专利名称：制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种以2-(烷硫基)苯甲醛或2-(烷硫基)苯甲醛肟为起始原料制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的新方法。本发明还涉及一种以2-卤代苯基氰为起始原料制备2-(烷硫基)苯基氰的新方法，以及用这种方法所获得2-(烷硫基)苯基氰制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的新方法。1，2-苯并异噻唑-3-酮是可用作杀菌剂和抗真菌剂的化合物。
已知1，2-苯并异噻唑-3-酮的制备方法有如下数种(A)、Bull.Chem.Soc.Jap.，55，1183-1187(1982)在此方法中，先由2-(甲硫基)苯甲酰氯制备2-(甲硫基)苯甲酰胺，然后用高碘酸氧化成2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺，最后在亚硫酰氯存在下环化生成1，2-苯并异噻唑-3-酮。 (反应Y产率80～98％)(B)、Org.Prep.Proced.Int.，15，315-319(1983)这种方法以硫代水杨酸为起始原料，通过四步反应制得1，2-苯并异噻唑-3-酮 (d对于b的产率；84～96％)(C)、Ger.Offen.3500577(1986)此方法用硫代水杨酸作为起始原料，并在最后环化步骤使用氢氧化钠以制得所需的1，2-苯并异噻唑-3-酮。 (产率94％)作为上述方法的改变形式，本发明申请人已提交下列方法的专利申请。
(D)、Japaness Patent Application No.5-350932，题目为“一种制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法”1993年12月29日提交 (E)、Japaness Patent Application No.6-151476，题目为“一种制备异噻唑酮衍生物的方法”1994年6月8日提交。 然而，所有这些常规方法存在下述缺陷方法(A)中，起始物2-(甲硫基)苯甲酰氯存在着成本高，稳定性差的问题。而且此方法还需使用价格昂贵的高碘酸并包括许多反应步骤，其中高碘酸处理时有危险性。
方法(B)和(C)都需使用价格昂贵的硫代水杨酸作为起始原料，并且包括许多反应步骤，因此这种方法不适于工业应用。
由本发明申请人提出的方法(D)和(E)只是上述常规方法的改变形式，其中起始物2-(烷硫基)苯甲酰胺与卤化剂反应。
如上所述，所有这些已知方法都不适于在工业规模上进行制备。
因此，本发明的一个目的是提供一种简单而经济的用以在不使用昂贵且处理起来危险的物料的情况下制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法本发明的另一目的是提供一种新的制备2-(烷硫基)苯基氰的方法，该化合物是制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的中间体。
为达到上述目的，本发明人进行了深入细致的研究提出了一种简单且经济的在不使用昂贵而且处理起来危险的原料的情况下制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法。结果本发明人发现，用卤化剂处理通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟可制得通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮，而2-(烷硫基)苯甲醛肟可由通式(I)的2-(烷硫基)苯甲醛与羟胺反应获得。 其中R1代表含1至4个碳原子的烷基，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯、或卤素原子。
具体地说，本发明人注意到使通式(I)的2-(烷硫基)苯甲醛与羟胺反应可容易地制得通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟，并发现反应得到的通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟用卤化剂进一步处理可制得通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮。本发明人还发现采用一种非水溶性有机溶剂体系时，上述一系列反应可用单釜法(one-pot process)进行。
此外，本发明人还发现在水存在下用卤化剂处理通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰可一步获得通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮，具体如下所示，其中2-(烷硫基)苯基氰由通式(V)的2-卤代苯基氰与通式(VI)的链烷烃硫醇在碱存在下于非均相溶剂体系中反应而制得。 其中R1代表含1至4个碳原子的烷基，R2代表氢原子，含1至4个碳原子的烷基，含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子。
具体地说，本发明人发现在碱存在下于非均相溶剂体系中，使通或(V)的2-卤代苯基氰与通式(VI)的链烷烃硫醇反应可容易地制得通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰。
本发明人还发现，在水存在时，进一步用卤化剂处理上步反应得到的通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰即可制得通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮，并且当采用一种非水溶性有机溶剂体系作为上述反应的溶剂时，上述由2-卤代苯基氰生成1，2-苯并异噻唑-3-酮的一系列反应可用单釜法进行。
基于以上发现，本发明人进行了更深入的研究并完成了本发明。
简单地说，本发明涉及(1)、一种制备通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括使通式(1)的2-(烷硫基)苯甲醛与羟胺反应生成通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟，
式(I)中R1代表含1至4个碳原子的烷基，R2代表氢原子，含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子； 式(II)中，R1和R2定义同上；和使所述2-(烷硫基)苯甲醛肟与卤化剂反应生成通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮； 式(III)中，R2定义同上；(2)、一种制备通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括使通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟与卤化剂反应生成通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮，
式(II)中，R1代表含1至4个碳原子的烷基，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基，含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子， 式(III)中，R2定义同上；(3)、一种制备通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括在水存在下使通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰与卤化剂反应生成通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮； 式(IV)中，R1代表含1至4个碳原子的烷基，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基，含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子，
式(III)中，R2定义同上；(4)、一种制备通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰的方法，包括在碱存在下于非均相溶剂体系中，使通式(V)的2-卤代苯基氰与通式(VI)的链烷烃硫醇反应生成通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰； 式(V)中，X代表氯原子或溴原子，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基，含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子，R1SH(VI)式(VI)中，R1代表含1-4个碳原子的烷基， 式(IV)中，R1和R2定义同上(5)、一种制备通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括在碱存在下，于非均相溶剂体系中，使通式(V)的2-卤代苯基氰与通式(VI)的链烷烃硫醇反应生成通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰； 式(V)中，X代表氯原子或溴原子，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子，R1SH(VI)式(VI)中，R1代表含1至4个碳原子的烷基， 式(IV)中，R1和R2定义同上；和在水存在下使所述2-(烷硫基)苯基氰与卤化剂反应生成通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮， 式(III)中，R2定义同上。
依照本发明的方法，可在不使用昂贵的起始原料的条件下，容易地通过简短步骤以高产率制备1，2-苯并异噻唑-3-酮这类可用作杀菌剂和抗真菌剂的化合物。
以下通过本发明的两种实施方案对本发明进行详细说明实施方案I一种通过用卤化剂处理通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，其中2-(烷硫基)苯甲醛肟由通式(I)的2-(烷硫基)苯甲醛与羟胺反应获得；和实施方案II一种制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，其中由通式(V)的2-卤代苯基氰与通式(VI)的链烷烃硫醇在碱存在下于非均相溶剂体系中反应生成的通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰在水存在下，用卤化剂处理，一步得到1，2-苯并异噻唑-3-酮。
实施方案I本发明实施方案I特征在于1，2-苯并异噻唑-3-酮用简单方法制得，其中易由2-(烷硫基)苯甲醛制得的2-(烷硫基)苯甲醛肟在卤化剂作用下环化。本实施方案的另一个特征在于通过单釜法可简便有效制备1，2-苯并异噻唑-3-酮，其中在非水溶性有机溶剂中用羟胺处理2-(烷硫基)苯甲醛生成2-(烷硫基)苯甲醛肟，分离含肟的溶剂层，并将卤化剂加入溶剂中制得1，2-苯并异噻唑-3-酮。
在式(I)和(II)，R1代表含1至4个碳原子的烷基。R1代表的烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中优选甲基、乙基、正丙基和叔丁基。
在式(I)、(II)和(III)中，R2代表氢原子、含1至4个碳原子烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯、或卤素原子。R2代表的烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。R2代表的烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。R2代表的羧基酯的实例有甲氧基羰基、乙氧基羰基，丙氧基羰基和丁氧基羰基。R2代表的卤素原子的实例有氯原子和溴原子。R2优选的实例包括氢原子、氯原子和硝基。
本方法中，首先用羟胺处理通式(I)的2-(烷硫基)苯甲醛生成通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟。
通式(I)的2-(烷硫基)苯甲醛的实例包括2-(甲硫基)苯甲醛，2-(乙硫基)苯甲醛，2-(正丙硫基)苯甲醛，2-(叔丁硫基)苯甲醛，3-甲基-2-(甲硫基)苯甲醛，5-丁基-2-(甲硫基)苯甲醛，4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛，2-甲硫基-3-硝基苯甲醛，
4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛，4-羧基-2-(甲硫基)苯甲醛，和4-甲氧基羰基-2-(甲硫基)苯甲醛。
由原料易得和所得产物有高杀菌活性的原因，上述实例中优选2-(甲硫基)苯甲醛、2-(乙硫基)苯甲醛、2-(正丙硫基)苯甲醛和2-(叔丁硫基)苯甲醛。
事实上，本发明所使用的羟胺是按它的无机酸盐，如硫酸盐提供。因此，在与2-(烷硫基)苯甲醛反应后，羟胺在溶剂体系中用碱还原释放出游离态的羟胺。
可用于本发明的无机酸羟胺盐包括盐酸盐和硫酸盐，从经济角度考虑优选硫酸盐。
对于每摩尔2-(烷硫基)苯甲醛，无机酸羟胺盐的用量一般为0.8至3.0摩尔，优选1.0至2.0摩尔。当盐的用量少于0.8摩尔时，未转化的2-(烷硫基)苯甲醛量增加。另一方面，盐的用量超过3.0摩尔也无法获得更突出的效果。
在成肟反应中用以中和羟胺无机酸盐的碱的实例包括诸如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物，诸如碳酸钠和碳酸钾等碱金属碳酸盐，以及诸如甲醇钠和乙醇钠等碱金属醇化物。从产率和成本考虑，优选碳酸钠上述碱以足够量使用以中和羟胺无机酸盐。具体地说，碱的用量为羟胺无机酸盐中酸组分等当量的0.8至1.5倍。当碱的用量小于盐的酸组分等当量的0.8倍时，未转化的2-(烷硫基)苯甲醛量增加。另一方面，即使碱用量超过1.5倍等当量，也不能获得更为突出的效果，因此在经济上是不利的。
成肟反应所使用的溶剂只要对于反应是惰性的，则不做特别限制。这些非水溶性有机溶剂的实例包括诸如正己烷、正庚烷、环己环、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯之类的烃类；诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯苯之类的卤代烃类。水溶性溶剂的实例包括如甲醇和乙醇的醇类。
在上述溶剂中，非水溶性溶剂使得成肟反应和随后卤化剂与所生成的肟间的反应可用单釜法进行，并且可促进1，2-苯并异噻唑-3-酮的生或。
溶剂用量一般为2-(烷硫基)苯甲醛重量的1至30倍。
成肟反应的反应温度范围一般在-20℃至100℃，优选0℃至80℃。反应温度高于100℃会引起副反应，而反应温度低于-20℃时，则反应速度降低至反应无法进行的水平。反应时间取决于反应温度和使用的溶剂种类，一般在1至40小时范围内。
采用直接结晶或先萃取再重结晶之类的常规方法可从反应混合物中离析和提纯2-(烷硫基)苯甲羟肟。
此外，用上述方法得到的溶解在反应溶剂中的2-(烷硫基)苯甲醛肟可不经离析和提纯直接用作起始原料进行环化反应生成1，2-苯并异噻唑-3-酮。
其次，用卤化剂处理上述反应中获得的通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟即可制得通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮。这一反应过程在后边称为环化过程。
通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟的实例包括2-(甲硫基)苯甲醛肟，2-(乙硫基)苯甲醛肟，
2-(正丙硫基)苯甲醛肟，2-(叔丁硫基)苯甲醛肟，3-甲基-2-(甲硫基)苯甲醛肟，5-丁基-2-(甲硫基)苯甲醛肟，4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛肟，2-甲硫基-3-硝基苯甲醛肟，4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛肟，4-羧基-2-(甲硫基)苯甲醛肟，和4-甲氧基羰基-2-(甲硫基)苯甲醛肟。
在上述实例中优选采用2-(甲硫基)苯甲醛肟、2-(乙硫基)苯甲醛肟、2-(正丙硫基)苯甲醛肟和2-(叔丁硫基)苯甲醛肟，这是因为这些肟容易得到，并且由此生成的产物具有高的杀菌活性。
可用于本发明的卤化剂实例包括氯、溴、磺酰氯和磺酰溴，从经济角度考虑优选氯、溴和磺酰氯。
对于每摩尔2-(烷硫基)苯甲醛肟，卤化剂的用量一般为0.8至3.0摩尔，优选1.0至2.0摩尔。卤化剂用量少于0.8摩尔时，未转化的2-(烷硫基)苯甲醛肟的量增加，另一方面，卤化剂用量高于3.0摩尔时，由于付反应的产生导致产率下降。
环化过程中所用的反应溶剂只要是对反应惰性，就无特别的限制。但是当采用一个单釜过程制备1，2-苯并异噻唑-3-酮时，优选采用与成肟反应中相同的反应溶剂。这类溶剂的实例包括诸如正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯等烃类和诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯苯等卤代烃，其中优选氯苯和甲苯。溶剂用量一般是2-(烷硫基)苯甲醛肟重量的1至30倍。
环化反应温度一般为-20℃至170℃，优选0℃至150℃。反应温度高于170℃会引起付反应。另一方面，反应温度低于-20℃时，反应速度会降低至反应无法进行的水平。反应时间取决于反应温度和所用的溶剂种类，一般为1至40小时。
采用直接结晶或先萃取再重结晶这些常规方法可将所要的1，2-苯并异噻唑-3-酮从反应混合物中离析和提纯。当然也可利用其他分离方法，而没有特别限制。
实施方案II本发明实施方案II的特征在于在水存在下用卤化剂使2-(烷硫基)苯基氰环化可容易地制备1，2-苯并异噻唑-3-酮，其中2-(烷硫基)苯基氰可容易地由2-卤代苯基氰制得。实施方案II的特征还在于，用单釜法通过下列步骤制备1，2-苯并异噻唑-3-酮在含有非水溶性溶剂的非均相溶剂体系中，在碱存在下使2-卤代苯基氰与链烷烃硫醇反应生成2-(烷硫基)苯基氰，将含2-(烷硫基)苯基氰的油层与水层分离，在水存在下用卤化剂处理油层中的2-(烷硫基)苯基氰生成1，2-苯并异噻唑-3-酮。
在式(IV)和(VI)，R1代表含1至4个碳原子的烷基。R1代表的烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中优选甲基、乙基、正丙基和叔丁基。
在式(IV)、(III)和(V)中，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯、或卤素原子。R2代表的烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。R2代表的烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。R2代表的羧基酯的实例有甲氧基羰基、乙氧基羰基，丙氧基羰基和丁氧基羰基。R2代表的卤素原子的实例有氯原子和溴原子。优选的R2的实例包括氢原子、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基，丙氧基羰基、氯原子和硝基。
通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰的实例包括2-(甲硫基)苯基氰，2-(乙硫基)苯基氰，2-(正丙硫基)苯基氰，2-(叔丁硫基)苯基氰，3-甲基-2-(甲硫基)苯基氰，5-丁基-2-(甲硫基)苯基氰，4-甲氧基-2-(甲硫基)苯基氰，2-甲硫基-3-硝基苯基氰，4-氯-2-(甲硫基)苯基氰，4-羧基-2-(甲硫基)苯基氰，和4-甲氧基羰基-2-(甲硫基)苯基氰。
从原料易得和所得产物具有高杀菌活性二方面考虑，在上述实例中优选2-(甲硫基)苯基氰、2-(乙硫基)苯基氰、2-(正丙硫基)苯基氰和2-(叔丁硫基)苯基氰。
尽管对制备通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰的方法没有限制，但优选采用本发明的方法。具体地说，就是在碱存在下，于非均相溶剂体系中使通式(V)的2-卤代苯基氰与通式(VI)的链烷烃硫醇反应制备2-(烷硫基)苯基氰。在通式(V)中，X代表氯原子或溴原子；R2与通式(IV)中R2代表的取代基相同。在通式(VI)中，R1与通式(IV)中R1代表的取代基相同。
通式(V)的2-卤代苯基氰的实例包括2-氯苯基氰、2-溴苯基氰、3-甲基-2-氯苯基氰、5-丁基-2-氯苯基氰、4-甲氧基-2-氯苯基氰、2-氯-3-硝基苯基氰和4-甲氧基羰基-2-氯苯基氰通式(VI)的链烷烃硫醇的实例有甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇和2-丁硫醇。对于每摩尔2-卤代苯基氰，链烷烃硫醇的用量一般为0.8至3.0摩尔，优选1.0至2.0摩尔。当链烷烃硫醇的用量少于0.8摩尔时，未转化的2-卤代苯基氰增加。即使链烷烃硫醇的用量超过3.0摩尔，也不能获得特别突出的效果，因此在经济上是不利的。
可用于2-卤代苯基氰与链烷烃硫醇反应的碱包括诸如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物诸如碳酸钠和碳酸钾等碱金属碳酸盐；诸如甲醇钠和乙醇钠等金属醇化物，从经济角度考虑优选采用氢氧化钠。
对于每摩尔2-卤代苯基氰，碱的用量一般为0.8至3.5摩尔，优选1.0至2.5摩尔，当碱的用量少于0.8摩尔时，未转化的2-卤代苯基氰增加而碱用量超过3.5摩尔时，也不能获得特别突出的效果，因此在经济上是不利的。
本发明制备2-(烷硫基)苯基氰的方法的特征在于反应在碱存在下于非均相溶剂体系中进行。由于2-卤代苯基氰不溶于水，因而起始物2-卤代苯基氰与链烷烃硫醇的反应在二相溶剂体系中进行。在这种情况下，在溶剂体系中优选加入相转移催化剂以促进反应的进行。可用于此目的的相转移催化剂包括季铵盐，例如溴化苯基三乙基铵、氯化三甲基苯基铵、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基三甲铵、氯化十二烷基三甲铵、溴化辛基三乙铵、溴化四正丁铵、氯化四乙铵和氯化三辛基甲铵；季鏻盐，例如溴化十六烷基三乙鏻、氯化十六烷基三丁鏻、溴化四正丁鏻、氯化四正丁鏻、溴化三辛基乙鏻和溴化四苯基鏻；以及冠醚，例如18-冠-6，二苯并-18-冠-6和二环己基-18-冠-6。从经济角度考虑，优选如溴化四正丁铵和氯化四正丁铵等季铵盐。
在使用相转移催化剂情况下，相转移催化剂的用量一般是2-卤代苯基氰重量的0.005至0.5倍，优选0.01至0.2倍。当相转移催化剂用量少于2-卤代苯基氰重量的0.005倍时，将不能获得充分的催化作用；而即使相转移催化剂用量超过2-卤代苯基氰重量的0.5倍，也不能获得更加突出的效果，因而在经济上是不利的。
在本方法中，反应溶剂并非总是必需的。但是为了便于反应进行和从反应混合物中分离产物，在本发明中优选使用一种由1份重量的水和0.5至10份重量的非水溶性有机溶剂配成的混合溶剂。使用这种混合溶剂在许多情况下都可获得较好的结果。非水溶性有机溶剂不作特别限制，包括诸如正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯等烃类；以及诸如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷等卤代烃类。溶剂用量一般为2-卤代苯基氰重量的1至30倍。
上述反应的反应温度一般在0℃至150℃，优选20℃至120℃反应温度高于150℃会引起副反应产生。而另一方面，反应温度低于0℃，会使反应速度降低至无法进行的水平，这是不利的。反应时间取决于反应温度、所使用的相转移催化剂种类和反应溶剂种类，不能一概而论，但反应时间一般在1至40小时范围内。
反应结束后，采用结晶之类的常规方法可将2-(烷硫基)苯基氰从分离的有机溶剂层中离析和提纯。由于分离出的水层中含有相转移催化剂，故而可在下次反应中重复使用，因而溶剂体系中几乎不排出水性废物。另外，含2-(烷硫基)苯基氰的分离的有机溶剂层也可直接用于反应制备1，2-苯并异噻唑-3-酮。
下面将叙述由2-(烷硫基)苯基氰制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的反应。反应中可使用的卤化剂的实例包括氯、溴、磺酰氯和磺酰溴。从反应选择性考虑优选氯和磺酰氯。
对于每摩尔2-(烷硫基)苯基氰，卤化剂的用量一般为0.8至3.0摩尔，优选1.0至2.0摩尔。当卤化剂的用量少于0.8摩尔时，未转化的2-(烷硫基)苯基氰量增加。另一方面，卤化剂用量超过3.0摩尔，则发生副反应导致产率下降。
在生成1，2-苯并异噻唑-3-酮反应中，对于每摩尔2-(烷硫基)苯基氰，水的加入量一般为0.8至5.0摩尔，优选1.0至3.0摩尔。当水的用量低于0.8摩尔或高于5.0摩尔时都会发生副反应使产率降低。
生成1，2-苯并异噻唑-3-酮过程中所用的溶剂无特别限制，只要它们对于反应为惰性即可。可用于反应的溶剂的实例包括诸如正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯等烃类以及诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯苯等卤代烃类。当本反应使用的溶剂和2-卤代苯基氰与链烷烃硫醇反应生成2-(烷硫基)苯基氰过程所用溶剂相同时，可用一个单釜过程连续进行生成2-(烷硫基)苯基氰和由2-(烷硫基)苯基氰制备1，2-苯并异噻唑-3-酮这一系列反应。由此可显著提高制备效率。溶剂使用量一般是2-(烷硫基)苯基氰重量的1至30倍。
这一过程的反应温度一般为-20℃至170℃，优选0℃至150℃。反应温度高于170℃会引起副反应产生。反之，反应温度低于-20℃时，则反应速度会降低至反应无法进行的水平，这是不利的。反应时间取决于反应温度和反应溶剂种类，一般为1至40小时。
一般可采用常规结晶技术或先萃取再结晶的技术，从反应混合物中离析和提纯用上述方法得到的1，2-苯并异噻唑-3-酮，当然也可使用其他技术。
用本发明实施方案I或II的方法制得的通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的实例包括1，2-苯并异噻唑-3-酮，7-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮，5-丁基-1，2-苯并异噻唑-3-酮，6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-酮，7-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-酮，6-氯-1，2-苯并异噻唑-3-酮，6-羧基-1，2-苯并异噻唑-3-酮，和6-甲氧基羰基-1，2-苯并异噻唑-3-酮。实施例通过下述工作实例对本发明作进一步说明，这些实例只用于说明本发明而非限制本发明的范围。
附带说明，所得到的产物用核磁共振氢谱(1HNMR)或质谱鉴定以确认是否得到所希望的物质。实施例1用单釜法由2-(甲硫基)苯甲醛合成1，2-苯并异噻唑-3-酮。
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的500ml四颈烧瓶中，加入38.0g(0.25mol)2-(甲硫基)苯甲醛、150g氯苯和91.7g(0.275mol)24.6％羟胺-硫酸盐水溶液。在20-25℃温度下搅拌，滴加51.2g(0.145mol)30％Na2CO3水溶液，并在此温度下反应2小时。反应结束后将反应混合物加热至40-50℃分出氯苯与水层，弃去下面的水层。氯苯层含40.9g 2-(甲硫基)苯甲醛肟。2-(甲硫基)苯甲醛肟对2-(甲硫基)苯甲醛的产率为98％。
在10-20℃进行搅拌条件下，将22.6g(0.32mol)氯通入氯苯层，随后在90-100℃反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷至室温，析出白色结晶，白色结晶用氯苯洗涤，干燥，得到34.0g1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点157-158℃)。产物对于2-(甲硫基)苯甲醛肟产率为92％，对于2-(甲硫基)苯甲醛的产率为90％。实施例2由2-(甲硫基)苯甲醛肟合成1，2-苯并异噻唑-3-酮将按实施例1得到氯苯层冷凝析出结晶。对结晶过滤和干燥分离出2-(甲硫基)苯甲醛肟(熔点88-89℃)。取39.7g分离出的肟并溶解于200g甲苯中，然后将氯气通入混合物中与肟反应生成32.7g 1，2-苯并异噻唑-3-酮。产物对于2-(甲硫基)苯甲醛肟的产率为91％。实施例3由2-(甲硫基)苯甲醛肟合成1，2-苯并异噻唑-3-酮。
从按实施例1得到的氯苯层中，用与实施例2相同的分离方法从中分离出2-(甲硫基)苯甲醛肟。将分离出的39.7g肟溶解于150g氯苯中。然后用实施例1的方法使肟环化生成32.7g 1，2-苯并异噻唑-3-酮，所不同之处是用35.3g(0.26mol)磺酰氯代替实施例l中的氯气。对于2-(甲硫基)苯甲醛肟的产率为91％。实施例4由2-(甲硫基)苯甲醛肟合成1，2-苯并异噻唑-3-酮。
从实施例1得到的氯苯层，用与实施例2中的方法分离出2-(甲硫基)苯甲醛肟。将分离出的39.7g肟溶解于150g氯苯中，然后用实施例1的方法使肟环化生成32.3g 1，2-苯并异噻唑-3-酮，所不同之处是滴加49.3g (0.31mol)溴，以此代替实施例1中通入的氯气。对于2-(甲硫基)苯甲醛肟的产率为90％。实施例5用单釜法由2-(甲硫基)苯甲醛合成1，2-苯并异噻唑-3-酮在装有搅拌器，温度计和冷凝管的500ml四颈烧瓶中，加入38.0g(0.25mol)2-(甲硫基)苯甲醛、200g甲苯和91.7g(0.275mol)24.6％羟胺-硫酸盐水溶液。在20-25℃温度下搅拌混合物，向其中滴加51.2g(0.145mol)30％Na2CO3水溶液，并在此温度下反应2小时。反应结束后将反应混合物加热至40-50℃，分出甲苯层与水层，弃去下部的水层，上层的甲苯层含40.9g2-(甲硫基)苯甲醛肟。产物对于2-(甲硫基)苯甲醛的产率为98％。
在10-20℃搅拌下，将36.4g(0.27mol)磺酰氯滴加到甲苯层中，并在90-100℃反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷至室温，析出白色结晶，白色结晶用甲苯洗涤，干燥，得到33.7g 1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点157-158℃)。产物对于2-(甲硫基)苯甲醛肟产率为91％，对于2-(甲硫基)苯甲醛产率为89％。实施例6用单釜法由4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛合成6-氯-1，2-苯并异噻唑-3-酮。
苯甲醛按实施例1中进行成肟反应，只是用46.6g(0.25mol)4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛替换2-(甲硫基)。在上面的氯苯层含49.4g4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛肟。产物对于4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛的产率为98％。
在5-15℃搅拌下，将22.6g(0.32mol)氯气通入氯苯层，并在90-100℃反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷至室温，析出白色结晶，白色结晶用氯苯洗涤，干燥，得到40.9g 6-氯-1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点271-272℃)。产物对于4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛肟的产率为90％。对于4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛产率为88％。实施例7合成2-(甲硫基)苯基氰。
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的500ml四颈烧瓶中，在氮气气氛下加入27.5g(0.2mol)2-氯代苯基氰、100g氯苯和5.5g重量百分含量50％的溴化四正丁铵水溶液。
另外在氮气气氛下将9.6g(0.24mol)氢氧化钠和35.0g水置于一个容器中，在室温下向其中经1小时加入11.5g(0.24mol)甲硫醇。所得到的56.1g(0.24mol)重量百分含量为30％的甲硫醇钠水溶液搅拌下加入上述四颈烧瓶中，回流2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温。蒸去溶剂后，反应混合物减压蒸发至干，得到29.2g 2-(甲硫基)苯基氰(沸点139-140℃/7mmHg)。产物对于2-氯代苯基氰的产率为98％。实施例8合成1，2-苯并异噻唑-3-酮。
在装有搅拌器、温度计和冷凝管的500ml四颈烧瓶中，加入29.8g(0.2mol)2-(甲硫基)苯基氰、100g氯苯和4.32g(0.24mol)水。在5-15℃搅拌下，向烧瓶中加入29.7g(0.22mol)磺酰氯，然后加热至70-80℃反应1小时。反应结束后将反应混合物冷至室温，析出白色结晶，白色结晶用氯苯洗涤，干燥，得到29.0g 1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点157-158℃)。产物对于起始的2-(甲硫基)苯基氰的产率为96％。实施例9合成1，2-苯并异噻唑-3-酮(单釜法)。
在氮气气氛下将27.5g(0.2mol)2-氯代苯基氰、100g氯苯和2.25g重量百分率为50％的溴化四正丁基铵加至一个装有搅拌器、温度计和冷凝器的500ml四颈烧瓶中。
另外在氮气气氛下，将9.6g(0.24mol)氢氧化钠和35.0g水置于一个容器中，在室温下经1小时向其中加入11.5g(0.24mol)甲硫醇。得到的56.1g(0.24mol)重量百分含量为30％的甲硫醇钠水溶液在搅拌下加入上述四颈烧瓶中，回流2小时。反应结束后，在40-50℃条件下将反应混合物分为水层(下层)和油层(上层)。在油层中加入100g氯苯和3.6g(0.2mol)水。在5-15℃在搅拌条件下，将27.0g(0.2mol)磺酰氯加至烧瓶中，加热至70-80℃，反应1小时。反应结束后将反应混合物冷至室温，析出白色结晶。白色结晶用氯苯洗涤，干燥，得到29.3g 1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点157-158℃)。产物对于起始物2-氯苯基氰的产率为97％。实施例10合成1，2-苯并异噻唑-3-酮(单釜法)。
采用与实施例9相同的方法制得25.7g 1，2-苯并异噻唑-3-酮，不同之处在于本实施例是将14.2g(0.2mol)氯气通入反应混合物而不是加入磺酰氯。产物对于起始物2-氯苯基氰的产率为85％。实施例11至16合成1，2-苯并异噻唑-3-酮。
采用与实施例8相同的方法制备1，2-苯并异噻唑-3-酮，不同之处在于用表1中的2-(烷硫基)苯基氰作为起始物质。
权利要求
1.一种制备通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括使通式(1)的2-(烷硫基)苯甲醛与羟胺反应生成通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟， 式(I)中R1代表含1至4个碳原子的烷基，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基，含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子； 式(II)中，R1和R2定义同上和使所述2-(烷硫基)苯甲醛肟与卤化剂反应生成通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮； 式(III)中，R2定义同上。
2.根据权利要求1的方法，其中各反应以单釜法(one-potprocess)在非水溶性有机溶剂中进行。
3.根据权利要求2的方法，其中所述非水溶性有机溶剂是氯苯或甲苯。
4.根据权利要求1至3中任何一项的方法，其中所述卤化剂是氯或溴。
5.根据权利要求1至3中任何一项的方法，其中所述卤化剂是磺酰氯。
6.根据权利要求1至3中任何一项的方法，其中通式(I)的化合物选自2-(甲硫基)苯甲醛，2-(乙硫基)苯甲醛，2-(正丙硫基)苯甲醛，2-(叔丁硫基)苯甲醛，3-甲基-2-(甲硫基)苯甲醛，5-丁基-2-(甲硫基)苯甲醛，4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛，2-甲硫基-3-硝基苯甲醛，4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛，4-羧基-2-(甲硫基)苯甲醛，和4-甲氧基羰基-2-(甲硫基)苯甲醛。
7.一种制备通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括使通式(II)的2-(烷硫基)苯甲醛肟与卤化剂反应生成通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮， 式(II)中，R1代表含1至4个碳原子的烷基，R2代表氢原子，含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子； 式(III)中，R2定义同上。
8.根据权利要求7的方法，其中所述卤化剂是氯或溴。
9.根据权利要求7的方法，其中所述卤化剂是磺酰氯。
10.根据权利要求7至9中任何一项的方法，其中通式(II)的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟。
11.一种制备通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括在水存在下使通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰与卤化剂反应生成通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮； 式(IV)中，R1代表含1至4个碳原子的烷基，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子， 式(III)中，R2定义同上。
12.根据权利要求11的方法，其中所述卤化剂是氯。
13.根据权利要求11的方法，其中所述卤化剂是磺酰氯。
14.根据权利要求11至13中任何一项的方法，其中通式(IV)的化合物选自2-(甲硫基)苯基氰，2-(乙硫基)苯基氰，2-(正丙硫基)苯基氰，2-(叔丁硫基)苯基氰，3-甲基-2-(甲硫基)苯基氰，5-丁基-2-(甲硫基)苯基氰，4-甲氧基-2-(甲硫基)苯基氰，2-甲硫基-3-硝基苯基氰，4-氯-2-(甲硫基)苯基氰，4-羧基-2-(甲硫基)苯基氰，和4-甲氧基羰基-2-(甲硫基)苯基氰。
15.一种制备通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰的方法，包括在碱存在下于非均相溶剂体系中，使通式(V)的2-卤代苯基氰与通式(VI)的链烷烃硫醇反应生成通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰； 式(V)中，X代表氯原子或溴原子，R2代表氢原子、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子，R1SH(VI)式(VI)中，R1代表含1-4个碳原子的烷基， 式(IV)中，R1和R2定义同上。
16.根据权利要求15的方法，其中所述反应在相转移催化剂存在下进行。
17.根据权利要求16的方法，其中所述相转移催化剂选自季铵盐和季鏻盐。
18.根据权利要求15的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。
19.一种制备通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括在碱存在下，于非均相溶剂体系中，使通式(V)的2-卤代苯基氰与通式(VI)的链烷烃硫醇反应生成通式(IV)的2-(烷硫基)苯基氰 式(V)中，X代表氯原子或溴原子，R2代表氢原子，含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或它的酯，或卤素原子；R1SH(VI)式(VI)甲，R1代表含1至4个碳原子的烷基； 式(IV)中，R1和R2定义同上；和在水存在下使所述2-(烷硫基)苯基氰与卤化剂反应生成通式(III)的1，2-苯并异噻唑-3-酮， 式(III)中，R2定义同上
全文摘要
一种制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括2-(烷硫基)苯甲醛与羟胺反应生成2-(烷硫基)苯甲醛肟以及2-(烷硫基)苯甲醛肟与卤化剂反应等步骤；一种制备1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，包括2-卤代苯基氰与链烷烃硫醇在碱存在下于非均相溶剂体系中反应生成2-(烷硫基)苯基氰以及在水存在下使2-(烷硫基)苯基氰与卤化剂反应等步骤。
文档编号C07D275/06GK1119645SQ9510990
公开日1996年4月3日 申请日期1995年7月5日 优先权日1994年7月5日
发明者加贺野宏和, 五田博, 吉田胜彦, 山本干生, 坂上茂树 申请人:住友精化株式会社