专利名称：新颖的1-苯基烷酮5-ht的制作方法
发明范围本发明关于新颖1-苯基烷酮5-HT4受体的配位体及此配位体的用法与制法。范围说明血清素为一种神经物质，具各种复杂的药理学特征，自1948年第一次发现以来即为研究的目标。血清素，也称5-羟基色胺(5-HT)，作用于各中枢及周边5-HT受体上。5-HT受体现被分为四大次类，即5-HT1，5-HT2，5-HT3，及5-HT4受体，而此每一类受体又可分成几种。
现已证明多种组织和物种都有5-HT4受体。例如，中枢神经系统(如自动放射照相研究发现嗅结节，层，黑质，上丘，背、中央、及腹侧海马的高亲和5-TH4受体配位体具有高特异结合性)即已被证明有5-HT4受体。所以，现在认为5-HT4受体涉及影响焦虑、压抑、识别、依赖、精神分裂、食欲、等中枢神经系统，并且认为与5-HT4受体有相互作用的药物(即5-HT4受体配位体)对中枢神经系统(CNS)疾病可作各种治疗应用。
5-HT4受体也发现于许多动物(包括人)的肠道，并发现可调节胃肠运动(见Prokinetic AgentsA key in the Future of Gastroen-terology.Reynolds R.C.Gastroenterology Clinics of NorthAmerica 1989.18，437—457)。
此外，5-HT4受体也可调节膀胱平滑肌的张力(例如，见Corsi，M，；Pietra.C.Toson，G；Trist，D.；Tuccitto，G；Artibani，W.Br.J.Pharmacol.1991，104，719—725)并调节右心房组织的由5-HT4引起的阳性变速现象(positive chronotropy)(例如，见Kaumann，A.；Sanders，L.；Brown，A.；Murray，K.；Brown.M.；Naunyn—Schmiedberg’s.1991，344，150—159)。
本申请案所参考的此等揭示及其他文献(例如，本发明详细说明中药理学部分所引用的)今一并附上供参考。本发明概述本发明第一方面是关于式I化合物 其中R1是卤；R2是氢或(C1-4)烷氧基而R3是(C1-4)烷氧基或苯基(C1-4)烷氧基(其中苯基视情形被一至三个取代基取代，此等取代基独立选自卤，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基，氨基，氨羰基，(C1-4)烷氨基，二(C1-4)烷氨基，(C1-4)烷酰氨基及3，4-亚甲二氧基)或R2及R3共同是亚甲二氧基或亚乙基二氧基；而R4是(a)式或(b)式基团 其中n是3，4或5；p是0或1；q是1或2；R5及R6各是(C1-4)烷基或共同形成-(CH2)4-，-(CH2)6-，-(CH2)2O(CH2)2-或-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-，其中R8及R11各是氢或共同是-(CH2)t-其中t是1，2或3，R9是氢，羟基，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或(C1-4)烷氧基，R10是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基，噻吩基，吡咯基或呋喃基(视情形为一至二个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基及卤)或-(CH2)xR12，其中x是0，1，2或3，而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14，-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15，其中R13，R14及R15各独立是氢，(C1-4)烷基，三氟甲基或芳基；而R7是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基(C1-4)烷基(其中苯基视情形为一至三个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或卤)或-(CH2)zR12，其中z是2或3而R12的定义如前述；及其医药上可接受的盐，各个异构物，及其异构物混合物。
本发明的第二方面是医药组合物，包括治疗有效量的式I化合物，或其个别异构物，异构物混合物，或医药上可接受的盐，与一种或多种医药上可接受的赋形剂所成的组合物。
本发明的第三方面是用与5-HT4受体相互作用的药物治疗以改善需此治疗的动物的疾病的方法，此法包括给予此动物服用有效量的式I化合物，或其个别异构物，异构物混合物，或医药上可接受的盐。
本发明的第五方面是制备式I化合物的方法于“本发明详细说明”中有说明。本发明详细说明定义除非另有说明，本申请书及申请专利范围中所用诸词的意义如下所述“烷基”为直链或支链的饱和烃基，有一个至指定数目的碳原子(如(C1-4)烷基包括甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-1-基、丁-2-基、2-甲丙基及2-甲丙-2-基)。
“烯基”为直链或支链的不饱和烃基，有3至指定数目的碳原子，而其中具自由价的碳原子是饱和的(如(C3-4)烯基包括2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基及2-甲基-2-丙烯基)。
“烷氧基”意为-OR基，其中R是有一个至所指定数目的碳原子的烷基(如(C1-4)烷氧基包括甲氧基、乙氧基，丙-1-氧基，丙-2-氧基，丁-1-氧基，丁-2-氧基，2-甲丙-1-氧基及2-甲丙-2-氧基)。
“烷酰氧基”意为有一个至所指定数目的碳原子的烷基羰基根(如(C1-4)烷酰氧基包括甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，二甲基丙酰氧基)。
“链烷酸或酰基卤”意为直链的饱和羧酸或酰基卤，有2至6个碳原子(如醋酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，乙酰氯，丙酰氯，等等)，也可指其取代的衍生物。
“烷酮或烷-1-酮”意为取代的直链饱和1-酮，有二个至所指定数目的原子数(如(C2-6)烷-1-酮包括取代的乙烷-1-酮，丙烷-1-酮，丁烷-1-酮，戊烷-1-酮，及己烷-1-酮)。
“芳基”意为衍生自芳香族烃属的有机根，包括单环或6至20个碳原子的缩合碳环芳香族基团(如苯基，萘基等)。
“卤”意为氟，氯，溴或碘。
“离去基”有传统上合成有机化学所用的含意，即在烷基化条件下可代替的原子或基团，包括卤，烷-或芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，苯磺酰氧基及甲苯磺酰氧基，及烷磺酰氨基，烷羰氨基，氨基磺酰氨基，氨基羰氨基，等等。
“保护基”有传统上合成有机化学所用的含意，即选择性地阻断多官能团化合物的一个反应位置的基团，使化学反应能选择性地在另一未经保护的反应位置进行。
“去保护”即选择性反应完成后移除保护基的方法。本发明的一些方法有赖于保护基阻断反应物中的反应的氮原子。可接受的氨基保护基包括乙酰基及叔丁氧羰基，此等基可用酸水解轻易除去。
“动物”包括人，非人哺乳动物，如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、及鹿及非哺乳动物，如鸟等。
“疾病”特别包括动物的任何不健康情况或其一部分的不健康情况，并包括由于或发生于医疗或给动物行兽医治疗时的不健康情况，即此治疗的“副作用”。
“视情形的”或“视情形地”意为之后所述的事或情况可以发生也可不发生，且此叙述包括事或情况可发生的事例或不发生的事例。例如，“视情形被一至二个取代基所取代”意为所述化合物上有或无该取代基都属本发明范围，本发明包括有一至二个取代基的化合物及无该取代基的化合物。
“医药上可接受的”意为可用于制备一般是安全的、无毒的、生物学上和其他都需要的，且包括兽医或人医药上可接受使用的医药组合物。
“医药上可接受的盐”意为如上述医药上可接受的并具所须医药活性。此类盐包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所成的酸加成盐；或与有机酸，如醋酸，丙酸，己酸，庚酸，环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、p-氯苯磺酸、2-萘磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、杂胺酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等所成的酸加成盐。
医药上可接受的盐也包括碱加成盐，系由所存在的酸质子与无机或有机碱反应所成的盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝、及氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、tromethamine、N-甲基葡糖胺等。
“治疗的有效量”意为在给予动物治病时足以治疗此疾病的量。
“治疗”疾病包括(1)预防动物疾病的发生，可于动物疾病尚未病状之前给予，(2)抑制疾病，即抑制其发展，或(3)解除疾病，即使疾病退去。
I式化合物的命名系根据可接受的命名规则，一般与“ChemicalAbstracts”一致。例如，式I化合物的R1为氯，R3为甲氧基而R4为式(a)基团，其中n是4，p是0，R5及R6各是甲基 则此式I化合物命名为1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-二甲氨基戊烷-1-酮。较佳具体实施例
本发明化合物为(C2-6)烷-1-酮衍生物，于1-位有取代的苯基部分，于最高数位有含氮的部分。含氮的部分可是(N，N-二取代的)氨基，(1-取代的)哌啶-4-基，吗福啉-1-基或吡咯烷-1-基或视情形取代的哌啶-1-基，氮杂环庚-1-基，氮杂二环[2.2.1]庚-3-基，氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或氮杂二环[3.2.2]壬-3-基。
式I化合物的R2为氢，R3为(C1-4)烷氧基而R4为式(a)基团，指定为式I(a)化合物 其中n是3，4或5；p是0或1R1是卤；而R5及R6各是(C1-4)烷基或共同形成-(CH2)4-，-(CH2)6-，-(CH2)2O(CH2)2-或-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-，其中R8及R11各是氢或共同是-(CH2)t-其中t是1，2或3，R9是氢，羟基，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或(C1-4)烷氧基，R10是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基，噻吩基，吡咯基或呋喃基(视情形为一至二个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基及卤)或-(CH2)xR12，其中x是0，1，2或3，而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，-NR13C(O)R14，NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14，-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15，其中R13，R14各R15各独立是氢，(C1-4)烷基或三氟甲基；及基医药上可接受的盐，个别异构物，及其异构物混合物。
式I化合物的R2为氢或(C1-4)烷氧基而R3为(C1-4)烷氧基或R2与R3共同是亚甲二氧基或亚乙二氧基，且R4是式I(b)者，指定为式I(b)化合物 其中p是0或1；q是1或2；R1是卤；而R7是氢，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或苯基(C1-4)烷基(其中此苯基是视情形由一至三个取代基取代的，此等取代基选自(C1-4)烷氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基或卤)或-(CH2)2R12其中z是2或3而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14，-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15，其中R13，R14及R15各独立是氢，(C1-4)烷基，三氟甲基或芳基；及其医药上可接受的盐，个别异构物，及其异构物混合物。
式I化合物的R2为氢而R3为(C1-4)烷苯氧基(其中此苯基是视情形由一至三个取代基取代的，此等取代基选自卤，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基，氨基，氨羰基，(C1-4)烷氨基，二(C1-4)烷氨基，(C1-4)烷酰氨基及3，4-亚甲二氧基)者，指定为式I(c)化合物 其中R1是卤；而R4是式(a)或(b) 其中n是3，4或5；p是0或1；q是1或2；R5及R6各是(C1-4)烷基或共同形成-(CH2)4-，-(CH2)6-，-(CH2)2O(CH2)2-或-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-，其中R8及R11各是氢或共同形成-(CH2)t-其中t是1，2或3，R9是氢，羟基，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或(C1-4)烷氧基，又R10是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基，噻吩基，吡咯基或呋喃基(视情形为一至二个取代基取代的，此等取代基选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基及卤)或-(CH2)xR12其中x是0，1，2或3而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14，-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15，其中R13，R14及R16独立是氢，(C1-4)烷基或三氟甲基；而R7是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基(C1-4)烷基(其中此苯基视情形为一至三个取代基取代的，此等取代基选自(C1-4)烷氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或卤)或-(CH2)zR12其中z是2或3而R12的定义如前述；及其医药上可接受的盐，个别异构物，及其异构物混合物。
虽则本发明化合物的的范围如本发明概述所述，某些化合物是较佳的。例如，较佳的化合物是式I(a)化合物的n是4而R5及R6共同形成-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-者；及式I(b)化合物的q是2者；及式I(c)化合物的R4是式(a)基团其中n是4及R5与R6共同形成-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-或其中R4是式I(b)基团其中q是2者。
特佳的是式I(a)化合物，其中n是4，R1是氯，R3是甲氧基，而R5及R6共同形成-CH2CH2CHR10CH2CH2-，其中R10是氢，(C1-8)烷基或-(CH2)xR12；及式I(b)化合物的q是2，R1是氯，R3是甲氧基，而R7是氢，(C1-8)烷基或-(CH2)2R12者；及式I(c)化合物的R1是氯，R3是3，5-二甲氧基-苄氧基，而R4是式(a)基团，其中n是4而R5与R6共同形成-CH2CH2CHR10CH2CH2-其中R10是氢，(C1-8)烷基或-(CH2)xR12，或R4是式(b)基团其中q是2而R7是氢，(C1-8)烷基或-(CH2)zR12者。
最佳的是下例式I(a)化合物1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-氨羰基哌啶-1-基)戊烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-[(甲磺酰基)氨基]哌啶-1-基)戊烷-1-酮；及下列的式I(b)化合物1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(1-甲哌啶-4-基)丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(1-乙哌啶-4-基)丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(丙-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(戊-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(二甲氨磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(甲磺酰基)氨丙-1-基乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧苯基)-3-[1-(3-丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-[1-(3-丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(4-甲基苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(2，3，4-三甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，4-亚乙基二氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，5-二甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，1-(4-氨基-5-氯-2，3亚乙基二苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，及下列式I(c)化合物1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-丙-1-基)哌啶-1-基)戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-{4-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-1-基}戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)氨甲基哌啶-1-基]戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-氨羰基)氨甲基哌啶-1-基]戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-氨羰基哌啶-1-基]戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-羟基哌啶-1-基)戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(氨羰基)氨基哌啶-1-基]戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)氨基哌啶-1-基]戊烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-[1-(丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-[1-(戊-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮，1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮；或其医药上可接受的盐，较佳的是盐酸盐。药理学及效用本发明化合物与5-HT4受体有交互作用(即，此等化合物对5-HT4受体有亲合性，展现激动剂及拮抗剂性质)。试验化合物的5-HT4受体交互作用性质可用鼠、分离的胸部食道肌肉鉴定证明(即产生松驰作用的化合物有5-HR4受体激动剂的特征，而抑制由激动剂引起的经5-HT4受体传导的松弛反应的试验化合物，即有5-HT4受体拮抗剂的特征)。鼠、分离的胸部食道肌肉是已建立的证实与5-HT4受体有交互作用特征的化合物的模型(例如，见Baxter，G.S.；Craig，D.A.；Clarke，D.E.Naunyn Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1991，343，439—446)，于实例17中也有叙述。
作为5-HT4受体配位体，本发明化合物可用于治疗能通过与5-HT4受体交互作用而得以改善情况的疾病。此类疾病包括中枢神经系统疾病，胃肠道疾病，心血管疾病，及泌尿道疾病。
特定的中枢神经系统疾病包括各种神经性的及精神性疾病，如认如性疾病，精神疾病，及强迫症的行为及焦虑/抑制行为。认知性疾病包括注意或记忆障碍，痴呆状况(包括早老性和老年性痴呆)，大脑血管缺陷及巴金森氏疾病。可用本发明化合物治疗的精神疾病包括妄想狂，精神分裂症及孤独症。强迫观念与行为包括饮食障碍(如贪食症，一种不正常的总是要吃食物的情况)。焦虑/抑制状态包括预期性焦虑(例如手术前，看牙齿前等等)，抑制，躁狂，季节性疾病(SAD)，以及戒毒(如鸦片，苯二氯卓类，尼古丁，酒精，古柯碱及其他成瘾性药物)所引起的痉挛或焦虑。
特定的胃肠疾病包括直接与间接与胃、食道、及大、小肠有关的疾病。特定的疾病包括，但不限于，消化不良(例如，非溃疡性消化不良)，胃郁积，消化性溃疡，回流性食道炎，气胀，胆回流胃炎，假阻塞性综合症，刺激性结肠综合征(可能导致慢性便秘或腹泻)，息室疾病，胆囊运动不全(可导致欧第括约肌功能不全及胆囊内产生“淤泥”或微结晶)，胃轻瘫(例如糖尿病性，手术后，或特征性的)刺激性大肠综合征及胃排空迟滞。其他用途包括短时促动以便于放射诊断及作肠插管以及治疗腹泻，特别是由霍乱及类癌综合症引起的腹泻。
特定的心血管疾病包括直接或间接与心率不整有关的疾病。特定的泌尿道疾病包括直接或间接与尿道平滑肌功能不全有关的疾病或神经支配引起尿储存或控制或尿储留不足可导致感染、结石或肾脏损伤的疾病。
一般而言，可利用本发明化合物治疗的特定疾病决定于此等化合物是显示出激动作用还是拮抗作用。例如，本发明一些5-HT4受体激动剂化合物可用作促动剂(prokinetic agents)以治疗胃活动受损的疾病，或增强输尿管平滑肌张力以治疗膀胱张力不足的泌尿道疾病，或作为认知增强剂以治疗与认知缺陷直接或间接有关的疾病。相反，5-HT4受体拮抗剂的本发明化合物可阻断经5-HT4受体调节用的蠕动，可用于治疗运动状态过高有关的疾病，或可阻断由5-HT4受体调节的泌尿道平滑肌的收缩以治疗与膀胱痉孪有关的疾病，或阻断5-HT4受体调节的正变时，用作抗心率失常剂。
虽然本发明化合物对疾病的治疗取决于该化合物的拮抗或激动性质，但也会出现个别的变化。因此本发明5-HT4配位体可以进一步用各种体内或体外方法试验以确定其治疗活性。例如，本发明化合物的促动活性可以给大鼠口服试验化合物后测量鼠胃排空速度的增加测定。大鼠促动测定是鉴定化合物具有促动活性非常确实的模型(例如，见Droppleman，D.；Gregory，R.；Alphin，R.S.J.Pharmacol.Methods 1980，4(3)，227—330)，于实例18有叙述。
本发明化合物的认知增强性质可用Morris Water Maze Assay(莫里斯水迷路鉴定)测定，此法可测量大鼠识别行动的变化。莫里斯水迷路鉴定是早已确定的显示认知增强活性的模型(例如，见Morris，R.G.M.；Garrud，P.Rawlins，J.N.P.；O′Keefe，J.Nature，1982，297，681—682)，于实例21有叙述。
抗焦虑活性系用本技术所承认的Crawley及Goodwin二室试探模型测定(例如，见Kilfoil.T.；Michel，A.；Montgomery，D.；Whiting，R.L.Neuropharmacology 1989，28(9)，901—905)。简言之，此法测定化合物对小鼠于新的强光区内的自然焦虑的影响程度。此抗焦虑行为鉴定于实例19中述之。
戒毒时的抗焦虑活性系用小鼠戒毒焦虑试验测定，此法也是已被接受的鉴定(例如，见Carboni，E.；Acquas，E.； Leone，P.；Perezzani，L.；Di Chiara，G.；Eur.J.Pharmacol.1988，151，159—160)。此法使用上述试探模型以测定化合物舒缓戒毒症状的程度，此戒毒症状系以成瘾物质长期处理后忽然停止处理产生的。戒毒焦虑鉴定于实例20述之。
总之，本发明化合物可用以治疗藉与5-HT4受体交互作用得以舒缓的疾病。此类疾病包括中枢神经系统疾病，胃肠道疾病，心血管疾病，泌尿道疾病。特别是此等化合物可用于治疗与认知有关的疾病，胃活动过低，易刺激性大肠综合症，心率失常，膀胱张力过低，膀胱痉孪状态。服用方法和医药组合物一般而言，本发明化合物可经由本技术领域所已知的通常可接受的方式给予有效治疗量，本发明化合物可单独给予也可与式I其他化合物或其他治疗剂合并给予。治疗有效量可因疾病的严重程度、病人年龄及相关健庚状况，所用化合物药效及其他因素而有大变化。治疗有效量可在每天0.01毫克/公斤体重至10毫克/公斤体重的范围内。较佳的是此量近0.1毫克/公斤/天。所以，对70公斤体重的人的治疗有效量范围约为0.7至700毫克/天，较佳是7-70毫克/天。
治疗此类疾病的一般技术之一不需进一步实验，只倚赖个人知识及此申请揭示即可确定对给予疾病的式I化合物的治疗有效量。
本发明化合物一般可以医药组合物通过下述途径之一给予口服，系统给予(例如经皮给予，鼻内给予，或作塞药给予)，或非胃肠道给药(例如肌肉内给予，静脉内给予，或皮下给予)。组合物可采用片剂，丸剂，胶囊剂，半固体制剂，散剂，缓释制剂，溶液剂，混悬液，配剂，气雾剂，或任何其他合适的组合物形式，组合物一般包括式I化合物与至少一种医药上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂为无毒的，有助于服药的，对式I化合物疗效无不良影响。此类赋形剂可以是固体，液体，半固体，或，于喷雾剂时，是精于本技术者所易于获得的气体赋形剂。
固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉，葡萄糖，乳糖、蔗糖，明胶，麦芽，米，面粉，白恶，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，氯化钠，脱脂奶粉，等等。液体及半固体赋形剂可选自水，乙醇，甘油，丙二醇，及各种油，包括石油，动物油，植物油或合成油(例如花生油，豆油，矿物油，芝麻油，等)。较佳的液体载体，特别是注射液使用的，包括水，生理盐水，葡萄糖及二醇水溶液。
压缩气体可用于将本发明化合物分散成喷雾剂形式。作此使用的惰性气体包括氮，二氧化碳，氧化亚氮，等等。其它合适的医药载体及其制剂见A.R.Alfono Remington’s Pharmaceutical Sciences1985，17th ed.Easton，Pa.，Mack Publishing Company。
组合物中本发明化合物的含量根据制剂类型、单位剂量大小、赋形剂种类及精于本药学科学技术者所知的其他因素可作很大变化。一般，最终组合物包括25％重量至75％重量的式I化合物，较佳是30％重量至50％重量，其余的是赋形剂。
较佳是此组合物以单剂量形式给予进行连续治疗，或在症状特别需要时以单剂量形式随意给予。具代表性的含式I化合物药物制剂于实例16中叙述。
制备本发明化合物的方法下面反应方案I叙述制备式I化合物的方法反应方案I 3.酸化4.去羧基化其中每一R1，R2，R3，及R4的定义如本发明概述所述，其反应特别适于本较佳具体实施例。
式I化合物可用式II化合物，或其经保护的衍生物，与式III化合物进行酸化，脱羧酸，必要时再除去保护基制备。式II化合物与式III化合物间的反应是在强碱(如二异丙基酰胺锂)存在下，于合适的溶剂(如四氢呋喃(THF)及六甲基磷酸三酰胺(HMPA)，较佳是50/50THF与HMPA的混合物)于-40至0℃进行。然后将反应混合物酸化并萃取入合适的溶剂(如二氯甲烷)内。然后再用标准方法脱羧即形成式I化合物。以反应方案I制备式I化合物于实例3中说明。
式II化合物的R4为式(a)基团者可用卤(C4-6)烷基酸酯与分子式为NHR5R6的化合物反应，生成胺化的(C4-6)烷基酸酯，然后再水解转化成酸加成盐。与分子式为NHR5R6的化合物反应系于合适的溶剂(如1-甲基-2-吡咯烷酮，DMF，等)内于25至50℃进行，较佳是进35℃进行，需12至48小时。水解可用酸(如盐酸、硫酸，等)于90至110℃完成，较佳是近100℃进行，需2至4小时。酸加成盐可用溶剂(如以丙酮稀释)结晶回收。
式II化合物的R4为式(b)基团者，可用合适的1-取代的-4-羟基哌啶或4-羟甲基哌啶制备。将4-哌啶醇与p-甲苯磺酰氯反应转化成对应的磺酸酯(即4-(p-甲苯磺酰氧基)哌啶或4-[(p-甲苯磺酰氧基)甲基]哌啶)。然后再将磺酸酯与丙二酸二乙酯在碱的存在下反应制成4-[二(乙氧羰基)烷基]哌啶。再使4-[二(乙氧羰基)烷基]哌啶转化成二羧酸，脱羧时生成式II化合物。
式II化合物的经保护者系由经保护的哌啶醇衍生物(如1-叔-丁氧羰基)-4-哌啶甲醇)制备。经保护的式II化合物衍生物的R4为(b)式的制备于实例1叙述之。
式III化合物可用合适的4-氨基-5-卤苯甲酸与N，O-二甲羟基胺盐酸化物反应制备。反应在有羰基二咪唑的存在下在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))内进行。式III化合物的制备于实例2叙述。
或者，式I化合物的R4为式(b)基团而R7不为氢者，可以用分子式为L-R20化合物(其中L为离去基，R20为(C1-8)烷基，(C3-8)烯基，苯基(C1-4)烷基(其中苯基为取代的，如本发明概述所述)或-(CH2)zR12(其中z及R12的定义如本发明概述所述)烷基化相应的式I化合物的R7为氢制备。烷基化系于标准的酰胺烷基化条件下(Luh，T.；Fung S.H.Synth.Commun.1979，9，757)在惰性溶剂(如乙腈，DMF，THF，等)内，于20℃至100℃反应温度进行，需1至48小时。
烷基化也可通过相转移催化剂(PTC)系统，即在液-液二相溶剂系统内用催化剂(Gajda，T.；Zwiersak，A.Synthesis，Communi-cations 1981，1005)，或较佳是固体-液体系统(Yamawaki，J.；An-do，T.；Hanafusa，T.Chem.Lett.1981，1143；Koziara，A；Za-waszki，S.；Zwierzak，A.Synthesis 1979，529，549)内进行。液-液二相系统包括由浓氢氧化碱溶液(如50％的氢氧化钠水溶液)组成的水相和由惰性的与水不混溶的有机溶剂组成的有机相，及合适的催化剂。固体-液体系统由粉状的氢氧化碱/碳酸碱悬浮于有机溶剂内及催化剂构成。
反应时，将烷基化剂缓慢加于含式I化合物的PTC系统内，直至烷基化剂过量10-50％。将反应混合物置于回流直至反应完成。然后将混合物冷至室温，以常规方法分离产物。合适的有机溶剂包括苯，甲苯，等等。合适的催化剂包括以氟化钾包覆的氧化铝及硫酸季铵，如硫酸氢叔-n-丁基铵及氯化三辛酰甲基铵。式I(b)化合物的R7为氢的烷基化于实例10叙述。
式I化合物的R4为式(b)基团而R7为-(CH2)2NHC(O)R14，-(CH2)2NHSO2R14，-(CH2)2NHSO2NR14R15或-(CH2)2NHC(O)NR14R15(其中R14及R15的定义如本发明概述所述)者，可用R7为氢的式I化合物用式X-R21化合物(其中X为氮杂环丙-1-基，R21是C(O)R9，-SO2R14，-SO2NR14R15或-C(O)NR14R15)进行烷基化制备。烷基化在合适的溶剂(如THF)内于0至20℃进行。式I(b)化合物(其中R7是2-[(甲磺酰基)氨基)乙基)的制备于实例11叙述。
制备式I化合物的R2是氢而R4是式(a)基团者，其方法如反应方案II所述反应方案II 其中p是保护基，R15是卤或羟基，R19是卤，L是离去基，而各n，R1，R3，R5及R6的定义如本发明概述所述。
式I化合物的R2是氢而R4是式(a)基团(式IV)者，其制备方法包括使式V化合物与式VI化合物反应；用式L-R3化合物烷基化；再与式HNR5R6化合物，或其N-氧化物反应；再除去保护基。
式V化合物与式VI化合物间的反应在有路易士酸(例如氯化铝(AlCl3)，三氟化硼，氟化氢，磷酸等，较佳是AlCl3)的存在下于合适的溶剂(例如二氯乙烷(EDC)，二氯甲烷，二硫化碳，等，较佳是DEC)内进行，形成2-羟苯基烷酮。
2-羟苯基烷酮用式L-R3化合物烷基化时，是在有碳酸钾的存在下，于合适的溶剂(如甲基乙基酮(MEK)，DMF，乙醇，THF等，较佳是MEK)内于40至200℃进行。与式HNR5R6化合物的反应是在合适的溶剂(如DMF，乙醇，THF，甲苯等，较佳是DMF)内于40至200℃进行。去保护可用选择性地除去保护基的任何方法完成。上述制备式I(a)化合物的方法于实例4中说明。
式VI化合物可从市场购得(例如，5-氯戊酸及5-氯戊酰氯)，也可轻易由对应的烷基酸卤化制得。式V的N-乙酰基-卤-5-甲氧基苯胺可从市场购得，也可轻易由N-乙酰基-3-甲氧基苯胺制得。例如，式V的R1为溴化物者，可用N-乙酰基-3-甲氧基苯胺与溴在合适的溶剂(如二氯乙烷)内制得。
式HNR5R6(如二甲基胺、二乙基胺、二丙-1-基胺等胺类，及氮杂环烷类，如吡咯烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，4-苯基哌啶，4-甲基哌啶等)是已知的，可由市场购得或由本技术领域中一般技术者以已知方法制得。
反应方案II的其他制备式I化合物的方法，是在有路易士酸的存在下使式V化合物与式VI化合物反应；再与式HNR5R6化合物或其N-氧化物反应；再用式L-R3化合物烷基化；除去保护基；或者使式VI化合物与式HNR5R6化合物或其N-氧化物反应；在有路易士酸的存在与式V化合物反应；再用式L-R3化合物烷基化；再除去保护基。
制备式I化合物的R4是式(b)基团(其中q是2)而R7是氢者，其方法如反应方案III所述；反应方案III 其中R1，R2，R3及R7的定义如本发明概述所述。
式I化合物的R4为式(b)基团(其中p是0，q是2)及R7是氢的制备包括以式VIII化合物与式IX化合物反应，生成3-吡啶-4-基-3-羟基丙烷-1-酮衍生物，再使3-羟基丙基-1-酮脱水得3-吡啶-4-基丙烷-1-酮衍生物，然后再氢化制得对应的3-哌啶-4-基丙烷-1-酮。式VIII化合物与式IX化合物的反应在有强碱(如二异丙酰胺锂)的存在下于合适的溶剂(如THF)内于-50至50℃进行。3-羟基丙烷-1-酮的脱水是用标准方法(如酸水解脱水)进行。如果式VIII化合物与式IX化合物之间的反应在有氢氧化钾的存在下进行，脱水会自然发生，则一步反应即可制得3-吡啶-4-基-2-丙烷-1-酮。
3-吡啶-4-基-2-丙烷-1-酮的氢化是用合适的催化剂(如5％铑-氧化铝，10％钯/碳，二氧化铂，二氢氧化钯等)在合适的溶剂(如醋酸，乙醇，DMF，THF等)内于5～60磅/吋2的压力下进行，需1至48小时。式I(b)化合物用上述方法的制备于实例7中说明。
或者，3-吡啶-4-基-2-丙烷-1-酮的氢化系藉(i)氢化2-丙烷-1-酮至转化成对应的3-吡啶-4-基-丙烷-1-酮，(ii)或用式L-R20或X-R21(其中R20及R21的定义如前述)化合物选择性烷基化丙烷-1-酮，然后(iii)继续氢化制得对应的3-吡啶-4-基-丙烷-1-酮。丙烯酮的氢化至3-吡啶-4-基-丙烷-1-酮系用合适的催化剂(如5％钯/碳，20％氢氧化钯，等等)于合适的溶剂(如THF，醋酸，DMF，乙醇等)内于5至60磅/吋2的压力下进行，需1至48小时。式I(b)化合物的R3为3-(4-甲氧苯基)丙-1-基者的制备于实例13中叙述。
与式L-R20或X-R21化合物的选择性反应完成如上述R4为式(b)基团而R7为氢的式I化合物的烷基化。3-吡啶-4-基-丙烷-1-酮的氢化系用合适的催化剂(如5％铑-氧化铝，10％钯/碳，二氧化铂，二氢氧化钯等)于合适的溶剂(如醋酸，乙醇，DMF，THF等)内于5至60磅/吋2的压力下进行，需1至48小时。
式VIII化合物可用对应的N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺甲基化制备。甲基化系用N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺与甲基化剂(如甲基锂，溴化甲基镁等)在合适的溶剂(如THF，醚等)内于-20至20℃反应，需时1至24小时。R1为氯而R3为甲氧基的式VIII化合物之制备于实例5中叙述。
或者，其R2及R3共同是乙烯二氧基之式VIII化合物可用4′-氨基-2′，3′-乙烯二氧基乙酰苯之经保护的衍生物卤化，然后再去保护制备。卤化可用乙酰苯与卤化剂(如N-氯丁二酰胺，氯，等)在合适的溶剂(如DMF，乙腈等)内于-20至20℃反应进行，需1至24小时。去保护可用碱(如氢氧化钠等)在合适的溶剂(如甲醇等)内进行。
4′-氨基-2′，3′-乙烯二氧基乙酰苯可用5′，6′-二氯-2′，3′-乙烯二氧基乙酰苯与发烟硝酸反应生成5′，6′-二氢-2′，3′-乙烯二氧基-4-硝基乙酰苯再还原制备。与硝酸之反应系于0至25℃进行，需0.5至2小时。还原系在催化剂(如10％钯/碳)之存在下于合适的溶剂(如乙醇，醋酸，醋酸乙酯等)内于室温进行，须1至24小时。4′-氨基-2′，3′-乙烯二氧基乙酰苯之保护系用合适的保护剂完成。例如，用未保护的乙酰苯与醋酸酐在吡啶内反应可制得2′，3′-乙烯二氧基-4′-(甲羰氨基)乙酰苯。与醋酸酐之反应系于0至30℃进行，需1至8小时。
5′，6′-二氯-2′，3′-乙烯二氧基-4′-硝基乙酰苯可用1，4-苯并二噁烷进行氯化制得6，7-二氯1，4-苯并二噁烷然后乙酰化制备。氯化可在醋酸内用氯气于0至20℃处理苯并二氯噁烷进行，需1至8小时。乙酰化可用6，7-二氯1，4-苯并二氧噁烷以乙酰氯在有路易士酸之存在下在合适的溶剂(如1，2-二氯乙烷，二硫化碳，硝基苯等)内于20至40℃反应，需24至48小时。
其R4为式(a)基团的式I化合物用反应方案IV方法制备。
反应方案IV 其中p为保护基，R1，R2，R3，R5及R6之定义如本发明概述所述。
其R4为式(a)基团的式I化合物之制法包括用镁处理式XI化合物制得Grignard试剂，再以此Grignard试剂与试XII化合物反应制得对应的保护(C4-6)烷酮，去保护，然后以此未保护的烷酮与式NHR5R6化合物反应。
用镁处理是将式XI化合物在氮气下以能控制热放出的速度加于合适的溶剂的镁(如THF，乙醚等)悬浮液中，然后使反应于20至25℃进行1至2小时。与Grignard试剂的反应是通过冷却合适溶剂(如THF，乙醚等)中的XII式化合物溶液至近-10至～20℃，较佳是约-15℃，然后加含Grignard试剂的悬浮液，再冷至近相同温度，任反应于0至15℃，较佳是约10℃，进行1至2小时。
去保护是用除去保护基并能获得产率好的所需未保护烷酮的任何方法达到。与未保护烷酮的反应是在氮气下用3至6当量，较佳是3至4当量的NHR5R6于合适的溶剂(如DMF，NMP等)内于55至85℃，较佳是55至65℃，进行，需4至8小时。以上述方法制备式I化合物的说明见实例14。
式XII化合物可用式III化合物与合适的保护剂反应制备。有关保护基的使用及除去的详细技术请参考T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&sons，Inc.1981。例如，式XII化合物之保护基为三甲基硅烷基者可用式III化合物与氯甲基硅烷反应制备。反应在有强碱(如氯化叔丁基镁，贰(三甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)等)之存在下于氮气下在合适的溶剂(如THF，醚等)中于-15至15℃，较佳是10℃，进行，需15至30分钟。式XII之保护基为三甲基硅烷基者的去保护是用酸(如盐酸，三氟醋酸等)完成的。
其R4为式(a)基团的式I化合物用反应方案V方法制备。
反应方案V 其中p为保护基，R1，R2，R3，R5及R6之定义如本发明概述所述。
其R4为式(a)基团的式I化合物可用对应的式II化合物的酸加成盐(式II(a)与式XIII化合物在有强碱(如LiHMDS，贰(三甲硅烷基)酰胺钠，二异丙基酰胺锂，较佳是LiHMDS)之存在下反应，然后去保护。式II(a)化合物与XIV化合物之间的反应，可使于合适溶剂(如THF，亚乙基二醇二甲基醚，乙醚等)内之含式II(a)化合物之混合物冷至10至30℃，较佳是15℃；加3当量(最小量)的强碱，于10至30℃，较佳是20℃，反应0.5至2小时；再将混合物冷至0至10℃，较佳是近5℃；然后加式XIII化合物并使反应于40至55℃进行近4小时。去保护可以任何解除去保护剂方法完成，以良好产率制得所需未保护的产物。对式XIII化合物合适的保护基是三甲硅烷基，此基可用酸轻易除去。以上述特点的方法制备式I化合物的说明见实例15。
或XIII化合物可用对应的苯甲酸与甲醇在有磺酰氯之存在下反应，然后加保护基制得，与苯甲酸之反应系于0至25℃，较佳是15℃，进行，需1至4小时。保护可用氯三甲基硅烷在有强碱(如氯化叔丁基镁，LiHMDS等)之存在下于合适的溶剂内进行。其他制法其R3为(C2-4)烷氧基或苯基(C1-4)烷氧基之式I化合物可藉R3为甲氧基之式I化合物去甲基化后，再用R22为(C2-4)烷基或苯基(C1-4)烷基(其中苯基是视情形用一至三个取代基取代的，此等取代基独立选自卤，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基，氨基，氨碳基，(C1-4)烷氨基，二(C1-4)烷氨基，(C1-4)烷酰氧氨基及3，4-亚甲基二氧基)之式L-R22化合物烷基化制备。去甲基化系用标准方法用合适的去甲基剂(例如三溴化硼，三氯化硼等)在合适的溶剂(如二氯甲烷，二氯乙烷等)内或用酸(氢溴酸水溶液)形成对应的2-羟苯基烷-1-酮。烷基化系在有碳酸钾之存在下在合适的溶剂(如甲基乙基酮(MEK)，DMF，乙醇，THF等，较佳是MEK)内于40至200℃进行。以上述方法制备式I化合物的说明见实例12。
p为1的式I化合物(N-氧化物形式的式I化合物)可藉氧化其p为0的式I化合物制备。氧化系于进0℃的反应温度用合适的氧化剂于合适的惰性有机溶剂内进行。合适的氧化剂包括过氧化氢或过氧酸，如三氟过醋酸，过马来酸，过苯甲酸，过醋酸，及m-氯过氧苯甲酸。合适的溶剂包括卤化烃属，例如二氯甲烷，及醇。或者，其p为I的式I化合物可用起始物质或中间体之N-氧化物衍生物制备。
p为0的式I化合物可藉还原其p为1的式I化合物制备。还原是在标准条件下用合适的还原剂在合适的溶剂内进行。当反应温度在0℃至80℃内逐渐增加时，时时搅拌混合物。合适的还原剂包括硫，二氧化硫，三芳基膦(如三苯基膦)，硼氢化碱(如硼氢化锂，硼氢化钠等)，三氯化磷及三溴化磷。合适的溶剂包括乙腈，乙醇或二噁烷水溶液。
游离碱形的式I化合物与医药上可接受的无机或有机酸反应可制成式I化合物的医药上可接受的酸加成盐。或者，游离酸形的式I化合物与医药上可接受的无机或有机碱反应可制成式I化合物的医药上可接受的碱加成盐。适于制成式I化合物的医药上可接受的盐的无机或有机酸或碱已见于本申请有关定义之说明。或者，式I化合物的盐也可用起始物质或中间物的盐制备。
游离酸或碱形的式I化合物可用对应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，酸加成盐形式的式I化合物可用合适的碱(如氢氧化铵溶液，氢氧化钠等)处理转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的式I化合物可用合适的酸(如盐酸等)处理转化成相应的游离酸。
总之，制备本发明的化合物的方法是(A)制备式I化合物时，是在有强碱之存在下，用式II化合物 或其保护过的衍生物，其中R4之定义如本发明概述所述；与式III化合物 反应，其中各R1，R2及R3之定义如本发明概述所述；酸化；去羧基化；需要时再除去保护基；或(B)制备R2为氢及R4为式(a)基团之式I化合物，是在有路易士酸之存在下，用式V化合物 其中p为保护基，而R1为卤，与式VI化合物反应 其中R18是卤或羟基，而R19是卤，n是3，4或5；再用式L-R3化合物烷基化，其中L为离去基，而R3定义如前述；再与式HNR5R6或其N-氧化物反应，其中R5及R6之定义如前述；再去保护；或(C)制备R4为式(b)基团(其中p为0而q为2)之式I化合物，是用式VIII化合物 其中R1，R2及R3之定义如本发明概述所述；与式IX化合物反应 其中R7之定义如本本发明概述所述；脱水；再氢化；或(D)制备R4为式(a)基团之式I化合物时，是用式XI化合物 其中n之定义如本发明概述所述；以镁处理，得对应的Grignard试剂，再用Grignard试剂与式XII化合物反应 其中各p为保护基，R1，R2及R3之定义如本发明概述所述；再除去保护，然后与式NHR5R6化合物反应；或(E)制备R4为式(a)基团之式I化合物时，是在有强碱之存在下，用式II(a)化合物 其中R5及R6之定义如本发明概述所述，与式XIII化合物反应 其中各p为保护基，R1，R2及R3之定义如本发明概述所述；或(F)使R4为式(b)基团而R7为氢的式I化合物，用式L-R20化合物其中L为离去基而R20为(C1-8)烷基，(C3-8)烯基，苯基(C1-4)烷基(其中苯基为视情形有一至三个取代基取代的，此等取代基独立选自(C1-4)烷氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基或卤)或L-(CH2)2R12(其中z及R12之定义如本发明概述所述)选择性烷基化，制得R4为式(b)基团而R7不是氢的式I化合物；或(G)视情形使R4为式(b)基团而R7为氢的式I化合物用式X-R21化合物其中X为氮杂环丙-1-基而R21为-C(O)R14，-SO2R14，-SO2NR14R15或-CONR14R15(其中R14及R15之定义如本发明概述所述)烷基化，制得R4为式(b)基团而R7为-CH2CH2NHC(O)R14，-CH2CH2NHSO2R11，-CH2CH2NHSO2NR14R15或-CH2CH2NHCONR14R15的式I化合物；或(H)视情形使R3为甲氧基的式I化合物去甲基化，然后用式L-R22化合物其中R22为(C2-4)烷基或苯基(C1-4)烷基(其中苯基为视情形有一至三个取代基取代的，此等取代基独立选自卤，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基，氨基，氨羰基，(C1-4)烷氨基，二(C1-4)烷氨基，(C1-4)烷酰氨及3，4-亚甲基二氧基)烷基化，以制得R3为(C2-4)烷氧基或苯基(C1-4)烷氧基(其中苯基是如本发明概述所述视情形取代的)的式I化合物；或(I)视情形使p为0的式I化合物氧化制得其p为1的式I化合物；或(J)视情形使其p为1的式I化合物还原制得其p为0的式I化合物；或(K)视情形以对应的非盐形的式I化合物与医药上可接受的无机或有机酸或碱反应，制得医药上可接受的盐；或(L)视情形以对应的式I化合物的酸加成盐或碱加成体与合适的碱或酸反应，制得游离酸或碱。
在任何上述制法的最后步骤中，式I，II，II(a)，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII及XIII都指其R1，R2，R3，R4，R5，及R7为本发明概述所述之最广义之各式，此制法特别适用于现述较佳具体实施例。实例实例13-[1-(叔-丁氧羰基)哌啶-4-基]丙酸下面是经保护的其R4为式(b)基团(其中q为2)之式I化合物衍生物之制备。步骤(a)将4-羟甲基哌啶(27.0克，262毫摩耳)及二-叔-丁基二碳酸酯(51.2克，235毫摩耳)溶于THF(300毫升)内，此溶液于室温搅拌12小时。混合物于真空浓缩，残余物溶于醚中。此醚溶液用水洗，再用盐水洗，于硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，得残余物为油(51.0克)。将油状残余物溶于吡啶(200毫升)内，此溶液冷至0℃。然后加入p-甲苯磺酰氯(47.5克，250毫摩耳)，此混合物于5℃储存12小时。再将混合物倒入水中，萃取入醋酸乙酯内。醋酸乙酯萃取物用5％HCl洗，用水洗，再用盐水洗。将醋酸乙酯于硫酸钠上干燥，然后蒸发。用醋酸乙酯-己烷结晶，得1-(叔-丁氧羰基)-4-[(p-甲苯磺酰氧基)甲基]哌啶(50克，136毫摩耳)，熔点71～72℃。步骤(b)将丙二酸二乙酯(10.4克，65毫摩耳)加于乙氧基钠(4.42克，65毫摩耳)的乙醇(75毫升)溶液中。再加实例1步骤(a)所制的1-(叔-丁氧羰基)-4-[(p-甲苯磺酰氧基)甲基]-哌啶(25克，68毫摩耳)，此混合物于回流加热4小时。再将混合物冷却，于醋酸乙酯及水间分配。分离醋酸乙酯层，用水洗，再用盐水洗，于硫酸钠上干燥，然后蒸发。残余物用硅胶色层分析纯化(25％醋酸乙酯-己烷)，制得1-(叔-丁氧羰基)-4-[2，2-二(乙氧羰基)乙基]哌啶(16克，45毫摩耳)，为油。步骤(c)将实例1步骤(b)所制的1-(叔-丁氧羰基)-4-[2，2-二(乙氧羰基)乙基]哌啶(12.2克，34毫摩耳)和氢氧化钾(4，2克，75毫摩耳)合并于乙醇(10毫升)、THF(20毫升)及水(50毫升)内，此混合物于回流加热3小时。将混合物冷却，用醚洗，用硫酸酸化，萃取入醚中。将醚于硫酸钠上干燥，蒸发。残余物用醚结晶，制得1-(叔-丁氧羰基)-4-[2，2-二(羧基)乙基]哌啶(8.5克，28毫摩耳)，再于油浴内于165℃加热至CO2排出停止(近10分钟)。残余物冷却至结晶，制得3-[1-(叔-丁氧羰基)哌啶-4-基]丙酸(7.2克，28毫摩耳)，熔点81～83℃。
实例2N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺下面为其R1为氯而R3为甲氧基的式III化合物之制备。
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(10.1克，50毫摩耳)溶于DMF(50毫升)内。此溶液中加羰基二咪唑(8.9克，55毫摩耳)搅拌15分钟。再加三乙基胺(7毫升，5.1毫摩耳)及N，O-二甲羟基胺盐酸化物(6.3克，65毫摩耳)，将此混合物搅拌12小时。然后此混合物用水稀释，萃取入醋酸乙酯内。醋酸乙酯萃取物用5％HCl洗，用水洗，再用盐水洗。将萃取物于硫酸钠上干燥，然后蒸发。用醋酸乙酯结晶，制得N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(10克，41毫摩耳)，熔点134-135℃。
实例31-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(1-哌啶-4-基)丙烷-1-酮下面为式I化合物，其中R1是氯，R3是甲氧基，R4是式(b)基团其中p为0而q为2，R7为氢的制备。步骤(a)将实例1所制之3-[1-(叔-丁氧羰基)哌啶-4-基]丙酸(4.6克，18毫摩耳)溶于HMPA(10毫升)和THF(10毫升)内，将此溶液加于-20℃的二异丙基酰胺锂(60毫摩耳)之溶液中。将此混合物温至0℃，搅拌30分钟，然后在冷至-40℃。将实例2所制之N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(4.9克，20毫摩耳)溶于HMPA(10毫升)和THF(10毫升)内，并将此溶液加于混合物中。将所得混合物用1小时温至0℃，然后用水稀释，用醚洗，用盐酸酸化，萃取入二氯甲烷内。将二氯甲烷萃取物于真空浓缩，残余物于油浴加热至140℃30分钟。再将混合物冷却，于水及醋酸乙酯间分配。分离醋酸乙酯层，用5％氢氧化钠洗，再用盐水洗，于硫酸钠上干燥，然后蒸发。用硅胶色层分析纯化(40％醋酸乙酯-己烷)，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-1-(1-哌啶-4-基)丙烷-1-酮(1.5克，3.8毫摩耳)，熔点133～134℃。步骤(b)将1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(1-哌啶-4-基)丙烷-1-酮(1.5克，3.8毫摩耳)溶于二氯甲烷(20毫升)，再加入三氟醋酸(5毫升)。30分钟后，此溶液用氢氧化铵水溶液洗，于硫酸钠上干燥。蒸发溶剂后，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮(1，1克，3.8毫摩耳)，熔点138～140℃。
实例41-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮以下述方法制备其R1是氯，R3是甲氧基，R4式(b)基团其中n是4，p是0，而R5与R6共同是哌啶-1-基之式I化合物。步骤(a)将N-乙酰基-2-氯-5-甲氧基苯胺(10.0克，50毫摩耳)，氯化铝(13.3克，100毫摩耳)，及5-氯戊酰氯(11.7克，75毫摩耳)于二氯乙烷(100毫升)内合并，此混合物于室温在氮气下搅拌7天。然后将混合物倒在碎冰上，萃取入二氯甲烷内。二氯甲烷萃取物用水洗，干燥。真空蒸去溶剂。残余物用醋酸乙酯/己烷结晶，制得1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-羟苯基)-5-氯戊烷-1-酮(10.18克，35.1毫摩耳)，熔点126～128℃。
以实例4步骤(a)方法，但用4-氯丁酰氯代替1.5-二氯戊烷-1-酮，制得1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-羟苯基)-4-氯丁烷-1-酮，熔点103～106℃。
以实例4步骤(a)方法，但用1.5-二溴戊烷-1-酮代替1，5-二氯戊烷-1-酮，并用N-乙酰基-2-溴-5-甲氧基苯胺代替N-乙酰基-2-氯-5-甲氧基苯胺，制得1-(4-乙酰氨基-5-溴-2-羟苯基)-5-溴戊烷-1-酮。步骤(b)将1-(4-乙酰胺基-5-氯-2-羟苯基)-5-氯戊烷-1-酮(1.07克，3.5毫摩耳)，碳酸钾(1.38克，10.0毫摩耳)及碘甲烷(0.62毫升，10.0毫摩耳)于甲基乙基酮(20毫升)内合并，于回流温度搅拌4小时15分钟。混合物于醋酸乙酯及水间分配。分离醋酸乙酯层，用盐水洗，于硫酸钠上干燥，然后蒸发，得固体残余物。残余物用醋酸乙酯/己烷结晶，制得1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮(0.720克，2.37毫摩耳)，熔点98-100℃。
以实例4步骤(b)方法，但用1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-羟苯基)-4-氯丁烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-羟苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-4-氯丁烷-1-酮，为油。
以实例4步骤(b)方法，但用4-甲氧苄基氯代替碘甲烷，制得1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(4-甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮，熔点147～149℃。
以实例4步骤(b)方法，但用3，4-二甲氧苄基氯代替碘甲烷，制得1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，4-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮，熔点147℃。
以实例4步骤(b)方法，但用3，5-二甲基苄基氯代替碘甲烷，制得1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮，熔点135～137℃。
以实例4步骤(b)，但用3，4-二甲氧苄基氯代替碘甲烷，并以1-(4-乙酰氨基-5-溴-2-羟苯基)-5-溴戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-羟苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-[4-乙酰氨基-5-溴-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-溴戊烷-1-酮。
以实例4步骤(b)方法，但用3，4-亚甲基二氧苄基氯代替碘甲烷，制得1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，4-亚甲基二氯苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮，熔点132～134℃。
以实例4步骤(b)方法，但用2-(4-甲氧苯基)-1-碘乙烷代替碘甲烷，制得1-{4-乙酰氨基-5-氯-2-[2-(4-甲基氧苯基)乙氧基}苯基-5-氯戊烷-1-酮，熔点108～110℃。
以实例4步骤(b)方法，但用2-(3，4-二甲氧苯基)-1-碘乙烷代替碘甲烷，制得1-{4-乙酰氨基-5-氯-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-5-氯戊烷-1-酮。步骤(c)将1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮(0.72克，2.26毫摩耳)，碘化钠(0.15克，0.1毫摩耳)，及哌啶(1.72克，20毫摩耳)于DMF(8.0毫升)内合并，将此混合物80℃加热4.5小时。然后加水形成沉淀。过滤得1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮(0.8克，2.18毫摩耳)，熔点74～75℃。
将1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮溶于2当量盐酸(25毫升)，将此溶液搅拌30分钟。此溶液于冰浴内冷却形成沉淀。过滤收集沉淀物，用水洗。于70℃炉内真空干燥，得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物(0.65克，2毫摩耳)，熔点220～221℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-4-氯丁烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用二乙基胺代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-4-二乙氨基丁烷-1-酮盐酸化物，熔点145～150℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-4-氯丁烷-1-酮代替-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用吡咯烷代替哌啶，制得1-(4-氨基-5氯-2-甲氧苯基)-4-(吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮盐酸化物，熔点221～224℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-4-氯丁烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-(4氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-4-(哌啶-1-基)丁烷-1-酮盐酸化物，熔点235～238℃)。
以实例4步骤(c)方法，但用二甲基胺代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-二甲氨基戊烷-1-酮盐酸化物，熔点219～220℃。
以实例4步骤(c)方法，但用二乙基胺代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-二乙氨基戊烷-1-酮盐酸化物，熔点178～179℃。
以实例4步骤(c)方法，但用二(丙-1-基)胺代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-二(丙-1-基)氨基戊烷-1-酮盐酸化物，熔点162～165℃。
以实例4步骤(c)方法，但用吡咯烷代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(吡咯烷-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点203～205℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4～甲基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点195～197℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4，4-二甲基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4，4-二甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点239～241℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4-乙基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-乙基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点197～198℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4-(丙-1-基)哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-[4-(丙-1-基)哌啶-1-基]戊烷-1-酮盐酸化物，熔点212～213℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4-氨羰基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-氨羰基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点230～235℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4-羟基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点205～207℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4-甲氧基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点193～195℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4-(甲磺酰基)氨基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)氨基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点245～246℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4-(甲磺酰基)氨甲基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)氨甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点231-232℃。
以实例4步骤(c)方法，但用4-苯基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-苯基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点257-259℃。
以实例4步骤(c)方法，但用吗啉代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(吗啉-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点229～231℃。
以实例4步骤(c)方法，但用氮杂环庚烷代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(氮杂环庚-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点203-205℃。
以实例4步骤(c)方法，但用3-氮杂二环[2.2.1]庚烷代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(3-氮杂二环[2.2.1]庚-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点158～160℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(4-甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(4-甲氧苄氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点229～230℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，4-二甲氧基)苄氧基苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，4-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点125-127℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，4-亚甲基二氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替-1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，4-亚甲基二氧苄氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点120-122℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用二甲基胺代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-二甲胺基戊烷-1-酮盐酸化物，熔点221～224℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用二乙基胺代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-二乙氨基戊烷-1-酮，熔点105-107℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用吡咯烷代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(吡咯烷-1-基)戊烷-1-酮，熔点125～127℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮，熔点128～130℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-溴-2-(3，5-二甲氧基)苄氧苯基]-5-溴戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-[4-氨基-5-溴-2-(3，5-二甲氧基)苄氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点238～239℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-甲基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮，熔点136-137℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-(丙-1-基)哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(丙-1-基)哌啶-1-基]戊烷-1-酮，熔点119～120℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮并用，4，4-二甲基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4，4-二甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮，熔点135～136℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-羟基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-羟基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点220～222℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-(2-羟基)哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(2-羟基)哌啶-1-基]戊烷-1-酮盐酸化物，熔点180～183℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲烷苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-甲氧基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-甲氧基哌啶-1-基]戊烷-1-酮盐酸化物，熔点195-196℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-氨羰基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-氨羰基哌啶-1-基]戊烷-1-酮盐酸化物，熔点207-209℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-(氨羰基)氨基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(氨羰基)氨基哌啶-1-基]戊烷-1-酮盐酸化物，熔点220～224℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-(氨羰基)氨甲基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(氨羰基)氨甲基哌啶-1-基]戊烷-1-酮盐酸化物，熔点130～135℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-(甲磺酰基)氨基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)氨基哌啶-1-基]戊烷-1-酮盐酸化物，熔点240～245℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-(甲磺酰基)氨甲基哌啶代替哌吡啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)氨甲基哌啶-1-基]戊烷-1-酮盐酸化物，熔点211～213℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-[2-(甲磺酰基)氨甲基]哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-{4-[2-(甲磺酰基)氨甲基]六氢吡啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点205-206℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-苯基哌啶代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-苯基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点237～239℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-[4-乙酰氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用氮杂环庚烷代替哌啶，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-5-(氮杂环庚-1-基)戊烷-1-酮，熔点137～139℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-{4-乙酰氨基-5-氯-2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]苯基)-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-{4-氨基-5-氯-2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮，熔点211～212℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-{4-乙酰氨基-5-氯-2-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基]苯基}-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧(苯基)-5-氯戊烷-1-酮，制得1-{4-氨基-5-氯-2-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮，熔点224～225℃。
以实例4步骤(c)方法，但用1-{4-乙酰氨基-5-氯-2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]苯基}-5-氯戊烷-1-酮代替1-(4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮，并用4-甲基哌啶代替哌啶，制得1-{4-氨基-5-氯-2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]苯基}-5-(4-甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点226～228℃。
实例54′-氨基-5′-氯-2′-甲氧基乙酰苯下面是其R1为氯、R2为氢而R3为甲氧基之式VIII化合物之制备。
将N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酰氨(24.4克，100毫摩耳)溶于THF(400毫升)，将此溶液冷至-40℃。加甲基锂的醚液(143毫升，4.4克，200毫摩耳)，任此混合物温至0℃。加盐酸水溶液，将混合物萃取入醋酸乙酯中。萃取物用盐水洗，于硫酸钠上干燥，蒸发，得固体。用醋酸乙酯-己烷结晶，制得4′-氨基-5′-氯-2′-甲氧基乙酰苯(15.0克，75毫摩耳)，熔点114～116℃。
以实例5步骤方法，但用N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯酰胺代替N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酰胺，制得4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基乙酰苯，熔点133～135℃。
以实例5步骤方法，但用N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2，3-二甲基氧苯酰胺代替N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酰胺，制得4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧苯基乙酰苯，熔点75～78℃。
实例64′-氨基-5′-氯-2，3″-亚乙基二氧乙酰苯下面是其R1为氯而R2及R3共同为亚乙基二氧基之式VI化合物之制备。步骤(a)用氯气于10-20℃处理1，4-苯并二噁烷(8.4M，25毫升，0.21毫摩耳)的15毫升醋酸的溶液，得黄色沉淀物。过滤分离沉淀物，用水洗。此沉淀物用乙醇结晶，制得6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷(25.5克，0.124摩耳)，熔点147～148℃。步骤(b)将于200毫升1，2-二氯乙烷内之6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷(10.25克，0.05毫摩耳)，乙酰氯(13.5M，5毫升，0.0675毫摩耳)及氯化铝(10克，0.075毫摩耳)之混合物在氮气下搅拌24小时。将混合物倒入进500毫升之冰/烯盐酸内，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用碳酸氢钠(1x)洗，用水(1x)洗，用盐水(1x)洗，然后于硫酸钠上干燥。过滤二氯甲烷，旋转蒸发浓缩。残余物用柱层析(二氧化硅230～400目，15％醋酸乙酯/己烷)纯化，得5，6-二氯-2，3-亚乙基二氧乙酰苯(8.1克，0.033摩耳)，熔点83～86℃。步骤(c)将5′，6′-二氯-2，3′-亚乙基二氧乙酰苯(8.5克，0.0344摩耳)分批加于34.5毫升搅拌中的发烟硝酸内，加入速度应维持反应混合物温度低于10℃。再将混合物于5℃搅拌10分钟，然后倒在250克碎冰上，产生黄色沉淀。过滤分离沉淀物，用水洗。干燥得5′，6′-二氯-2，3′-亚乙基二氧基-4′-硝基乙酰苯(8.9克，0.0341摩耳)，熔点181～182℃。步骤(d)将5′，6′-二氯-2，3′-亚乙基二氧基-4′-硝基乙酰苯(2克，7.63毫摩耳)和17毫升15％氢氧化钠溶液(内含10％钯/碳(800毫克))，及160毫升乙醇之混合物于57磅/吋2压力下氢化7小时。过滤混合物，旋转蒸发浓缩，残余物搅拌入水中。干燥得4，-氨基-2′，3′-亚乙基二氧乙酰苯(970毫克，5.04毫摩耳)，熔点135-136℃。步骤(e)将4′-氨基-2′3′-亚乙基二氧乙酰苯(310毫克，1.60毫摩耳)于2.3毫升吡啶内之溶液在氮气下于冰/水浴内冷却，滴加6.9毫升醋酸酐。任混合物温至室温，再搅拌16小时。混合物旋转蒸发温缩，残余物搅拌入水内。过滤分离分残余物，用水洗。干燥得2′，3′-亚乙基二氧基-4′-(甲羰氨基)乙酰苯(289毫克，1.23毫摩耳)，熔点142～144℃。步骤(f)将2′，3′-亚乙基二氧基-4′-(甲羰氨基)乙酰苯(250毫克，1.06毫摩耳)于6毫升二甲基甲酰胺内之溶液在氮气下于冰/水浴内冷却，加N-氯丁二酰胺(156毫克，1.17毫摩耳)。任混合物升至室温，再于55℃加热1.5小时。再将混合物冷至室温，搅拌16小时。混合物旋转蒸发浓缩，残余物搅拌入水内。过滤分离残余物，用水洗。干燥得5′-氯-2′，3′-亚乙基二氧基-4′-(甲羰氨基)乙酰苯(170毫克，0.69毫摩耳)，熔点181～182℃。步骤(g)将5′-氯-2′，3′-亚乙基二氧基-4′-(甲羰氨基)乙酰苯(152毫克，0.56毫摩耳)和氢氧化钠(4N，1.4毫升，5.6毫摩耳)于5毫升甲醇内之混合物于回流加热3.5小时。混合物旋转蒸发浓缩，残余物搅拌入水内。过滤分离残余物，用水洗。干燥得4′-氨基-5′-氯-2′，3′-亚乙基二氯乙酰苯(95毫克，0.41毫摩耳)，熔点133～136℃。
实例71-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮下面是其R1为氯，R3为甲氧基，R4为式(b)基团其中p为0而q为2，R7为氢之式I化合物之制备。步骤(a)将实例5所制备之4-氨基-5-氯-2-甲氧基乙酰苯(12.75克，64毫摩耳)悬浮于THF(125毫升)内。此悬浮液加于-50℃的二异丙酰胺锂(16.1克，150毫摩耳)于THF(200毫升)内之溶液中，此混合物于0℃搅拌15分钟。加吡啶-4-羧甲醛(8.0克，75毫摩耳)，任此混合物升至5℃。加氯化铵水溶液，此混合物用醋酸乙酯萃取三次。合并之萃取物用水洗，于硫酸钠上干燥，真空浓缩，剩半固体残余物。加醋酸乙酯-己烷并过滤，得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-羟基-1-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮(12.1克，40毫摩耳)，熔点181～183℃。步骤(b)将实例7步骤(a)所制之1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-羟基-1-(吡啶-4-基)丙烷1-酮(8.6克，28毫摩耳)溶于浓硫酸(40毫升)，此溶液于室温搅拌15分钟。将此溶液倒在冰上，用氢氧化铵碱化，然后过滤收取黄色固体。干燥得1-(4-氨基-5-氨-2-甲氧苯基)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烷-1-酮(7.6克，26毫摩耳)，熔点209～211℃。步骤(c)将实例7步骤(b)所制之1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烷-1-酮(0.5克，1.7毫摩耳)溶于醋酸(25毫升)，此溶液于5％铑-氧化铝催化剂(0.2克)上于50磅/吋2压力下氢化24小时。溶液过滤，用水稀释，用氢氧化铵碱化，然后用二氯甲烷萃取三次。合并之萃取物于硫酸钠上干燥。经蒸发后得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮(0.35克，1.2毫摩耳)。
实例81-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮下面是实例7步骤(a)-(b)的另一种方法。
将氢氧化钾(5.0克，89.3毫摩耳)溶于水(25.0毫升)。此溶液中加乙醇(100毫升)，混合物搅拌。
如实例5所制的4-氨基-5-氯-2-甲氧基乙酰苯(10.0克，50.0毫摩耳)于此搅拌中的溶液内，5分钟后再加吡啶-4-羧甲醛(6.4克，60.0毫摩耳)，将混合物搅拌近12小时。然后用水稀释，过滤收取黄色固体。经干燥后得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮(12.85克，44.5毫摩耳)。
以实例8的方法，但用4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧基乙酰苯代替4-氨基-5-氯-2-甲氧基乙酰苯，制得1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮，熔点209～211℃。
以实例8的方法，但用4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧基乙酰苯代替4-氨基-5-氯-2-甲氧基乙酰苯，制得1-(4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧苯基)-3-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮，熔点220～223℃。
实例91-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-(哌啶-4-基)-2-丙烷-1-酮下法为实例7步骤(c)的另一种方法。步骤(a)将1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基-二氧苯基)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烷-1-酮(1.55克，5毫摩耳)于50毫升THF内的溶液于5％钯/碳(0.5克)上氢化近2小时。将混合物过滤并进行旋转蒸发浓缩。残余物用硅胶层析纯化(2％CH3OH-CH2Cl2＋0.1％NH4OH)，得1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮(1.23克，3.8毫摩耳)。步骤(b)将1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮(1.23克，3.8毫摩耳)于15毫升冰醋酸内之溶液于5％铑-氧化铝(1.0克)上于50磅/吋2压力氢化近20小时。将混合物过滤，滤器用乙醇洗几次。合并之滤液于真空浓缩。残余物用硅胶层析纯化(20％CH3OH-CH2Cl2＋0.2％NH4OH)，得1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮(0.22克，0.68毫摩耳)。
实例101-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(丙-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮下面是其R1为氯，R3为甲氧基，R4为式(b)基团，其中p为0，q为2，及R7为丙-1-基的式I化合物的制备。
将实例3或实例7所制备的1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮(0.2克，0.67毫摩耳)，三乙基胺(0.2毫升)，及1-溴丙烷(0.065毫升，0.75毫摩耳)溶于DMF(4毫升)，此溶液于室温搅拌12小时。此溶液于氢氧化铵水溶液及醋酸乙酯间分开。分离醋酸乙酯层，用水洗，用盐水洗，于硫酸钠上干燥，蒸发。残余物用硅胶层析纯化(10％CH3OH-CH2Cl2)，得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(丙-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮，然后再溶于乙醇盐酸中。用醚结晶，得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(丙-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物(0.15克，0.4毫摩耳)，熔点200～201℃。
用实例10方法，但用碘甲烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(甲基哌啶-4-基)丙烷-1-酮盐酸化物，熔点179-180℃。
用实例10方法，但用碘乙烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(乙基哌啶-4-基)丙烷-1-酮盐酸化物，熔点128～130℃。
用实例10方法，但用碘丁烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(丁-1-基)哌啶-4-基)丙烷-1-酮盐酸化物，熔点195～196℃。
用实例10方法，但用1-溴-2-甲基丙烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(2-甲基-丙-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点198～199℃。
用实例10方法，但用1-溴-3-甲基丁烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(3-甲基-丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点178～179℃。
用实例10方法，但用1-溴戊烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(戊-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点196～197℃。
用实例10方法，但用1-溴己烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(己-1-基)哌啶-4-基丁丙烷-1-酮盐酸化物，熔点212～213℃。
用实例10方法，但用3-溴丙烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(2-丙烯基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点162-163℃。
用实例10方法，但用1-氯-2-甲氧基乙烷代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物。
用实例10方法，但用2-溴-1-[(二甲氨磺酰基)氨基]乙基代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(二甲氨磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点195～196℃。
用实例10方法，但用2-溴-1-[(二甲氨羰基)氨基]乙基代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(二甲氨羰基)氨乙基]哌啶-4-基)丙烷-1-酮盐酸化物，熔点167～171℃。
用实例10方法，但用2-溴-1-[(甲氧羰基)氨基]乙基代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲氧羰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点239～240℃。
用实例10方法，但用2-溴-1-[(三氟甲磺酰基)氨基]乙基代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(三氟甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点235-238℃。
用实例10方法，但用3-溴-1-[(甲磺酰基)氨基]丙基代替1-溴丙烷，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(甲磺酰基)氨丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点194～195℃。
用实例10方法，但用碘丁烷代替1-溴丙烷，并以1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮，制得1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-[1-(丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点265-267℃。
用实例10方法，但用碘丁烷代替1-溴丙烷，并以1-(4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-哌啶-4-基)丙烷-1-酮，制得1-(4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧苯基)-3-[1-(丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点175～176℃。
实例111-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮下面是其R1为氯，R3为甲氧基，R4为式(b)基团，其中p为0，q为2，及R7为2-[(甲磺酰基)氨基]乙基的式I化合物的制备。
将氮丙啶(40毫克，0.9毫摩耳)溶于甲苯(5毫升)，此溶液于冰浴内冷却。缓慢加甲烷磺酰氯于甲苯内的溶液(1毫升，0.1毫克，1毫摩耳)，将此混合物搅拌20分钟，形成1-[2-(甲磺酰基)乙基]氮丙啶溶液。
将实例3或实例7所制备的1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1-酮(240毫克，0.8毫摩耳)溶于THF(20毫升)，再经过滤器加1-[2-(甲磺酰基)乙基]氮丙啶溶液。此混合物回流加热1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于醋酸乙酯内，此溶液再以水洗三次，于硫酸钠上干燥，蒸发。用硅胶层析纯化(15％CH3OH-CH2Cl2)，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点123～126℃。
实例121-(4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮下面是其R1为氯，R3为3，5-二甲氧苄氧基，R4为式(b)基团，其中p为0，q为2，而R7为2-(甲磺酰基)氨乙基的式I化合物的制备。步骤(a)将实例11制备的1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基)丙烷-1-酮(1.19克，2.8毫摩耳)溶于二氯甲烷(50毫升)。在二氯甲烷内的三溴化硼(4毫升，1.0克，4.0毫摩耳)，此混合物搅拌近12小时。然后将混合物倒于冰上，加二氯甲烷(150毫升)及氢氧化铵。将此二层的混合物搅拌至于二氯甲烷层内形成溶液。移除水层。与新鲜二氯甲烷(100毫升)合并，再将此二层混合物搅拌。合并二氯甲烷层，于碳酸钾上干燥。过滤，浓缩，得1-(4-氨基-5-氯-2-羟苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮(0.8克，2.0毫摩耳)。步骤(b)
将1-(4-氨基-5-氯-2-羟苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮(0.78克，1.93毫摩耳)，3，5-二甲氧苄基氢(0.396克，2.12毫摩耳)，及碳酸钾(2.6克，18.8毫摩耳)于DMF(约2毫升)内合并，此混合物于室温搅拌48小时。再加3，5-二甲氧苄基氯(0.05克，0.13毫摩耳)，再将混合物搅拌24小时。减压除去溶剂，加二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液于剩余固体中，搅拌此二层混合物。分出二氯甲烷层，用水洗二次，于碳酸钾上干燥。过滤并浓缩，得粗制产物(1.2克)。
用硅胶层析纯化(3％(CH3OH-CH2Cl2)制得1-(4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮(0.53克，0.98毫摩耳)。用乙醇盐酸结晶，得1-(4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物(0.54克，0.93毫摩耳)，熔点123-126℃。
用实例12步骤(a)方法，但用1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，然后再用实例12步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-[1-(丁-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点179～182℃。
用实例12步骤(a)方法，但用1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(戊-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，然后再用实例12步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-[1-(戊-1-基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点174～176℃。
用实例12步骤(a)方法，但用1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，然后再用实例12步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-[1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点183～184℃。
用实例12步骤(a)方法，但用1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(二甲氨磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，然后再用实例12步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲氧苄氧基)苯基]-3-{1-[2-(二甲氨磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物，熔点173～176℃。
用实例12步骤(b)方法，但用苄基氯代替3，5-二甲氧苄基氯，制得1-(4-氨基-5-氯-2-苄氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点193～194℃。
用实例12步骤(b)方法，但用3-甲氧苄基氯代替3，5-二甲氧苄基氯，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3-甲氧苄氧基)苯基]-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点174～176℃。
用实例12步骤(a)方法，但用1-[4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}戊烷-1-酮，然后用实例12步骤(b)方法，但用碘乙烷代替3，5-二甲氧苄基氯，制得1-[4-氨基-5-氯-2-乙氧苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点230～231℃。
用实例12步骤(a)方法，但用1-[4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，然后再用实例12步骤(b)方法，但用1-溴戊烷代替3，5-二甲氧苄基氯，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(丙-1-基氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点232～233℃。
用实例12步骤(a)方法，但用1-[4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，然后再用实例12步骤(b)方法，但用3，5-二甲苄基氯代替3，5-二甲氧苄基氯，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(3，5-二甲苄氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点218～233℃。
用实例12步骤(a)方法，但用1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-氨羰基哌啶-1-基)戊烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[2-(甲磺酰基)氨乙基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮，然后再用实例12步骤(b)方法，但用3-甲氧苄基氯代替3，5-二甲氧苄基氯，制得1-[4-氨基-5-氯-2-(5-甲氧苄氧基)苯基]-5-(4-氨羰基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物，熔点204～205℃。
实例131-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮下面是其R1为氯，R2为氢，R3为甲氧基，R4为式(b)基团，其中p为0，q为2，及R7为3-(4-甲氧苯基)丙-1-基的式I化合物的制备。步骤(a)将实例3或7制备的1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-吡啶-4-基-丙烷-1-酮(1.5克，5.16毫摩耳)，乙腈(13毫升)内的3-(4-甲氧苯基)-1-碘丙烷(1.64克，5.93毫摩耳)所成的混合物于氮气下回流加热近4小时。真空浓缩此混合物，残余物进行硅胶层析纯化(5％CH3OH-CH2C12＋0.1％NH4OH)，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]吡啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物(1.82克，3.28毫摩耳)。步骤(b)将1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]吡啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物(1.82克，3.28毫摩耳)于30毫升DMF内的溶液于氧化铂(IV)催化剂(350毫克)上于50磅/吋2压力氢化。将反应混合物过滤，于高真空下浓缩。残余物溶于150毫升二氯甲烷内，此溶液再用氢氧化铵溶液稀释。分出二氯甲烷层，用冰水洗(3x)。二氯甲烷层于硫酸钠上干燥，并真空浓缩。残余物用乙醇盐酸结晶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物(1.33克，3.09毫摩耳)，熔点188～190℃。
用实例13步骤(a)方法，但用3-(3，5-二甲氧苯基)-1-碘丙烷代替3-(4-甲氧苯基)-1-碘丙烷，再用对应的实例13步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，5-二甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点160～160℃。
用实例13步骤(a)方法，但用3-(3，4-二甲氧苯基)-1-碘丙烷代替3-(4-甲氧苯基)-1-碘丙烷，再用对应的实例13步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点177～179℃。
用实例13步骤(a)方法，但用3-(3，4-亚乙基二氧苯基)-1-碘丙烷代替3-(4-甲氧苯基)-1-碘丙烷，再用对应的实例13步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，4-亚乙基二氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点168～170℃。
用实例13步骤(a)方法，但用3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-碘丙烷代替3-(4-甲氧苯基)-1-碘丙烷，再用对应的实例13步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点200～202℃。
用实例13步骤(a)方法，但用3-(3，4，5-三甲氧苯基)-1-碘丙烷代替3-(4-甲氧苯基)-1-碘丙烷，再用对应的实例13步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，4，5-三甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点180～182℃。
用实例13步骤(a)方法，但用1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-吡啶-4-基丙烷-1-酮代替1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-吡啶-4-基丙烷-1-酮，再用对应的实例13步骤(b)方法，制得1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物，熔点188～189℃。
实例141-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-哌啶-1-基戊烷-1-酮下面是其R1为氯，R2为氢，R3为甲氧基，R4为式(a)基团，其中p为0，n为4，及R5与R6共同是哌啶-1-基的式I化合物的制备。步骤(a)将镁(236克，9.71毫摩耳)在氮气下悬浮于3.5升THF内，加1-溴-4-氯丁烷(1.11升，8.68M，9.63摩耳)，加入速度以维持混合物温度在25℃以下，将实例2制备的N-甲氧基-N-甲基-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯酰胺(400克，1.64摩耳)于4升THF内所成的溶液于氮气下冷至-20℃，加410毫升氯三甲基硅烷。任此混合物升至-12至30℃，然后加含镁和1-溴-2-氯丁烷溶液2.5升，费时近20分钟。将混合物冷至5℃，再用420毫升浓硫酸于5升水内的溶液稀释。混合物加热至32℃，搅拌15分钟，然后用近2升醋酸乙酯烯释。分离有机层，依次用2升水和2升1∶1水/饱和氯化钠溶液及饱和氯化钠溶液洗。合并所有水层，用醋酸乙酯萃取。合并所有有机层，于硫酸钠上干燥，过滤，浓缩。残余物与热己烷合并，于室温静置近12小时，产生沉淀。过滤分离沉淀物，用己烷洗。于50-55℃真空炉氮气流下干燥，得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮(365克，1.33摩耳)。步骤(b)将1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-氯戊烷-1-酮(365克，1.33摩耳)，哌啶(620克，7摩耳)及碘化钠(30克，0.2摩耳)于1升DMF内的混合物于78～82℃加热4小时。任反应混合物冷至50℃，然后搅拌近12小时再加5公升水。此混合物于25至30℃搅拌1小时，产生沉淀，过滤分离沉淀物。沉淀物用4升水洗，吸干1小时。
沉淀物溶于近2升醋酸乙酯，同时加热至近50℃使溶解，然后加130毫升浓硫酸于水内共4升的溶液。混合物搅拌30分钟，再于冰/水溶内搅拌3小时，产生沉淀。过滤分离沉淀物，用1升冷的1∶1水/醋酸乙酯洗，再用1升醋酸乙酯洗。将沉淀物于45至50℃真空炉于氮气流下干燥24小时，于50至55℃干燥24小时，再于室温干燥48小时。
将干燥沉淀物溶于近9升沸甲醇中。溶液过滤，再真空蒸馏至近4升容量。加试剂醇，混合物在大气压下蒸馏至沸点72至74℃间，总体积达近5升。所余的混合物于室温搅拌12小时，再于冰浴内搅拌4小时，产生沉淀。过滤分离沉淀物，用近1.5升醇洗。将分离的沉淀物吸干2小时，然后于55至60℃真空炉于氮气流下干燥近12小时，再将此干燥沉淀物通过10号大小临床筛。再于55至60℃真空炉于氮气流下进一步干燥48小时，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-哌啶-1-基戊烷-1-酮盐酸化物(357克，0.99摩耳)，熔点220～222℃。
用实例14方法，但用4-甲基哌啶代替哌啶，制得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-甲基哌啶-1-基戊烷-1-酮盐酸化物，熔点197～198℃。
实例151-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)
-5-哌啶-1-基戊烷-1-酮下面是其R1为氯，R2为氢，R3为甲氧基，R4为式(a)基团，其中p为0，n为4，及R5与R6共同是哌啶-1-基的式I化合物的制备。
将5-(哌啶-1-基)戊酸盐酸化物(6.6克，30毫摩耳)于100毫升THF内的悬浮液于冰浴内冷却，加100毫升的1当量的二(三甲硅烷基)酰胺锂于THF内的溶液。移除冰浴，将形成的溶液于室温搅拌1小时。将2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸酯(2.15克，10毫摩耳)及氯三甲基硅烷(2.5毫升，20毫摩耳)于25毫升THF内的混合物于冰浴内冷却，加20毫升的1当量的二(三甲硅烷基)酰胺锂于THF内的溶液。将此含5-(哌啶-1-基)戊酸和1当量的二(三甲硅烷基)酰胺锂之溶液于冰浴内冷却，用5分钟以上的时间加入含甲基2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸酯的混合物。将反应混合物从冰浴移出，于50至55℃搅拌2小时，然后加25毫升浓盐酸于175毫升水内的溶液。此混合物于50至55℃在温和氮气流下搅拌，然后加120毫升醋酸乙酯。此混合物于冰浴内搅拌1小时，产生沉淀。过滤分离沉淀物，用醋酸乙酯洗。将沉淀物在近40毫升沸异丙醇内搅拌30分钟，再于冰浴内搅拌1小时。过滤分离沉淀物，用异丙醇洗。在氮气流下于55至60℃真空炉干燥后，得1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-哌啶-1-基戊烷-1-酮盐酸化物(2.9克，8毫摩耳)。
实例16下面为代表性的含式I化合物的药物制剂。
口服制剂代表性的口服溶液含式I化合物 100-1000毫克柠檬酸单水合物105毫克氢氧化钠 18毫克矫味剂水加至100毫升静脉注射制剂代表性静脉内给药制剂含式I化合物 10-100毫克单水合葡萄糖 适量，制成等张单水合柠檬酸 1.05毫克氢氧化钠 0.18毫克注射用水 加至1.0毫升片剂制剂式I化合物的代表性片剂可含式I化合物 1％微晶纤维素73％硬脂酸25％胶体二氧化硅 1％实例17胸部食道5-HT4受体鉴定下面叙述体外鉴定，此鉴定使用离体大鼠的食道肌层粘膜以证实试验化合物为5-HT4受体配位体。
由雄性Sprague—Dawley鼠分离胸部食道，置于Tyrode氏溶液。除去外层横纹肌，露出肌层粘膜。将每一粘膜垂直悬浮于10毫升的含羟甲丙基甲基麦角酰胺(1微摩耳)，古柯因(30微摩耳)，及皮质酮(30微摩耳)于Tyrode氏溶液内组织浴中，此溶液维持于37℃，不断通入95％O2及5％CO2的混合气体。
每一组织上都使用1克静止张力，此后每隔15分钟再使用0.5克静止张力。产生对氯化氨甲酰胆碱(3微摩耳)的稳态收缩后，将组织曝露于累积浓度型的5-HT中，使浓度增加至最大或近最大松驰。5-HT产生因浓度而异的，经由5-HT4受体传送的肌层粘膜组织的松驰。
将组织曝露于无药物的Tyrode氏溶液30分钟，再以氯化氨甲酰胆碱引起收缩。然后将组织曝露于试验化合物。如果试验化合物本身不引起食道肌层粘膜松驰，则将组织曝露于有试验化合物的5-HT内。本身即能产生松驰的化合物特称之为5-HT4受体激动剂。抑制对5-HT松弛反应的化合物，特称之为5-HT4受体拮抗剂。
根据实例17方法，以本发明化合物试验，取得如下结果化合物 亲合常数(-log)A7.4B7.5C8.4D8.2E8.8F 10.6A1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物B1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物C1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物D1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(n-丁基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物
E1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物F3-(4-甲氧苯基)丙-1-基，即1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物实例18促动性鉴定下面叙述测定促动活性的体外鉴定方法，此促动活性系通过测定药物对鼠胃排空试验食物速度的影响程度测出。此法系Dropple-man等所述，前面已引证。
试验食物的准备是将20克纤维素胶(Hercules Inc.，Wilm-ington，Delaware)缓慢加于200毫升冷蒸馏水内，同时用Waring混合物器以20,000转/分钟的速度混合。混合至完全分散吸纤维素胶发生水化(约5分钟)。将三公撮牛肉汤溶于100毫升温水中，然后再混入纤维素溶液中，再加入16g纯酪蛋白(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)，再混入8克蜜饯糖粉，8克玉米淀粉，及1克碳粉。每一成分都是缓慢加入，彻底混合，形成近325毫升的暗灰至黑色的均质糊。然后将此食物冰冻过夜，此期间混入的空气逸出。鉴定前将食物从冰箱取出，任其升至室温。
成熟Sprague—Dawley雄鼠(170～204克)禁食24小时，但任其自由喝水。研究当天早晨每一鼠称重，随意分成治疗组，每组十支。每一鼠经腹膜内注射接受或者赋形剂，或者试验化合物，或者参考用标准减吐灵(metoclopramide)。注射后0.5小时，每一鼠都用5.0毫升的一次性注射筒口服3.0毫升试验食物。将五份试验食物于分析天平上称重，平均其重量作为平均试验食物重量。注射1.5小时后，以二氧化碳窒息处死每一鼠，打开腹腔取出胃，小心结扎并于幽门括约肌下切除食道。注意勿损失任何内容物，将每一胃都置于小的预先称重过的分别贴有标签的7毫升称重盘内，立即用分析天平称其重量。然后沿胃小弯切开每一胃，用水冲洗，再轻轻擦干多余的水份，并称重。含内容物的胃的重量与空胃的重量差即代表留于胃内的试验食物的重量。胃内残留试验食物的重量与平均试验食物的重量差即为注射后1.5小时内排出的试验食物的重量。
反应以排出食物的克数或与对照组比较改变的百分比代表。比较试验组及参考组的平均值及标准差。以Dunnett’st—test(Statis-tical Association Journal，December 1955，1096—112)测定其显著性。
按实例18的方法测出本发明化合物有促动活性。
实例19抗焦虑行为鉴定下面叙述测定抗焦虑活性的体内试验方法，方法是测定药物对曝露于新的强光环境下的小鼠自然焦虑响应的程度。
将雄性C5BI/6J幼鼠，18-20克，分成四组，每组十支，养于声音、温度、及湿度都受控制的环境中。食物及水都随意取用。小鼠环境的光线是12小时亮，12小时暗，上午六点开灯，下午六点关灯。所有实验都是鼠到位后至少第7天开始。
所用测试试探中变化的自动仪器都得自Omni—Tech Elec-tronics Columbus Ohio，与前面引用的Kilfoil等所述的Crawleyand Goodwin(1980)的相似。简言之，此室系由有机玻璃构成(44×21×21公分)，用黑色有机玻璃隔板分成二室。分隔二室的隔板含一13×5公分的开口，鼠可经此开口轻易通过。暗室有透明壁及白色地板。二室上都装有日光灯(40瓦)以作为唯一的照明。使用DigiscanAnimal Activity Monitor System RXYZCM16(Omni—Tech Elec-tronics)记录试验室内小鼠的试探活动。
研究开始前，给予鼠60分钟适应试验环境。给鼠腹腔内注射试验化合物或赋形剂后，将鼠放回其笼中，以15分钟作为处理后期。然后将鼠置于亮室中心，视察10分钟。
于亮区的试探活动的增加看作是抗焦虑。试探活动的增加反映于潜伏期(开始置于亮区中心后至鼠进入暗室的时间)的增加，来回活动的增加，运动活动(穿越格线的数目)的增加或无改变，也反应于停留于暗室时间的缩短。
实例20戒毒焦虑鉴定下面叙述测定缓和由戒除成瘾物质所引起的症状的体内试验方法，此法系测定药物对以成瘾物质慢性鼠后又突然停止所引起的症状的影响程度。
所用鼠为雄性BKW幼鼠(25～30克)，此鼠分为四组，每组十支，养于声音、温度及湿度都受控制的笼中。食物及水都随意取用。鼠环境的光为12小时亮，12时暗，上午六点开灯，下午六点关灯。所有实验都是鼠到位后至少第7天开始。
焦虑程度系Crawley and Goodwin二室试探模型(见实例19)测定。于亮区内试探活动的增加视作是焦虑解除。试探活动的增加反映于潜伏期(开始置于亮区中心后至鼠近入暗室的时间)的增加，运动活动(穿越格线的数目)的增加或无改变，也反应于直立次数的增加及停留于暗室时间的缩短。
于亮区内试探活动的增加系由于14天给鼠乙醇(8.0％重量/饮水容量)、尼古丁(0.1毫克/公斤，腹腔内注射，一天二次)、或可卡因(1.0毫克/公斤，腹腔内注射，一天二次)所引起。给予药物后第1，3，7及14天评估焦虑解除。突然停止给予药物后，于第8，24，及48小时测定其于亮区内试探活动。于戒毒期间腹腔内注射赋形剂或试验化合物。反应系由停止给予乙醇、可卡因或尼古丁后焦虑解除行为抑制降低表示。
实例21认知增进鉴定下面叙述测定认知增进活动的模型，此法系测定化合物对由阿托品(30毫克/公斤，腹腔内注射)引起的认知缺陷所起的缓解程度，用Morris水迷宫。
于试验前夜将Sprague Dawley鼠(240～260克)置于实验室内，整个实例过程中都置于此处。Morris水迷宫系由黑色有机玻璃所制的环形水池(直径122公分，高46公分，有15公分的边缘)所构成，内装不透明的水，深35公分。将由黑色有机玻璃制成的隐藏式月台置于水面下1～2公分。此水池分成四象限，随意对应于北、南、东、西。将月台置于南区，距边约24公分。高对比性的目标物置于室各处作为空间指标。用电摄象机跟踪鼠游过的路线检查收集的资料，测出鼠找到月台所花的时间(以秒作单位)，此时间定为逃出潜伏期(escape latency)。试验开始时，将鼠放于四象限之一。使其面向壁。实验每段含六次(先由北象限开始，然后东象限，再南象限，再西象限，再北象限，最后再东象限)，每一象限连续二天。每次试验时，给予鼠90秒以供其找到月台。在鼠成功找到月台时，给予30秒以供“研究”空间指标。在鼠90秒内不能找到月台时，给它打90秒的分数，并将其置于月台上30秒。
每组鼠有8支，作如下的使用1)赋形剂处理对照组；2)阿托品处理对照组；3)阿托品加试验药物组。此研究用以测定试验药物能否减轻由阿托品(30毫克/公斤，腹腔内注射)引起的认知缺陷。统计试验使用于试验学习曲线的异质性及学习曲线的分离性。
权利要求
1.一种式I化合物 其中R1是卤；R2是氢或(C1-4)烷氧基而R3是(C1-4)烷氧基或苯基(C1-4)烷氧基(其中苯基视情形被一至三个取代基取代，此等取代基独立选自卤，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基，氨基，氨羰基，(C1-4)烷氨基，二(C1-4)烷氨基，(C1-4)烷酰氨基及3，4-亚甲二氧基)或R2及R3共同是亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；而R4是式(a)或(b)基团， 其中n是3，4或5；p是0或1；q是1或2；R5及R6各是(C1-4)烷基或共同形成-(CH2)4-，-(CH2)6-，-(CH2)2O(CH2)2-或-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-，其中R8及R11各是氢或共同是-(CH2)t-其中t是1，2或3，R9是氢，羟基，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或(C1-4)烷氧基，R10是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基，噻吩基，吡咯基或呋喃基(视情形为一至二个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基及卤)或-(CH2)xR12，其中x是0，1，2或3，而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14，-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15，其中R13，R14及R15各独立是氢，(C1-4)烷基，三氟甲基或芳基；而R7是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基(C1-4)烷基(其中苯基视情形为一至三个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或卤)或-(CH2)zR12，其中z是2或3而R12之定义如前述；及其医药上可接的盐，各别异构物，及其异构物混合物。
2.如权利要求1所述式I(a)化合物，其特征在于，具有下式 其中n是3，4或5；p是0或1R1是卤；而R3是(C1-4)烷氧基；而R5及R6各是(C1-4)烷基或共同形成-(CH2)4-，-(CH2)6-，-(CH2)2O(CH2)2-或-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-，其中R8及R11各是氢或共同是-(CH2)t-其中t是1，2或3，R9是氢，羟基，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或(C1-4)烷氧基，R10是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基，噻吩基，吡咯基或呋喃基(视情形为一至二个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基及卤)或-(CH2)xR12，其中x是0，1，2或3，而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14，-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15，其中R13，R14及R15各独立是氢，(C1-4)烷基或三氟甲基；及基医药上可接受的盐，个别异构物，及其异构物混合物。
3.如权利要求2所述的化合物，其中p为0而R5及R6共同形成-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-。
4.如权利要求3所述的化合物，其中n为4。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为氯，R3为甲氧基，而R8，R9与R11各为氢。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R10为氢，即1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮及其医药上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其为1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R10为甲基，即1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮及其医药上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其为1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-5-(4-甲基哌啶-1-基)戊烷-1-酮盐酸化物。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其有下式(式I(b)) 其中p是0或1；q是1或2；R1是卤；R2是氢或(C1-4)烷氧基，而R3是(C1-4)烷氧基或R2与R3共同是亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；而R7是氢，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或苯基(C1-4)烷基(其中此苯基是视情形由一至三个取代基取代的，此等取基选自(C1-4)烷氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基或卤)或-(CH2)zR12其中z是2或3而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15其中R13，R14及R15独立是氢，(C1-4)烷基，三氟甲基或芳基；及其医药上可接受的盐，个别异构物，及其异构物混合物。
11.如权利要求10所述的化合物，其中q为2。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1是氯，R2是氢，而R3是甲氧基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中p是0，R7是n-丁基，即1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(n-丁基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮及其医药上可接受的盐。
14.如权利要求13所述的化合物，其为1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-(n-丁基)哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物。
15.如权利要求12所述的化合物，其中p是0，R7是2-[(甲磺酰基)氨基]乙基，即1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}哌啶-4-基]丙烷-1-酮及其医药上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的化合物，其为1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物。
17.如权利要求12所述的化合物，其中p是0，R7是3-(3，4-二甲氧苯基)丙-1-基，即1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-{1-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮及其医药上可接受的盐。
18.如权利要求17所述的化合物，其为1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-}-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基]丙烷-1-酮盐酸化物。
19.如权利要求11所述的化合物，其中R1是氯而R2与R3共同是亚乙基二氧基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中p是0而R7是3-(4-甲氧苯基)丙-1-基，即1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧基苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮及其医药上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的化合物，其为3-(4-甲氧苯基)丙-1-基，即1-(4-氨基-5-氯-2，3-亚乙基二氧基苯基)-3-{1-[3-(4-甲氧苯基)丙-1-基]哌啶-4-基}丙烷-1-酮盐酸化物。
22.如权利要求1所述的化合物，其有下式(式I(c)) 其中R1是卤R3是(C1-4)烷苯氧基(其中苯基是视情形以一至三个取代基取代的，此等取代基独立选自卤，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基，氨基，氨羰基，(C1-4)烷氨基，二(C1-4)烷氨基，(C1-4)烷酰氨基及3，4-亚甲基二氧基；而R4是式(a)或(b)基团 其中n是3，4或5；p是0或1；q是1或2；R5及R6各是(C1-4)烷基或共同形成-(CH2)4-，-(CH2)6-，-(CH2)2O(CH2)2-或-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-，其中R8及R11各是氢或共同是-(CH2)t-其中t是1，2或3，R9是氢，羟基，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或(C1-4)烷氧基，R10是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基，噻吩基，吡咯基或呋喃基(视情形为一至二个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基及卤)或-(CH2)xR12，其中x是0，1，2或3，而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14，-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15，其中R13，R14及R15独立是氢，(C1-4)烷基，或三氟甲基；而R7是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基(C1-4)烷基(其中苯基视情形为一至三个取代基所取代，此等取代基选自(C1-4)烷氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或卤)或-(CH2)zR12，其中z是2或3而R12之定义如前述；及其医药上可接的盐，各别异构物，及其异构物混合物。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R3是视情形取代的苯基(C1-4)烷氧基，而R4是式(a)基团。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R5及R6共同形成-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-。
25.如权利要求24所述的化合物，其中n为4。
26.如权利要求24所述的化合物，其中R3是视情形取代的苯基(C1-4)烷氧基而R4是式(b)基团。
27.如权利要求26所述的化合物，其中q为2。
28.一种医药组合物其包括治疗有效量的如权利要求1至27所述的化合物。
29.一种治疗需治疗的动物的可通过药物与5-HT4受体交互作用而得以舒缓的情况的方法，此方法包括给动物服用有效量的如权利要求1至27所述的化合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中情况选自中枢神经系统疾病，胃肠道疾病，心血管疾病，及泌尿道疾病。
31.一种制备式I化合物的方法， 其中R1是卤；R2是氢或(C1-4)烷氧基而R3是(C1-4)烷氧基或苯基(C1-4)烷氧基(其中苯基视情形被一至三个取代基取代，此等取代基独立选自卤，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基，氨基，氨羰基，(C1-4)烷氨基，二(C1-4)烷氨基，(C1-4)烷酰氨基及3，4-亚甲二氧基)或R2及R3共同是亚甲二氧基或亚乙基二氧基；而R4是式(a)或(b)基团， 其中n是3，4或5；p是0或1；q是1或2；R5及R6各是(C1-4)烷基或共同形成-(CH2)4-，-(CH2)6-，-(CH2)2O(CH2)2-或-CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-，其中R8及R11各是氢或共同是-(CH2)t-其中t是1，2或3，R9是氢，羟基，(C1-8)烷基，(C3-8)烯基或(C1-4)烷氧基，R10是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基，噻吩基，吡咯基或呋喃基(视情形为一至二个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基及卤)或-(CH2)xR12，其中x是0，1，2或3，而R12是羟基，(C1-4)烷氧基，-C(O)NR13R14，-NR13C(O)R14，-NR13C(O)OR14，-SO2NR13R14，-NR13SO2R14，-NR13SO2NR14R15或-NR13C(O)NR14R15，其中R13，R14及R15各独立是氢，(C1-4)烷基，三氟甲基或芳基；而R7是氢，(C1-8)烷基或(C3-8)烯基或苯基(C1-4)烷基(其中苯基视情形为一至三个取代基所取代，此等取代基独立选自(C1-4)烷氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或卤)或-(CH2)zR12，其中z是2或3而R12之定义如前述；及其医药上可接的盐，各别异构物，及其异构物混合物，此法包括(A)在有强碱之存在下，用式II化合物 或其保护过的衍生物，其中R4之定义如本发明权利要求序言中所述；与式III化合物 反应，其中各R1，R2及R3之定义如本发明权利要求序言中所述；酸化；去酸基化；需要时再除去保护基；或(B)制备R2为氢及R4为式(a)基团之式I化合物，是在有路易士酸之存在下，用式V化合物 其中p为保护基，而R1为卤，与式VI化合物反应 其中R18是卤或羟基，而R19是卤，n是3，4或5；再用式L-R3化合物烷基化，其中L为离去基，而R3定义如前述；再与式HNR5R6或其N-氧化物反应，其中R5及R6之定义如前述；再去保护；或(C)制备R4为式(b)基团(其中p为0而q为2)之式I化合物，是用式VIII化合物 其中R1，R2及R3之定义如本权利要求概述所述；与式IX化合物反应 其中R7之定义如本发明权利要求概述所述；脱水；然后再氢化；或(D)制备R4为式(a)基团之式I化合物时，是用式XI化合物 其中n之定义如本发明权利要求概述所述；以镁处理，得对应的Grignard试剂，再用Grignard试剂与式XII化合物反应 其中各p为保护基，R1，R2及R5之定义如本发明权利要求概述所述；除去保护，然后与式NHR5R6化合物反应；或(E)制备R4为式(a)基团之式I化合物时，是在有强碱之存在下，用式II(a)化合物 其中R5及R6之定义如本发明权利要求概述所述，与式XIII化合物反应 其中各p为保护基，R1，R2及R3之定义如本发明权利要求概述所述；或(F)使R4为式(b)基团而R7为氢的式I化合物，用式L-R20化合物其中L为离去基而R20为(C1-8)烷基，(C3-8)烯基，苯基(C1-4)烷基(其中苯基为视情形有一至三个取代基取代的，此等取代基独立选自(C1-4)烷氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基或卤)或L-(CH2)zR12(其中z及R12之定义如本发明权利要求概述所述)烷基化，制得R4为式(b)基团而R7不是氢的式I化合物；或(G)视情形使R4为式(b)基团而R7为氢的式I化合物用式X-R21化合物其中X为氮杂环丙-1-基而R21为-C(O)R14，-SO2R14，-SO2NR14R15或-CONR14R15(其中R14及R15之定义如本发明概述所述)烷基化，制得R4为式(b)基团而R7为-CH2CH2NHC(O)R14，-CH2CH2NHSO2R14，-CH2CH2NHSO2NR14R15或-CH2CH2NHCONR14R15的式I化合物；或(H)视情形使R3为甲氧基的式I化合物，用式L-R22化合物其中R22为(C2-4)烷基或苯基(C1-4)烷基(其中苯基为视情形有一至三个取代基取代的，此等取代基独立选自卤，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基，氨基，氨羰基，(C1-4)烷氨基，二(C1-4)烷氨基，(C1-4)烷酰氨及3，4-亚甲基二氧基)去烷基化，以制得R3为(C2-4)烷氧基或苯基(C1-4)烷氧基(其中苯基是如本发明概述所述视情形取代的)的式I化合物；或(I)视情形使p为0的式I化合物氧化制得其p为1的式I化合物；或(J)视情形使其p为1的式I化合物还原制得其p为0的式I化合物；或(K)视情形以对应的非盐形式的式I化合物与医药上可接受的无机或有机酸或碱反应，制得医药上可接受的盐；或(L)视情形以对应的式I化合物的酸加成盐或碱加成盐与合适的碱或酸反应，制得游离酸或碱。
全文摘要
本发明关于新颖5-HT
文档编号C07D317/58GK1124485SQ94192219
公开日1996年6月12日 申请日期1994年5月25日 优先权日1993年5月26日
发明者R·D·克拉克, R·M·埃伦, A·贾汉吉尔, A·B·米勒, J·O·加德纳 申请人:森德克斯(美国)股份有限公司