专利名称：9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种合成9—(2—羟乙氧基甲基)鸟嘌呤(Acyclovir)的方法。
许多合成的N—取代的嘌呤衍生物和相关的核苷已经显示出显著的抗病毒特性，一个值得注意的实例是N—9烷基化的产物9—(2—经乙氧基甲基)鸟嘌呤，即acyclovir。拥有廉价的和有效的制备这种化合物的方法显然是合乎需要的。
制备化合物的任何方法的实用性是由几个因素来评价的。例如，起始物料应该是结构上尽可能简单的(以使它们保持很低的成本)。如果中间体不需要分离和/或纯化，则制备方法就更有效(由于这些过程会导致额外的步骤和较低的产率)。制备方法应该产生不含副产物(例如不需要的异构体和/或化学试剂)的产物。上述任何参数的缺陷都会导致生产成本的增加，这会对方法的合乎需要性产生不利影响。
N—9取代的鸟嘌呤化合物的最简单的合成方法包括被保护的鸟嘌呤碱基的直接烷基化。但是，这种方法具有很大的缺点、在很多报道过的方法中，被酰基保护的鸟嘌呤(例如二乙酰基鸟嘌呤)被用作被保护的鸟嘌呤碱基。但是，酰基在反应完成时难以除去，因而导致较低的产率。此外，已知的烷基化方法对于被保护的鸟嘌呤碱基的N—9位不是区域专一性的，并产生N—9和N—7烷基化产物的混合物。不需要的N—7异构体难以与N—9异构体分离，需要色谱分离。商业规模的色谱分离是极不合乎需要的，因为它增加了与这种分离相关的成本(溶剂和固定相的成本，所需产物较低的产率，等)。
令人惊奇的是，现已发现一种制备取代的鸟嘌呤化合物acy-dovir的有效和选择性方法。该方法避免了使用酰基来保护鸟嘌呤，对于制备N—9异构体基本上是特异性的(因而不需要N—9/N—7异构体混合物的色谱分离)，提供了良好的产率，需要简单的起始物料和反应条件，并且自始至终在单一的反应容器中进行。
本发明的一个重要方面涉及酸催化剂的选择，它是制备方法成功的关键。使用普通的酸催化剂如硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等，产率较低，产生不需要的副产物。只有某些选择性烷基化催化剂能达到高产率和高选择性N—9烷基化。
前述制备acydovir和相似化合物的方法在美国专利4,355,032,4,360,522,4,621,140和5,250,535，欧洲专利申请公开152,965,532,878，和72，027以及JP 521 3903中公开。相关化合物的合成在核苷核苷酸，8(2)，225～256(1989)，中国药科大学学报23(1)，43—44(1992)，Org.Prep，Proced.Int，25(4)，375—401(1993)，J.Med.Chem.26(5)，759—61(1983)，Synth.commun.，18(14).1651—60(1988)和Chem.pharm.Bull.36(3)，1153—1157(1988)中公开。
本发明涉及一种制备下式代表的化合物的有效和选择性方法 所说的方法包括a)使鸟嘌呤与甲硅烷基化剂接触，产生下式代表的化合物或化合物的混合物 其中A′是氢或R1R2R3Si；Z2是氢或R1R2R3Si；Z3是氢或R1R2R3Si；其中R1、R2和R3相互独立地为低级烷基；条件是Z1、Z2和Z3中至少一个是R1R2R3Si；接着b)使如此形成的，式(2)代表的被保护的鸟嘌呤或被保护的鸟嘌呤的混合物在选择性烷基化催化剂存在下与下式化合物 即，1，3—二噁烷接触；和
c)将如此形成的产物水解。
可选择地，由式(2)的被保护的鸟嘌呤与式(3)的化合物在选择性烷基化催化剂存在下缩合形成的中间体，即下式代表的化合物 其中R1、R2和R3如上所定义；(a)通过用惰性溶剂沉淀或结晶以固体被分离；和(b)然后将式(4)纯化的化合物水解。
下述定义是为了说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“低级烷基”是指令有1～6个碳原子的单价基团的支化或木支化的饱和烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，另外指明者除外。
术语“链烷酸”除非另外指明是指从上述低级烷基衍生的一元羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、三甲基乙酸、己酸，等。
术语“甲硅烷基化催化剂”是指如硫酸铵、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、磺酸双三甲基甲硅烷基酯、硫酸、丁基磺酸钾、高氯酸铵、高氯酸钠、氟硼酸钠、四氯化锡、等催化剂。
术语“选择性烷基化催化剂”是指如高氯酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、和磺酸双三甲基甲硅烷基酯的催化剂。
术语“惰性有机溶剂”或惰性溶剂是指在一并叙述的反应条件下是惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃“(THF”、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿(“CHCl3”)、二氯甲烷(“CH2Cl2”)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶、水等]。除非有相反的规定，在本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
术语“水解”是指通过加入水解离化学键的过程；例如，烷基酯的水解产生有机酸和醇、酰胺的水解产生有机酸和胺、甲硅烷基醚的水解产生醇。可以用无机酸，例如盐酸、或有机酸，例如乙酸处理、或用碱，例如氢氧化钠或氢氧化铵处理完成水解。
“选择性的”或“选择性地”是指随后叙述的事情或情况可能发生也可能不发生，该叙述包括所说的事情或情况发生的实例和所说的事情或情况不发生的实例。
如在本文中所用的术语“甲硅烷基化剂”是指一种能够使鸟嘌呤甲硅烷基化的化合物。一个优选的甲硅烷基化剂是六甲基二硅氮烷(它可产生一种式(2)的化合物，其中至少一个Z是式SiR1R2R3的甲硅烷基，而R1、R2和R3都是甲基)。但是，在本领域中许多其它甲硅烷基化剂是已知的。例如，鸟嘌呤可以与式SiR1R2R3X的三烷基甲硅烷基卤化物反应，其中R1、R2和R3相互独立地为低级烷基，X是氯或溴，如三甲基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物等，优选在大约1～2摩尔当量的碱存在下进行反应。
式(2)化合物如下所示 式(2)代表被一个、二个或三个甲硅烷基所保护的鸟嘌呤、或它们的混合物，其中Z1、Z2和Z3相互独立地为氢或式SiR1R2R3的甲硅烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少一个必须是甲硅烷基，其中R1、R2和R3相互独立地为低级烷基。应该注意的是如所画的式(2)代表一种N—7和N—9异构体的混合物(作为一种互变异构体混合物)。
如果需要，本文中所述的化合物和中间体的分离和纯化可通过任何适宜的分离和纯化程度来实现，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱、制备性高压液相色谱(制备性HPLC)、薄层色谱或厚层色谱、或这些程序的结合。参照下文的实施例可以得到适宜的分离程度的具体说明。但是，也可以使用其它等价的分离。
下列号码和命名系统将被用于叙述和命名本发明的化合物。 因此，式I化合物被命名为9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤，即，acyclovir。
式I化合物的制备方法如下面的反应流程图A所示。
反应流程图A 其中Z1、Z2和Z3互相独立地是氢或式R1R2R3Si的甲硅烷基保护基，其中R1、R2和R3互相独立地是低级烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少一个是甲硅烷基； 式I
起始物料式R1R2R3SiX(其中X是氯或溴)的三烷基甲硅烷基卤化物、六甲基二硅氮烷，和式(1)和(3)的化合物都是商业上可得到的。
步骤1式(2)化合物的制备如反应流程图A所示，在第一步中鸟嘌呤(式(1))被甲硅烷基化，产生相应的被保护的鸟嘌呤。
在烷基化前鸟嘌呤的保护在本领域中是熟知的(例如，见“9—取代的鸟嘌呤的合成，[synthesis of 9—Substitnted Guanines]AReview”by F.P.Clausen and J.J.Christensen.Org.Prop.Proced，Int，25(4)，375—401(1993))。例如。鸟嘌呤可以用酰基，例如，乙酰基或被甲硅烷基保护。通常，当用甲硅烷基保护时，鸟嘌呤以这样的方式被甲硅烷基化，即在进行所需要的反应之前鸟嘌呤中存在的全部活性质子被甲硅烷基取代，即鸟嘌呤以三甲硅烷基衍生物的形式被保护。但是，现已令人吃惊地发现，虽然鸟嘌呤的三甲硅烷基化之后进行的步骤2的烷基化以良好的产率产生所需要的产物，并且确实是优选的，但是对于制备N—9异构体基本上是特异性的步骤2中进行的烷基化来说鸟嘌呤被三甲硅烷基化不是必需的。常规上，在回流下鸟嘌呤以料浆形式与甲硅烷基化剂，例如六甲基二硅氮烷，进行反应直至全部悬浮物料变成溶液，这标志着完全形成了三甲硅烷基化衍生物。该反应可以进行长达48小时或更长时间。现已令人吃惊地发现回流短很多的时间，例如少至2小时，然后将如此生成的料浆如下面步骤2中所述与1，3—二噁烷进行反应，产生良好产率的所需要的产物。尽管通过鸟嘌呤与六甲基二硅氮烷在缩短的时间内反应形成的式(2)化合物的组成尚未搞清，但可以相信主要是单甲硅烷基衍生物，可能混有一些二甲硅烷基和三甲硅烷基鸟嘌呤。
在优选的方法中，在甲硅烷基化催化剂，优选硫酸铵、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、或磺酸双三甲基甲硅烷基酯；最好是三氟甲磺酸(大约0.01～0.1摩尔当量)存在下，鸟嘌呤与大约3～10摩尔当量的甲硅烷基化剂，优选六甲基二硅氮烷反应(即产生式(2)的化合物，其中Z1、Z2和Z3全部是甲硅烷基，其中R1、R2和R3都是甲基。)混合物被加热回流大约5～48小时，优选大约16小时。当反应基本上完成时，选择性地在减压下除去过量的甲硅烷基化剂，生成的式(2)的被保护的鸟嘌呤产物的溶液不需进一步纯化用于下一步中。
选择性地，鸟嘌泠与甲硅烷基化剂，优选六甲基二硅氮烷，在甲硅烷基化催化剂，优选三氟甲磺酸存在下，如上一段中所述进行反应，但是反应时间大约1～8小时，优选2—4小时。根据需要，可在减压下除去过量的甲硅烷基化剂，生成的式(2)的被保护的鸟嘌呤产物的溶液不需进一步纯化用于下一步中。
选择性地，鸟嘌呤可以与1～5摩尔当量的式SiR1R2R3X三烷基甲硅烷基卤化物(其中R1、R2和R3互相独立地是低级烷基和X是氯或溴)，如三甲基甲硅烷基氯化物，叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，等，在大约1～5摩尔当量的碱存在下进行反应。
值得注意的是硫酸铵、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基或磺酸双三甲基甲硅烷基酯在上述鸟嘌呤的甲硅烷基化中作为酸催化剂充分地发挥作用。但是，使用三氟甲磺酸是优选的，因为它比三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯或磺酸双三甲基甲硅烷基酯便宜很多，并且因为三氟甲磺酸在甲硅烷基化反应中转化成三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，它随后在步骤2中起到优选的选择性烷基化催化剂的作用(即对步骤2来说不需进一步加入催化剂)，所以它是特别优选的。
步骤2式(4)化合物的制备如在的反应流程图A，步骤2中所示，被保护的鸟嘌呤(式(2))被选择性地烷基化，产生相应的式(4)的N—9异构体，加上少量的N—7异构体。
向步骤1的产物中加入1，3—二噁烷(式(3))和大约0.01～0.1摩尔当量的选择性烷基化催化剂(如三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、或磺酸双三甲基甲硅烷基酯，优选三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)。如上所述，如果在步骤1中使用三氟甲磺酸作催化剂，则优选的三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯可就地形成，没有必要进一步加入选择性烷基化催化剂。
将反应混合物加热至大约四流保持大约5～24小时，如果没有加入额外的溶剂优选地保持大约15小时，或如果向反应混合物中加入惰性溶剂，优选甲苯，则保持大约10小时。优选地，如此制得的式(4)化合物不需进一步纯化按下面的步骤3所示进行水解。可选择地，式(4)化合物通过用惰性溶剂，优选丙酮和水的混合物，沉淀或结晶未纯化。
步骤3式(I)化合物的制备如在反应流程图A，步骤3中所示，将式(4)化合物水解，产生式(I)化合物。
一种水解的方法包括向步骤2的产物中加入酸的水溶液，优选链烷酸的水溶液，最好是乙酸的水溶液，选择性地在一种隋性溶剂中，例如甲醇、甲苯、丙酮、或它们的混合物中。优选地使用水和乙酸的混合物，混合物最好含有1～10％的乙酸。将混合物加热至大约回流温度，在脱色剂，例如filtrol存在下保持大约5～30分钟，优选大约10分钟，然后过滤并冷却至大约0～15℃，优选大约5℃。以晶状固体得到纯的式(I)化合物。
在优选的水解中，不需要使用脱色剂，步骤2的产物用碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、优选氢氧化钠)的水溶液水解。产生式(1)化合物的盐，优选钠盐的水溶液。将该溶液分离，然后酸化(用盐酸，硫酸，或优选链烷酸，最好是乙酸)，产生式(I)化合物的沉淀。该沉淀用常规的方法纯化，其中最后一步必须用氢氧化铵水溶液结晶，它大大减少了在方法中产生的副产物双[9—(2—羟基乙氧基甲基)嘌呤]甲烷的最(见下)。
式[I]的产物可以通过以大约15～50体积，优选20～30体积的水(冷却到大约10～15℃)中重结晶来进一步纯化。以晶状固体得到纯的式[I]化合物。
用上述本发明的方法制得的化合物可与存在的少量但是可检测到的量的下式化合物缔合 它被命名为双[9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤]甲烷，在方法中作为副产物而产生。少量的这类化合物可用，例如质谱、NMR谱、或优选分析HPLC来检测。尽管众所周知药物在被批准和/或销售前必须符合药典标准，并且合成的试剂或副产物不应超过药典标准规定的限度，用本发明的方法制得的最终化合物的可含有很少，但是可检测到的量的这类物质。监测存在有这类物质的药物化合物的纯度很重要，其存在作为使用本发明方法的一种检测方法而被额外地公开。
一种优选的合成acyclovir的方法需要首先用三烷基甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基，最好是三(三甲基甲硅烷基)保护鸟嘌呤，然后将该被保护的化合物与1，3—二噁烷反应，产生式(4)的N—9取代的鸟嘌呤，伴有少量的N—7异构体。反应在选择性烷基化催化剂，优选三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下进行，优选地在一种惰性溶剂，优选甲苯存在下进行。如此产生的式(4)的中间体可通过用惰性溶剂，优选丙酮和水的混合物沉淀或结晶来纯化，接着纯化的中间体按下文所述进行水解。优选地，式(4)的中间体不必经过纯化步骤，用一种酸的水溶液，优选乙酸，或更优选地用一种碱，最好是氢氧化钠来进行水解，产生所需要的式(I)的产物。
给出的下列制备和实施例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而只是说明和体现本发明。
实施例1式(4)化合物的制备将鸟嘌呤(10克)，六甲基二硅氮烷(HMDS，50毫升)、和三氟甲磺酸(0.24毫升)的混合物加热至回流(130～135℃)保持16小时。将产生的混合物冷却至35℃，用蒸馏(0.1～1mmHg)法除去过量的HDMS，将反应浴的温度慢慢升回至110℃。然后将混合物冷却至低于80℃，加入1，3—二噁烷(25毫升)，并将产生的混合物回流15小时。将反应混合物冷却至50℃，倒入丙酮(80毫升)和水(8毫升)的混合物中。将生成的料浆过滤，用冷的丙酮洗固体物质，产生9—(2—三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)鸟嘌呤(15.8克，产率87％)。1NMRppm—0.04(9H，单峰)；3.43(2H，多重峰)；3.52(2H，多重峰；5.27(2H，单峰)；6.46(2H，宽的单峰)；7.75(1H，单峰)，由该反应得到的N—9与N—7烷基化产物之此的典型范围是25∶1至50∶1。
实施例2式(I)化合物的制备将9—(2—三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)鸟嘌呤(15.8克)，水(250毫升)，和乙酸(20毫升)的混合物加热至回流，产生一种溶液。热的溶液用少量的Montmorillonite K10(一种酸性粘土)处理脱除任何颜色，过滤，并将滤液缓慢地冷却至5℃。过滤出如此产生的白色晶状固体，得到9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(8.8克，69％)。1NMR3.38(4H，单峰)；4.64(1H，宽的单峰)；5.26(2H，单峰)；6.54(2H，宽的单峰)；7.68(1H，单峰)，由该反应制得的N—9与N—7烷基化产物之比代表性地是1000∶1至2000∶1。
实施例3式(I)化合物的选择性制备将鸟嘌呤(25克)、六甲基二硅氮烷(HMDS，125毫升)，和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1毫升)的混合物加热至回流(130～135℃)保持24小时。将产生的混合物冷却至70℃，加入1，3—二噁烷(25毫升)，并将形成的混合物回流16小时。通过减压蒸馏除去过量的HMDS和1，3—二噁烷。将反应混合物冷却至70℃，并倒入600毫升10％乙酸水的混合物中。将混合物加热形成一种溶液。热的溶液用少量的活性炭(1.25克)处理脱除任何颜色、过滤，并将滤液缓慢冷却至5℃，过滤出如此产生的白色晶状固体，得到纯的9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(29克，78％)。
1NMR3.38(4H，单峰)；4.64(1H，宽的单峰)；5.26(2H，单峰)；6.54(2H，宽的单峰)；7.68(1H，单峰)，实施例4式(I)化合物的选择性制备将鸟嘌呤(25克)，六甲基二硅氮烷(HMDS，125毫升，和三氟甲磺酸(0.75毫升)的混合物加热至回流(130～135℃0保持16小时。将产生的混合物冷却至70℃，蒸馏(0.1～1mmHg)除去过量的HMDS，将反应浴温度缓慢升回至130℃。将形成的混合物冷却至60℃，加入1，3—二噁烷(20毫升)，并将产生的混合物回流16小时。然后将混合物冷却至45℃，加入200毫升甲醇，然后在大气压力下蒸馏除去低沸点溶剂。将反应混合物冷却，并倒入500毫升水和10毫升乙酸的混合物中。将混合物加热至80℃，除去低沸点物料，形成一种溶液。热的溶液用少量活性炭(2.5克)处理脱除任何颜色，并加入100毫升水，如此制得的料浆被加热至75℃使固体再溶解，过滤，并将滤液缓慢冷却至5℃。过滤出如此产生的白色晶状固体，并用525毫升5％乙酸水溶液重结晶，得到纯的9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(24.8克，66.6％)。1NMR3.38(4H，单峰)；4.64(1H，宽的单峰)；5.26(2H，单峰)；6.54(2H，宽的单峰)；7.68(1H，单峰)，实施例5式(I)化合物的选择性制备将鸟嘌呤(25克)、六甲基二硅氮烷(HMDS，135毫升)，和三氟甲磺酸(0.75毫升)的混合物加热至回流(130～135℃)保持24小时。将产生的混合物冷却至70℃，蒸馏(0.1～1mmHg)除去过量的HMDS，将反应浴温度缓慢升回至110℃。将形成的混合物冷却至50℃，加入1，3-二噁烷(36毫升)，并将形成的混合物回流16小时。然后将混合物冷却至60℃，加入300毫升水和2毫升乙酸，然后在大气压力下蒸馏除去低沸点溶剂。将反应混合物冷却，并过滤出黄色固体，然后在80℃下将其溶于450毫升水和24毫升乙酸的混合物中。热的溶液用少量活性炭(2克)处理脱除任何颜色，过滤，并将滤液缓慢冷却至5℃，得到纯的9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(27.4克，73％)。1NMR3.38(4H，单峰)；4.64(1H，宽的单峰)；5.26(2H，单峰)；6.54(2H，宽的单峰)；7.68(1H，单峰)，实施例6式(I)化合物的选择性制备将鸟嘌呤(15.1克)，六甲基二硅氮烷(HMDS，28毫升)，和三氟甲磺酸(0.45毫升)的混合物加热至回流6小时。将产生的混合物冷却至70℃，蒸馏(0.1～1mmHg)除去过量的HMDS，将反应浴温度缓慢升回到100℃。向乘余物中加入150毫升的甲苯和1，3—二噁烷(10.5毫升)，并将混合物回流6小时。然后将混合物冷却并用4.2克氢氧化钠在250毫升水中的溶液洗，接着用50毫升水洗。向含水萃取液中加入22.6毫升乙酸和活性炭，并将混合物加热至90℃，过滤，并将滤液冷却至10℃，得到纯的9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(7.9克)。1NMR3.38(4H，单峰)；4.64(1H，宽的单峰)；5.26(2H，单峰)；6.54(2H，宽的单峰)；7.68(1H，单峰)，实施例7式(I)化合物的选择性制备将鸟嘌呤(60千克)、六甲基二硅氮烷(HMDS，300升)，和三氟甲磺酸(3千克)的混合物加热至回流36小时。将产生的混合物冷却至80℃，蒸馏(35mmHg)除去过量的HMDS，加入甲苯(600升)和1，3—二噁烷(41升)。将混合物在105℃回流8小时。然后将混合物冷却并过滤。向滤液中加入氢氧化钠(17千克)在600升水中的溶液，分离含水层(底层)。向该含水层中进一步加入600升水，通过加入乙酸(91升)将混合物酸化。加入Filtol(7千克)和celatom(3千克)，将混合物加热至40～60℃并在减压(100mmHg)下除去甲苯和过量的二噁烷，然后加热至80～90℃以使产物溶解。将混合物过滤以除去filtrol和celatom，将滤液冷却至20～30℃并通过加入95升克的50％氢氧化钠水溶液将滤液中和至pH6.5～7。向该溶液中加入氢氧化铵(29％，14升)，然后将混合物加热至80～90℃以使固体溶解。向溶液中加入晶种并将溶液冷却至10～15℃，过滤出沉淀，得到9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(59.5千克，67％)。该产物表明纯度为99％或更高。
在75—80℃下将产物溶于30体积的水中，加入10％(重量)的脱色活性炭(ADP)，将混合物热过滤。向滤液中加入晶种并将滤液冷却至10～15℃，过滤出晶状产物并在60～70℃下真空干燥，得到纯的9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟恶呤(53.5千克，60％产率)。1NMR3.38(4H，单峰)；4.64(1H，宽的单峰)；5.26(2H，单峰)；6.54(2H，宽的单峰)；7.68(1H，单峰)，实施例8式(I)化合物的选择性制备将鸟嘌呤(25克)、六甲基二硅氮烷(HMDS，125毫升)，和三氟甲磺酸(0.75毫升)的混合物加热至回流(130～135℃)18小时。将产生的混合物冷却至70℃，蒸馏(0.1～1mmHg)除去过量的HMD-S。将产生的混合物冷却，并加入甲苯(250毫升)和1，3—二噁烷(18毫升)，形成的混合物在105℃回流10小时。然后将混合物冷却并加入250毫升含有氢氧化钠(7克)的水，分离出水层。甲苯层用水(150毫升)洗，将合并的水层在大气压力下加热以蒸馏出低沸点有机物料。将溶液冷却，加入乙酸(10.5克)，产生白色沉淀。向此沉淀中加入29％氢氧化铵(6克)，将混合物加热以使固体溶解，并用少量活性炭(3克)处理热的溶液脱除任何颜色。将如此制得的料浆加热使固体再溶解，过滤，并将滤液缓慢冷却至5℃。过滤出如此产生的白色晶状固体，得到纯的9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(26.8克，72％)。
1NMR3.38(4H，单峰)；4.64(1H，宽的单峰)；5.26(2H，单峰)；6.54(2H，宽的单峰)；7.68(1H，单峰)，虽然参照具体的实施方案已经对本发明进行了叙述，但是本领域的技术人员应该理解在不超出本发明的真正精神实质和范围的情况下可做出各种改变和进行等价替换。此外，可以进行许多改进以使特定的情况、原料、物质的组成、方法、方法的步骤适应于本发明的目的、精神实质和范围。所有这些改进均落入所附的权利要求书的范围之内。
权利要求
1.一种制备下式所代表的化合物的方法 所说的方法包括a)将下式所代表的化合物或化合物的混合物 其中Z1是氢或R1R2R3Si；Z2是氢或R1R2R3Si；Z3是氢或R1R2R3Si；其中R1、R2和R3互相独立地是低级烷基；条件是Z1、Z2和Z3中至少一个是R1R2R3Si；在选择性烷基化催化剂存在下与下式的化合物相接触 和b)将如此形成的产物水解。
2.权利要求1的方法，其中所说的催化剂选自三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、和磺酸双三甲基甲硅烷基酯。
3.权利要求2的方法，其中所说的催化剂是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。
4.权利要求3的方法，其中R1、R2和R3都是甲基。
5.权利要求4的方法，其中式(2)化合物和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯是通过在三氟甲磺酸存在下将鸟嘌呤与六甲基二硅氮烷相接触而同时产生的。
6.权利要求5的方法，其中式(2)化合物是下式的化合物
7.权利要求6的方法，其中所说的水解是用链烷酸和水的混合物进行的。
8.权利要求7的方法，其中所说的链烷酸是乙酸。
9.权利要求6的方法，其中所说的水解是用氢氧化钠水溶液进行的。
10.权利要求1的方法，其中如此制得的9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤具有可检测量的在方法中产生的双[9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌泠]甲烷。
11.一种制备下式代表的化合物的方法 所说的方法包括a)将下式所代表的异构体的混合物 其中Z1是氢或R1R2R3Si；Z2是氢或R1R2R3Si；Z3是氢或R1R2R3Si；其中R1、R2和R3互相独立地是低级烷基；条件是Z1、Z2和Z3中至少一个是甲硅烷基；在选择性烷基化催化剂存在下与下式代表的化合物相接触， 得到下式代表的化合物 其中R1、R2和R3如上所定义；接着(a)通过沉淀或惰性溶剂结晶来纯化式(4)化合物；和(b)将纯化的式(4)化合物水解。
12.权利要求11的方法，其中所说的催化剂选自三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和磺酸双三甲基甲硅烷基酯。
13.权利要求12的方法，其中所说的催化剂是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。
14.权利要求13的方法，其中R1、R2和R3都是甲基。
15.权利要求1 4的方法，其中式(2)的化合物和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯是通过在三氟甲磺酸存在下将鸟嘌呤和六甲基二硅氮烷相接触同时产生的。
16.权利要求15的方法，其中式(2)的化合物是下式的化合物
17.权利要求16的方法，其中所说的惰性溶剂是丙酮和水的混合物。
18.权利要求17的方法，其中所说的水解是用链烷酸和水的混合物进行的。
19.权利要求18的方法，其中所说的链烷酸是乙酸。
20.权利要求19的方法，其中所说的水解是用氢氧化钠水溶液进行的。
21.一种制备下式代表的化合物的方法 所说的方法包括a)在三氟甲磺酸存在下将鸟嘌呤与六甲基二硅氮烷相接触；b)将如此形成的混合物与下式的化合物相接触 c)通过用氢氧化钠和水的混合物处理水解如此形成的产物；和d)用酸中和生成的溶液。
22.权利要求21的方法，其中步骤b)是用甲苯作溶剂进行的。
23.权利要求21的方法，其中步骤d)中的酸是乙酸。
24.权利要求21的方法，其中步骤d)中的产物9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤是用氢氧化铵溶液结晶的。
25.权利要求24的方法，其中晶状9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤产物从水中重结晶。
26.权利要求1～25所要求的方法用于制备9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤的用途。
27.本发明基本上如前所述，特别是参照实施例。
全文摘要
本发明涉及一种抗病毒的鸟嘌呤衍生物9-(2-羟基乙氧基甲基)-鸟嘌呤的有效和选择性合成方法。
文档编号C07B61/00GK1122805SQ9511531
公开日1996年5月22日 申请日期1995年7月25日 优先权日1994年7月26日
发明者Y-K·翰, P·J·哈令通, G·C·施罗莫 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司