专利名称：一种溴化丙胺太林及其中间体呫吨-9-羧酸的制备方法
技术领域：
本发明属于消化系统抗胆碱药物溴化丙胺太林(Propan-theline Bromide)及其中间体呫吨-9-羧酸(Xanthene-9-Carboxylic acid)的制备方法。
溴化丙胺太林是用于胃与十二指肠溃疡及肠胃道痉挛的抗胆碱药物。如美国专利USP2659732所揭示，目前国内外的制备方法，通常是以呫吨酮为起始原料，先经还原、氰化、水解，中和反应制得呫吨-9-羧酸，再经酯化，成盐反应制得溴化丙胺太林。见反应式一
但所得的溴化丙胺太林粗品需用丙酮，异丙醇进行精制，以便使其能符合药典标准。其中有关杂质的检查项目难以合格，由于有关杂质与溴化丙胺太林性质极为相近，不合格产品的返工极为困难。通常，不合格产品返工的一般方法是以溶剂再结晶或用酸碱法等简便的方法来处理。而溴化丙胺太林有关杂质斑点超过药典标准却不能采用以上简单方法使其达到药典标准，而必须采用以下方法回收占吨-9-羧酸然后再进行酯化，成盐反应，以求得到合格产品。不合格产品的返工，精制极为麻烦，且损失极大。
占吨-9-羧酸是制备溴化丙胺太林的重要中间体，也是一种化工产品，如要获得较高质量的产品，需要进行精制。通常采用酸碱法精制，但效果极差，也有用丙酮重结晶等方法，但操作较烦，丙酮消耗太大，成本太高，难以进行工业化生产。
本发明的目的是提供一种无须再进行精制，操作简便，收率提高、成本下降，适用于工业化生产的直接获得高质量中间体占吨-9-羧酸及溴化丙胺太林成品的制备方法。
本发明采用在9-氰基占吨水解成占吨-9-羧酸钠后，于碱性水溶液状态用二乙氧基甲烷提去杂质，然后再进行中和反应的方法，制得占吨-9-羧酸。见反应式二 本发明采用以上述方法制得的呫吨-9-羧酸进行酯化，成盐反应，即可无须精制直接获得符合药典规格的溴化丙胺太林成品。
本发明中有关在9-氰基呫吨水解成呫吨-9-羧酸钠后，于碱性水溶液状态，用二乙氧基甲烷提去杂质，再进行中和反应制得呫吨-9-羧酸的方法，以及以上述方法制得的呫吨-9-羧酸进行酯化，成盐反应制取溴化丙胺太林的方法，至今未见报导。
采用本发明的方法，可根据需要，无须进行精制或返工，方便地直接获得合格的呫吨-9-羧酸或溴化丙胺太林成品，且操作简便，收率提高，成本下降，适合于工业化生产。
实例一53克由呫吨酮经还原，氰化反应制得的9-氰基呫吨，置于1升的反应锅内，加107克30％的氢氧化钠溶液，并加水至反应锅体积约80％左右，加热至充分回流，进行水解反应，回流温度在100-105℃，水解中及时补加水，水解20小时后，停止搅拌。
将生成的呫吨-9-羧酸钠移入中和锅内，适量加水，加热搅拌至70-80℃左右，趁热慢慢加盐酸调节PH至7.5-8.0，冷却至25℃，加300克二乙氧基甲烷，搅拌半小时，静置0.5-1小时，分层，移去二乙氧基甲烷层，在呫吨-9-羧酸钠水溶液中，加盐酸调节PH至2-3，充分搅拌至呫吨-9-羧酸完全析出。然后加入800-1000克二乙氧基甲烷，搅拌至呫吨-9-羧酸完全溶解，停止搅拌，静置半小时以上，弃去水层，加活性碳脱色，过滤。滤液浓缩至呫吨-9-羧酸含量为9-11％时，冷却结晶，至10℃过滤，滤饼干燥，得呫吨-9-羧酸51.8克。
分析数据1、性状白色或极微黄色粉末。2、水份干燥失重0.02％。3、炽烧残渣痕量(依照中华人民共和国药典1990版二部附录56页测定)。4、熔点215.5℃(依照中华人民共和国药典1990版二部附录测定)。5、含量(HPLC)99.62％。6、分光透光率取丙酮项溶液于415nm和500nm处测定其透光率。
415nm 92.96％500nm 97.40％7、溶解度称本品0.5克溶解于10毫升丙酮溶液中，溶液澄明。8、10％碳酸氢钠溶液的澄清度称取本品1克溶解于8毫升10％碳酸氢钠溶液中搅拌10分钟，静置片刻。
溶液澄明，小于2号浊度标准。9、薄层色谱称取本品100毫克于25毫升容量瓶中，用丙酮稀释至刻度作为样品溶液(1)。
称取呫吨酮0.5毫克于25毫升容量瓶中，用丙酮稀释至刻度作为标准(2)。
称取呫吨0.5毫克于25毫升容量瓶中，用丙酮稀释至刻度作为标准(3)。
分别点(1)、(2)、(3)溶液5毫升于硅胶60F254板上以二氯乙烷—甲醇—水—甲酸(50∶24∶1∶1)作为展开剂展开，12厘米取出凉干于紫外灯254nm照射观察。
呫吨＋呫吨酮＜0.5％实例二置有160克按实例一方法制得的呫吨-9-羧酸的反应锅中，加入3-4倍二甲苯，升温分去130℃以下低沸物。稍冷，加入112克二异丙胺基乙醇，加热搅拌，于137-140℃脱水反应10小时，(开始时半小时分水，以后隔1小时分水一次。至取反应物3-5滴加碱1毫升及5毫升水稀释后振摇均匀，用稀酸酸化至PH2-3，溶液应呈澄清或极微混为反应终点)。加少量含有活性碳的二甲苯脱色，冷却至10℃以下，过滤，滤液减压浓缩至0.092MPa以上，无液滴蒸出为止。冷却，即得桔红色呫吨-9-羧酸-β-二异丙胺基乙酯。
在密闭，受压，具有搅拌的反应锅内，加入上述所得呫吨-9-羧酸-β-二异丙胺基乙酯，加480克溴甲烷，升温，反应物自身产生压力至0.35-0.4MPa，停止加热，反应物继续自然升温至压力达0.7-0.9MPa，温度至70-85℃之间，反应6小时后，加热回收溴甲烷，回收结束，加入无水乙醇和活性碳的混合液，再逐渐升温至80℃，减压回收乙醇，回收结束，加入丙酮热溶1小时，趁热过滤，滤液自然冷却8小时，再冷却至液温18℃左右，结晶、过滤，滤饼用丙酮洗涤后，甩干，真空干燥，得溴化丙胺太林170克。
分析数据(按中华人民共和国药典1990版)1、性状白色或类白色结晶性粉末2、鉴别真实3、溶解度合格4、溶点157.6-158.6℃5、有关物质(0.5％)合格6、干燥失重(105℃)0.29％7、炽灼残渣痕量8、含量99.76％
权利要求
1.一种溴化丙胺太林的制备方法，包括以呫吨酮为起始原料，先经还原、氰化、水解、中和反应制得呫吨-9-羧酸，再经酯化，成盐反应制得溴化丙胺太林，其特征在于9-氰基呫吨水解成占吨-9-羧酸钠后，在碱性水溶液状态用二乙氧基甲烷提去杂质后，再进行中和反应制得呫吨-9-羧酸，然后进行酯化，成盐反应制得溴化丙胺太林。
2.如权利要求1所述的一种溴化丙胺太林的制备方法，其中所述的碱性水溶液状态，PH值为7.5-8.0。
3.如权利要求1所述的一种溴化丙胺太林的制备方法，其中所述的进行中和反应制得呫吨-9-羧酸是指进行中和反应产生呫吨-9-羧酸后，用二乙氧基甲烷提取，再经活性碳脱色，过滤，滤液浓缩至呫吨-9-羧酸含量为9-11％时，再冷却结晶而获得。
4.一种呫吨-9-羧酸的制备方法，包括以呫吨酮为起始原料，先经还原、氰化、水解反应制得呫吨-9-羧酸钠后，再进行中和反应制得呫吨-9-羧酸，其特征在于9-氰基呫吨水解成呫吨-9-羧酸钠后，在碱性水溶液状态用二乙氧基甲烷提去杂质后，再进行中和反应制得呫吨-9-羧酸。
5.如权利要求4所述的一种呫吨-9-羧酸的制备方法，其中所述的碱性水溶液状态，PH值为7.5-8.0。
6.如权利要求4所述的一种呫吨-9-羧酸的制备方法，其中所述的进行中和反应制得呫吨-9-羧酸是指进行中和反应产生呫吨-9-羧酸后，用二乙氧基甲烷提取，再经活性碳脱色、过滤，滤液浓缩至呫吨-9-羧酸含量为9-11％时，再冷却结晶而获得。
全文摘要
本发明属于消化系统抗胆碱药物溴化丙胺太林及其中间体呫吨-9-羧酸的制备方法。本发明采取在9-氰基呫吨水解成呫吨-9-羧酸钠后，于碱性水溶液状态用二乙氧基甲烷提去杂质，再进行中和反应制得呫吨-9-羧酸。然后再经酯化，成盐反应制得溴化丙胺太林。采用本发明可无须进行精制直接获得合格的产品。
文档编号C07D311/84GK1151402SQ9511335
公开日1997年6月11日 申请日期1995年12月5日 优先权日1995年12月5日
发明者朱宝杰, 方亚君 申请人:五洲药厂