专利名称：苯乙醇醚的制备方法
技术领域：
本发明涉及被取代的苯乙醇醚，具体地，涉及其制备方法。更为具体地，本发明介绍了通过醚化被取代的苯乙醇制备相应的被取代的苯乙醇醚(SPEE)。
按照本发明制备的化合物4(2’—甲氧基乙基)苯酚(MEP)，即被取代的苯乙醇醚属于已知化合物。它被用作1—〔4—(2—甲氧乙基)苯氧基〕—3—〔1—(1—甲氧乙基)氨基〕—2—丙醇制备过程的中间产物，这是一种被描述于《制药百科全书》P100—1010(第2版、1988)、公知为metoprolol酒石酸酯的β—肾上腺素阻断剂。
过去曾经开发了多种制备4—(2’—甲氧乙基)酚(MEP)的方法。Baird et al.，Neihboring Carbon and Hydrogen.LI.1.Dienones from Ar，0—3 participation.Isolation and Behaviorof Spiro(2，5)octa—1，4—diene—3—one，85 Am.Chem.Soc’y567(1963)and in Communication to the Editor from Baird etal.，79 Am.Chem.Soc’y756—757(1957).在该方法中，通过多步骤过程由苯乙酸合成4—(2’—甲氧乙基)苯酚。
法国专利2,487 338介绍了使用作为原料的溴化烷氧基苯酚制备4—(2’—甲氧乙基)苯酚的方法。该方法使用了包含技术上难以完成的Grinard反应的多步骤过程。
比利时专利885030介绍了另一种制备4—(2’—甲氧乙基)苯酚的方法，其中，原料为4—羟基苯乙烯。经过多个步骤方可获得目的产物。
4—(2’—甲氧乙基)苯酚的另一制备方法披露于A NewRoute to 4—(2’—methoxyethyl)phenol via Palladium—CatalystArylation of Methyl vinyl ether，15(13)Synthetic Com.，1131—6(1985)，其中4—(2’—甲氧乙基)苯酚通过甲基乙烯基醚的钯催化芳基化而形成。甲基乙烯基醚与4—溴硝基苯在钯催化作用下发生反应后，经过加氢与重氮化处理，形成4—(2’—甲氧乙基)苯酚。
在U.S.5107,034中，描述了通过溴化4—羟苯乙酮得到a—溴—5—羟苯乙酮、随后使甲醇盐—溴化物互换形成a—甲氧基—4—羟苯乙酮；随后，相对于每当量a—甲氧基—4一羟苯乙酮借助至少2当量氢在加氢催化剂存在下完成单一还原步骤从而直接生产MEP的方法。
在U.S.5124 489中，披露了一种通过催化还原被取代的苯甲酰甲醛乙缩醛制备相应的被取代的苯乙醇醚的方法。
上述先有技术按照37CFR1.56，1.97与1.98的条款进行描述。所有这些文献引用在此仅供参考。
上述对比方法的缺点之一在于它们包括多个步骤，经常是复杂的步骤，这样不仅提高了费用而且造成了生态环境问题。此外，原料昂贵也是其不足之处。
本发明介绍一种简单经济的方法，其中对市场上可得到的4—羟苯乙醇进行醚化处理以便制备4—(2’—甲氧乙基)苯酚(MEP)。该方法还被用于制备其它被取代苯乙醇醚，该物质被认为适用作通过相应的被取代苯乙醇的醚化过程生产药品的中间体。
由下列描述可以明了本发明的其它目的与优点。
通过醚化被取代的苯乙醇制备相应的被取代的苯乙醇醚。根据本发明，苯乙醇与脂肪族伯醇在酸性催化剂存在下反应从而制得相应的苯乙醇醚。该方法被用于生产众多被取代苯乙醇醚，其中包括，但不限于，4—(2’—甲氧基乙基)苯酚、4—(2’—正丙基乙基)苯酚和4—〔2’—(3”—甲基丁氧基)乙基〕苯酚。酸性催化剂选自质子酸及路易斯酸。
该反应以在密闭反应器中、于约6.9×102—6.9×103千帕斯卡的压力和约100—150℃的温度下进行约0.5—24小时为佳。反应完成后，可以借助公知的分离技术处理反应物料以便回收产物与所述酸性催化剂。
按照本发明，通过醚化被取代的苯乙醇、更具体地通过该苯乙醇与脂族伯醇在适宜酸催化剂存在下反应而制得相应的被取代苯乙醇醚。本发明制备的被取代苯乙醇醚如下式所示 相应的反应物被取代苯乙醇如下式所示 式中R1为优选含有1—20个碳原子、最好含有1—6个碳原子的伯烷基。此外，R2、R3、R4、R5和R6分别为氢、烷基、被取代或未被取代芳基、羟基、烷氧基、被取代或未被取代芳氧基、卤原子、羧酸基团、羧酸衍生基团、酰氧基、被取代或未被取代的芳基取代的氨基、芳酰氧基、氨基或烷基取代的氨基。当R2、R3、R4、R5或R6为烷基时，所述基团以含有1—20个碳原子为佳，以含1—6个碳原子为最佳。当R2、R3、R4、R5或R6为被取代芳基时，以苯基为佳。除非另有说明，上述R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义适用于下文。
按照本发明，由式a所示苯乙醇经过醚化步骤或反应制备式(I)所示苯乙醇醚的过程如下所示(反应1)
本发明制备的被取代苯乙醇醚非限制性实例包括4—(2’—甲氧乙基)苯酚(式III)、4—(2’—正丙氧乙基)苯酚(式(IV)和4—〔2’—(3”—甲基丁氧基)乙基〕苯酚(式V)。
普遍认为酸性催化剂能够促进苯乙醇中—CH2—OH转化为—CH2OR1。完全出人意料的是在与两种伯醇一起反应时所形成的特定醚化合物的产率很高。因此，可以采用适合的酸催化剂促进这一步骤的完成。
相对于苯乙醇反应物，基于干燥催化剂的催化剂适宜用量范围约为0.1—20％(重)。以约0.5—15％(重)为佳。可以采用任何能够促进反应I的酸性催化剂。
能够产生所需目的结果，即促进上述反应I完成的酸性催化剂为可溶性酸与不溶性酸。典型的可溶性酸包括，但不限于盐酸、硫酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。典型的不溶性酸包括，但不限于，沸石和H+离子交换树脂如Dowex催化剂。Amberlyst催化剂等，不溶性酸性催化剂如苯乙烯与二乙烯基苯的磺化共聚物(例如Rohm&Hass公司phuadelphia，PA制造的Amberlystl5)或酸性陶土如活化陶土吸附剂“Filtrol 105”为适用材料。酸性催化剂可溶于或不溶性于整个反应介质中。酸性催化剂以不溶性物质为佳。
尽管少量如占反应物料总重1％(重)的酸性催化剂足以促进本发明反应I的完成，但是优选采用约5—50％(重)、最好约5—10％(重)。
虽然反应I为化学平衡方程式，但是应该理解的是被取代苯乙醇(SPEA)的用量基于反应物料总重约为5—70％。此外，脂族伯醇(PAA)的用量以反应物料总重为基准计约为30—95％(重)。PAA包括，但不限于，甲醇、正丁醇和异戊醇。
反应期间，SPEA、PAA与酸性催化剂被加入防腐反应器中。该反应器经过惰性气体如氮气吹扫。必要时还可以利用惰性气体提高反应器的压力。因此，有必要在加压条件下进行反应以便使其在液相中完成。该压力应该至少为345千帕斯卡，，以6.9×102—6.9×103千帕斯卡为佳，以6.9×102—5.18×103千帕斯卡为最佳。
反应温度高于75℃，以约100—300℃为佳，以约100—150℃为最佳，反应速率取决于酸性催化剂用量、压力和反应温度。
催化剂用量取上述范围下限值时，则温度和压力取其各自上限值。然而，当催化剂用量取上述范围上限值而反应温度和压力则取其各自范围的下限值时，可以获得高产率产物。
借助公知搅拌装置连续搅拌反应物料。反应进行足够长的时间以便以令人满意的SPEA转化率获取SPEE产物。取决于催化剂用量、反应温度与压力，反应时间取值范围为约0.5—24小时或更长，以约1—12小时为佳。反应可以间歇、半间歇或连续方式进行，反应速率较慢。
一旦反应完成，可以借助公知技术如蒸馏、结晶和过滤将SPEE产物与反应物料分离。举例来说，酸性催化剂可以通过过滤反应物料回收酸性催化剂。该酸性催化剂可以被预先配制并循环至反应器中以便于进一步被利用。通过蒸馏或结晶使未反应SPEA与SPEE分离并被循环使用。
下列实施例对本发明作进一步描述但不构成对其保护范围的限制。
实施例1 4—(2’—甲氧乙基)苯酚将20克4—羟基苯乙醇于150毫升含36.75克硫酸(催化剂)的甲醇中形成的溶液放入300毫升高压釜内。经过密封与氮气吹扫后，用氮气加压至3.45×103千帕斯卡。以300转/分的速度搅拌并加热到100℃。使反应进行约24小时。随后用氮气吹扫，冷却至5℃后，缓慢放空。所形成的材料为90毫升深墨绿色溶液。用碱处理等分试样并借助气相色谱(GC)进行分析。得到产率为40％的4—(2’—甲氧乙基)苯酚。
实施例2 4—(2’—甲氧乙基)苯酚将由20.0克4—羟基苯乙醇、150毫升甲醇和10.5克沸石ZSFM—5催化剂(固体)放入300毫升高压釜内。经过密封与氮气吹扫后，用氮气加压至1.45×103千帕斯卡。在250转/分的转速下将高压釜在4小时内搅拌加热至125℃。压力升至1.45×103—2.76×103千帕斯卡。反应进行约12小时。用氮气吹扫并被冷却至室温后，滤除催化剂，得到19.5克灰色固体。获得产率为58％的4—(2’—甲氧乙基)苯酚。
实施例3 4—(2’—甲氧乙基)苯酚将由20.0克4—羟基苯乙醇、100毫升甲醇和10.0克Dowex50(H+型)催化剂组成的混合物放入高压釜内。经过密封与氮气吹扫后，用氮气加压至1.38×103千帕斯卡。减除过高的压力，在300转/分的转速下将高压釜在16小时内搅拌加热至118°C。压力升至1.38×103～3.04×103千帕斯卡。反应进行约16小时。用氮气吹扫并被冷却至17.2℃(1.59×103千帕)，排空后滤除固体催化剂，得到15.5克固体油。获得产率为31％的4—(2’—甲氧乙基)苯酚。
实施例4—9分别重复实施例3的步骤6次，不同的是采用表I所示被取代苯乙醇，其中给出了R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义。所产生的各自醚的产率在18％—34％之间。
表I实施例R1R2R3R4R5R64CH3H H CH3H H5CH3H H CH3O H H6CH3H H Cl H H7CH3H H NO2H H8CH3H H NH2H H9CH3H H H H H 尽管本发明是依据具体的实施方案进行描述，但是，本领域专业人员所进行的改进仍然不超出本发明实质内容范围。除了权利要求指明的范围以外，这些实施方案的细节不构成限制。
权利要求
1.一种制备取代苯乙醇醚的方法，其中包括借助脂族伯醇醚化相应被取代苯乙醇的步骤。
2.按照权利要求1的方法，其中苯乙醇醚与苯乙醇如下所示 式中R1为伯烷基，R2、R3、R4、R5和R6分别为氢、烷基、未取代或被取代芳基、羟基、烷氧基、被取代或未被取代芳氧基、卤原子、羧酸基、羧酸衍生基团、酰氧基、被取代或未被取代的芳基取代的氨基、芳酰氧基、氨基或烷基取代的氨基。
3.按照权利要求1的方法，其中醚化步骤包括在酸性催化剂存在下使苯乙醇与脂族伯醇反应的步骤。
4.按照权利要求1的方法，其中醚化步骤在选自可溶性酸和不溶性酸的酸性催化剂存在下进行。
5.按照权利要求1的方法，其中醚化步骤在不溶性酸性催化剂存在下进行。
6.按照权利要求1的方法，其中醚化步骤进行足够长的时间以便形成醚。
7.一种制备下式苯乙醇醚的方法，其中包括使下式苯乙醇与式R1OH所示脂族伯醇在酸性催化剂存在下进行反应的步骤， 式中R1为伯烷基，R2、R3、R4、R5和R6分别为氢、烷基、未取代芳基、取代芳基、羟基、烷氧基、被取代或未被取代芳氧基、卤原子、羧酸基团、羧酸衍生基团、酰氧基、被取代或未被取代的芳基取代的氨基、芳酰氧基、氨基或烷基取代的氨基。
8.按照权利要求7的方法，其中酸性催化剂选自可溶性酸和不可溶性酸。
9.按照权利要求8的方法，其中酸性催化剂为不溶性酸性催化剂。
10.按照权利要求7的方法，其中酸性催化剂为可溶性酸。
11.按照权利要求7的方法，其中酸性催化剂为不溶性酸。
12.按照权利要求7的方法，其中R1为甲基、正丙基或异戊基，R4为羟基，R2、R3、R5和R6为氢。
13.按照权利要求7的方法，其中醚化步骤在约100—150℃下进行。
14.按照权利要求7的方法，其中醚化步骤在约6.9×102—6.9×103千帕斯卡的压力下进行。
15.按照权利要求7的方法，其中R1为甲基、R4为羟基，R2、R3、R5和R6为氢。
16.按照权利要求15的方法，其中酸性催化剂为不溶性酸和H+离子交换树脂。
17.按照权利要求16的方法，其中醚化步骤在约100—150℃和约6.9×102—6.9×103千帕斯卡下进行。
18.按照权利要求15的方法，其中脂族伯醇为甲醇，酸性催化剂为硫酸。
19.按照权利要求18的方法，其中苯乙醇的用量以反应物料总重为基准计约为5—70％(重)。
20.按照权利要求19的方法，其中甲醇用量以反应物料总重为基准计约为30—95％。
全文摘要
借助脂族伯醇与被取代苯乙醇的醚化反应制备相应的被取代苯乙醇醚。该醚化反应在酸性催化剂存在下通过使被取代苯乙醇与脂族伯胺反应而完成。
文档编号C07C43/178GK1125934SQ94192570
公开日1996年7月3日 申请日期1994年4月14日 优先权日1993年6月24日
发明者J·R·德瓦赫特, H·拉莫斯, M·阿思拉姆 申请人:赫希斯特人造丝公司