专利名称：苯并噻嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型苯并噻嗪衍生物，更详细说，涉及具有强力而且选择性优良的5-羟色胺2受体拮抗作用，例如作为心绞痛，心律不齐、心肌梗塞、心脏器质性病变、PTCA后的再狭窄之类缺血性心脏病、脑梗阻、珠网膜下出血后的脑后遗症之类的脑血管障碍、闭塞性动脉硬化症、雷诺士病(レ-ノ-病)、柏格氏病(バ-ジマ病)、血栓性静脉炎之类的末稍循环障碍等预防或治疗用的医药品而有用的苯并噻嗪衍生物及其盐、它们的制法以及将它们作为有效成分的循环系统疾病治疗剂。
5-羟色胺是在作为血液成分的血小板中所富含的化合物，另一方面，在中枢神经系统中作为神经介质起作用。在血小板中，当凝血噁烷A2、ADP或胶原的剌激下释放出，通过血小板及血管平滑肌细胞中的5-羟色胺2受体的活化，对各种血小板凝聚物和血管收缩物质起着协同的作用，引起强烈的血小板凝聚和血管收缩〔P.M.Vanhoutte.Journal of Cardiovascular Pharmacology，Vol，17(Supple.5)，S6-S12(1991)〕。
还已知5-羟色胺使血管平滑肌细胞的繁殖亢进〔Araki et al.Atherosclerosis，Vol.83，P29-P24(1990)〕。尤其是，像动脉硬化、心肌梗塞这类内皮细胞受损伤的情况下可认为5-羟色胺的血管收缩及血栓形成作用进一步亢进，促使对心肌、脑及末稍器官的血液供给减少甚至断绝〔P.Golino et al.，The New EnglandJournal of Medicine，Vol，324，No.10，P641-P648(1991)、Y.Takiguchi et al.，Thrombosis and Haemostasis，Vol.68(4)，P460-P463(1992)，A.S.Weyrich et.al.，American Journal ofPhysiology，Vol，263，H 349-H358(1992)〕。
目前，着眼于5-羟色胺和5-羟色胺2受体这类作用，将5-羟色胺2受体拮抗药作为心脏、脑及末稍组织的局部缺血性疾病用药进行了试验。
作为已知的具有5-羟色胺2受体拮抗作用的化合物，已知用作医疗上降压药的氟哌喹酮(ケタンヤリン；ketanserin)。氟哌喹酮，除了5-羟色胺2受体拮抗作用以外还具有强的交感神经α1受体拮抗作用和组胺1、多巴胺受体拮抗作用，因此在用于局部缺血性心脏病和末稍循环障碍的治疗时，有可能发现过度的血压降低作用和神经稳静作用，这是不利的。
另外，作为具有5-羟色胺2受体拮抗作用的物质，已知有以サルポグレテ-ト(Sarpogreliate)的一些化合物，但在活性强度，对其它受体的选择性、毒性、副作用方面，仍存在有待改进的地方。
本发明者鉴于以上实际情况，合成各种化合物，对其药理作用进行研究后，发现特定的苯并噻嗪衍生物具有很强的5-羟色胺2受体拮抗作用，而且与其它受体的拮抗作用的选择性，尤其是与α1受体拮抗作用的选择性优良，而且其毒性低，从而完成了本发明。
本发明是基于以上发现完成的，其第一个目的是提供以下通式(I)表示的苯并噻嗪衍生物及其盐， (式中，虚线表示存在或不存在键，Z，当虚线表示键的情况下，表示以下任何基团； 及 (式中，R1表示也可以被取代的烷基或也可被取代的芳烷基)当虚线不表示键的情况下，表示以下任何基； 及 (式中，R2表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，R3表示氢原子、也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，R4表示氢原子、也可被取代的烷基或也可被取代的芳烷基，X1、X2及X3各自独立地表示氧原子或硫原子，G表示氢原子的一部分也可用卤原子、烷基、芳基、芳烷基或亚烷基取代的亚乙基或者氢原子的一部分也可用卤原子、烷基、芳基、芳烷基或亚烷基取代的三亚甲基)；A表示也可被取代的亚烷基、也可被取代的亚链烯基或也可被取代的亚炔基；Y表示CH、C＝或氮原子，Y表示CH时，则m表示0或1，n表示1或2，B表示氧子、硫原子，羰基、亚硫酰基、磺酰基、亚烷基、亚链烯基、也可被取代的羟基亚甲基、基团-CHR5-(式中，R5表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)或也可被取代的环状或非环状缩醛基，Y表示C＝时，则m表示1，n表示1或2，B表示基团 (式中，双键是用Y键合，R6表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)，Y表示氮原子时，则m表示0或1，n表示2或3，B表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚链烯基或基团-CHR7-(式中，R7表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；E1、E2各自独立地，表示氢原子或低级烷基；D表示也可被取代的芳香族烃基或也可被取代的芳香族杂环基〕。
本发明的第二个目的是提供上述苯并噻嗪衍生物(I)或其盐的制备方法。
本发明的第三个目的是提供以上述苯并噻嗪衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分的循环器系统疾病治疗剂等5-羟色胺2受体拮抗药。
以下说明实施本发明的最佳方案。
在本发明的苯并噻嗪衍生物(I)中，作为R1的优选例，可列举甲基、乙基等碳数为1-4的也可是支链的烷基及苄基，苯乙基等碳数为7-22的芳烷基；它们，例如也可被1个或1个以上的氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基、甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基所取代。
作为R2的优选例，可列举甲基、乙基等碳数为1-4的也可是支链的烷基、苯基、萘基等碳数为6-14的芳基及苄基，苯乙基等碳数为7-22的芳烷基，它们例如也可被1个或1个以上的氟原子、氯原子、溴原子等卤原子、甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基，甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基所取代。作为此时的基团R2X1-的优选例，可列举甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基。
作为基团 的优选例，可列举下式表示的基团， 它们的1个或1个以上的氢原子，例如也可以用氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基，苯基、萘基等最好是碳数为6-14的芳基、苄基、苯乙基等最好是碳数为7-22的芳烷基或亚甲基、亚乙基等最好是碳数为1-4的亚烷基所取代。
作为基团NOR3中的R3的优选例，可列举氢原子、甲基、乙基等碳数为1-4的也可是支链的烷基、苯基、萘基等碳数为6-14的芳基及苄基，苯乙基等碳数为7-22的芳烷基，它们例如也可被1个或1个以上的氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基，甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基所取代。
作为R4的优选例，可列举氢原子、甲基、乙基等碳数为1-4的也可是支链的烷基及苄基，苯乙基等碳数为7-22的芳烷基，它们例如也可被1个或1个以上的氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基、甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基所取代。
作为Z的优选例，可列举基团 作为Z的特优例，可列举基团 (式中G、R1、R2、R4、X1、X2及X3的定义同上。)作为基团A的优选例，可列举亚乙基，三亚甲基、四亚甲基、戊亚甲基、辛亚甲基等碳数为2-10的也可是支链的亚烷基，2-亚丁烯基、3-亚戊烯基等碳数为4-10的也可以是支链的亚链烯基，2-亚丁炔基、3-亚戊炔基等碳数为4-10的也可是支链的亚炔基；它们例如，也可被1个或1个以上的氟原子、氯原子、溴原子等卤原子所取代。上述基团中尤其优选亚乙基、三亚甲基、四亚甲基。
下式表示的基团 (式中，E1、E2、Y及n的定义与上述相同)是吡咯烷、哌啶、哌嗪及高哌嗪(ホモピペラジン，homopiperazine)衍生物出来的杂环基，环上的2个以下的氢原子也可被甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基所取代。
当上述基团是吡咯烷及哌啶衍生出来的杂环基，最好是哌啶基时，m是0或1(但当Y表示C＝时，m为1)，B是氧原子、硫原子、羰基、亚硫酰基、磺酰基、亚烷基、(优选碳数为1-4的亚烷基，尤其优选亚甲基)、亚链烯基(优选碳数为2-5的亚链烯基，尤其优选2-亚丙烯基)、也可被取代的羟基亚甲基、基团-CHR5-R5表示甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基、苯基、萘基等最好是碳为6-14的芳基或苄基，苯乙基等最好是碳数为7-22的芳烷基，这些基团也可被取代)，基团 (式中，双键是由Y健合，R6表示甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基、苯基、萘基等最好是碳数为6-14的芳基及苄基、苯乙基等最好是碳数为7-22的芳烷基，这些基团也可被取代)，或者，1或1个以上的氢原子也可被取代的环状或非环状的缩醛基。
作为环状或非环状缩醛基的例子，可列举 上述B中，作为羟基亚甲基的取代基的优选例，可列举在亚甲基的碳原子上取代的甲基、乙基等最好是碳为1-4的烷基或苯基、萘基等最好是碳数为6-14的芳基，它们还可以被1个或1个以上的羟基、氟原子、氯原子、溴原子等卤原子或甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基所取代。
作为也可被取代的羟基亚甲基的特别优选的例子，可列举无取代的或由苯基、氟苯基或羟苯基取代的羟基亚甲基。
作为R5的取代基，例如可列举1个或1个以上的氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基，甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基。
作为R6的取代基，例如可列举1或1个以上的氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基，甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基，羟基等；可列举氟原子，氯原子、溴原子等卤原子、甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基，苯基、萘基等最好是碳数为6-14的芳基、苄基、苯乙基等最好是碳数为7-22的芳烷基或亚甲基、亚乙基等最好是碳数为1-4的亚烷基。
这些B中，作为特别优选的例子，可列举羰基。
当上述杂环基是哌嗪及高哌嗪衍生出来的基，优选哌嗪基时，m表示0或1(优选0)，B表示羰基、磺酰基、亚烷基(优选碳数为1-4的亚烷基，尤其优选亚甲基)、亚链烯基(优选碳数为3-6的亚链烯基，尤其优选2-亚丙烯基)，或者基团-CHR7(式中，R7表示甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基，苯基、萘基等最好是碳数为6-14的芳基或苄基、苯乙基等最好是碳数为7-22的芳烷基)。
上述R7，例如还可以被1个或1个以上的氟原子、氯原子、溴原子等卤原子、甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基、甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基所取代。
上述B中，作为优选的，可列举也可被取代的苯基亚甲基。
作为D的优选例，可列举1个或1个以上的氢原子也可被取代的苯基或1个或1个以上的氢原子也可被取代的萘基等最好是碳数为6-28的芳香族烃基。作为D的其它优选例，可列举1个或1个以上的氢原子也可被取代的吡啶基、嘧啶基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基，吲唑基、吲哚基等最好是单环或二环性含3个以下氧原子、硫原子和/或氮原子的芳香族杂环基。
作为上述芳香族烃基或芳香族杂环基的取代基，例如可列举氟原子、氯原子、溴原子等卤原子；甲基、乙基等最好是碳数为1-4的烷基；甲氧基、乙氧基等最好是碳数为1-4的烷氧基；苯基、萘基等最好是碳数为6-14的芳基；苄基、苯乙基等最好是碳数为7-22的芳烷基；苄氧基等最好是碳数为7-22的芳烷氧基；氰基、硝基；羧基；烷氧羰基(醇部分的碳数最好为1-6)；低级烷基磺酰氨基(烷基部分的碳数最好为1-4)；氨基甲酰基；羟基等。
这些D中，作为优选的，可列举无取代的或被卤原子、烷氧基或羟基取代的苯基，以及无取代的或被卤原子取代的苯并异噻唑基，无取代的或被卤原子取代的苯并异噁唑基以及无取代的或被卤原子取代的吲唑基；作为特别优选的，可列举无取代的或被氟原子、亚甲基或羟基取代的苯基。
本发明化合物(I)中，还富含异构体存在的物质，而在本发明中，包括它们各自的全部异构体及它们的混合物。
本发明的苯并噻嗪衍生物(I)，可用各种方法制备，例如最好用以下示出的任何一种方法制备。方法1苯并噻嗪衍生物(I)中，Z用基 或 表示的化合物(Ib)，可以用下式示出的任何一种方法合成(a)按照以下的反应式，将通式(XXII)表示的化合物与通式(III)表示的化合物反应后，转变成用(XXIII)表示的化合物，然后使该化合物(XXIII)与式(V)表示的含氮化合物或其盐反应而制得。 (式中，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同，Z表示下述任何基团， 或 (式中，G、R2、X1、X2及X3的定义与上述相同。)，W及W1相同或不同，表示容易与氨基交换的基团)。
在上述反应中，由化合物(XXII)转变成化合物(XXIII)，是通过用无机碱或有机碱处理化合物(XXII)后，或在它们的碱共存下使化合物(XXII)与化合物(III)作用来进行。
化合物(III)的基团W及W1，是容易与氨基交换的脱离基，可以例示氯原子、溴原子等卤原子、甲磺酰氧基之类的烷基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基之类的芳基磺酰氧基等。
作为无机碱或有机碱，可例示氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾等。作为该反应中使用的溶剂，可例示四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、甲苯等，反应在-78℃至回流温度下进行。
使所得化合物(XXIII)与含氮化合物(V)反应以制备化合物(Ib)时，只要在上述溶剂或甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等溶剂中，于化合物(XXIII)中添加含氮化合物(V)或者其有机酸或无机酸盐，根据需要还可添加三乙胺、吡啶、三甲基吡啶、1-8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一-7-烯(DBU)、叔丁醇钾等有机碱、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢化钠等无机碱共存下，以及根据需要添加碘化钾、碘化钠等碘化碱后，于0℃-150℃下进行反应就行。
作为含氮化合物(V)的例子，可列举1-苯基哌嗪、1-(2-氟苯基)哌基、1-(3-氟苯基)哌嗪、1-(4-氟苯基)哌嗪、1-(4-羟苯基)哌嗪、1-(2-氯苯基)哌嗪、1-(3-氯苯基)哌嗪、1-(4-氯苯基)哌嗪、1-(2-甲氧苯基)哌嗪、1-(3-甲氧苯基)哌嗪、1-(4-甲氧苯基)哌嗪、1-(4-甲磺酰氨基苯基)哌嗪、1-(4-氰基苯基)哌嗪、1-(4-氨基甲酰苯基)哌嗪、1-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-(2-嘧啶基)哌嗪、1-苄基哌嗪、1-二苯基甲基哌嗪、1-肉桂基哌嗪、1-苯甲酰哌嗪、1-(4-苄氧基苯甲酰基)哌嗪、1-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪、1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪，1-(1，2-苯并异噁唑基-3-基)哌基，1-(1，2-苯并异噻唑基-3-基)哌嗪、4-苯基哌啶、4-苄基哌啶、α，α-双(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶、4-苯甲酰基哌啶、4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶、4-(4-氯苯甲酰基)哌啶、3-(4-氟苯甲酰基)哌啶，4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑基-3-基)哌啶、4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)哌啶、4-(6-氟-1H-吲唑基-3-基)哌啶、3-苯甲酰基吡咯烷、3-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷、4-(4-氟苯氧基)哌啶、4-〔(4-氟苯基)硫代〕哌啶、4-〔(4-氟苯基)亚磺酰基〕哌啶、4-〔(4-氟苯基)磺酰基〕哌啶、4-〔双(4-氟(苯基)亚甲基〕哌啶、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶亚乙基缩醛等，它们都是公知的，用公知方法或与其类似的方法能容易制备的化合物。
上述反应中，用作初始原料的化合物(XXII)中，除了Z2表示基团 的化合物以外，其它均为新型化合物，但可由公知的化合物(XV)用各种方法合成。例如，可选择Protective Groups in OrganicSynthesis(T.W.Greene著；John Wiley&Sons公司)等中记载的适当方法，作为代表例，可列举如以下反应式所示，酸存在下，使化合物(XV)与R2X1H或HX2-G-X3H作用的方法 (式中，G、R2、X1、X2、X3及Z2的定义与上述相同。
(b)按照以下反应式，使通式(XXII)与式(VI)表示的含氮化合物或其盐作用，而制得。 (式中，A、B、C、D、E1、E2、W、Y、Z2、m及n的定义与上述相同)从化合物(XXII)转变成化合物(Ib)的方法，是通过用无机碱或有机碱处理化合物(XXII)后，或在它们的碱存在下使化合物(VI)作用来进行。反应条件，与方法1(a)中所述的由化合物(XXII)转变为化合物(XXIII)的情况相同。此时，还可根据需要添加碘化钾、碘化钠等碘化碱。化合物(VI)可按普通方法使化合物(V)和化合物(III)反应，即可合成。
方法2苯并噻嗪衍生物(I)中，Z是用基团 表示的化合物(Ic)，可通过以下任何一种方法合成。
(a)接照以下反应式，将化合物(XV)或化合物(XXIH)转变成化合物(VIII)，使该化合物(VIII)与式(V)表示的化合物反应而制得。 (式中，A、B、D、E1、E2、W、W1、Y、Z2、m及n的定义与上述相同)。
从化合物(XV)转变为化合物(VIII)，其实施条件与方法1(a)中所示的由化合物(XXII)转变成化合物(XXIII)时相同。由化合物(XXIII)转变成化合物(VIII)，可以使用「Protective Groups inOrganic Synthesi」(T、W、Greene著；John Wiley&Sons公司)等中记载的方法实施。作为一例，在化合物(XXIII)的Z2中，X1是氧原子或X2、X3都是氧原子的情况下通过酸处理，和X1是硫原子或X2、X3都是硫原子的情况下用氯化汞处理，即可变成目的化合物(VIII)。
由化合物(VIII)转变成化合物(Ic)，其实施条件与方法1(a)中示出的由化合物(XXIII)转变成化合物(Ib)时的条件相同。
(b)按照以下反应式，将化合物(Ib)的基团Z2部分转变为羰基，即可制得。 (式中，A、B、D、E1、E2、Y、Z2、m及n的定义与上述相同)由化合物(Ib)转变成化合物(Ic)，其实施条件与方法2(a)中示出的由化合物(XXIII)转变成化合物(VIII)时的条件相同。
方法3苯并噻嗪衍生物(I)中，Z是用基团 表示的化合物(Ig)及(Ie)，可用以下任何方法合成。含氮化合物(V)中有羟胺或其衍生物(VII)或与它们的盐进行反应的基时，希望选择(a)。
(a)化合物(Ig)，按照以下反应式，使通式(VIII)表示的化合物与羟胺或其衍生物(VII)或其盐作用后，使含氮化合物(V)作用而制得。 (式中，A、B、D、E1、E2、E3、W、Y、m及n的定义与上述相同)。
上述化合物(VIII)和羟胺或其衍生物(VII)的反应，根据需要，是在吡啶、三乙胺、三甲基吡啶、DBU、乙酸钠等有机碱和碳酸钾、氢氧化钠等无机碱等存在下实施，作为羟胺或其衍生物(VII)，也可以利用它们的有机酸盐或无机酸盐。
该反应，根据需要使用适当的溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，于0℃至回流温度，最好是0℃-100℃下进行。
由所得化合物(IX)转变成化合物(Ig)的实施条件，与方法1(a)中所示的化合物(XXIII)转变成化合物(Ib)时的条件相同。
(b)化合物(Ie)，按照以下反应，使化合物(Id)与羟胺或其衍生物(VII)或它们的盐起作用从而制得 (式中，当Y表示CH时，B1表示氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、亚烷基、亚链烯基，也可被取代的羟基亚甲基、基团-CHR5-(式中，R5表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)或也可被取代的环状或非环状缩醛基；当Y表示C＝时，B1表示基团 (式中，双键是用Y键合时，R6表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；当Y表示氮原子时，B1表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚链烯基或基团-CHR7-(式中，R7表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；A、D、E1、E2、R3、Y、m及n的定义与上述相同)由化合物(Ib)转变成化合物(Ie)的实施条件，可与由方法3(a)中示出的化合物(VIII)转变成化合物(IX)时的条件相同。
方法4苯并噻嗪衍生物(I)中，Z是用基团 表示的化合物(Ih)及(If)，可用以下任何一种方法合成。
含氮化合物(V)中具有与还原剂反应的基团时，希望选择(a)。
(a)化合物(ih)，按照以下反应式，将通式(VIII)表示的化合物还原，成为化合物(X)后，使含氮化合物(V)作用而制得 (式中，A、B、D、E1、E2、W、Y、m及n的定义与上述相同)由化合物(VIII)转变成化合物(X)，是将化合物(VIII)表示的化合物用硼氢化钠、硼氢化钾、氢化氰基硼钠、氢化三(正)锡等还原剂，在通常使用的溶剂中，于-78℃至回流温度，优选-20℃至室温下处理而进行。进而，由化合物(X)转变成化合物(Ih)的实施条件，可与方法1(a)中示出的从化合物(XXIII)转变成化合物(Ib)时的条件相同。
(b)根据以下反应式，化合物(If)是通过将化合物(Id)表示的化合物还原而制得。 (式中，A、B1、D、E1、E2、Y、m及的定义与上述相同)由化合物(Id)转变成化合物(If)的实施条件，可与方法4(a)中示出的由化合物(VIII)转变成化合物(X)时的条件相同。
方法5苯并噻嗪衍生物(I)中，Z是用基团 表示的化合物(II)可以用以下方法合成。
按照以下反应式，使通式(XV)表示的化合物与通式(XVI)表示的化合物反应后形成通式(XVII)表示的化合物，然后将它与通式(III)表示的化合物反应，成为通式(XXIV)表示的化合物，进而使该化合物(XXIV)与通式(V)表示的含氮化合物起作用而制得。 (式中，A、B、D、E1、E2、R1、W、W1、Y、m及n的定义与上述相同)在上述反应中，从化合物(XV)转变成化合物(XVII)，是通过在对甲苯磺酸、三氟硼·醚配位化合物、アンバ-ライト(Amberlite)15等存在下，使化合物(XVI)与化合物(XV)起作用来进行。
作为该反应中作用的溶剂，可例示甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，反应是在至78℃-回流温度下进行。
由化合物(XVII)转变成化合物(II)的实施条件，可与方法1(a)由化合物(XXII)转变成化合物(Ib)时的条件相同。
方法6苯并噻嗪衍生物(I)中，Z是用基团 表示的化合物(Ii)可用以下方法合成。
按照以下反应式，可通过(1)将通式(XXV)表示的化合物还原生成通式(XX)表示的化合物后，使其与通式(III)表示的化合物反应，或者，(2)使通式(X)表示的化合物与通式(XI)表示的化合物反应制得化合物(XII)，再使其与通式(V)表示的含氮化合物反应，从而制得由通式(Ii)表示的化合物。
此时，希望根据R8的种类从(1)或(2)中选择适当的方法。 (式中，A、B、D、E1、E2、R8、W、W1、W11、Y、m及n的定义与上述相同)在上述反应中，由化合物(XXV)转变成化合物(XX)，是通过将化合物(XXV)在钯-碳、铂等催化剂存在下，于-78℃至回流温度，优选室温下，通常使用的溶剂中，用氢气处理来进行。由化合物(XX)转变成化合物(XII)的实施条件，可与方法1(a)中示出的由化合物(XXII)转变成化合物(XXIII)时的条件相同。
另一方面，由化合物(X)转变成化合物(XII)，是将化合物(X)用无机碱或有机碱处理后，或者，在它们的碱共存下使化合物(X)与化合物(XI)作用来进行。
化合物(XI)的基W11是脱离基，可例示氯原子、溴原子等卤原子，如甲磺酰氧基之类的烷基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基之类的芳基磺酰氧基。
作为上述反应中的无机碱或有机碱，可例示氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钠、二异丙基氨基锂、叔丁醇钾等，作为该反应中使用的溶剂，可例示四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯等，反应是在-78℃至回流温度下进行。
由化合物(XII)转变成化合物(Ii)的实施例条件，可与方法1(a)的由化合物(XXIII)转变成化合物(Ib)时的条件相同。
方法7苯并噻嗪衍生物(I)中，Z是用基团 表示的化合物(Ij)可用以下方法合成。
按照以下反应式，将通式(X)表示的化合物脱水处理制得通式(XIII)表示的化合物后，使它与通式(V)表示的含氮化合物作用，由此制得通式(Ij)表示的化合物 (式中，A、B、D、E1、E2、W、Y、m及n的定义与上述相同)。
在上述反应中，由化合物(X)转变成化合物(XIII)，是通过使化合物(X)在二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中，与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯和三乙胺、吡啶、三甲基吡啶等碱作用后，于室温—回流温度用上述碱或硅胶处理来进行。
由化合物(XIII)转变成化合物(Ij)的实施条件、可与方法1(a)中示出的由化合物(XXIII)转变成化合物(Ib)时的条件相同。
方法8苯并噻嗪衍生物(I)中，Z是用基团 表示的化合物(Ik)可用以下方法合成。
按照以下反应式，将通式(XIII)表示的化合物还原成为通式(XIV)表示的化合物后，使其与通式(V)表示的含氮化合物反应，由此制得通式(Ik)表示的化合物。 (式中，A、B、D、E1、E2、W、Y、m及n的定义与上述相同)在上述反应中，由化合物(XIII)转变成化合物(XIV)的实施条件，可与方法6的由化合物(XXV)转变成化合物(XX)时的条件相同。
由化合物(XIV)转变成化合物(Ik)的实施条件，可与方法1(a)中示出的由化合物(XXIII)转变成化合物(Ib)时的条件相同。
由以上方法制得的本发明化合物(I)，根据需要可与各种酸作用变换成其盐。其盐还可进一步用重结晶、柱色谱等手段精制。
可将苯并噻嗪衍生物(I)作为其盐加以利用的酸，可列举盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸及马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸、丹宁酸等有机酸。
上述方法制得的本发明的苯并噻嗪衍生物(I)及它们的盐，如后述试验例中所示，具有强的5-羟色胺2阻断作用，而且对α1阻断作用的选择性优良。进而，毒性试验结果，安全性也高。因此，本发明化合物可用作缺血性心脏病、脑血管障碍、末稍循环障碍等循环器系统疾病治疗剂。
本发明的苯并噻嗪衍生物(I)用作药物的情况下，即可以其本身投与有效量，也可利用公知的制剂方法，以各种试剂形式投与。
作为以医药投入剂形式的例子，可以列举片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂、糖浆剂等口服药剂；注射剂、坐剂等非口服药剂；任何情况下都可使用制剂中所用的公知的液体或固体稀释剂或载体。
作为这种稀释剂和载体的例子，可列举聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、环糊精、西黄蓍胶、硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化硅、乳糖、结晶纤维素、砂糖、淀粉、磷酸钙、植物油、羧甲基纤维素、月桂基硫酸钠、水、乙醇、甘油、甘露糖醇、糖浆等。
将本发明化合物(I)用作药物时的投与量，根据投与目的、投与对象者的年龄、体重、状态而异，但口服的情况下，一般为0.01-1000mg/日左右就行。
以下列举实施例及试验例以更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1
3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物1，3-丙二醇缩乙醛(化合物1)的合成将3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物2.96mg(15mmol)、1，3丙二醇5，71g(75mmol)、对甲苯磺酸一水合物285g(1.5mmol)及甲苯75ml的混合物放入装有Dean&Stark水分离器的容器中经30小时加热回流。
将反应混合物冷却，向其中按顺序添加0.02N氢氧化钠水溶液100ml和乙酸乙酯后分液。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩而获得油状物，用使用Merch公司的No.9385(以下实施例中也使用相同物质)作为硅胶的硅胶柱色谱法将所获油状物精制(洗脱液为乙酸乙酯/己烷＝1∶1)精制，获得1.01g(收率26％)标题化合物。
实施例23，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-〔(4’R，5’R)-二甲基-1’，3’-二氧戊环〕1，1-二氧化物(化合物2)的合成将3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物410mg(2.08mmol)、(2R、3R)-2，3-丁二酮517mg(5.70mmol)、对甲苯磺酸一水合物38mg(0.2mmol)的苯(10ml)溶液放入装有Dean&Stark水分离器的容器中加热回流20小时。
在反应混合物中，加乙酸乙酯后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制后获得545mg(收率97％)的标题化合物。
实施例3
3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-氧硫杂戊环(0xathiolan))1，1-二氧化物(化合物3)的合成向3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物986mg(5mmol)、β-巯基乙醇586mg(7.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，冷却搅拌下添加三氟化硼乙醚配盐615μl(5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌27小时后，加含有碳酸钾691mg(5mmol)的水溶液，用二氯甲烷萃取。
有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为氯仿)精制，获得1.00g(收率78％)的标题化合物。
实施例43，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二硫戊环)1，1-二氧化物(化合物4)的合成在3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物1.97g(10mmol)、1，2-乙二硫醇1.51g(16mmol)和二氯甲烷(38ml)中，冰冷搅拌下添加三氟化硼乙醚配盐250μl(2mmol)、室温下搅拌。
28小时后追加三氟化硼乙醚配盐250μl(2mmol)后，再搅拌66小时。进行与实施例3同样的后处理，将所得粗产物用氯仿洗涤后，获得1.88g(收率69％)的标题化合物。
实施例53，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物5)的合成在3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物1.97g(10mmol)，1，3-丙二硫醇1.62g(15mmol)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中，冷却搅拌下添加三氟化硼乙醚配盐710mg(5mmol)，室温下搅拌24小时。滤取析出的结晶，用二氯甲烷洗涤。
合并滤液和洗液，用1％碳酸钾水溶液(100ml)、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将所得粗结晶和在先制得的结晶合并，用乙腈重结晶后获得2.55g(收率89％)的标题化合物。
实施例64，4-双(乙硫基)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，4-二氧化物(化合物6)的合成在3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物197mg(1mmol)、乙硫醇223μl(3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，冷却搅拌下添加二氟化硼乙醚配盐50μl(0.4mmol)、室温下搅拌1小时，按与实施例3同样方法后处理，进行精制，获得285mg(收率94％)的标题化合物。
实施例74，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物7)的合成在3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮985mg(5mmol)、原甲酸甲酯10ml(91.4mmol)的甲醇(10ml)溶液中，冷却搅拌下添加三氟化硼乙醚配盐0.75ml(6mmol)，室温下搅拌。85小时后追加三氟化硼乙醚盐0.75ml(6mmol)后，再搅拌20小时。
冰冷下，向反应混合物中加碳酸氢钠水溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶20)精制，获得83mg(收率6.8％)的标题化合物。
实施例84-甲氧基-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物8)的合成将3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物1.97g(10mmol)、对甲苯磺酸一水合物500mg(2.6mmol)、原甲酸甲酯20ml及甲醇20ml的混合物加热回流3小时。镏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法精制(洗脱液为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝40∶1)，获得2.06g(收率97％)的标题化合物。
实施例94-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物9)的合成将1.50g(7.1mmol)化合物8、10％钯-碳300mg的乙醇(70ml)悬浮液于氢气气氛下激烈搅拌24小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，获得1.50g(收率99％)的标题化合物。
实施例102-(2-氯乙基)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物10)的合成在60％-氢化钠440mg(11mmol)的DMF(20ml)悬浮液中，冰冷搅拌下添加3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛2.41g(10mmol)的DMF(10ml)溶液。反应混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌1小时后、冰冷，加1-溴-2-氯乙烷2.86g(20mmol)的DMF(10ml)溶液后，室温下搅拌16小时。
将反应混合物减压浓缩后，残渣中加乙酸乙酯-苯(3∶1V/V)，有机层用5％的柠檬酸水溶液、水(2次)、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后、减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶10精制后，获得2.55g(收率84％)的标题化合物。
实施例112-(3-氯丙基)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物11)的合成在60％-氢化钠2.20g(50mmol)的DMF(100ml)悬浮液中，冰冷搅拌下添加3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛12.06g(50mmol)的DMF(50ml)溶液。反应混合物于0℃搅拌30分钟、于室温搅拌1小时后冰冷，添加1，3-二氯丙烷16.95g(150mmol)的DMF(50ml)溶液后于室温搅拌17小时。与实施例10同样进行后处理、精制，获得13.41g(收率84％)的标题化合物。
实施例122-(4-氯丁基)-3，4-二氢-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物12)的合成在实施例10中，代替1-溴-2-氯乙烷，改用同摩尔数的1，4-二氯丁烷，其他与实施例10同样进行反应，后处理精制，获得2.53g(收率76％)的标题化合物。
实施例13
2-(2-氯乙基)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2-(1’，3’-二硫杂戊环)1，1-二氧化物(化合物13)的合成使用547mg(2mmol)化合物4，60％-氢化钠88mg(2.2mmol)、1-溴-2-氯乙烷574mg(4mmol)及DMF(12ml)，与实施例10同样反应和后处理。
将所得粗结晶由乙酸乙酯重结晶后获得533mg(收率79％)的标化合物。
实施例142-(3-氯丙烷)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二硫戊环)1，1-二氧化物(化合物14)的合成使用10.94g(40mmol)化合物4、60％的氢化钠1.76g(44mmol)、1-溴-3-氯丙烷18.89g(120mmol)及DMF(160ml)，与实施例13同样进行反应、后处理、精制，获得13.17g(收率87％)的标题化合物。
实施例152-(2-氯乙基)3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物15)的合成在60％的氢化钠66mg(1.65mmol)的DMF(10ml)悬浮液中，冰冷搅拌下添加4.31mg(1.5mmol)化合物5的DMF(10ml)溶液。反应混合物于室温搅拌1.5小时，50℃下搅拌0.5小时后，冰冷，加1-溴-2-氯乙烷430mg(3mmol)的DMF(10ml)溶液后，于室温搅拌16小时。
将反应混合物减压浓缩，于残渣中加半饱和碳酸钾水溶液(50ml)，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为氯仿)精制，所得粗结晶由乙酸乙酯-己烷重结晶，获得403mg(收率77％)的标题化合物。
实施例162-(3-氯丙烷)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物16)的合成用1.15g(4mmol)化合物5，60％氢化钠176mg(4.4mmol)、1，3-二氯丙烷1.36g(12mmol)及DMF(50ml)，与实施例15同样进行反应、后处理。
将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，所得粗产物由乙酸乙酯-己烷重结晶后，获得1.00g(收率69％)的标题化合物。
实施例172-(3-溴丙基)-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物17)的合成将83mg(0.34mmol)化合物7、1，3-二溴丙烷683mg(3.4mmol)及碳酸钾97mg(0.70mmol)的丙酮(5ml)悬浮液加热回流4小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。将所得油状物用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)精制，获得112mg(收率90％)的标题化合物。
实施例182-(3-溴丙基)-4-甲氧基-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物18)的合成将527mg(2.5mmol)化合物8、1，3-二溴丙烷2.51g(12.5mmol)及碳酸钾690mg(5mmol)的丙酮(37.5ml)悬浮液加热回流2小时。过滤反应混合物。将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得706mg(收率85％)的标题化合物。
实施例192-(3-溴丙基)-4-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物19)的合成将213mg(1mmol)化合物9，1，3-二溴丙烷1.00g(5mmol)及碳酸钾的丙酮(10ml)悬浮液加热回流4小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)精制，获得294mg(收率88％)的标题化合物。
实施例202-(3-氯丙基)-4-甲氧基-3.4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物20)的合成将852mg(4mmol)化合物9、1-溴-3-氯丙烷942mg(6mmol)及碳酸钾1.10g(8mmol)的丙酮(40ml)悬浮液回流10小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，获得1.11g(收率95％)的标题化合物。
实施例212-(3-氯丙基)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物21)的合成将3.18g(10mmol)化合物11、3N盐酸(40ml)及甲醇(40ml)的混合物加热回流5小时。将反应混合物减压浓缩，残渣中加水，用二氯甲烷提取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝3∶2)精制，获得2.66g(收率97％)的标题化合物。
(另一方法)在实施例10中，各自代替3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛改用3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1.97g(10mmol)，代替1-溴-2-氯乙烷改用1-溴-3-氯丙烷4.72g(30mmol)，与实施例10同样进行反应、后处理和精制，，获得721mg(收率26％)的标题化合物。
实施例222-(3-氯丙基)-4-肟基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物22)的合成将1.64g(6mmol)化合物21、乙酸钠738mg(9mmol)、盐酸羟胺625mg(9mmol)及甲醇(50ml)的混合物回流40小时。
将反应混合物减压浓缩，残渣中加半饱和碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酸∶己烷＝1∶2)精制，获得1.51g(收率86％)的标题化合物。
实施例232-(3-氯丙基)-4-羟基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物23)的合成在1.09g(4mmol)化合物21的乙醇(40ml)溶液中，冰冷搅拌下一点点地添加硼氢化钠378mg(10mmol)后，将反应混合物于0℃搅拌2小时，室温下搅拌18小时。
将反应混合物减压浓缩，残渣中加水，用二氯甲烷提取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，获得1.03g(收率93％)的标题化合物。
(另一方法)将4-羟基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物398mg(2mmol)、1-溴-3-氯丙烷471mg(3mmol)、碳酸钾552mg(4mmol)及丙酮(20ml)的混合物回流10小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，获得514mg(收率93％)的标题化合物。
实施例242-(3-氯丙基)-4-乙氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物24)的合成在130mg(0.47mmol)化合物23的DMF(2ml)溶液中、冰冷却下顺次添加60％-氢化钠23mg(0.57mmol)、乙基碘0.08ml(0.94mmol)、冰冷下搅拌1小时，进而在室温下搅拌1小时。
反应混合物中加乙酸乙酸，用10％柠檬酸水溶液(2次)、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酸∶己烷＝1∶3)精制，获得125mg(收率87％)的标题化合物。
实施例254-苄氧基-2-(3-氯丙基)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物25)的合成
在138mg(0.50mmol)化合物23的DMF(2ml)溶液中，冰冷搅拌下顺次添加60％-氢化钠24mg(0.60mmol)、苄基溴0.12ml(1.0mmol)，冰冷下搅拌1小时，进而室温下搅拌1小时。与实施例24同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得139mg(收率76％)的标题化合物。
实施例262-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物26)的合成在1.44g(5.2mmol)化合物23，三乙胺3.03g(30mmol)的二氯甲烷(52ml)溶液中，冰冷搅拌下添加甲磺酰氯1.2ml(15mmol)、0℃下搅拌1小时。
在反应混合物中加乙酸乙酯，将有机层用0.5N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷(100ml)和乙酸乙酯(50ml)中，加50g硅胶，室温下搅拌17小时后，过滤反应混合物，由固体物用乙酸乙酸提取，将滤液和提取液合并后，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶乙酸乙酸＝20∶1)精制，获得937mg(收率70％)的标题化合物。
实施例272-(3-氯丙基)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物27)的合成在82mg(0.32mmol)化合物26、乙酸3滴的乙醇(10ml)中加钯-碳20mg，氢气流下搅拌72小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)精制，获得73mg(收率88％)的标题化合物。
实施例282-〔3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物28)的合成将1.27g(4mmol)化合物11，1-苯基哌嗪2.60g(16mmol)及碘化钠6.00g(40mmol)的DMF(95ml)悬浮液于80℃搅拌16小时。
反应混合物中加乙酸乙酯--苯(3∶1V/V)400ml，将有机层用半饱和碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯)精制，所得粗结晶由2-丙醇-异丙基醚重结晶，获得1.57g(收率88％)的标题化合物。
实施例292-〔2-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1二氧化物乙缩醛(化合物29)的合成将607mg(2mmol)化合物10，1-(4-氟苯基)哌嗪721mg(4mmol)及碘化钠600mg(4mmol)的乙腈(30ml)悬浮液加热回流16小时。
将反应混合物减压浓缩，残渣中加乙酸乙酯，有机层用半饱和碳酸钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法精制(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶1→乙酸乙酯)精制，获得443mg(收率49％)的标题化合物。
实施例302-〔4-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丁基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物30)的合成代替化合物10，使用663mg(2mmol)化合物12，与实施例29同样进行反应，后处理、精制、获得697mg(收率73％)的标题化合物。
实施例312-〔3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物31)的合成将636mg(2mmol)化合物11、1-二苯甲基哌嗪606mg(2.4mmol)及碳酸钾332mg(2.4mmol)的乙腈(30ml)悬浮液加热回流40小时。与实施例22同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，所得粗结晶由乙醇重结晶，获得760mg(收率71％)的标题化合物。
实施例322-〔3-(4-苯基哌啶子基)丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并哌嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物32)的合成将636mg(2mmol)化合物11，4-苯基哌啶484mg(3mmol)碳酸钾415mg(3mmol)及碘化钠600mg(4mmol)的乙腈(30ml)悬浮液加热回流13小时。
与实施例29同样进行后处理、精制、获得693mg(收率78％)的标题化合物。
实施例332-〔3-〔4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3、4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物33)的合成将318mg(1mmol)化合物11，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪288mg(1.5mmol)、硫酸钾207mg(1.5mmol)及碘化钠300mg(2mmol)的乙腈(15ml)悬浮液加热回流17小时，与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法精制(洗脱液为甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，将所得粗结晶由乙酸乙酸-己烷重结晶，获得326mg(收率69％)的标题化合物。
实施例342-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物34)的合成将318mg(1mmol)化合物11，1-(4-甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐264mg(1mmol)，碳酸氢钠420mg(5mmol)及碘化钠300mg(2mmol)的乙腈(15ml)悬浮液加热回流20小时。与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝1∶99)精制，获得398mg(收率84％)的标化合物。
实施例352-〔3-〔4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并哌嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物35)的合成将318mg(1mmol)化合物11，1-(2-氟苯基)哌嗪盐酸盐217mg(1mmol)、碳酸氢钠336mg(4mmol)及碘化钠300mg(2mmol)的乙腈(15ml)悬浮液加热回流18小时。与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝1∶99)精制，所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷-乙醚重结晶，获得233mg(收率50％)的标题化合物。
实施例362-〔3-〔4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物36)的合成代替1-(2-氟苯基)哌嗪盐酸盐，改用1-(3-氟苯基)哌嗪溴化氢酸盐261mg(1mmol)，与实施例35同样，进行反应，后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为氯仿)精制，获得369mg(收率80％)的标题化合物。
实施例372-〔3-〔4-(4-羟苯基)哌嗪-1-〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物37)的合成代替1-(2-氟苯基)哌嗪盐酸盐，改用1-(4-羟苯基)哌啶氢溴酸盐酸盐259mg(1mmol)，与实施例35同样进行反应，后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，获得286mg(收率62％)的标题化合物。
实施例382-〔3-〔4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物38)的合成代替1-(2-氟苯基)哌嗪盐酸盐，改用1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐233mg(1mmol)，与实施例35同样进行反应，后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝1∶99)精制，获得434mg(收率90％)的标题化合物。
实施例392-〔3-〔4-(4-甲磺酰胺苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物39)的合成将159mg(0.5mmol)化合物11、4-(4-甲磺酰胺苯基)哌嗪盐酸盐146mg(0.5mmol)、碳酸氢钠168mg(2mmol)及碘化钠150mg(1mmol)的乙腈(15ml)悬浮液加热回流16小时。与实施例22同样进行反处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝1∶99→2∶98→3∶97)精制，获得133mg(收率50％)的标题化合物。
实施例402-〔3-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二氧戊环)1，1-二氧化物(化合物40)的合成将795mg(2.5mmol)化合物11、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐609mg(2.5mmol)，碳酸氢钠804mg(10mmol)及碘化钠750mg(5mmol)的乙腈(25ml)悬浮液加热回流26小时。与实施例31进行同样的后处理、精制。获得1.02g(收率84％)的标题化合物。
实施例412-〔3-〔4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌淀子基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1二氧化物乙缩醛(化合物41)的合成代替4-(4-甲磺酰胺苯基)哌嗪盐酸盐，改用4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶盐酸157mg(0.6mmol)，与实施例39同样进行反应、后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)精制，获得171mg(收率68％)的标题化合物。
实施例422-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基〕乙基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物42)的合成将304mg(1mmol)化合物10、4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶264mg(1.2mmol)、碳酸氢钠168mg(2mmol)及碘化钠300mg(2mmol)的乙腈(20ml)悬浮液加热回流18小时。
与实施例22同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制、获得270mg(收率55％)的标题化合物。
实施例432-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物43)的合成将95mg(0.3mmol)化合物11、4(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶72mg(0.3mmol)，碳酸氢钠101mg(1.2mmol)及碘化钠90mg、(0.6mmol)的乙腈(7.5ml)悬浮液加热回流22小时。与实施例42同样进行后处理、精制，获得128mg(收率85％)的标题化合物。
实施例442-〔3-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物44)的合成将318mg(1mmol)化合11、1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪329mg(1.5mmol)、碳酸钾207mg(1.5mmol)及碘化钠300mg(2mmol)的乙腈(15ml)悬浮液加热回流15小时。与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝1∶99)进行精制、获得501mg(收率100％)的标题化合物。
实施例452-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物45)的合成将159mg(0.5mmol)化合物11，4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶164mg(0.75mmol)、碳酸钾104mg(0.75mmol)及碘化钠150mg(1mmol)的乙腈(10ml)悬浮液加热回流15小时。与实施例22同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝1∶19)精制，所得粗结晶由氯仿-乙醚重结晶，获得204mg(收率82％)的标题化合物。
实施例462-〔3-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物46)的合成代替1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪，改用1-(2-吡啶基)哌嗪245mg(1.5mmol)，与实施例4进行同样的反应，后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，获得336mg(收率76％)标题化合物。
实施例472-〔3-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物47)的合成代替1-(4-甲氧苯基)哌嗪二盐酸盐，改用1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐237mg(1mmol)，与实施34同样进行反应，后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，获得390mg(收率88％)的标题化合物。
实施例482-〔3-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二硫戊环)1，1-二氧化物(化合物48)的合成将350mg(1mmol)化合物14、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐244mg(1mmol)，碳酸氢钠336mg(4mmol)及碘化钠300mg(2mmol)的乙腈(15ml)悬浮液加热回流17小时。与实施例22同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)精制，获得450mg(收率86％)的标题化合物。
实施例49
2-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二硫戊环)1，1-二氧化物(化合物49)的合成代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐，改用4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶219mg(1mmol)，与实施例48同样进行反应、后处理、精制，获得240mg(收率45％)的标题化合物。
实施例502-〔3-〔4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二硫戊环)1，1-二氧化物(化合物50)的合成代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐，改用1-(4-羟苯基)哌嗪氢溴酸盐259mg(1mmol)，与实施例48同样进行反应，后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝97∶3→19∶1)精制，所得粗结晶由乙腈-异丙醚重结晶，获得270mg(收率55％)的标题化合物。
实施例512-〔2-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二硫戊环)1，1-二氧化物(化合物51)的合成将336mg(1mmol)化合物13、1-(4-氟苯基)哌嗪276mg(1.5mmol)、碳酸氢钠504mg(6mmol)及碘化钠300mg(2mmol)的乙腈(15ml悬浮液加热回流44小时。与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，所得粗结晶由乙酸乙酯-己烷重结晶，获得315mg(收率66％)的标题化合物。
实施例522-〔2-〔4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二硫戊环)1，1-二氧化物(化合物52)的合成将168mg(0.5mmol)化合物13，1-(4-羟苯基)哌嗪氢溴酸盐130mg(0.5mmol)、碳酸氢钠168mg(2mmol)及碘化钠150mg(1mmol)的乙腈(15ml)悬浮液加热回流20小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，所得粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，获得78mg(收率33％)的标题化合物。
实施例532-〔3-〔4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物53)的合成使用364mg(1mmol)化合物16，1-(4-羟苯基)哌嗪氢溴酸盐259mg(1mmol)、碳酸氢钠336mg(4mmol)、碘化钠300mg(2mmol)及乙腈(20ml)，与实施例52同样进行反应、后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，获得337mg(收率67％)的标题化合物。
实施例542-〔2-〔4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物54)的合成
代替化合物16，改用350mg(1mmol)化合物15，与实施例53同样，进行后处理。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，所得粗结晶由乙腈-异丙醚重结晶，获得100mg(收率20％)标题化合物。
实施例552-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物55)的合成将112mg(0.3mmol)化合物17、1-(4-氟苯基)哌嗪81mg(0.45mmol)及碳酸钾83mg(0.6mmol)的1，4-二噁烷(10ml)悬浮液于90℃搅拌15小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶二氯甲烷＝1∶30)精制，获得146mg(收率99％)的标题化合物。
实施例562-〔3-〔4-氟苯基哌嗪-1-基〕丙基〕-4-甲氧基-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物56)的合成将664mg(2mmol)化合物18、1-(4-氟苯基)哌嗪432mg(2.4mmol)及碳酸钾552mg(4mmol)的1，4-二噁烷(30ml)悬浮液加热回流13小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷二甲醇＝40∶1)精制，获得785mg(收率91％)的标题化合物。
实施例572-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物51)的合成将250mg(0.74mmol)化合物19、1-(4-氟苯基)哌嗪170mg(0.90mmol)及碳酸钾207mg(1.5mmol)的1，4-二噁烷(10ml)悬浮液加热回流6小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，获得303mg(收率94％)的标题化合物。
实施例582-〔3-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕丙基〕-4-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物58)的合成将145mg(0.5mmol)化合物20、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐182mg(0.75mmol)、碳酸氢钠168mg(2mmol)及碘化钠150mg(1mmol)的乙腈(10ml)悬浮液加热回流20小时。与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，获得220mg(收率95％)的标题化合物。
实施例594-乙氧基-2-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物59)的合成将152mg(0.5mmol)化合物24，1-(4-氟苯基)哌嗪135mg(0.75mmol)、碳酸氢钠84mg(1.0mmol)及碘化钠150mg(1mmol)的乙腈(10ml)悬浮液回流19小时。与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，获得190mg(收率85％)的标题化合物。
实施例602-〔3-〔4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物60)的合成将145mg(0.5mmol)化合物20、1-(4-羟苯基)哌嗪氢溴酸盐155mg(0.6mmol)、碳酸氢钠168mg(2mmol)及碘化钠150mg(1mmol)的乙腈(10ml)悬浮液加热回流20小时。与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)精制，获得70mg(收率32％)的标题化合物。
实施例614-苄氧基-2-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物61)的合成将109mg(0.3mmol)化合物25、1-(4-氟苯基)哌嗪81mg(0.45mmol)、碳酸氢钠50mg(0.6mmol)及碘化钠90mg(0.6mmol)的乙腈(6ml)悬浮液加热回流18小时。与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)精制，获得120mg(收率78％)的标题化合物。
实施例622-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛(化合物62)的合成在60％-氢化钠480mg(12mmol)的DMF(60ml)悬浮液中，冰冷搅拌下添加3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物乙缩醛2.42g(10mmol)的DMF(20ml)溶液，于0℃搅拌1小时，于室温搅拌1小时。
然后，将反应混合物冷却至0℃，向其中添加1-(3-氟丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪3.85g(15mmol)的DMF(20ml)溶液，室温下搅拌58小时。与实施例28同样进行后处理后，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝3∶1→乙酸乙酯)精制，获得4.30g(收率93％)的标题化合物。
实施例632-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-〔(4’R，5’R)-二甲基-1’，3’-二氧戊环)1，1-二氧化物(化合物63)的合成使用60％-氢化钠24mg(0.6mmol)、135mg(0.5mmol)化合物2、1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪192mg(0.75mmol)及DMF(6ml)，与实施例62同样进行反应。与实施例22同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，获得176mg(收率72％)的标题化合物。
实施例642-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二噁烷)1，1-二氧化物(化合物64)的合成使用60％-氢化钠185mg(4.63mmol)、987mg(3.86mmol)化合物1、1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪1.49g(5.79mmol)及DMF(50ml)，与实施例62同样进行反应、后处理，精制，获得1.33g(收率72％)的标题化合物。
实施例652-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并喧嗪-4-螺-2’-(1’，3’-氧硫杂戊环(Oxathiolan))1，1-二氧化物(化合物65)的合成使用60％-氢化钠96mg(2.4mmol)、5-15mg(2mmol)化合物3、1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪770mg(3mmol)及DMF(25ml)，与实施例62同样进行反应、后处理、精制，获得635mg(收率6％)的标题化合物。
实施例662-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二硫杂戊环)1，1-二氧化物(化合物66)的合成使用60％-氢化钠88mg(2.2mmol)、547mg(2mmol)化合物4，1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪770mg(3mmol)及DMF(25ml)，与实施例62同样进行反应、后处理、精制，获得950mg(收率96％)的标题化合物。
实施例672-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物67)的合成使用60％-氢化钠44mg(1.1mmol)、287mg(1mmol)化合物5，1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪385ng(1.5mmol)及DMF(20ml)，与实施例62同样进行反应。
将反应混合物减压浓缩，残渣中加半饱和碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液二氯仿)精制，获得442mg(收率87％)的标题化合物。
实施例682-〔2-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕乙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-螺-2’-(1’，3’-二噻烷)1，1-二氧化物(化合物68)的合成代替1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，改用1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪364ng(1.5mmol)，与实施例67同样进行反应。与实施例51同样进行后处理、精制，获得247mg(收率50％)的标题化合物。
实施例694，4-双(乙硫基)-2-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物69)的合成代替化合物3，改用607mg(2mmol)化合物6，与实施例65同样进行反应、后处理、精制，获得814mg(收率78％)的标题化合物。
实施例702-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物70)的合成将923mg(2mmol)化合物62、3N盐酸(25ml)及甲醇(25ml)的混合物加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加半饱和碳酸钾水溶液(200ml)，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制，获得772mg(收率92％)的标题化合物。
实施例712-〔3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物71)的合成代替化合物62，改用887mg(2mmol)化合物28，与实施例70同样进行反应、后处理、精制，获得719mg(收率90％)的标题化合物。
实施例722-〔3-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(72)的合成将600mg(1.2mmol)化合物40、3N盐酸(5ml)及甲醇(5ml)的混合物加热回流1.5小时。与实施例70同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，获得483mg(收率90％)的标题化合物。
实施例734-肟基-2-〔3-(4-苯基哌嗪-1-基(丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物73)的合成将230mg(0.797mmol)化合物22，1-苯基哌嗪517mg(3.19mmol)及碘化钠1.19g(7.79mmol)的DMF(20ml)悬浮液于80℃搅拌16小时。与实施例62同样进行后处理、精制，获得239mg(收率72％)的标题化合物。
实施例742-〔3-〔4-(4-氟苯甲酰基〕哌啶子基〕丙基〕-4-肟基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物74)的合成将722mg(2.5mmol)化合物224-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐609mg(2.5mmol)、碳酸氢钠840m(910mmol)及碘化钠749mg(5mmol)的乙腈(50ml)悬浮液加热回流24小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加半饱和碳酸钾水溶液，用二氯甲烷及乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将所得固体物用甲醇洗涤后，用乙腈重结晶，获得533mg(收率46％)的标题化合物。
实施例752-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4-肟基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物75)的合成将1.25g(3mmol)化合物70，盐酸羟胺417mg(6mmol)及乙酸钠492mg(6mmol)的甲醇(30ml)溶液加热回流3小时。与实施例22同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝3∶97)精制，获得1.27g(收率98％)的标题化合物。
实施例762-〔3-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕丙基〕-4-羟基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物76)的合成代替化合物22，改用689mg(2.5mmol)化合物23，与实施例74同样进行反应，与实施例31同样进行后处理，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为甲醇∶氯仿＝7.5∶92.5)精制，获得818mg(收率92％)的标题化合物。
实施例772-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-4-羟基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物77)的合成。
在209mg(0.5mmol)化合物70乙醇(30ml)溶液中，冰冷搅拌下一点点地添加硼氢化钠300mg(7.9mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，室温下搅拌16小时。
与实施例23同样进行后处理后，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液为乙酸乙酯)精制，获得201mg(收率96％)的标题化合物。
实施例782-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物78)的合成将69mg(0.27mmol)化合物26、1-(4-氟苯基)哌嗪58mg(0.32mmol)、碳酸氢钠45mg(0.54mmol)及碘化钠81mg(0.54mmol)的乙腈(5ml)悬浮液加热回流20小时。与实施例63同样进行后处理、精制，获得97mg(收率89％)的标题化合物。
实施例792-〔3-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕丙基〕-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物(化合物79)的合成使用73mg(0.28mmol)化合物27、1-(4-氟苯基)哌嗪60mg(0.34mmol)、碳酸氢钠47mg(0.56mmol)、碘化钠84mg(0.56mmol)及乙腈(5ml)，与实施例78同样进行反应、后处理、精制，获得108mg(收率96％)的标题化合物。
将上述各实施例制得的化合物的结构式及物性值示于表1中。表1 *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定表1(续) *在没有特殊指定的情况下，CDCl3中，以TMS作为内部标准进行测定试验例关于本发明化合物，用以下示出的试验方法调查其抗5-羟色胺(5-HT)作用和抗α1作用。将代表性的化合物调查结果示于表2中。
(1)抗5-羟色胺作用(抗5-HT作用)摘取ハトレ(Har tley)系雄性豚鼠(体重300-500g)的上部肠间膜动脉，将切成螺旋状的标本在装有用95％O2+5％CO2混合气体饱和并保持在37℃的台氏溶液的麦氏浴管内以加有0.3g的负载悬重，使用同度量变换器，(シンコ-制，UL-10)及压力用前置放大器(シンコ-制、DSA-605A)测定张力变化，记录在描笔式记录器上(ナショナル制、VUP-6537A)。将10-5M的5-羟色胺(5-HT)引起的收缩定为100％，求出被检药物存在时(10-7M，10-6M)的10-5M的5-TH引起的收缩，将其作为抗5-HT作用。
(2)抗α1作用摘取ハトレ(Hartley)系雄性豚鼠(体重300-500g)的胸部大动脉，将切成螺旋状的标本在装有用95％O2+5％CO2混合气体饱和并保持在37℃的台氏溶液的麦氏浴管内以加有1g的负载悬垂，使用同度量变换器(日本光电制、TB-612J)及压力用前置放大器(日本光电制、AP-620G)测定张力变化，记录在热描笔式记录器上(日本光电制，WT-647G)。
将10-5M的去甲肾上腺素(NE)引起的持续收缩定为100％，求出被检药添加时(10-8M、10-7M)的收缩率，将其作为α1作用。(结果)表2<
>*将二盐酸盐用作试验化合物。
本发明的苯并噻嗪衍生物(I)及它们的盐，具有强的5-羟色胺2阻断作用，而且，对α1阻断作用的选择性优良，并且安全性高。因此，按照本发明，可提供利用5-羟色胺2受体拮抗作用的药剂，例如，缺血性心脏病，脑血管障碍，末梢循环障碍等循环器系统疾病治疗药剂。
权利要求
1.以下通式(I)表示的苯并噻嗪生物或其盐 〔式中，虚线表示存在或不存在键，Z，当虚线表示键的情况下，表示以下任何基团 及 (式中，R1表示也可以被取代的烷基或也可被取代的芳烷基)当虚线不表示键的情况下，表示以下任何基， 及 (式中，R2表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，R3表示氢原子、也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，R4表示氢原子，也可被取代的烷基或也可被取代的芳烷基，X1、X2及X3各自独立地表示氧原子或硫原子，G表示氢原子的一部分也可被卤原子、烷基、芳基、芳烷基或亚烷基取代的亚乙基或氢原子的一部分也可被卤原子、烷基、芳基、芳烷基或亚烷基所取代的三亚甲基)；A表示也可被取代的亚烷基，也可被取代的亚链烯基或也可被取代的亚炔基；Y表示CH、C＝或氮原子，Y表示CH时，则m表示0或1，n表示1或2，B表示氧原子、硫原子、羰基、亚硫酰基、磺酰基、亚烷基、亚链烯基，也可被取代的羟基亚甲基、基团-CHR5-(式中，R5表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)或者也可被取代的环状或非环状缩醛基，Y表示C＝时，则m表示1，n表示1或2，B表示基团 (式中，双键是用Y键合，R6表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)，Y表示氮原子时，则m表示0或1，n表示2或3，B表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚链烯基或基团-CHR7-(式中，R7表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；E1、E2各自独立地，表示氢原子或低级烷基；D表示也可被取代的芳香族烃基或也可被取代的芳香族杂环基〕。
2.权利要求1所述的苯并噻嗪衍生物或其盐，通式(I)中，Z是以下基团 (式中，G、X2及X3的定义与上述相同)。
3.权利要求1所述的苯并噻嗪衍生物或其盐，通式(I)中，Z是以下基团 或
4.权利要求1所述的苯并噻嗪衍生物或其盐，通式(I)中，Z是以下基团 或
5.权利要求1所述的苯并噻嗪嗪衍生物或其盐，通式(I)中，Z是以下基团 (式中，R4的定义与上述相同)。
6.权利要求1所述的苯并噻嗪衍生物或其盐，通式(I)中，Z是以下基团 (式中，R1的定义与上述相同)。
7.权利要求1，2，3，4，5或6中所述的苯并噻嗪衍生物或其盐，通式(I)中，A是亚乙基或三亚甲基。
8.权利要求1，2，3，4，5，6或7中所述的苯并噻嗪衍生物或其盐，通式(I)中，Y是CH，n是2，B是羰基，m是0或1，D是也可被取代的苯基。
9.权利要求1，2，3，4，5，6或7中所述的苯并噻嗪衍生物或其盐，通式(I)中，Y是氮原子，n是2，m是0，D是也可被取代的苯基。
10.权利要求1，2，3，4，5，6，7，8或9中所述的苯并噻嗪衍生物或其盐，通式(I)中，E1及E2各自表示氢原子。
11.通式(Ia)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、Z1、m及n的定义与上述相同)其特征在于，使通式(II)表示的化合物， 〔式中，虚线表示存在或不存在键，Z，当虚线部分存在键时，则表示基团 (式中，R1的定义与上述相同)，当虚线键不存在的情况下，则表示以下任何基团 及 (式中，R1’表示也可被取代的烷基，R3’表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基，G、R2、X1、X2及X3的定义与上述相同〕，与通式(III)表示的化合物反应后，W-A-W1(III)(式中，A的定义与上述相同，W及W1相同或不同，表示能容易与氨基交换的基团)生成通式(IV)表示的化合物， (式中，A、W及Z1的定义与上述相同)然后与通式(V)表示的含氮化合物反应 (式中，B、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)。
12.通式(Ia)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、Z1、m及n的定义与上述相同)，其特征在于，使通式(II)表示的化合物 (式中，Z的定义与上述相同)与通式(VI)表示的含氮化合物反应， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、Z1、m及n的定义与上述相同)。
13.通式(Ic)表示的苯并噻嗪生物的制造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)，其特征在于，将通式(Ib)表示的苯并噻嗪衍生物的Z2变换成羰基， 〔式中，Z2表示基团 或 (式中，G、R2、X1、X2及X3的定义与上述相同)，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同〕。
14.通式(Ie)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法 (式中，A、B1、D、E1、E2、R3、Y、m及n的定义与上述相同)其特征在于，将通式(Id)表示的苯并噻嗪衍生物 (式中，Y表示CH时，则B1表示氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、亚烷基，亚链烯基、也可被取代的羟基、也可被取代的羟基亚甲基、基团-CHR5-(式中，R5表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)或者也可被取代的环状或非环状缩醛基，Y表示C＝时，B1表示基 (式中，双键是用Y键合，R6表示也可被取代的烷基、也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)，Y表示氮原子时，则B1表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚链烯基或基团-CHR7-(式中，R7表示也可被取代的烷基，也可被取代的芳基或也可被取代的芳烷基)；A、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同〕与通式(VII)表示的羟基胺或其衍生物反应NH2OR3(VII)(VII)(式中，R3的定义与上述相同。)
15.通式(If)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法， (式中，A、B1、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)其特征在于，使通式(Id)表示的苯并噻嗪衍生物还原， (式中，A、B1、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)。
16.通式(Ig)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法 (式中，A、B、D、E1、E2、R3、Y、m及n的定义与上述相同)其特征在于，使通式(VIII)表示的化合物 (式中，A及W的定义与上述相同)与通式(VII)表示的羟基胺或其衍生物反应NH2OR3(VII)(式中，R3的定义与上述相同)生成通式(IX)表示的化合物 (式中，A、R3及W的定义与上述相同)然后，使其与通式(V)表示的含氮化合物反应 (式中，B、D、E1、E2、m及n的定义与上述相同。)
17.通式(Ih)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法 (式中，A、B、D、E1、E2、m及n的定义与上述相同)其特征在于，使通(VIII)表示的化合物还原， (式中，A及W的定义与上述相同)生成通式(X)表示的化合物， (式中，A及W的定义与上述相同)然后，使其与通式(V)表示的含氮化合物反应， (式中，B、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)。
18.通式(Ii)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、R8、Y、m及n的定义与上述相同)其特征在于，使通式(X)表示的化合物 (式中，A及W的定义与上述相同)与通式(XI)表示的化合反应R8-W” (XI)(式中，R8表示也可被取代的烷基或也可被取代的烷芳基，W”表示脱离基)生成通式(XII)表示的化合物， (式中，A、R8及W的定义与上述相同)然后，使其与通式(V)表示的含氮化合物反应， (式中，A、B、D、E1、E2、R8、Y、m及n的定义与上述相同)。
19.通式(Ij)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法 (式中，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)其特征在于，使通式(X)表示的化合物进行脱水处理，生成通式(XIII)表示的化合物， (式中，A及W的定义与上述相同) (式中，A及W的定义与上述相同)然后，使其与通式(V)表示的含氮化合物反应， (式中，B、、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)。
20.通式(Ik)表示的苯并噻嗪衍生物的制造方法， (式中，A、B、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)其特征在于，将通式(XIII)表示的化合物还原， (式中，A及W的定义与上述相同)生成通式(XIV)表示的化合物， (式中，A及W的定义与上述相同)然后，与通式(V)表示的含氮化合物反应， (式中，B、D、E1、E2、Y、m及n的定义与上述相同)。
21.通式(XVII)表示的化合物的制造方法， (式中，R1的定义与上述相同)其特征在于，使通式(XV)表示的化合物， 与通式(XVI)表示的化合物反应，CH(OR1)3(XVI)(式中，R1的定义与上述相同)。
22.通式(XIX)表示的化合物的制造方法， (式中，R1’的定义与上述相同)其特征在于，将通式(XVIII)表示的化合物还原， (式中，R1’的定义与上述相同)。
23.用于药物制备的中间体，该中间体用通式(XVII)表示， (式中，R1的定义与上述相同)。
24.用于药物制备的中间体，该中间体用通式(XX)表示， (式中，R8的定义与上述相同)。
25.用于药物制备的中间体，该中间体用通式(XXI)表示， (式中，A、W及Z的定义与上述相同)。
26.一种5-羟色胺2受体拮抗药，它含有权利要求1所述的苯并噻嗪衍生物或其盐作为有效成分。
27.循环器系统疾病治疗剂，它含有权利要求1所述的苯并噻嗪衍生物或其盐作为有效成分。
全文摘要
本发明公开了通式(I)表示的苯并噻嗪衍生物及其盐，它们具有强的5-羟色胺乙阻断作用，而且对α
文档编号C07D279/02GK1119859SQ9419157
公开日1996年4月3日 申请日期1994年12月22日 优先权日1993年12月24日
发明者水野章, 柴田诚, 岩森知惠, 猪俣则夫 申请人:三得利株式会社