1h),3.62(s,2h),2.46(s,3h)。
[0069]
将4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶92.5g(分子量295.2,0.313mol)，乙酸185ml和四氢呋喃185ml开启搅拌，体系混合均匀，开始降温，降温至2℃，滴加亚硝酸叔丁酯58.1g(分子量103.12，0.563mol)，滴完后升温至25℃反应6h；利用液相色谱(lc)跟踪监测至4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶反应完毕后，向反应液中加入水200ml，直接过滤
析出固体，固体水洗至中性，抽干，将上述固体，使用甲苯1400ml进行溶解，然后过常温(25℃)硅胶柱柱，收集过柱液负压浓缩至约剩余120ml体系时停止浓缩，搅拌下降温0℃时，过滤，抽干，得到68g固体产品，上述固体用乙醇102ml进行回流煮洗30min，然后搅拌降温至0℃时，过滤，干燥，得到62g黄色固体6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶，含量98.2％，本步骤收率75％。
[0070]
如图4所示，核磁谱图数据与产物结构吻合，1h nmr(500mhz,chloroform)δ8.84(s,1h),8.61(d,j＝7.5hz,1h),7.92(d,j＝1.4hz,1h),7.86(d,j＝7.5hz,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.45(dd,j＝7.5,1.4hz,1h)。
[0071]
氮气保护下，将6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶58g(分子量264.14，0.22mol)，四氢呋喃350ml加入到反应瓶中，搅拌至6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶溶解，开始降温至-5℃，滴加2,2,6,6-四甲基哌啶锂286ml(1.0mol/l的正己烷溶液，0.286mol)，滴完后，5℃反应2h，降温至-75℃，滴加六氯乙烷57.3g(分子量236.74，0.242mol)的四氢呋喃(60ml)溶液，滴完后-75℃反应3h，反应结束后，减压除去溶剂，用二氯乙烷提取，有机相水洗至中性，用30g无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，有机相除去溶剂后，用正庚烷和乙酸乙酯混合溶剂过硅胶柱，过注液除去溶剂后，用乙醇50ml分散得目标化合物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶40.6g，类白色固体，纯度99.35％，本步骤收率62％。
[0072]
如图5所示，核磁谱图数据与产物结构吻合，1h nmr(500mhz,chloroform)δ8.72(s,1h),8.35(s,1h),7.92(s,1h),7.86(s,1h),7.45(s,1h)。
[0073]
实施例2
[0074]
本实施例提供了一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的合成方法，具体的，所述方法包括以下步骤：
[0075]
将2-甲硫基苯硼酸40g(分子量168.02，0.238mol)、4-氯-3-硝基吡啶33.9g(分子量158.54,0.214mol)、磷酸钾110g(分子量212.27,0.476mol)、二氧六环240ml和水60ml，加入到带有搅拌、冷凝管、温度计的反应瓶中，氮气置换三次后持续氮气保护，升温至40℃，快速向体系中加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)1.74g(分子量731.7,0.00238mol)，升温至88℃回流反应；利用液相色谱(lc)跟踪监测原料4-氯-3-硝基吡啶lc《1％停止反应，将反应液减压浓缩掉200ml溶剂，加入甲苯200ml，有机相水洗至中性，经20g无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，过装有35g硅胶的常温柱，过柱液减压浓缩干得棕黄色油状物4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶50.42g，含量96.3％，本步骤收率86.02％。
[0076]
将4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶50g(分子量246.28，0.203mol)、二氯乙烷250ml，反应加热升温至45℃，开始滴加溴素38.9g(分子量160,0.243mol)，滴完后保温45℃反应24h；利用液相色谱(lc)跟踪监测4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶lc《5％停止反应，反应液有机相用5％亚硫酸氢钠水溶液150ml洗涤一次，有机相再水洗至中性，经25g无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压除去溶剂后，用正庚烷和乙酸乙酯过柱，分离提纯得4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶53.9g，含量96.7％，本步骤收率81.7％。
[0077]
将4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶50g(分子量325.18，0.154mol)、乙醇250ml和水450ml，搅拌均匀，升温至50℃时，分批加入保险粉(连二硫酸钠)160g(分子量174.1，0.924mol)，加完后在该温度下搅拌反应；利用液相色谱(lc)跟踪监测至4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶《0.5％停止反应，减压旋去乙醇约200ml，体系用二氯乙烷提
甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶《0.5％停止反应，减压旋去乙醇约800ml，体系用二氯乙烷提取，有机相水洗，经100g无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压除去溶剂后得4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶168.5g，纯度95.8％，本步骤收率92.8％。
[0085]
将4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶160g(分子量295.2,0.54mol)，乙酸360ml和四氢呋喃320ml开启搅拌，体系混合均匀，开始降温，降温至2℃，滴加亚硝酸叔丁酯107.2g(分子量103.12，1.04mol)，滴完后升温至25℃反应6h；利用液相色谱(lc)跟踪监测至4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶反应完毕后，向反应液中加入水320ml，直接过滤析出固体，固体水洗至中性，抽干，将上述固体，使用甲苯2400ml进行溶解，然后过常温(25℃)硅胶柱柱，收集过柱液负压浓缩至约剩余160ml体系时停止浓缩，搅拌下降温0℃时，过滤，抽干，得到285g固体产品，上述固体用乙醇410ml进行回流煮洗30min，然后搅拌降温至0℃时，过滤，干燥，得到黄色固体6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶99.6g，含量98.4％，本步骤收率69.8％。
[0086]
氮气保护下，将6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶75g(分子量264.14，0.282mol)，四氢呋喃450ml加入到反应瓶中，搅拌至6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶溶解，开始降温至-5℃，滴加2,2,6,6-四甲基哌啶锂393ml(1.0mol/l的正己烷溶液，0.131mol)，滴完后，5℃反应2h，降温至-75℃，滴加六氯乙烷78.2g(分子量236.74，0.33mol)的四氢呋喃(75ml)溶液，滴完后-75℃反应3h，反应结束后，减压除去溶剂，用二氯乙烷提取，有机相水洗至中性，用50g无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，有机相除去溶剂后，用正庚烷和乙酸乙酯混合溶剂过硅胶柱，过注液除去溶剂后，用乙醇50ml分散得目标化合物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶64.2g，类白色固体，纯度99.32％，本步骤收率76.2％。
[0087]
本发明反应原理如下：
[0088][0089]
本发明以2-甲硫基苯硼酸和4-氯-3-硝基吡啶为起始原料，惰性气体保护下，在无机碱和催化剂的存在下，在二氧六环和水作为溶剂的体系中先进行suzuki偶联反应，得到中间体4-(2-甲巯基)苯基-3-硝基吡啶，经过溴素的溴代反应合成4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-硝基吡啶，再经保险粉(连二硫酸钠)在乙醇和水的体系中还原得到4-(5-溴-(2-甲巯基)苯基)-3-氨基吡啶。再经重氮化试剂进攻偶联反应闭环制备得6-溴苯并噻吩[2,3-c]吡啶，再经低温下氯代反应制备得目标化合物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶。
[0090]
本发明提供了一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶的合成方法，原材料易得，五步反应均为后处理简单、无异构体，产物单一，五步反应操作均无高温高压，无剧烈放热剧
烈放气等危险性操作，适合工业化放大生产。
[0091]
本发明主原料2-甲硫基苯硼酸和4-氯-3-硝基吡啶价格低廉，所有辅料市面均有大量销售，操作及后处理简单，制备的目标产物6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶纯度可达99％以上，适合工业化生产。
[0092]
本发明合成过程的副反应少，制备的6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶是有机光电材料、医药等领域的一个非常重要的中间体，在这个中间体基础上，可以制备一系列的终端衍生化合物，6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶上的氯和溴具有良好的选择性。
[0093]
上面对本发明优选实施方式作了详细说明，但是本发明不限于上述实施方式，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
[0094]
不脱离本发明的构思和范围可以做出许多其他改变和改型。应当理解，本发明不限于特定的实施方式，本发明的范围由所附权利要求限定。