专利名称：选择性氯化4，5-二氢-1-苯基-1h-1，2，4-三唑-5-酮的方法
技术领域：
本发明涉及苯环的选择性氯化。特别是公开了一种方法，通过该方法氯原子被设置在连接4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的苯基的2-和4-位以制备生产US4，818，275所公开类型的除草剂的中间体。为得到所需产物的最佳产率，其中与该分子连接的氯的顺序很重要。已发现，实现这一点的方法高度取决于严格的第一氯化、放置4位上第一氯所用的溶剂。一旦这一点已完成，则放置第二氯的条件既不严格也不新颖。
与本发明最密切相关的参考文献是US4，980，480，该文献公开了一系列制备具有这一结构化合物的方法。但是，在该专利中没有建议任何条件，包括为这些反应所需的氯化剂或溶剂。
US4，818，275第5栏中述及了卤化2-氟-苯基三唑啉酮得到相应的2-氟-4-卤代苯基三唑啉酮。因这种卤化不能得到2，4-二氯苯基产物的最佳产率而为现行方法所不取。在这同一专利的第7栏26-28行中提及了将两个卤素加入到苯基三唑啉酮的可能性，但未具体指示如何进行。在第7栏37-43行中，提出了1-(2-氟代苯基)-4，5-二氢-3-二氟甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮用SO2Cl2氯化以得到1-(2-氟-4-氯代苯基)-4，5-二氢-3-二氟甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。其他专利，US5，041，155和US5，174，809为直接与US4，818，275相关的分案中请并包含有与该专利案件相同的公开内容。
该参考文献中包含有氯化N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的苯环的若干报导。在一种这样的报导中，R.Adams and B.H.Braun，(J.AmChem.Soc.，74，317(1952))报导了某些以前不能通过一步反应得到多氯化衍生物，例如ρ-苯二苯磺酰胺四氯衍生物能在用DFM作为溶剂的一步反应中制得。在第R.Adams and R.R.Holmes，J.Am.Chem.Soc.，74，3033-(1952))所报导的第二种情况下，在氯化3，3′-二氯联苯胺苯一磺酰胺时使用额外的组分，氯化铁，以制备3，3′，5，5′-四氯苯胺苯磺酰胺。在第一种场合，全部存在的氢原子被氯取代，而在第二种场合，已被证明是难于氯化的物料有两个氢被取代。
US3，591，633，在公开通常使用质子惰性极性溶剂进行氯化N，N′-二苯脲时，仅举例说明了以DMF制备相应的双(2，4，6-三氯苯基)脲。欧洲专利申请12，108公开了在DMF中氯化2-苯氧基苯甲醚，在解离甲基后得到2-(4-氯苯基)-4，5-二氯苯酚。虽然该反应选择性地制备所需三氯化合物，但溶剂显得不是特别严格，尤其发现用乙腈、甲醇或氯仿作为溶剂时有相同的选择性。参考文献中没有一篇展示选择性的一氯化作用，每篇显示了多于一个氯原子被引入各个分子。通常，在N，N′-二甲基甲酰胺中的氯化是不常见的，因为若温度不是保持较低时，氯可与溶剂反应，有时很猛烈。
有一篇文献，(Bull.Chem.Soc.Jap.1970，43(10)3318)公开了在一系列质子惰性溶剂，包括DMF和乙腈中氯化苯甲醚，并表明产物的邻/对比与溶剂的介电常数相关，这是通过显示后者的下降造成具有较高介电常数的溶剂中前者减少而表明的。另一文献，(J.Am.Chem.Soc.，83，4605(1961))报导了在某些溶剂，包括乙腈中对氯化甲苯和t-J苯的相对速率的动力学研究。
实施添加第二氯的方法不是新的。该方法可在P.B.D. de la Mare，I.C.Hilton，和S.Varma(J.Chem.Soc.，798，4044(1961))的文章中找到。该文章提供了在乙酸和水的混合液中氯化芳族分子的动力学分析并总结出氯化剂为次氯酸以及表明在50/50乙酸/水时反应速率最高。这一方法最初被用来试图在单一步骤中添加2和4两个氯。
制备1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-5-酮的最初浓度是包括以两步，第一步在冰/水浴中，第二步加热到80-100℃，将气体氯加入于50/50乙酸/水混合液中的1-苯基-4，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-5-酮。以下实验3D示出了该第一步的结果。(该实验的符号就是指实施例中详细报导的实验)。实验3D的产物是实验4K的起始材料。
GC 面积%实验#2-Cla4-Clb2,3-Clc3D21.572.21.64K27.41.561.9a 2-Cl是1-(2-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮b 4-Cl是1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮c 2，4-Cl是1-(2，4-二氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮可以看出，在第一步中所需的2，4-产物的产率非常低，而在第二步中得到的良好产率显然是由4-氯化合物产生的，因为2-氯基本上保持不变。(2-氯略为高的相对含量可通过形成了在气相色谱(GC)上未显示的副产物而得到解释。)因此，为使所需产物的产率最佳化，合乎要求的是，使形成4-氯产物达到最大，而将2-氯产物的形成减到最低。
通过如下反应顺序示出了本发明的方法 本发明提供了一种在苯环的4-位选择性氯化4，5-二氢-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的方法，其特征在于在温度范围0-80℃，以1-3小时的时间将过量氯加入在选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈的溶剂中的4，5-二氢-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的溶液并回收1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
该方法的第一步是如上所示地分别选择性氯化Ⅰ或Ⅳ以产生Ⅱ或Ⅴ。已验明对本方法特别有用的三种溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和乙腈。这三种中对制备Ⅴ为较佳中尤佳的一种是N，N-二甲基甲酰胺，因为它被用于在先的二氟甲基化步骤中以制备Ⅳ。表1和表2给出了Ⅳ转化至Ⅴ时筛选实验的数据，表1是小规模试验，表2是扩大规模实验。因为在小规模流程中难于控制被引入的氯的添加量和速率，所以较大规模的流程被认为比较小规模流程的数据更可靠。(实施例1和实施例2分别说明了表1和表2中所报导的流程)。乙腈并非如其在后面大规模试验中所显示的那样，在小规模实验中是一种良好的溶剂。实施例3和表3表明，该方法对氯化Ⅰ以制备Ⅱ也有效。
进行第一步氯化的温度范围通常为0-25℃。表1中的全部反应在0℃进行。除了放热反应时达到温度76℃，并且未观察到显著的产率损失的情况外，表2中所示的数据是在20-25℃进行的。较佳的是室温氯化。(对这一应用来说，室温被定为15-30℃)。定期喷氯于或将这一气体连续鼓入反应混合物，优于一开始就快速添加全部氯。在溶剂中三唑啉酮的10-20重量%的浓度为合适浓度，大多数实施例是在这一范围进行的，但15%为较佳浓度。在氯化结束时，通过蒸馏除去溶剂，将此产物留下以准备用于第二氯化步骤。
然后将第一步氯化的产物，Ⅱ或Ⅴ，悬浮在乙酸/水混合液中以便进行第二步的氯化。将此搅拌过的悬浮液加热至至少70℃。这一制备Ⅵ的实验结果，包括某些探索性的变化，示于表4。避免了在第一步氯化中形成未反应的2-氯苯基化合物能够得到高产率的所需2，4-二氯苯基化合物。DMF和水的混合物对第二步氯化显然是一种不良溶剂。虽然乙酸/水比为4∶1-1∶9时得到良好结果，但显然以比率1∶1出现最高产率。表5示出了氯化Ⅱ而得到Ⅲ。
以下实施例进一步说明本发明。
实施例1作为选择性氯化4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮成1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的氯化介质的不同溶剂的小规模试验评价。
将0.5克(0.0022摩尔)4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮和10ml为此实验所选的溶剂置于25毫升的装有磁搅拌器、冷凝器的气体分散管的烧瓶中。然后将该烧瓶用冰/水浴冷却至0℃，并开始添加氯。这一添加步骤通过定期地，通常为15分钟间隔，用20ml氯气充填的注射器，将此气体注入反应混合物而完成。添加所需的时间为12小时。为了计算实际加入反应混合物中的氯，氯气压力假设为一个大气压。就在加入更多的氯之前，取出一份反应混合物的试样并通过气相色谱分析以测定氯化发生的程度以及试样的组成。(尽管以超过化学计算量将氯加入全部反应中，)但应注意，过度延长暴露于过量氯能导致形成不希望有的副产物和随之而来的产率降低当反应混合物中保持的起始材料的量接近最初装料的0.1%时，副产物的形成开始显著增加。因此，要告诫的是，在达到这一点之前，要监测该反应过程然后停止加入氯。)在此反应结束后，用氮气将未反应的氯由反应混合物中冲洗掉。该系列实验的全部GC结果以面积%记录并且未作响应因素的校正。进行此产物的核磁共振(NMR)分析以测定副产物的量，这些副产物包括既未被气相色谱测得也未被其鉴定的1-(1，2，4，4-四氯-2，5-环己二烯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮。表1中报导了这些氯化的最终结果。
实施例2作为选择性氯化4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮成1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的氯化介质的不同溶剂的大规模试验评价。
将113.9克(0.438摩尔)4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮和489克N，N-二甲基甲酰胺置于1升装有机械搅拌器、气体分散器、干冰冷凝器和温度计的1升的烧瓶中。将此烧并冷却至20℃，然后开始加入55g(0.78摩尔)氯。这一添加步骤需2.5小时。在添加结束时，取出两份试样以进行气相色谱分析。使用第一份试样测定反应混合物的组成，该组成表明是，3.5%未知、起始材料为0.4%、1-(2-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮为1.2%、1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮为90.0%以及1-(2，4-二氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮＜0.02%，余量是少量的各种杂质。使用其中已加入的丙部标样已知量的第二份试样测定制得的1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的重量，由该重量计算出产率为97%。本特定实施例作为实施例2F被包括在表2中。表2中的其他实施例除另有说明外，都以类似方式在20℃进行。实施例2G所报导的产率是针对第二步氯化物的。
实施例3作为选择性氯化4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮成1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的氯化介质的不同溶剂的小规模试验评价。
将20.0克(0.114摩尔)4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮和200毫升N，N-二甲基甲酰胺置于由冰/水浴冷却的并装有气体入口管、干冰冷凝器、和磁搅拌棒的250ml烧瓶中。将氯鼓入此反应混合物经45分钟。在添加氯时，反应温度由0℃升至12℃。此反应混合物的气相色谱分析得到如下组分(GC面积%)1-(2-氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮为5.6%和1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮为94.6。使用内標样的气相色谱重量/重量分析表明，实际产率为93%。本特定反应是在表3中的实施例3H，其中还给出了以同样方法进行的另外的实施例。
实施例4氯化-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮以制备1-(2，4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
将5.03克(0.0193摩尔)1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮、20毫升乙酸和20毫升水置于装有磁搅拌器、干冰冷凝器、和硅酮隔膜的烧瓶中。将该混合物加热至100℃，并在75分钟周期内用注射器定期将全部1300毫升气体氯注入此反应混合物中。第一次注入500毫升氯造成全部固体溶解并且溶液变成橙色。气相色谱分析表明，反应结束时该反应混合物的组成为1-(2，4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮为98.9%(GC面积%)。使用内标样的气相色谱重量/重量分析表明，实际产率为94%。本特定反应是表4中的实施例4G，其中还提出了以同样方式进行的另外的实施例。实施例4L和实施例4B是反常的，前者导致无反应，而后者需要至少长达正常周期六倍的反应周期并仍导致仅55%转化率。
实施例5氯化1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮以制备1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮将100克(0.477摩尔)1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮、500毫升乙酸、和500毫升水置于2升的烧瓶中。将该混合物加热至80℃，并将氯鼓入溶液经三小时。加入该反应的氯量为82克(1.156摩尔)。该反应混合物含有(GC面积%)1-(2-氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮为2.5%在纯度为92%的起始物料中存在的杂质)、1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮为2.7%、以及1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮为91.4%。本特定反应是表5中的实施例5B。表5中的其他反应全部以上述的类似方法进行。
对现有技术普通技术人员显而易见的是，可以对上述方法进行变更，但不会超出如下权利要求所列出的本发明的基本概念。
表1GC 面积% %Xf实施例# 溶剂 S.M.aUnk.b2-Clc4-Cld2,4-Cle(NMR)1AODCBg2172763432A CH2Cl22 14 3 80 1 143A TCEh0.4 25 2 68 5 254AAcetlc Acid2116792115A (CH3O)2CO 5 24 0.1 69 2 >506A CH3CN 2 7 4 87 0.3 117A CH3CNi1 8 4 86 0.7 178A C2H5CN 1 6 4 88 1 149A DMFj2 6 1 91 0 010A DMFi2 6 1 91 0.2 211A DMAk1 7 1 91 0.2 212A NMPl92 7 0.1 1 0.1 -13A DMSOm快速与氯反应的溶剂aS.M为起始材料，即，4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
bUnk代表GC中全部未鉴别的峰的总和。
c2-Cl为1-(2-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
d4-Cl为1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
e2，4-Cl为1-(2，4-二氯苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮fX表示不能被GC测到的副产物gODCB为邻二氯苯hTCE为1，1，1-三氯乙烷
i反应在黑暗中进行jDMF为N，N-二甲基甲酰胺kDMA为N，N-二甲基乙酰胺lNMP为1-甲基-2-吡咯烷酮mDMSO为二甲亚砜




权利要求
1.一种在苯环的4位上选择性氯化4，5-二氢-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的方法，其特征在于在温度范围0-80℃下经1-3小时的时期将过量氯加入溶在选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和乙腈的溶剂中的4，5-二氢-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮的溶液中并回收1-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
2.如权利要求1的方法，其特征在于温度范围为0-35℃，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，而4，5-二氢-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮选自4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮和4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
3.权利要求2的方法，其特征在于温度为室温。
4.一种制备1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-5-酮的方法，其特征在于在温度范围约70-100℃下经1-3小时的时期将过量氯加入权利要求1、2或3的产物在乙酸与水比例范围为4∶1-1∶9的乙酸/水的悬浮液中并回收1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮。
5.权利要求4的方法，其特征在于乙酸与水之比为1∶1。
全文摘要
本发明通过两步氯化4，5-二氢-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮而提供了一种使1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-5-酮的产率达到最佳的方法。严格的第一步是通过将氯加入4，5-二氢-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-酮溶在N，N-二甲基甲酰胺的溶液中以选择性地在苯环的4位上进行氯化。在乙酸/水中氯化第一步的产物得到1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
文档编号C07D249/12GK1110683SQ9412078
公开日1995年10月25日 申请日期1994年12月16日 优先权日1993年12月16日
发明者M·哈尔丰, C·A·波尔茨, J·H·霍尔 申请人:Fmc有限公司