1.本发明涉及有机化学和药物化学，具体涉及瑞舒伐他汀的合成工艺方法。


背景技术：

2.瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，其化学名称为(+)-(3r,5s)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(e)-庚烯酸}半钙盐，商品名为crestor。是由阿斯利康(astrazeneca)开发的一款羟甲戊二酸单酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂，临床主要用于成人高血脂及混合血脂异常的治疗。该药于2003年3月首次在欧盟获批上市，具有强有力的hmg-coa还原酶抑制活性,其降低ldl-c、升高hdl-c的作用,优于已上市的其它他汀类药物,耐受性与安全性好,被誉为“超级他汀”。由于本品具有高效、低毒、不良反应少等优点，在临床上被广泛应用。目前，瑞舒伐他汀钙已在全球30多个国家和地区上市销售。
[0003]
目前，已有多个文献对瑞舒伐他汀钙的合成进行了报道。其中，第一种文献报道的路线中，母核为取代嘧啶甲醛衍生物，手性侧链制备成其磷叶立德形式，然后经wittig缩合反应得到瑞舒伐他汀钙骨架，最后经酸水解脱保护、还原羰基、碱水解及成盐制得目标化合物。该条合成路线为化合物发现时的合成路线，反应条件均较苛刻，wittig反应e/z选择性较差，收率偏低，不适合于工业化生产。第二种文献的合成策略与第一种截然不同，该文献中报道将母核制备成二苯基氧膦衍生物，手性侧链制备成其醛的形式，再经wittig反应缩合制得瑞舒伐他汀钙的骨架，经脱保护、碱水解及成盐等反应制得化合物。该条工艺路线中，虽然wittig反应的e/z选择性达到90%以上，但反应过程使用碱性过强的二(三甲基硅基)氨基钾，使得手性侧链醛不稳定而收率大大降低，不具备成本上的优势。文献中报道的瑞舒伐他汀钙的合成工艺，在母核与侧链的链接上基本都采用了wittig反应，e/z选择性和收率方面均不理想，而且工艺条件不友好，不适合于放大生产。鉴于上述合成工艺存在的不足，本文作者提出了一条收率高、工艺条件友好、反应条件温和的瑞舒伐他汀钙的合成新工艺。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的在于克服技术不足，提出一种合成方法，合成简单的、工业产量的瑞舒伐他汀钙的工艺方法。
[0005]
为达到上述技术目的，本发明基于wittig缩合法采用以下技术方案，具体包括以下步骤：
具体实施方式
[0006]
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
[0007]
本发明实施例提供一种合成瑞舒伐他汀钙的工艺方法，包括以下步骤：实施例1：中间体2的合成 氮气保护下，将92 g锌粉加入到800ml 四氢呋喃中，搅拌20min，再加入69 g a, 室温下缓慢加入112.4 g b,升温至回流反应3 h后，缓慢滴加2 mol/l盐酸，调ph至5-6，加入400 ml乙酸乙酯和400 ml水，分出有机相，水层用200 ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用200 ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后经过减压蒸馏除去溶剂得油状物c 101.2 g.
将化合物c 93.8 g溶于1.3 l干燥的四氢呋喃和400 ml乙醇中,氮气保护下冷却至-65℃,加入595ml硼氢化钠的四氢呋喃溶液 (1 mol/l)，搅拌反应20 min后，加入硼氢化钠22.6 g,在此温度下反应3 h，当tlc检测原料消失时停止搅拌，蒸出溶剂四氢呋喃，然后用二氯甲烷400ml萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液300ml洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸出溶剂后得到固体d，正己烷重结晶得淡黄色固体80.6 g，收率86.7%。
[0008]
将化合物d80.6 g溶于400ml丙酮，加入苯磺酸1.2 g,50℃反应4h后将混合物倒入水(800 ml)中，乙酸乙酯萃取(300 ml
×
3)，合并有机相，水洗(200 mlx3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得78.6g油状物e。
[0009]
将化合物e 78.6 g溶于200 ml dmf，加入乙酸钾31.25 g，于100℃反应10 h，混合物倒入400 ml冰水中，乙酸乙酯萃取(150 ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得72.4 g淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到68.2 g白色固体2，收率86.7%，经gc测定:化学纯度为99.6%，光学纯度为99.3% ee，m.p.64~65℃。
[0010]
实施例2：中间体3的合成在反应瓶中加入6.78 g 1（0.01mol）,3.02 g 2（0.01mol）,30 ml二甲基亚砜，溶解搅拌，升温70-80c，加入3.52 g碳酸钠，搅拌反应过夜，tlc监测反应。反应完成后停止加热冷却至室温，缓慢加入80 ml水和100ml甲苯，搅拌分相，水相中加入甲苯萃取（50 ml
×
2）,合并有机相，加入60 ml饱和食盐水洗涤，45c减压除去溶剂，得到5.2 g淡黄色粗品，该粗品用无水甲醇重结晶得5 g白色固体产品3。收率85%。熔点145℃。m.p145℃。esi-ms m／z：590.3［m+h］
+
。1hnmr（300mhz，dmso-d6），δ：1.23~1.21（d，j=6.66hz，6h），1.58~1.79（m，8h），1.81~2.29（m，2h），2.42~2.51（d，j =13.44，4.74 hz，2h），3.28~3.39（m，1h），2.95（s，3h），3.05（s，3h），4.26（m，1h），4.52~5.09（m，2h），5.56（dd，j 1
=3.35，j 2
=3.33 hz，1h），6.56（d，j =9.49 hz，1h），7.28（t，j =5.33 hz，2h），7.68（dd，j 1
=3.38，j 2
=3.35 hz，2h）。
[0011]
实施例3：中间体4的合成在反应瓶中加入2.886 g（5mmol）中间体3，25 ml乙腈，溶解搅拌，在30-35℃下滴加1 mol/l的盐酸8 ml溶液，保温反应，tlc监测反应。反应结束后冷却至室温，滴加1 mol/l盐酸溶液8 ml，滴毕，在30~35℃下保温反应；tlc监控反应。反应完毕，降至室温，滴加1mol／l氢氧化钠3 ml，维持ph 9~10，然后在45℃下减压蒸除乙腈，加入30 ml水，用乙酸乙酯（10 ml
×
2）萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得2.68 g白色固体粗品。该粗品用20 ml异丙醇精制,得2.55白色固体4。m.p153℃。收率95%。
[0012]
实施例4：中间体5的合成将2.5 g化合物4溶于30 ml乙醇中,氮气保护,在冰水浴下滴加70 ml (0.1 mol/l) naoh乙醇溶液,滴毕,室温搅拌2 h,以冰醋酸调节ph值至7,减压除去溶剂至剩余约25 ml,加入异丙醚30 ml搅拌,过滤得到白色粉末状固体2.25 g,收率90.0%。
[0013]
实施例5：瑞舒伐他汀钙6的合成将2.25 g钠盐溶于30 ml纯化水中,滴加1 mol/l cacl2溶液10 ml,滴毕,室温搅拌4 h,过滤,以纯化水洗涤,干燥,得2.0 g白色固体,粗品以水-乙酸乙酯(1∶1)重结晶,得白色结晶1.58 g, 纯度 99.2% （hplc，面积归一法）。收率 95.2%。 m.p 152℃。esi-msm／z：1001.3 ［m+h］
+
、1023.3 ［m+na］
+
。1hnmr（500 mhz，dmso
ꢀ‑
d6），δ：1.21~1.22（d，j =6.0 hz，6h），1.35 ~1.54 （m，2h），2.07~2.24 （d，j =13.2，8.2 hz，2h）， 3.40~ 3.45 （m，1h），
3.45 （s，3h），3.55（s，3h），3.85~4.24（m，2h），5.54（dd，j
1 =16.1，j
2 =5.3 hz，1h），6.53（d，j=15.9 hz，1h），7.26（t，j =8.7 hz，2h），7.72 （dd，j
1 =8.5，j
2 =5.8 hz，2h）。
[0014]
本研究的瑞舒伐他汀钙,其合成路线合理简捷,工艺操作简单,中间体便于纯化,总收率较高,达32.2%,故成本较低,适宜中试放大及工业化生产。工艺中避免使用超低温条件、危险性大的超强碱进行维悌希反应，改用温和的、安全性好的实验条件进行制备，合成路线简短，所用试剂原辅料经济易得，反应收率高，中间体质量易于控制，成本低。同时工艺路线中大部分溶剂可回收套用，固体废弃物生产量小，降低了对环境的影响。