专利名称：制备稠合的碳代青霉烯衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成抗菌素的改进方法。欧洲专利申请公开0416953A2叙述了一类新的三环抗菌剂及其制备方法。其中所述的特别好的化合物是甲氧基衍生物(I)及其盐。 EPA0416953A2还提到式(I)化合物可以通过下面概略的方法来制备， 其中R1a是羟基保护基；R2a是羧基保护基，Y是氧或膦基。
更具体地说，该说明书介绍了用中间体(其中R1a是叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是氧和R2a是烯丙基或者R1a是叔丁基二甲基甲硅烷基、Y是PPh3和R2a是苄基)制备式(1)化合物的方法。
现在意外地发现，如果在此合成方法中于环化步骤之前除去羟基保护基R1a’由内酰胺(A)(其中Y是膦基)向所希望的三环抗菌素(1)的转化可以得到明显的改善。
即是说，本发明提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法，包括使内酰胺(II)加热环化，然后除去羧基保护基，得到游离羧酸或其生理上可接受的盐， 其中R是羧基保护基。合适的羧基保护基R包括烯丙基或芳甲基，如苄基、叔丁基苄基二苯基甲基或对联苯基甲基。
该加热环化方法较好是通过在溶剂中、在40-200°范围内加热式(II)化合物来进行。合适的溶剂的实例包括烃类，如甲苯或二甲苯，醚类，如四氢呋喃或1，4-二噁烷，或链烷醇，例如丙醇或异丙醇，或酯类，如乙酸乙酯，或者两种或多种上述溶剂的混合物。
羧基保护基R可以通过标准方法除去，例如在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，第192-210页，(JFW McOmie编辑，Phenum Press 1983年出版)中所述的那些方法。例如当R表示一个芳甲基时，它可以用氢和一种金属催化剂(如钯)在适合的溶剂中(如链烷醇，如丙醇)并且较好是在叔胺(如三烷基胺，如三乙胺)存在下通过标准程序除去。
当基团R表示一个烯丙基时，该基团较好是通过在四(三苯基膦)钯存在下并且任选地在三苯膦存在下通过用烯丙基受体处理来除去。合适的烯丙基受体包括空间位阻胺类，如叔丁胺，环仲胺(如吗啉或硫代吗啉)，叔胺(如三乙胺)，脂族或环脂族β-二羰基化合物，如乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯或双甲酮，或链烷酸或其碱金属盐，如乙酸、丙酸或2-乙基己酸或其钾盐或钠盐。该反应较好在一种惰性溶剂中进行，如用醚类，如乙醚或四氢呋喃，链烷醇，如乙醇或丙醇，酯类，如乙酸乙酯，或卤代烃类，如二氯甲烷，或它们的混合物作溶剂。该反应可以方便地在0-40°温度范围内，特别是室温下进行。
在本发明的一个优选方案中，该环化反应是这样进行的用式(III)化合物，其中R是芳甲基，如苄基或叔丁基苄基，选用40-120°温度范围，选用的溶剂是，例如，烃类(如甲苯)、醚类(如1，4-二噁烷)或链烷醇(如丙醇或异丙醇)或酯类(如乙酸乙酯)或者其与链烷醇的混合物。
除去芳甲基羧基保护基R的较好的方法是用氢和金属催化剂(如钯)在溶剂(如链烷醇，如乙醇、异丙醇，酯类，如乙酸乙酯，或酮类，如丙酮)中、在碱存在下进行氢解反应。反应中所用的合适的碱包括有机叔碱如三烷基胺(如三乙胺)。可以不经分离氢解反应产物而将羧酸(I)或其盐方便地转化为其生理上可接受的盐。例如通过往反溶液中加入丙酮和乙基己酸钠，然后加入非溶剂，如醚类，如二异丙醚，来制备其钠盐。在此方法中，加入所需钠盐的籽晶可能是有好处的。
式(I)化合物的盐包括其生理上可接受的盐和其非生理上可接受的盐。
式(I)化合物合适的生理上可接受的盐包括其与碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙)、氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)和有机碱(如普鲁卡因、苯基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)所成的盐。式(I)化合物的非生理上可接受的盐可用作中间体进行制备和/或分离式(I)化合物或其生理上可接受的盐。
式(II)的羟基化合物是新的并表示本发明的另一个方面，它可以由式(III)的相应的醚通过常规程序来制备。 其中R1是三烷基甲硅烷基，R的定义如式(II)中所规定。这样，如果R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，它可以通过在溶剂(如四氢呋喃)中用氟化四丁铵和乙酸处理而除去，或者通过在合适的有机溶剂(例如乙腈和乙酸)中、用无机酸(如盐酸)水解而除去。
式(III)的甲硅烷基醚或者是已知化合物，或者可以通过EPA0416953A2中所述的程序和或下面给出的实施例所述方法来制备。
为了更充分地理解本发明，给出下述实施例，仅用于说明本发明。
在中间体和实施例中，所有温度均为℃；将溶液干燥是指该溶液用无水硫酸钠干燥。
中间体12-[3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′S，6′R)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯正磷基乙酸苄酯。
在氮气保护下，往(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙基]-4[(R)-2′(S)-6-甲氧基-1′-氧代环己基)]氮杂环丁-2-酮(4.5克)在干燥四氢呋喃(15毫升)中的溶液中加入乙醛酸苄酯(2.4克)、三乙胺(0.5毫升)和3A分子筛。将反应混合物在22°搅拌24小时，用100毫升乙酸乙酯稀释，用2×100毫升饱和氯化铵水溶液和2×200毫升盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。在氮气保护和0°条件下，将油状残留物(6.4克)溶于干燥四氢呋喃(100毫升)中，加入亚硫酰氯(1.84毫升)和2，6-二甲基吡啶(3.20毫升)。反应混合物在22°搅拌4小时，用100毫升乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液(2×150毫升)、用5％碳酸氢钠水溶液(2×150毫升)和盐水(2×150毫升)洗涤，干燥并真空浓缩。将油性残留物(6.2克)溶于50毫升1，4-二噁烷，加入2，6-二甲基吡啶(2.2毫升)、溴化钠(2.6克)和三苯基膦(6.64克)。将反应混合物在22°搅拌15小时，然后倒入200毫升饱和氯化铵水溶液中，用200毫升乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化铵水溶液(200毫升)和盐水(2×200毫升)洗涤，干燥并减压浓缩。油状残留物用硅胶柱、以石油醚/乙醚(1∶1)作洗脱剂进行层析，得到白色固体标题化合物(5.04克)，熔点128°，用乙酸乙酯/环己烷1/1作薄层层析时Rf＝0.6。
实施例1(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(-1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸苄酯。
往中间体1(3.7克)在乙腈(100毫升)中的用冰冷却的溶液中加入乙酸(4.8毫升)和37％盐酸(3.73毫升)。反应混合物在-15°搅拌1小时，倒入冷的5％碳酸氢钠水溶液(200毫升)中，用乙酸乙酯(200毫升)提取。有机层用盐水(2×200毫升)洗涤，干燥并减压浓缩，得到2-[3S，4R)-3[(R)-1-(羟乙基)-4-[(2′S，6′R)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸苄酯，白色泡沫体，将其溶于1，4-二噁烷(30毫升)中，加热回流7小时。溶液用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用饱和氯化铵水溶液(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤，(用饱和氯化铵水溶液(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤)干燥并真空浓缩。油状残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)作洗脱剂，得到泡沫状标题化合物(0.59克；用乙酸乙酯/环己烷1∶1作薄层层析，Rf＝0.3)。IR(CDCl3)，V最大cm-13600(O-H)，1772(C＝Oβ-内酰胺)，1718(C＝O，酯)，1632(C＝C)；1H-NMR(300MHz，CDCl3]6.47-7.30(m)，5.29(dd)，4.94(t)，4.24(m)，4.19(dd)，3.3-3.2(m)，3.20(s)，2.05(m)，1.9-1.2(m)，1.61(d)，1.32(d)。
实施例2(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10(-1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基苄酯(i)2(3S，4S)-3[(R)-1-(羟乙基)-4-[(2′S，6′R)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸4-叔丁基苄酯。
将2，6-二甲吡啶(3.95克)加到(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙基]-4(R)-2′(S)-6-甲氧基-1′-氧代环己基)]氮杂环丁-2-酮(5.0克)和乙醛酸4-叔丁基苄基酯(4.51克)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液中，将所得溶液加热回流。蒸馏除去10毫升乙酸乙酯，所得溶液加热回流6小时。将反应液冷却到0-5°，用30分钟加入亚硫酰氯(2.05毫升)在乙酸乙酯(10毫升)中的溶液，所得反应混合物在0-5°搅拌45分钟。逐滴加入8％碳酸氢钠溶液(70毫升)抑制该反应，所得混合物在5°搅拌30分钟，然后使各相分离。水层用乙酸乙酯(15毫升)再提取，合并的有机相用1M柠檬酸溶液(40毫升)、水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。有机溶液用2，6-二甲基吡啶(2.5毫升)、溴化钠(2.25克)和三苯基膦(5.7克)处理。所得混合物在25℃搅拌20小时，然后用1M柠檬酸溶液(25毫升)、水(25毫升)和盐水(3×50毫升)洗涤。真空蒸发有机相，得到13.8克浅棕色2(3S，4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′S，6′R)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸4-叔丁基苄酯。将其溶解在环己烷(138毫升)、乙酸乙酯(27毫升)和四氢呋喃(91毫升)的混合物中，将所得溶液搅拌冷却至0-5°。用15分钟将冷的4M盐酸(262毫升)加入其中，同时保持其温度在0-5°，将此双相混合物在2-5°搅拌1小时。使之发生相分离，水层用环己烷(138毫升)和乙酸乙酯(27毫升)的混合物洗涤，然后在5°加入4M碳酸钾溶液(215毫升)使之碱性化。水层用乙酸乙酯(2×165毫升)提取，干燥并真空蒸发，得到泡沫状物3.27克，将此泡沫状物溶于甲基乙基酮(60毫升)中。在剧烈搅拌和用氮气保护条件下，往此冷冻(0°)溶液中用30分钟逐滴加入正己烷(275毫升)该混合物在0-5°搅拌1小时，然后过滤。固体用正己烷/甲乙酮(55毫升/11.7毫升)混合物洗涤，然后干燥，得到标题化合物固体(4.35克)。(乙酸乙酯薄层层析；Rf＝0.35)IR(膜)V最大(cm-1)3468(O-H)，1745(C＝Oβ-内酰胺)，1651-1618(C＝O，C＝C)1H-NMR(300MHz，CDCl3]7.20-7.28(m)，7.10-7.00(m)，6.70-6.56(m)，5.10(m)，4.96-4.56(m)，4.07(m)，4.00-3.66(m)，3.47(m)，3.26(s)，3.12(s)，3.08(s)，3.00-2.84(m)，2.71(m)，2.52-1.80(m)，1.70-1.50(m)，1.44-1.20(m)，1.25(d)，1.02(d)(ii)(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基苄酯将实施例2(i)化合物(1.3克)在甲苯(52毫升)中的溶液加热回流13小时，然后减压浓缩。将油状物溶于叔丁基甲基醚(25毫升)中，该有机溶液用DMF/水1∶1混合物(25毫升)洗涤3次。有机层用叔丁基甲基醚(10毫升)稀释，用水(3×25毫升)洗涤，干燥并蒸发，得黄色泡沫状标题化合物(0.7克)。
(乙醚薄层层析；Rf＝0.32)1H-NMR(300MHz，CDCl3]7.38(s)，5.34(d)，5.19(d)，4.95(t)，4.21(m)，4.17(dd)，3.25(dd)，3.23(m)，3.21(s)，2.06(m)，1.86(m)，1.77(d)，1.60(m)，1.40(m)，1.32(d)，1.31(s)。
实施例3(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠在氮气保护下将10％钯/碳(0.86克)加到(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-甲酸苄酯(300毫克)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中。该混合物在25-26℃和1大气压下氢化20分钟，然后滤出催化剂并用乙醚(10毫升)洗涤。往滤液中加入2-乙基己酸钠(0.134克)，然后加入乙醚(100毫升)。在氮气下于0℃将此白色悬浮液搅拌1小时。滤出固体，用乙醚(5毫升)洗涤，真空干燥，得到白色固体标题化合物(0.115克)。
1H-NMR(300MHz)(D2O)4.74(m)，4.10(m)，4.03(dd)，3.31(dd)，3.11(s)，3.03(m)，1.90(m)，1.75(m)，1.6-1.2(m)，1.13(m)。
实施例4(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠在氮气保护下，将10％钯/碳(0.2克)和三乙胺(0.23毫升)加到(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-甲酸叔丁基苄酯(0.5克)在正-丙醇(5毫升)中的溶液中。该混合物在室温和1大气压下氢化约40分钟。滤出催化剂，用丙酮(2毫升)洗涤。将2-乙基己酸钠(0.29克)加入合并的滤液中，几分钟后，往其中滴加异丙醚(20毫升)，往混合物中加入籽晶。在氮气保护下于室温搅拌此白色悬浮液约2小时，滤出固体，用异丙醚/正丙醇/丙酮10/2.5/1混合物(1毫升)洗涤，真空干燥，得到白色固体标题化合物(0.115克)。
实施例5(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠将2-(3S，4R，)-3[(R)-1-(羟乙基)-4-[(2′S，6′S)-2-甲氧基-1″-氧代环己-6″-基]氮杂环丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸苄酯(20克)在1-丙醇(300毫升)中的溶液加热回流3小时。冷却后，将溶剂真空蒸发，加入2-丙醇(120毫升)，将溶液浓缩，得(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-甲酸苄酯粗品，为油状物(20克)。在氮气下，将10％钯/碳(4.8克)和三乙胺(4.6毫升)加到该油状物在2-丙醇(300毫升)中的溶液中。所得混合物在25-26℃和1大气压下氢化35分钟。滤出催化剂，用丙酮(100毫升)洗涤，将滤液合并并浓缩至100毫升。往浓缩液中加入2-乙基己酸钠(5.8克)在丙酮(40毫升)中的溶液，然后往其中滴加异丙醚(400毫升)，历时约30分钟。在室温和氮气保护下，搅拌此白色悬浮液1.5小时，滤出固体，用异丙醚(2×25毫升)洗涤，真空干燥，得白色固体标题化合物(5.35克)。
IR(液体石蜡)V最大(cm-1)3387(OH)，1776-1726(C＝O)，1616-1587)(C＝C)。
权利要求
1.制备式(I)化合物或其盐的方法， 包括使式(II)化合物加热环化， 其中R是羧基保护基，然后除去上述羧基保护基R，以及，需要时将所得羧酸转化为其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中加热环化反应在溶剂中进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中的溶剂选自烃，醚，链烷醇或酯，或者2种或更多种该溶剂的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中的环化反应在40-200℃温度范围内进行。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中羧基保护基R是一个芳甲基。
6.根据权利要求5的方法，其中的羧基保护基通过氢解反应除去。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式(I)化合物以其生理上可接受的盐的形式分离出来。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法制备得的式(I)化合物或其盐。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法制得的(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸钠。
10.由R是苄基或4-叔丁基苄基的式(II)化合物的加热环化反应制得的式(I)化合物的苄基酯或4-叔丁基苄基酯。
全文摘要
制备下述式(I)所示的抗菌化合物或其盐的方法，包括将式(Ⅱ)所示化合物(其中R是羧基保护基)加热环化，然后除去所述羧基保护基R，以及需要时将所得的羧酸转化为其盐。
文档编号C07D477/00GK1119864SQ94191532
公开日1996年4月3日 申请日期1994年3月17日 优先权日1993年3月20日
发明者G·L·阿拉迪 申请人:意大利葛兰素股份公司