专利名称：噻唑烷二酮衍生物及相关的抗高血糖药物在治疗患有非胰岛素依赖性糖尿病危险病症中 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些可以用来治疗某些病症从而防止或减缓非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)发作的化合物。更具体地说，本发明涉及一种实施方案，其是给予患者某些已知的噻唑烷二酮衍生物及相关的抗高血糖药物用来治疗诸如多囊性卵巢和妊娠性糖尿病综合症等具有发展成NIDDM的高度危险性的病症，从而防止或减缓NIDDM或其导致的并发症的发作糖尿病是一种世界范围内最为流行的慢性疾病，其对患者及其家属乃至社会都造成巨大的负担及财政花费。不同类型的糖尿病具有不同的病因学及发病机理。例如，糖尿病是一种糖代谢障碍，其特征是高血糖血症及糖尿，其起因于胰岛素产生或利用的不足。
NIDDM(也称II型糖尿病)是一种形式的糖尿病，其主要发生于具有可以利用的足量胰岛素，但是在胰岛素介导的利用过程中及葡萄糖在外周组织的代谢中有缺陷的成年患者中，明显NIDDM的特征为3个主要的代谢异常对胰岛素介导的葡萄糖处置的抵制，营养素刺激的胰岛素分泌损伤及由肝脏产生过多的葡萄糖。已表明，在一些患有糖尿病的患者中，遗传因素导致编码胰岛素和/或胰岛素受体和/或胰岛素介导的信号转导因子的基因发生突变，因此导致了不起作用的胰岛素和/或胰岛素介导作用，从而破坏了葡萄糖的利用率及代谢。
报道指出胰岛素的分泌通常在初期增加，可能是对胰岛素耐受的补偿。已发生NIDDM的患者即是如此，因为其的B-细胞最后不能维持足够的胰岛素分泌来补偿胰岛素耐受。B-细胞不发挥作用的机制尚未确定，但是其可能是与因外周胰岛素耐受引起的B-细胞上的长期需求和/或高血糖血症有关。B-细胞不发挥作用也可以以独立的、内在的缺陷发生在“前糖尿病”的患者中。
NIDDM通常从一些危险性人群发展而来，一种这样的人群是患有多囊性卵巢综合症(PCOS)的人群。PCOS是育龄妇女中最常见的内分泌障碍。这种综合症的特征是雄激素过多症和失调的促性腺激素分泌，其可导致少或不排卵。近来盛行的评价表明，年龄在18-44岁的5-10％妇女(约5百万妇女，根据1990年人口调查)患有雄激素过多，长期不排卵和多囊性卵巢的综合症。尽管对其原始记载已有50多年，但是该综合症的病因学仍不清楚。生化轮廓、卵巢形态学及临床特征都没有特别说明，因此，其诊断仍是诸如雄激素分泌瘤、库欣氏综合症及后期发作的肾上腺性征综合症等病症的结论之一。
PCOS与极度胰岛素耐受有关，其导致实质性高胰岛素血症。作为胰岛素耐受的结果，PCOS妇女有发展为NIDDM的高度危险性。常见于PCOS妇女中的多毛症、痤疮及脱发即为雄激素过多症的临床表现。月经失调及不育症是与失调的促性腺激素分泌有关的卵巢机能障碍导致的结果。雄激素过多(可能通过雄激素最后转化为雌激素)也在PCOS中干扰促性腺激素释放起着重要作用。
关于PCOS和胰岛素耐受之间的关系有两种主要的假说1)雄激素产生胰岛素耐受或2)高胰岛素血症产生雄激素过多症。根据第一种假说，合成的雄激素能增加妇女中胰岛素水平。但是，在患有微黑棘皮症(其为胰岛素耐受的制造者)的PCOS妇女中，卵巢切除术降低了睾酮水平，但是并不改变胰岛素耐受。另外，用长效GnRH激动剂治疗PCOS妇女使血浆睾酮水平及雄甾烷二酮水平降至正常妇女的范围内，但是并不改变葡萄糖的耐受，胰岛素水平或胰岛素的作用。因此，尽管某些合成雄激素对胰岛素敏感性有中等的作用，担天然雄激素并不产生胰岛素的耐受(在PCOS范围内)。
相比较而言，有一些迹象支持后者高胰岛素血症产生雄激素过多症的假说。首先，各种病因学(从胰岛素受体突变到自身免疫性胰岛素耐受)的极度胰岛素耐受与卵巢雄激素过多症有关。其次，在PCOS妇女的体外和体内，胰岛素可以直接刺激卵巢雄激素的分泌。再次，应用二氮嗪10天而降低的胰岛素水平可导致PCOS妇女中睾酮水平的显著降低。胰岛素并不改变促性腺激素的释放，而是似乎直接作用于卵巢。但是，在正常排卵的妇女中没有观察到这些作用，其可能是多囊性卵巢的变化是这些胰岛素作用的必要条件。
PCOS中的胰岛素耐受从属于胰岛素受体介导的信号转导的显著减少以及脂肪细胞GLUT4含量的中度的但是明显的降低。在许多PCOS妇女中，胰岛素受体信号的减少是体内胰岛素受体磷酸化异常的结果。PCOS中胰岛素耐受的程度类似于NIDDM及肥胖中的程度。但是，与其它常见的胰岛素耐受状态相比，胰岛素耐受的分子机制似乎在PCOS中有所不同。在摄取脂肪细胞葡萄糖中，胰岛素剂量-反应曲线的右移在PCOS中比在肥胖症中更为明显。另外，脂肪细胞胰岛素敏感性及反应性的降低明显与NIDDM或肥胖症患者的高胰岛素血症、糖血和/或肥胖有关，其中胰岛素耐受独立于PCOS的这些参数之外。最后，在NIDDM或肥胖症中没有发现胰岛素受体自身磷酸化的持续异常现象。
NIDDM也从一些具有妊娠性糖尿病(GDM)危险性的人群发展而来。妊娠通常与对胰岛素介导的葡萄糖处置的进行性耐受有关。事实上，晚期妊娠中的胰岛素敏感性低于几乎任何其它生理状态。胰岛素的耐受被认为是在很大程度上通过循环性激素如胎盘催乳激素，孕酮和皮质醇调节，这些激素在怀孕期间都增加。对于胰岛素的耐受，胰腺B-细胞对妊娠晚期通常增至近3倍的葡萄糖有反应，这一反应可以使循环性葡萄糖水平中胰岛素耐受的效应降为最低。因此，妊娠提供了一种B-细胞补偿胰岛素耐受的能力的主要“应力试验”。
怀孕期间对胰岛素作用及B-细胞机能的研究表明，在第三个3个月中，患有中度GDM的妇女与没有糖尿病的孕妇有相同程度的胰岛素耐受。但是，在第二个3个月及妊娠后的研究表明，患有GDM的妇女与怀孕期间保持正常葡萄糖耐受的妇女相比有某些程度的胰岛素耐受。将其一起考虑时，所得的数据表明，发生GDM的孕妇的胰腺B-细胞可能遇到了两种类型的胰岛素耐受1)中度、潜在的及可能是遗传性的胰岛素耐受，其甚至可以存在于没有怀孕的妇女中；2)发生于所有妇女怀孕期间的显著的、生理性(可能是激素介导的)胰岛素耐受。有数据表明，在第三个3个月期间(此时所有的妇女都有胰岛素耐受)，患有GDM的妇女区别与正常孕妇的主要特征是胰腺B-细胞的功能。大多数妇女患上GDM是由于她们的胰腺B-细胞在胰岛素耐受面前不能维持增加的胰岛素分泌。这种无能非常类似于对NIDDM患者进行的长期研究中所观察到的B-细胞缺陷，以下事实可以解释为什么患有GDM妇女会有如此高的患NIDDM危险性患有GDM的妇女的B-细胞当其面临严重或长期胰岛素耐受时将会代偿失调。
另外一些被认为具有发展为NIDDM危险性的人群为患有综合症X的人群；伴发高胰岛素血症的人群患有胰岛素耐受(特征是高胰岛素血症及对外原性胰岛素没有反应)的人群；以及患有异常胰岛素和/或与过量循环性糖皮质激素、生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素、甲状旁腺激素有关的葡萄糖病症迹象及其它胰岛素耐受状态的人群。
对NIDDM治疗的失败可以导致死亡，其是由于心血管疾病和其它糖尿病并发症(包括视网膜病、肾病和外周神经病)。多年来对NIDDM的治疗是以结合饮食和锻炼而降低血糖为目的。换句话说，NIDDM的治疗包括口服低血糖药物，例如单独服用磺脲或者与胰岛素的注射相结合。近年来，α-葡糖苷酶抑制剂(如carboys)已表现出可有效地降低饭后升高的血糖(Lefevre，et al.，Drugs1992；4429-38)。在欧洲和加拿大，主要用于治疗肥胖糖尿病的是二甲双胍(一种双胍)。
在任何情况中，所需要的是一种治疗危险性人群(例如患有PCOS和GDM的人群)从而防止或减缓NIDDM的发作的方法，从而缓解了病症，提高了生活质量，防止了急性及长期的并发症，降低了死亡率，并且治疗了具有NIDDM危险性人群的伴发疾病。本文所述的使用所公开的化合物来治疗患有诸如PCOS和GDM疾病的危险性人群从而防止或延缓NIDDM发作的方法达到了这些目的。
本发明的化合物以及制备该化合物的方法是已知的，其中的一些公开在美国专利5223522(1993年6月29日授权)；5132317(1992年7月12日授权)；5120754(1992年6月9日授权)；5061717(1991年12月29日授权)；4897405(1990年1月30日授权)；4873255(1989年10月10日授权)；4687777(1987年8月18日授权)；4572912(1986年2月25日授权)；4287200(1981年9月1日授权)。公开在这些已授权专利上的化合物可用作治疗性药物而用于糖尿病、高血糖、高胆固醇血及高脂血的治疗。这些授权的专利在此作为参考文献。
至于NIDDM的预防，已公开了使用磺脲作为治疗的方法，但是这种方法在科学界并不十分赞成，因为长期使用磺脲治疗会通过破坏胰腺β细胞而降低胰岛素的分泌。另外，磺脲可以引起临床上严重的低血糖。也公开了使用一种双胍(例如二甲双胍)的方法。
在上述参考文献中没有公开表明使用本发明的化合物治疗危险性人群(例如患有PCOS或GDM的人群)从而防止或减缓NIDDM及其导致的并发症的发作。
本发明一方面提供了一种治疗PCOS用以预防或延缓NIDDM发作的方法。用下述通式的化合物治疗而提高胰岛素的敏感性会降低空腹胰岛素水平，因此可以在PCOS妇女中减少雄激素的产生及生物利用度。降低雄激素的水平可以改善雄激素过多的临床症状及PCIS妇女中常见的排卵停止。
本发明另一方面提供了治疗GDM的方法。用下述通式的化合物治疗而提高整体胰岛素的敏感性会降低B-细胞的分解速率并且延缓或预防伴有GDM妇女的NIDDM进展。该化合物也可用于前述妊娠性糖尿病的妇女以延缓或预防NIDDM及其长期的并发症。作为具有上述作用的药物，下述通式的化合物可用于预防或延缓NIDDM的发作。
本发明另一方面提供了治疗具有发展NIDDM危险的患者(而不是患有PCOS或GDM)。患有综合症X的患者，并发高胰岛素血症的患者，以高胰岛素血症及对外原性胰岛素没有反应的为特征的胰岛素耐受的患者，患有异常胰岛素和/或与过量循环性糖皮质激素、生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素、甲状旁腺激素有关的葡萄糖障碍及其它胰岛素耐受性疾病的患者被认为是有发展为NIDDM的危险。用下述通式的化合物治疗上述患者可以防止或延缓NIDDM的发作。
因此，本发明使用通式I的化合物及其药用盐 其中R1和R2可相同或不同，每个代表一个氢原子或C1-C5烷基；R3表示氢原子、C1-C6脂酰基、脂环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基或芳烷氧羰基；R4和R5可相同或不同，每个代表一个氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或者R4和R5一起表示一个C1-C4亚烷基；n是1、2或3；W代表-CH2-，＞CO或CH-OR6基团(其中R6代表R3所定义的任何原子及基团，并且其可以与R3相同或不同)；Y和Z可相同或不同，每个代表一个氧原子或亚氨基(＝NH)。
本发明也使用通式II的化合物及其药用盐 其中R11是取代的或非取代的烷基、烷氧基、环烷基、苄基烷基、苄基、芳酰基、含有1或2个杂原子的5或6元杂环基团，其中的杂原子选自氮、氧、硫或通式 其中R13和R14可相同或不同，其为低级烷基或者R13和R14可直接结合到一起亦或通过选自含有氮、氧及硫的杂原子而形成5或6元环R12表示一个化学键或者低级亚烷基；其中的L1和L2可相同或不同，氢原子或低级烷基或者L1和L2可直接结合形成亚烷基。
本发明也使用通式III的化合物及其药用盐 其中R15和R16独立地为氢、含有1至6个碳原子的低级烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基、卤素、乙炔基、腈、甲硫基、三氟甲基、乙基或卤素取代的苄氧基；n为0至4。
本发明也使用通式IV的化合物及其药用阳离子盐和药用酸加成盐(当化合物会有一个碱性氮时) 其中的虚线表示有或没有化学键；V是-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-或S；D是CH2，CHOH，CO，C＝NOR17或CH＝CH；X是S，O，NR18，-CH＝N或-N＝CH；Y是CH或N；Z是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者是用相同或不同的以下基团单取代或二取代的苯基(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；Z1是氢或(C1-C3)烷基；R17和R18独立地是氢或甲基；n是1、2或3。
本发明也使用通式V的化合物及其药用阳离子盐或药用酸加成盐(当A或B是N时) 其中虚线代表有或没有化学键；A和B独立地为CH或N，条件是当A或B是N，另一是CH；X1为S，SO，SO2，CH2，CHOH，或CO；n是0或1；Y1是CHR20或R21，条件是当n是1时Y1是NR21，X1是SO2或CO；Z2为CHR22，CH2CH2，CH＝CH， ，OCH2，SCH2，SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22独立地为氢或甲基；X2和X3独立地为氢、甲基、三氟甲基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、苯氧基、溴、氯或氟。
本发明也涉及通式VI化合物或其药用盐的使用 其中R23是1到6个碳原子的烷基、3到7个碳原子的环烷基、苯基或者一取代或二取代的苯基，所述取代基独立地为1到6个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基。本发明也提供了通式VII化合物或者其互变异构体和/或药用盐以及/或者其药用溶剂化物的使用 其中，A2代表烷基、取代或未取代的芳基或者芳烷基(其中的亚烷基或芳基部分可以被取代或不被取代)；A3代表含有总共3个选择性取代基的苯环；R24代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的亚烷基或酰基部分可以被取代或不被取代)或者取代或未取代的芳基；或者A2与R24一起代表取代或未取代的C2-3聚亚甲基，聚亚甲基的选择性取代基选自烷基或芳基或者相邻的取代基结合到亚甲基的碳原子上形成一个取代的或未取代的亚苯基；R25和R26各表示氢，或者R25和R26一起代表一个化学键X4代表O或S；n代表从2至6的整数。
本发明也提供了通式VIII化合物或者其互变异构体和/或药用盐以及/或者其药用溶剂化物的使用 其中R27和R28独立地代表烷基、取代或未取代的芳基或者在芳基或烷基部分取代或未取代的芳烷基或者R27和R28一起代表一个连接基团，该连接基团由一个可选择取代的亚甲基以及可进一步选择取代的亚甲基或一个O或S原子组成，所述亚甲基可选择的取代基选自烷基、芳基或芳烷基或者相邻的取代基结合到亚甲基的碳原子上形成一个取代的或未取代的亚苯基；R29和R30代表氢，或者R29和R30一起代表一个化学键；A4代表含有总共3个选择性取代基的苯环；X5代表O或S；n代表从2至6的整数。
本发明也提供了通式IX化合物或者其互变异构体和/或药用盐以及/或者其药用溶剂化物的使用 其中A5代表取代或未取代的芳杂环；A6代表含有总共5个取代基的苯环；X6代表O、S或NR32，其中的R32代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基部分可以被取代或不被取代)或者是取代或未取代的芳基；Y2代表O或S；R31代表烷基、芳烷基或芳基n代表从2至6的整数。
适当的芳杂环包括取代或未取代、单或稠合的芳香杂环，每个环上有至多选自氧、硫或氮的4个杂原子。
有利的芳杂环包括取代或未取代的4至7元单环芳香杂环，优选5或6元环。
特别地，芳杂环含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子，优选1或2个。
当A5代表一个5元芳杂环时，其代表的适当基团为噻唑基和恶唑基，优选恶唑基。
当A5代表一个6元芳杂环时，其代表的适当基团为吡啶基或嘧啶基。
适当的R31代表烷基，特别是C1-6烷基，例如甲基。优选地，A5代表通式(a)、(b)或(c) 其中R33和R34独立地代表氢原子、烷基，或者取代或未取代的芳基，或者当R33和R34都连接到相邻碳原子上而形成一个苯环，其中由R33和R34代表的碳原子可以被取代或不被取代；并且在通式(a)中，X7代表氧或硫。
一个有利的方式是R33和R34一起代表通式(d) 其中R35和R36独立地代表氢、卤素、取代或未取代的烷基或者烷氧基。
本发明也提供了通式X化合物或者其互变异构体和/或药用盐以及/或者其药用溶剂化物的使用 其中A7代表取代或未取代的芳基；A8代表含有总共5个取代基的苯环；X8代表O、S或NR39，其中的R39代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基部分可以被取代或不被取代)或者是取代或未取代的芳基Y3代表O或S；R37代表氢R37代表氢或烷基、芳烷基或芳基，或者R37和R37一起代表一个化学键n代表从2至6的整数。
本发明的另一个实例是药用组合物的使用，其是将前面的通式I至X的有效量的化合物与药用载体一起以单位剂量形式用于上述治疗方法。
用于本发明治疗方法的化合物-5-[4-(色酮烷氧基)苄基]-噻唑烷的衍生物可以通过通式(Ia)、(Ib)和(Ic)表示 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，n，Y和Z如上定义)，同时还包括其的药用盐。
本发明的化合物，其中R1或R2代表烷基，其可以是1至5个碳原子的直链或支链烷基，优选一级或二级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或异戊基。
当R3，R6或R6′代表脂酰基时，其优选含有1至6个碳原子，并且可以包括一个或多个碳-碳双键或三键。这些基团的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰、异丁烯酰基和巴豆酰基。
当R3，R6或R6′代表脂环酰基时，其优选为环戊烷羰基、环己烷羰基或环庚烷羰基。
当R3，R6或R6′代表芳酰基时，芳香部分可以选择性具有一个或多个取代基(例如硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基取代基)这种芳硝基的实例包括苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、间氟苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、对氨基苯甲酰基、间(二甲氨基)苯甲酰基、邻甲氧苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基和1-萘酰基。
当R3，R6或R6′代表杂环脂酰基时。其杂环部分优选具有一个或多个(优选一个)氧、硫或氮杂原子，并且为4到7元环；这种杂环酰基的例子包括2-呋喃甲酰、3-噻吩甲酰、3-吡啶碳酰(烟酰基)和4-吡啶碳酰。
当R3，R6或R6′代表芳脂酰基时，其脂族部分另一选择性具有一个或多个碳-碳双键或三键；芳基部分选择性含有一个或多个取代基(例如硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基取代基)这种芳脂酰基实例包括苯乙酰基、对氯苯乙酰基、苯丙酰基和肉桂酰基。
当R3，R6或R6′代表(C1-C6烷氧基)羰基时，其烷基部分为如R1和R2所定义的任一基团，但是其优选甲基或乙基，因此由R3，R6或R6′代表的烷氧羰基优选是甲氧羰基或乙氧羰基。
当R3，R6或R6′代表芳烷氧羰基时，其芳烷基部分为包括在由当R3，R6或R6′所代表的芳脂酰基，但是优选为一个苄氧羰基。
当R4和R5代表烷基时，其可以相同或不同，并且可以是直链或支链烷基。其优选具有1至5个碳原子，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和异戊基。
当R4和R5代表烷氧基时，其可以相同或不同，并且可以是直链或支链烷基。其优选具有1至4个碳原子。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。另外，当R4和R5可以一起代表一个C1-C4亚烷二氧基，优选为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
同时I优选的化合物如下(1)R3代表氢原子、C1-C6脂酰基、芳酰基或杂环酰基的化合物。
(2)Y代表氧原子；R1和R2可以相同或不同，每个代表一个氢原子或C1-C5烷基R3代表氢原子、C1-C6脂酰基、芳酰基或吡啶碳酰基R4和R5可以相同或不同，每个代表一个氢原子、C1-C5烷基或者一个C1或C2为烷氧基的化合物。
(3)如(2)定义的化合物，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，每个代表一个氢原子或C1-C5烷基n是1或2W代表-CH2-或＞CO。
(4)如(3)定义的化合物，其中R3代表一个氢原子、C1-C5脂酰基、苯甲酰基或烟酰基。
(5)如(4)定义的化合物，其中R1和R4可以相同或不同，每个代表一个C1-C5烷基；R2和R5可以相同或不同，每个代表一个氢原子或甲基；R3代表一个氢原子或C1-C4脂酰基。
(6)化合物，其中W代表-CH2-或＞CO；Y和Z都代表氧原子；n是1或2；R1和R4可以相同或不同，每个代表一个C1-C4烷基；R2和R5可以相同或不同，每个代表一个氢原子或甲基；R3代表一个氢原子或C1-C4脂酰基。
(7)如(6)定义的化合物，其中n是1。
(8)如(6)或(7)定义的化合物，其中W代表-CH2-。
通式I化合物中优选的化合物为R1是C1-C4烷基，优选甲基或异丁基，最优选甲基；R2是氢原子或C1-C4烷基，优选氢原子，或者甲基或异丙基，优选氢原子或甲基，最优选甲基R3是氢原子、C1-C4脂酰基、芳酰基或吡啶碳酰基，优选氢原子或乙酰基、丁酰基、苯甲酰基或烟酰基，更优选氢原子或烟酰基、丁酰基或苯甲酰基，最优选氢原子或乙酰基R4是氢原子、C1-C4烷基或者C1或C2为烷氧基，优选甲基、异丙基、叔丁基或甲氧基，更优选甲基或叔丁基，最优选甲基；R5是氢原子、C1-C4烷基或者C1或C2为烷氧基，优选氢原子或甲基或甲氧基，更优选氢原子或甲基，最优选甲基；n是1或2，优选1
Y是氧原子；Z是氧原子或亚氨基，最优选氧原子W是-CH2-或＞CO，优选-CH2-。
至于通式II，取代基可以是1到3个选自硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基的基团；芳酰基为苯甲酰基和萘酰基。烷基R11可以是1到10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；环烷基R11可以是3到7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环己基和环庚基苯基烷基环烷基R11可以是7到11个碳原子的苯基烷基，例如苄基和苯乙基。作为杂环基团的R11可以是5或6元环的基团，其含有选自氮、氧和硫的1或2个杂原子，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。当R11是 低级烷基R13和R14可以是1到4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。当R13和R14结合到一起与相邻的N原子形成一个5或6元杂环基团时，即 这一杂环基团可以进一步包括选自氮、氧和硫的杂原子，例如哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基和哌嗪。低级亚烷基R13可以含有1到3个碳原子，例如亚甲基。亚乙基或环丙烷。化学键R12相对于符号“-”、“.”或者用于化学结构式中的类似物，当R12代表这样一种化学键时，通式II的化合物代表为下列通式II(a) 这样，当R12是一个化学键时，其两端相邻的原子直接连接在一起。低级烷基L1和L2的例子为1到3个碳原子的低级烷基，例如甲基和乙基。L1和L2连接到一起而形成的亚烷基为通式-(CH2)n-的基团[其中n是2至6的整数]。上述的环烷基、苯基烷基、苯基和杂环基团以及所述杂环基团 可以在各自环上的选择性位置含有1到3个取代基。这和取代基的例子有低级烷基(如甲基、乙基等)、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、卤素(如氯、溴等)及羟基。式-O-(CH2)m-O- [m是1到3的整数]的亚烷二氧基(例如亚甲二氧基)也在通式II的范围内，其与环上的两个相邻碳原子相连而形成一个另外的环。
优选的通式III化合物为R15和R16独立地为氢、含有1到6个碳原子的低级烷基、含有1到6个碳原子的烷氧基、卤素、乙烯基、腈、三氟甲基、乙基或硝基；n是1或2的化合物及其药用盐。
优选的通式IV化合物是虚线表示没有化学键的化合物，特别是D为CO或CHOH的化合物。更优选的是V为-CH＝CH-、-CH＝N-或S，并且n是2的化合物，特别是X为O时Y为NX为S时Y为NX为S时Y为CH或者X为-CH＝N-时Y为CH的化合物。最优选的化合物是X为O或S时Y是N，其形成噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-4-基或者噻唑-5-基；特别是2-[(2-噻嗯基)，(2-呋喃基)，苯基或取代苯基]-5-甲基-4噁唑基。
通式V中优选的化合物是a)虚线表示没有化学键，A和B分别是CH，X1是CO，n是0，R19是氢，Z2是CH2CH2或CH＝CH，X3是氢，特别是当X2为氢、2-甲氧基、4-苯甲氧基或4-苯基的化合物；b)A和B分别是CH，X1是S或SO2，n是0，R19是氢，Z2是CH2CH2，X3是氢，特别是当X2为氢或4-氯的化合物。
优选的化合物为通式VI的化合物，其中R23是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、卤代苯基或者(C1-C6)烷基苯基。特别优选的是R23为苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基或环己基的化合物。
本文的通式VII至X，术语“芳基”包括苯基和萘基，可选择性取代5个原子的适当苯基，优选取代3个原子，取代基选自卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基羰氧基或烷基羰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘；优选氯。
术语“烷基”和“烷氧基”是指含有多至12个碳原子的直链或支链的碳链。
适当的烷基为C1-12的烷基，特别是C1-6的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
烷基的适当取代基包括上述与术语“芳基”相关的基团。
杂环基团的适当取代基包括多至4个选自烷基、烷氧基、芳基和卤素的基团，或者在相邻碳原子上的2个取代基，其与其连接的碳原子一起可形成一个芳基，优选一个苯环，并且其中芳基的碳原子(由所述的2个取代基代表)本身可以被取代或不被取代。
本发明化合物的特殊例子如下所示(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮4-(2-萘甲基)-1，2，3，5-氧硫杂二唑-2-氧化物5-[4-[2-[N-(苯并恶唑-2-基)-N-甲氨基]-乙氧基]苯基]-5-甲基噻唑烷-2，4-二酮；
5-[4-[2-[2，4-二氧-5-苯基噻唑烷-3-基)-乙氧基]苯基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-[N-甲基-N-(苯氧羰基)氨基-乙氧基]苯基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(2-苯氧乙氧)-苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-(4-氯苯基)乙磺酰基]苯基]噻唑烷-2，4-二酮；以及5-[4-[3-[5-甲基-2-苯基恶唑基-4-基)丙酰基]噻唑烷-2，4-二酮。
如本文所定义的，“NIDDM并发症”是指心血管并发症或几种与血糖过多有关的代谢及循环障碍，例如胰岛素耐受、高胰岛素血症和/或高胰岛素原血症、延缓性胰岛素释放脂质代谢障碍、视网膜病、周围神经病、肾病和高血压。
通式I至X的化合物可以进一步形成药用碱盐。
通式I至X的化合物可以进一步形成药用酸加成盐和/或碱盐。所有这些形式都包括在本发明的范围内。
通式I至X化合物的药用酸加成盐包括由无毒无机酸如盐酸、硝酸、磷酸硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等衍生而来的盐，以及由无毒有机酸如脂族单和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳香磺酸等衍生而来的盐。这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、二硫酸盐、亚硫酸盐、二亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐等等。同样也包括氨基酸盐，例如精氨酸等等以及葡糖酸、半乳糖醛酸、n-甲基葡糖胺(见，如Berge S.M.，et al.，″Pharmaceutical Salts，″Journal ofPharmaceutical Science1977；661-19)。
所述碱性化合物的酸加成盐是通过常规制备盐的方法将游离碱与足量的所需酸接触而制备的。游离碱可以通过与一种碱接触，并且用常规方法或上述方法分离游离碱而再生。该游离碱在某些物理性质方面(例如极性溶剂中的溶解度)与其相应的盐有所不同，但是就本发明目的而言，这种盐与其相应的游离碱是等价的。
与金属或胺(例如碱金属及碱土金属或者有机胺)可形成药用碱加成盐。作为阳离子的金属的例子有钠、钾、镁、钙等等。适当的胺的例子有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺及普鲁卡因(见如Berge S.M.，et al.，″Pharmaceutical Salts，″Journal ofPharmaceutical Science1977；661-19)。
所述酸性化合物的碱加成盐是通过常规制备盐的方法将游离酸与足量的所需碱接触而制备的。游离酸可以通过与一种酸接触，并且用常规方法或上述方法分离游离酸而再生。该游离酸在某些物理性质方面(例如极性溶剂中的溶解度)与其相应的盐有所不同，但是就本发明目的而言，这种盐与其相应的游离酸是等价的。
本发明的一些化合物可以以非溶剂化的形式及溶剂化形式(包括水合式)存在。总体上说，溶剂化形式(包括水合式)是与非溶剂化形式等价的，并且包括在本发明范围内。
本发明的一些化合物具有一个或多个手性中心，每个中心可以不同的构象存在。因此，这些化合物可以形成立体异构体。尽管其在此仅通过有限数量的分子式代表，本发明同时包括了单个分离的异构体以及其的混合物(包括外消旋体)。当使用立体特异性合成技术或者有选择活性的化合物作为制备这些化合物的起始物时，可以直接制备得单个的异构体；另一方面，如果制备了异构体的混合物，单个的异构体可以通过常规的拆分技术而得到，或者不用拆分直接使用这种混合物。
另外，通式I至X化合物的噻唑烷部分可以以互变并构体的形式存在。由通式I至X所代表的所有互变异构体都是本发明的一部分。
从本发明的化合物制备药用组合物，药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载体可以是用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊材的一种或多种物质。
在粉剂中，载体是一种细分的固体，其与细分的活性成分混合在一起。
在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以适当比例混合，并且压成所需的形状和大小。
粉剂和片剂有限含有百分之五或十至约百分之七十的活性化合物。适当的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括将活性化合物与作为载体的囊材形成一个胶囊，其中含有或没有其它载体的活性化合物被一种载体包围起来，其与活性化合物相联系。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂都可用作适用于口服给药的固体剂量形式。
制备栓剂时，先将一种低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂)熔化，通过搅拌将活性化合物均匀分散其中。加入将熔化均匀的化合物倒入适当大小的模具中，冷却固化。
液态形式的制剂包括溶液剂、悬浮液和乳剂，例如水或水丙二醇溶液。胃肠道注射用液态制剂可以在水合聚乙二醇溶液中制备。
适用于口服用的含水溶液可以通过将活性化合物溶于水，加入适当的所需着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。
适用于口服用的含水悬浮液可以通过将细分的活性成分分散在含有粘性物质(如天然的或人造胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)及其它熟知的悬浮剂的水中而制备。
也包括在使用前应转化为口服用液态形式制剂的固体形式制剂。这种液态形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂可以包括(除了活性成分外)着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药用制剂优选是单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性成分的单位剂量。该单位剂量形式可以是一种包装的制剂，该包装中含有离散量的制剂，例如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉剂。同样，单位剂量形式也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当量上述其的包装形式。
单位剂量制剂中活性成分的含量可以不同，或者根据特殊用药及活性成分的效力在0.1mg至100mg，优选0.5mg至100mg间调整。如果需要，组合物也可以含有其它相容性治疗药物。
在治疗危险人群(如患有受损葡萄糖耐受的患者)而防止或延缓NIDDM及其引起的并发症的治疗应用中，以每天每公斤约0.01mg至约20mg的初始剂量将本发明药学方法中的化合物与一种药用载体一起给药。优选每日的剂量范围是每公斤约0.01mg至约10mg。但是，剂量可以根据患者的需要、待治疗病症的严重性及所使用化合物的不同而不同。本领域的技术人员可以确定用于特殊情况的准确剂量。总体而言，最初治疗时使用比化合物最佳剂量少的小剂量。然后，逐渐增加剂量直至达到最佳的效果。为方便起见，如果需要，应将每日的总剂量分开，一部分一部分的给药。
下述非限定性实施例阐明了发明者制备本发明化合物的优选方法。
通式I至X的化合物是使患者回到葡萄糖耐受状态从而防止或延缓NIDDM发作的有用药物。进行的试验表明通式I至X的化合物均匀所公开的活性。用于通式I至X的化合物的试验通过如下研究进行。实施例1进行一项研究以确定troglitazone((+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)对PCOS妇女中胰岛素耐受及雄激素水平的影响。由于雄激素过多症可导致慢性排卵停止及多毛症，降低雄激素水平可以改善多毛症，甚至恢复PCOS妇女中的正常排卵性月经机能。本项研究的特殊目的是确定在用troglitazone治疗PCOS妇女循环性雄激素和促性腺激素水平后提高胰岛素水平和降低胰岛素水平的作用。I.受试者A.一般选择标准总共研究30名妇女。所有的受试者健康状态良好，年龄在18-45岁间，甲状腺机能正常。没有心呼吸、肝或肾脏机能障碍史。受试者在进行研究前至少1个月不能服用任何已知可影响生殖激素水平或糖代谢的药物，除了口服避孕药(在进行研究前3个月停止服用)。用肥胖定义体重指标(BMI＞27kg/m2的体重wt(kg)/小时hr2(m)，非肥胖患者的BIM＜25kg/m2)。BPCOS的选择标准PCOS的诊断需要生化记录的雄激素过多症(睾酮的血清水平，生物利用性睾酮和/或雄甾烷二酮两种标准偏差或更多的上述对照平均)、慢性排卵停止(＜6次月经/年，或者机能障碍性子宫出血)及阴道卵巢超声波发现的多囊性卵巢。以上这些是诊断PCOS中少有争议的标准。雄激素分泌性肿瘤、Cushing′s综合症及晚期发作的肾上腺性征综合症可以通过在所有妇女中的适当检查而排除。应排除患有高泌乳素血症的妇女，因为其可能对胰岛素的敏感性有作用。C取消受试资格的标准1.怀孕2.间发内科病症3.肝或肾机能障碍4.血红蛋白＜11gm/dl5.体重＜50kgII.研究方案A.受试者为研究所做的准备在用PCOS妇女的血浆孕酮水平记录的排卵停止期间进行所有的试验。受试者在试验前三天进食55％碳水化合物，30％脂肪和15％蛋白质的体重维持饮食，在禁食10-12小时后于吸收后进行试验。B方案1.出诊1-第1天进行彻底的病历及体格检查，得到用于全部血细胞计数、电解质、甲状腺机能(TSH水平的甲状腺图)、肾化学及肝功的血液。获取用于睾酮(T)，生物可利用睾酮(μT)，LH，FSH，硫酸表雄甾酮(DHEAS)，雄甾烷二酮(A)，性激素结合球蛋白(SHBG)，雌甾酮(E1)，雌甾二醇(E2)，胰岛素和C-肽水平的血液。禁食10-12小时后，早晨进食75g葡萄糖，每30分钟获取葡萄糖及胰岛素水平，共进行2小时。所有PCOS妇女的禁食胰岛素水平都＞15μU/ml，并且都有受损的葡萄糖耐受(WHO标准)。但是，没有一个受试者患上糖尿病。
WHO诊断标准血清葡萄糖正常 受损葡萄糖耐受 糖尿病mg/dL(mmol/L)禁食 ＜140(＜7.8)＜140 (＜7.8)≥140(≥7.8)2小时 ＜140(＜7.8)140-199(7.8-11.1) ≥200(≥11.1)2.出诊-第2天进行不断取样静脉内葡萄糖耐受试验(FSIGT)。在-15，-10，-5和-1分钟收集基础血样。在0时刻注射葡萄糖(300mg/kg)静脉内团，于20分钟时注射甲磺丁脲(500mg)。于2，3，4，5，8，10，12，14，16，19，22，23，24，25，27，30，40，50，60，70，90，100分钟取血样，然后每20分钟取样直至240分钟时测量葡萄糖和胰岛素水平。3.troglitazone治疗在出诊1，第2天后，当尿妊娠试验为阴性时，开始给予troglitazone。Troglitazone以双盲随机试验的两种剂量水平给药200mg/天及400mg/天。使受试者随机的服用troglitazone两种每日剂量的一种。所有的妇女都服用两种药丸两个200mg药丸或者一个200mg药丸及一个无效对照剂。两个治疗组中每组有15个受试者。Troglitazone以单一的每日剂量随早餐服下。4.出诊2和3受试者每月返回。每10分钟×3获取血样以及用于测试T，μT，A，DHEAS，SHBG，E1，E2，LH及FSH水平的血样。可以确定基础胰岛素和葡萄糖水平以及进食75g葡萄糖后2小时的水平。5.出诊4重复出诊1进行的研究。规定所有受试者在每次出诊时交回所有未使用的物品或者空瓶以证实其遵医嘱。与患者剂量及遵医嘱有关的细节记录在病历报告表中。III.统计学分析每个受试者都是其自身的对照，用成组t-检验分析数据。治疗差异对基线激素水平和胰岛素作用的参数通过不成组t-检验在两个剂量组中进行比较。重复测量变量的分析以确定随时间的变化。必要时将数据进行对数转化以使变量相一致。这是一个试验性研究，15个PCOS妇女在troglitazone的两种剂量水平进行检测。IV.人类受试者A.危险性1.血液抽取所有的受试者都具有正常的全部血细胞计数，并且血红蛋白水平＞11mg/dl。没有受试者在24小时的期间内会被抽取＞500ml的血液，以及在12星期的期间内被抽取＞1000ml的血液。2.FSIGT
在FSIGT中会有低血糖的少许危险，如果出现了严重低血糖的迹象或症候，立即给予50％葡萄糖终止试验。对甲磺丁脲会有过敏的低危险性，在对磺胺类药物或磺脲类有过敏史的任何受试者中不给予此药。3.TroglitazoneTroglitazone的主要副作用是恶心、外周浮肿及异常肝功。其它有报道的不良反应包括呼吸困难、头痛、口渴、胃肠道窘迫、失眠、眩晕、运动失调、意识模糊、疲倦、瘙痒、疹、血细胞计数改变、血清脂类的改变、急性′肾功能不全及口干。另外已有报道的症候(其与troglitazone的关系未知)包括心悸、冷热感、身体部位肿胀、皮疹、中风和血糖过多血症。4.取消受试资格的标准如果患者具备以下一种或几种将被取消受试资格血红蛋白＜11mg/dl，体重＜50kg，异常的肝及肾化学，高血压，怀孕，严重疾病或出血过多。
体格病历 EKG 怀孕试验 化学a激素bOGTT FSIGT时间出诊1-第1天 XX XX X基线出诊1-第2天X X 基线出诊2 XX X X 1个月出诊3 XX X X 2个月出诊4-第1天 XX XX X 3个月出诊4-第2天X X 3个月a化学—b激素—T，μT，LH，FSH，DHEAS，SHBG，P，A，E2，E1，胰岛素，C-肽水平实施例2噻唑烷二酮可以在胰岛素耐受、非糖尿病及糖尿病的动物中以及患有NIDDM的人中表现出增加胰岛素敏感性的作用。在美国正在进行几种噻唑烷二酮的试验，包括proglitizone在喂食果糖的大鼠及肥大恒河猴中的研究。该药物似乎可以提高NIDDM中胰岛素耐受的主要部位-骨骼肌和肝脏中的胰岛素敏感性。胰腺B-细胞对增加的胰岛素敏感性(其已在上述治疗前水平的40-100％范围内)的反应似乎是下调了胰岛素分泌，因此降低了高胰岛素血症，同时没有低血糖的危险。在可能的药理性干预中，噻唑烷二酮似乎很适用于NIDDM患者(其潜在的胰岛素耐受被认为是导致了B-细胞代偿失调和糖尿病)中预防作用的检测。因此其被建议检测噻唑烷二酮(其已在NIDDM患者中表现出可增加胰岛素敏感性)对胰岛素敏感性的作用，以及在新近患上GDM的高危患者中对NIDDM速度的作用。
特别地，其被建议检测药物troglitazone的作用，该药已在人体中表现出提高胰岛素介导的葡萄糖处置。没有理论所指导，如果假设是正确的，troglitazone在一些或者可能许多的受试者中与B-细胞储备相同的水平维持胰岛素的作用，从而防止或延缓了NIDDM的发展。
如果证实了用troglitazone治疗可以降低GDM患者的NIDDM速度，其将具有重要的临床和生物学意义。临床上的意义是其突出的治疗GDM患者的潜力，从而防止或延缓了明显的糖尿病及其长期的并发症。所选择的提高胰岛素作用的药物应不仅可以降低糖尿病并发症(其明显与慢性代谢性代偿失调(即视网膜病、肾病和神经病)有关)的危险，而且也可以降低与胰岛素耐受及高胰岛素血症有关的心血管疾病并发症(如高血压和动脉粥样硬化)。用troglitazone治疗过程中降低糖尿病速度的生物学意义在某种程度上依赖于药物对胰岛素作用的效果。
为了测定干预提高整体胰岛素敏感性会降低B-细胞代偿失调的速率及延缓或防止NIDDM的发展这一假说，进行随机的、双盲，及使用无效对照剂的troglitazone试验。该试验在具有NIDDM高危险性的患者(例如具有GDM病史的妇女)中进行。特别地，由于报道了在年龄为24-64岁的西班牙妇女中NIDDM的流行率是8-11％(其为美国非西班牙白种人的2-3倍)，因此在西班牙妇女中进行试验。I.研究设计概述假设Troglitazon可以在具有GDM病史的拉丁妇女(其具有NIDDM的极高危险性)提高胰岛素敏感性并且延缓或防止NIDDM。患者约230名患有新近GDM以及产后6-12周的葡萄糖耐受检测表明了在3-5年内具有发展NIDDM极高危险性(及总葡萄糖区＞16.3gm·min/dl)的西班牙妇女。步骤1.在基线测量整体胰岛素敏感性(最小模型S1)。2.随机服用药物或无效对照剂(双盲设计)。3.治疗后4和24个月测量胰岛素敏感性。4.跟踪NIDDM的发展a.在4个月的间隔时禁食葡萄糖b.每年的口服葡萄糖耐受检验c.36个月的平均跟踪。分析1.用生命表法比较两组(药物和无效对照组)的累积NIDDM速度a)通过自愿-到-治疗b)通过反应-到-治疗2.用2-组t-检验进行组间比较S1中4个月的变化；用重复测量ANOVA进行组间S1随时间的变化。3.用Cox比例危险回归分析进行与任何可降低NIDDM速率有关的因素的组间分析。II.干预试验受试者的选择和录用A.录用及排除标准录用年龄18-45岁，新近GDM(通过全国糖尿病数据组标准，糖尿病，291039-1057(1979))，单纯怀孕，墨西哥裔美国人或中美洲人(自己报种族)；双亲及3/4的祖父母是墨西哥或中美洲人的后裔，住所离LAC医疗中心在60分钟内，产后6-12周OGTT葡萄糖区＞16.3gm·min/dl。排除在4年内计划怀孕，需要长期服用药物(该药可改变葡萄糖耐受)治疗的疾病，或者不能进行3-4年的跟踪的疾病(如恶性肿瘤、HIV感染)，非法药物滥用，不能给出已通知的答复。III.特定步骤A.OGTT1.步骤在禁食10-12小时后的早晨，在处于坐姿的受试者的肘前静脉进行插管。至少30分钟后，经5分钟口服75g葡萄糖。从服用葡萄糖开始后的第10，30，60，90及120分钟取血。2.解释OGTT血浆葡萄糖浓度按照全国糖尿病数据组标准进行解释。3.危险性限定到静脉内水平(患处疼痛、感染、青肿/出血)，服用葡萄糖及静脉切开(15ml血)时恶心。B.IVGTT1.步骤禁食过夜后，使受试者处于卧位，进行双向肘前静脉插管。至少30分钟后，获取基础血样，经1分钟将葡萄糖(300mg/kg体重)静脉内给药。注射葡萄糖20分钟后，静脉内给药甲磺丁脲(3mg/kg)。注射葡萄糖后第2，4，8，14，19，22，30，40，50，70，100及180分钟时获取血浆样，并检测葡萄糖和胰岛素。2.分析用计算机分析IVGTT中的葡萄糖和胰岛素图来计算胰岛素敏感性。3.危险性低血糖是注射甲磺丁脲后一个可能的并发症。但是，甲磺丁脲是在血浆葡萄糖浓度高时注射，因此低血糖不常见。在使用剂量为3mg/kg甲磺丁脲的逾50IVGTT西班牙妇女中没有观察到低血糖。但是，应观察患者的低血糖症状，如果发生了低血糖(＜60mg/dl)，停止试验。静脉内水平及静脉切开(总量＝39ml)的危险性很小。在IVGTT中不研究血细胞比容＜33％的患者。C体形测定法1.步骤在标准天平梁上称量体重(受试者着轻装，脱鞋)。用眼球突出计测量身高。在胸及髂嵴之间测量最小的腰围。在臀后突出处测量最大的臀围。2.解释体重指数如下计算[体重(kg)]/[身高(米)]，其用以代替肥胖的测量。计算腰围与臀围的比值作为脂肪分布的测量值。测试的每个测量值作为NIDDM的预见性特征及对NIDDM治疗的效果。3.危险性无。D血压用一个aeriod血压计测量三次(×5分钟)坐姿患者的血压。用第一及第四科罗特夫音确定收缩压和舒张压。此过程中没有危险性。E测定1.胰岛素用木炭沉淀放免测定法(RIA)(使用人胰岛素标准，豚鼠抗猪胰岛素抗体及酪氨酸A-19碘胰岛素(从Novo-Nordisk购买))测量血浆中的胰岛素。维持质量对照。RIA具有一个变量(在7＋3μU/ml时为12％，在32＋6μU/ml时为7％)的平均内测定系数，其基于储存在-70℃12个月的血浆样品。2.葡萄糖用葡萄糖氧化酶(Beckman葡萄糖分析仪II)测定两次葡萄糖。
本发明在不偏离其主旨或必要特征时可以包括其它的特殊形式。所述实例意在说明而非限定。因此，本发明的范围是权利要求书中所指出的，而不是前面的描述。等价于权利要求含义及范围的所有变化都包括在其范围内。
权利要求
1.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式I化合物及其药用盐 其中R1和R2可相同或不同，每个代表一个氢原子或C1-C5烷基R3表示氢原子、C1-C6脂酰基、脂环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基或芳烷氧羰基R4和R5可相同或不同，每个代表一个氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或者R4和R5一起表示一个C1-C4亚烷基n是1、2或3W代表-CH2-，＞CO或CH-OR6基团(其中R6代表R3所定义的任何原子及基团，并且其可以与R3相同或不同)；Y和Z可相同或不同，每个代表一个氧原子或亚氨基(＝NH)。
2.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1合物与药用赋形剂、稀释剂或载体的混合物给药。
3.权利要求2的方法，其包括给予患病受者治疗有效量的通式I化合物，其中Y和Z是氧。
4.权利要求2的方法，其包括给予患病受者治疗有效量的通式I化合物，其中W是-CH2-。
5.权利要求2的方法，其包括给予患病受者治疗有效量的通式I化合物，其中n是1。
6.权利要求2的方法，其包括给予患病受者治疗有效量的通式I化合物，其中R1，R2，R4和R5是低级烷基，R3是H。
7.权利要求2的方法，其包括给予患病受者治疗有效量的通式I化合物，其中Z和Y是氧，n是1，W是-CH2-。
8.权利要求2的方法，其包括给予患病受者治疗有效量的通式I化合物，其中该化合物是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
9.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式II化合物及其药用盐 其中R11是取代的或非取代的烷基、烷氧基、环烷基、苄基烷基、苄基、芳酰基、含有1或2个杂原子的5或6元杂环基团，其中的杂原子选自氮、氧、硫或通式 其中R13和R14可相同或不同，其为低级烷基或者R13和R14可直接结合到一起亦或通过选自含有氮、氧及硫的杂原子而形成5或6元环；R12表示一个化学键或者低级亚烷基其中的L1和L2可相同或不同，氢原子或低级烷基或者L1和L2可直接结合形成亚烷基。
10.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括将治疗有效量的权利要求9化合物与药用赋形剂、稀释剂或载体的混合物给药。
11.权利要求10的方法，其包括给予患病受者治疗有效量的通式I化合物，其中的化合物是pioglitazone。
12.权利要求10的方法，其包括给予患病受者治疗有效量的通式I化合物，其中的化合物是环各列酮。
13.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式III化合物及其药用盐 其中R15和R16独立地为氢、含有1至6个碳原子的低级烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基、卤素、乙炔基、腈、甲硫基、三氟甲基、乙基或卤素取代的苄氧基；n为0至4。
14.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式IV化合物及其药用阳离子盐及药用酸加成盐(当化合物含有一个碱性氮时) 其中的虚线表示有或没有化学键；V是-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-或S；D是CH2，CHOH，CO，C＝NOR17或CH＝CH；X是S，O，NR18，-CH＝N或-N＝CH；Y是CH或N；Z是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者是用相同或不同的以下基团单取代或二取代的苯基(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；Z1是氢或(C1-C3)烷基R17和R18独立地是氢或甲基；n是1、2或3。
15.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式V化合物及其药用阳离子盐及药用酸加成盐(当A或B是N时) 其中虚线代表有或没有化学键A和B独立地为CH或N，条件是当A或B是N，另一是CH；X1为S，SO，SO2，CH2，CHOH，或CO；n是0或1Y1是CHR20或R21，条件是当n是1时Y1是NR21，X1是SO2或CO；Z2为CHR22，CH2CH2，CH＝CH， ，OCH2，SCH2，SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22独立地为氢或甲基X2和X3独立地为氢、甲基、三氟甲基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、苯氧基、溴、氯或氟。
16.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式VI化合物及其药用盐 其中R23是1到6个碳原子的烷基、3到7个碳原子的环烷基、苯基或者一取代或二取代的苯基，所述取代基独立地为1到6个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基。
17.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式VII化合物或者其互变异构体和/或药用盐以及/或者其药用溶剂化物 其中，A2代表烷基、取代或未取代的芳基或者芳烷基(其中的亚烷基或芳基部分可以被取代或不被取代)；A3代表含有总共3个选择性取代基的苯环R24代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的亚烷基或酰基部分可以被取代或不被取代)或者取代或未取代的芳基；或者A2与R24一起代表取代或未取代的C2-3聚亚甲基，聚亚甲基的选择性取代基选自烷基或芳基或者相邻的取代基结合到亚甲基的碳原子上形成一个取代的或未取代的亚苯基；R25和R26各表示氢，或者R25和R26一起代表一个化学键；X4代表O或S；n代表从2至6的整数。
18.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式VIII化合物或者其互变异构体和/或药用盐以及/或者其药用溶剂化物 其中R27和R28独立地代表烷基、取代或未取代的芳基或者在芳基或烷基部分取代或未取代的芳烷基；或者R27和R28一起代表一个连接基团，该连接基团由一个可选择取代的亚甲基以及可进一步选择取代的亚甲基或一个O或S原子组成，所述亚甲基可选择的取代基选自烷基、芳基或芳烷基或者相邻的取代基结合到亚甲基的碳原子上形成一个取代的或未取代的亚苯基；R29和R30代表氢，或者R29和R30一起代表一个化学键；A4代表含有总共3个选择性取代基的苯环；X5代表O或S；n代表从2至6的整数。
19.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式IX化合物或者其互变异构体和/或药用盐以及/或者其药用溶剂化物 其中A5代表取代或未取代的芳杂环；A6代表含有总共5个取代基的苯环；X6代表O、S或NR32，其中的R32代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基部分可以被取代或不被取代)或者是取代或未取代的芳基Y2代表O或SR31代表烷基、芳烷基或芳基；n代表从2至6的整数。
20.一种治疗多囊性卵巢综合症或妊娠性糖尿病以防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的方法，其包括以单位剂量的形式给予患病受者治疗有效量的通式X化合物或者其互变异构体和/或药用盐以及/或者其药用溶剂化物 其中A7代表取代或未取代的芳基；A8代表含有总共5个取代基的苯环；X8代表O、S或NR39，其中的R39代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基部分可以被取代或不被取代)或者是取代或未取代的芳基；Y3代表O或SR37代表氢R37代表氢或烷基、芳烷基或芳基，或者R37和R37一起代表一个化学键；n代表从2至6的整数。
全文摘要
本发明公开了使用噻唑烷二酮衍生物及相关的抗高血糖药物来治疗具有发展非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)及其导致并发症的危险性人群的新方法。在一个实例中，本发明化合物用以治疗多囊性卵巢综合症从而防止或延缓了非胰岛素依赖性糖尿病的发作。另一个实例中，使用本发明的化合物治疗妊娠性糖尿病从而防止或延缓了非胰岛素依赖性糖尿病的发作。
文档编号C07D291/00GK1131391SQ94193402
公开日1996年9月18日 申请日期1994年9月9日 优先权日1993年9月15日
发明者T·安东希, D·洛克伍德, R·诺里斯 申请人:沃尼尔·朗伯公司