专利名称：兴奋性氨基酸受体拮抗剂的制作方法
在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传导是通过由传导神经元所释放的神经递质与在接受神经元上的引起该接受神经元的兴奋的表面受体之间的相互作用来控制。在CNS中最丰富的神经递质是L-谷氨酸盐，它调节哺乳动物的主兴奋通道，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答谷氨酸盐的受体被称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。参见Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981);Monaghan，Bridges，和Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989);Watkins，Krogsgaard-Larsen和Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。所述兴奋性氨基酸类化合物具有极为重要的生理学意义，它们在各种生理过程中都起着作用，例如长期增强作用(学习和记忆)、突触成形性的形成、运动原控制、呼吸作用、心血管调节作用和感知作用。
兴奋性氨基酸受体分为两大类。与神经元细胞膜中的阳离子通道口直接偶联的受体被称为“亲离子的(ionotropic)”。这类受体可再分成至少三种亚类，它们是通过对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)、2-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用来定义的。第二大类受体是G-蛋白或第二信使连接的“亲代谢的(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体。这第二类受体与多数第二信使系统偶联，所述第二信使系统导致增强的磷酸肌醇水解、磷脂酶D的活化、cAMP形成的增加或降低，以及离子通道功能的变化。Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci.，14，13(1993)。这两类受体均表现出不仅能调节沿兴奋通道的正常的突触传递，而且在发育和整个生命过程中参与调节突触连接。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990);McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
兴奋性氨基酸受体的过度或不适当的刺激通过已知的兴奋毒性机理导致神经元细胞损害或损失。这种过程已揭示应调节各种病症的神经元变性。这些神经元变性的医学结果使得减少这些变性的神经病学过程成为重要的治疗目标。
所述亲代谢的谷氨酸受体是高度杂族的谷氨酸受体，它与多数第二信使通道连接。这些受体的作用是调节谷氨酸的突触前释放和神经元细胞对谷氨酸兴奋的突触后敏感性。这些受体的拮抗剂用于治疗急性和慢性神经变性病症，并作为精神抑制药、抗惊厥药、止痛药、抗焦虑药、抗抑郁药，和止吐药。
本发明提供了作用于兴奋性氨基酸受体的化合物。更具体地讲，本发明涉及式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
其中Z是NR5、O或S;
w是CH(3-p)，-(CH2)q-，-(CH2)qCH(3-p)，-(CH2)qCO-，-(CH2)qO-，-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-，-(CH2)qCH＝CH-，-CH＝CHCO-，-CH＝CHCOR6，-(CH2)qCHOHR6，-(CH2)qCHOH-，-(CH2)qCOR6，-O(CH2)q-，NR5，O，S，SO，或SO2;
n是0或1;m是0或1;p是0、1、2或3;q是0-6;r是1或2;s是0或1，其条件是n、m、p和s之和至少为1;
R1和R2独立地为芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基;
R3是氢或羧基保护基;
R4是氢或羧基保护基;
R5是氢、C1-C10烷基、酰基或SO2(C1-C4烷基);
R6是C1-C10烷基;
其条件是当n是0和s是1时，R1选自四唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、蝶啶基、1，2，4-三嗪-3，5-二酮基、吡唑啉酮基、7H-嘌呤基、黄嘌呤基、3-乙基-5-羟基-1，2，4-噻二唑基、3-羟基-1，2，4-噻二唑基、绕丹宁基、海因基和假海硫因基;
进一步的条件是当n是1、m是1，且W是NR5、O、S、SO或SO2时，s是1;并且当n是0和s是0时，m是1且W是-(CH2)qCO-，-(CH2)qO-，-CH＝CHCO-，-CH＝CHCOR6，-(CH2)qCHOHR6，-(CH2)qCHOH-，-(CH2)qCOR6，-O(CH2)q-，NR5，O，S，SO，或SO2。
本发明还提供了药物制剂，它包含式Ⅰ化合物以及与之混合的一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了制备式Ⅱ化合物的方法， 其中Z′是O或S;
W是CH(3-p)，-(CH2)q-，-(CH2)qCH(3-p)，-(CH2)qCO-，-(CH2)qO-，-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-，-(CH2)qCH＝CH-，-CH＝CHCO-，-CH＝CHCOR6，-(CH2)qCHOHR6，-(CH2)qCHOH-，-(CH2)qCOR6，-O(CH2)q-，NR5，O，S，SO，或SO2;
m是0或1;p是0、1、2或3;q是0-6;r是1或2;s是0或1;
R1和R2独立地为芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基;
R7是氢或羧基保护基;
其条件是当m是1且W是NR5、O、S、SO或SO2时，s是1;
该方法包含(1)使式Ⅳ化合物 其中R8是羧基保护基且r是1或2，与偶合剂和式HZ′R1Wm(R2)p化合物(其中Z′、R1、W、R2、m和p如前定义)反应制得3-取代的焦谷氨酸酯衍生物;和(2)水解所述的3-取代的焦谷氨酸酯衍生物。
本发明还提供了制备式Ⅲ化合物的方法， 其中n是0;
W是CH(3-p)，-(CH2)q-，-(CH2)qCH(3-p)，-(CH2)qCO-，-(CH2)qO-，-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-，-(CH2)qCH＝CH-，-CH＝CHCO-，-CH＝CHCOR6，-(CH2)qCHOHR6，-(CH2)qCHOH-，-(CH2)qCOR6，-O(CH2)q-，NR5，O，S，SO，或SO2;
m是0或1;p是0、1、2或3;q是0-6;r是1或2;
R2是芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基;
R9选自四唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、蝶啶基、1，2，4-三嗪-3，5-二酮基、吡唑啉酮基、7H-嘌呤基、黄嘌呤基、3-乙基-5-羟基-1，2，4-噻二唑基、3-羟基-1，2，4-噻二唑基、绕丹宁基、海因基和假海硫因基;和R10是氢或羧基保护基;
该方法包含(1)使式Ⅳ化合物 其中R8是羧基保护基且r是1或2，与偶合剂和式HR9Wm(R2)p化合物(其中W、R2、R9、m和p如前定义)反应制得3-取代的焦谷氨酸酯衍生物;和(2)水解所述的3-取代的焦谷氨酸酯衍生物。
本发明还提供了制备式Ⅳ化合物的方法，
其中R8是羧基保护基且r是1或2，该方法包含(1)使环戊二烯或环己二烯与下式亚硝基化合物进行环加成，ONCO2R11其中R11是苄基或取代的苄基，制得式Ⅴ化合物 其中R11和r如上定义;
(2)氧化所述式Ⅴ化合物制得式Ⅵ化合物，
其中R11和r如上定义;
(3)保护所述式Ⅵ化合物的羧基制得式Ⅶ化合物 其中R11和r如上定义;和R12和R13是羧基保护基;和(4)使所述式Ⅶ化合物的氮脱保护。
本发明的另一方面包括作用于一种或多种兴奋性氨基酸受体的方法，以及治疗与兴奋性氨基酸受体有关的神经病学疾病的方法，它包含施用式Ⅰ化合物。用式Ⅰ化合物治疗的神经病学疾病的实例包括在心脏分流术和移植术后的大脑缺损、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱发的痴呆、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、惊厥、产期缺氧、心动停止、低血糖性神经元损伤、鸦片制剂耐受性和脱瘾、眼损伤和视网膜病、认识疾病、自发的和药物诱发的帕金森病、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛和迟发性运动障碍(diskinesia)。式Ⅰ化合物也可用作止痛药和抗抑郁药剂。
术语“C1-C10烷基”表示具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基链。典型的直链或支链的C1-C10烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、正辛基、癸基等。术语“C1-C10烷基”在其定义范围内包括术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。典型的环状C1-C10烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。
术语“酰基”表示与羰基相连的氢或C1-C6烷基。典型的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
本文所用术语“羧基保护基”是当反应在其他官能团上进行时，常用于封闭或保护所述羧酸基团的所述羧酸基团的酯衍生物之一。羧酸基团的保护一般描述于McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，NY，1973，和Greene & Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，2nd.Ed.，John Wiley & Sons，NY，1991中。这些羧基保护基的实例包括C1-C6烷基、芳基(C1-C3)烷基、甲硅烷基和链烯基如甲基、乙基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、烯丙基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)-丙-1-烯-3-基等。
本文所用的术语“氮保护基”是指常用于封闭或保护所述氨基官能团的在氨基上的取代基。氨基的保护一般描述于McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，NY，1973，和Greene & Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，2nd.Ed.，John Wiley & Sons，NY，1991中。氮保护基的实例包括苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、甲酰基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、2-甲基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等。
术语“芳基”表示芳族基，如苯基和多核芳香基团如萘基(例如1-萘基或2-萘基)、芴基(例如2-芴基)、蒽基和菲基。术语“取代的芳基”表示被一个或多个选自下列的基团取代的芳基卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C7-C10烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、羧基、乙酰基、甲酰基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨甲基或三氟甲基，或表示在两个相邻的碳原子上被取代基二取代且所述取代基与相连的芳环上的两个相邻的碳原子一起形成环的芳基，所述取代基选自C3-C10亚烷基、C2-C10亚烷基氧基、C1-C10亚烷二氧基、C5-C6亚环烷基或C5-C6亚环烷氧基。取代的芳基的典型实例包括如下4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(异丙基)苯基、4-环戊基苯基、4-(1，1，4，4-四甲基丁基)苯基、4-乙酰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-溴苯基、3-碘苯基、6-溴萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢化茚-5-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基和1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘-6-基。
术语“取代的苯基”表示被一个或多个选自下列的基团取代的苯基卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羧基、乙酰基、甲酰基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨甲基或三氟甲基。
术语“杂环”表示含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的五元或六元环，且任意与含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的另一个五元或六元环稠合。本领域技术人员很容易认识到其余的环原子为碳原子。这些五元或六元环可以是饱和的或不饱和的。杂环基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、呋喃基、硫代吗啉基、1，2，4-三嗪-3，5-二酮基、吡唑啉酮基、蝶啶基、黄嘌呤基、绕丹宁基、假海硫因基、海因基和嘌呤基。
术语“取代的杂环”表示被一个或多个选自下列的基团取代的杂环基卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、烷氧羰基、羧基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨甲基或三氟甲基。另外，所述杂环基可任意与一个或两个芳基稠合形成所述苯并稠合基团，如苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、硫茚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、氧芴基、硫芴基等。取代的杂环基的典型实例包括如下1，2，3，4-四氢氧芴基、2-甲基苯并呋喃基和3，5-二甲基异噁唑基。
为了清楚地说明，基团Zn(R1)sWm(R2)p(其中Z是O且n是1)包括下列典型实例




本发明还包括其中Z是硫或NR5基团的化合物。
术语“作用于”是指式Ⅰ化合物作为激动剂、部分激动剂或拮抗剂作用于一种或多种兴奋性氨基酸受体。术语“兴奋性氨基酸受体”是指亲离子谷氨酸受体，即与神经元细胞膜中的离子通道口直接偶联的受体，以及亲代谢的谷氨酸受体，即通过GTP结合蛋白与细胞效应器偶联的受体。术语“NMDA兴奋性氨基酸受体”是指被N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)选择性活化的亲离子谷氨酸受体。
术语“神经病学疾病”是指急性和慢性神经变性病症，包括在心脏分流术和移植术后的大脑缺损、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头创伤、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱导的痴呆、产期缺氧、心动停止、低血糖性神经元损伤、眼损伤和视网膜病、认识疾病、自发的和药物诱发的帕金森。该术语还包括由谷氨酸盐机能变常引起的其他神经病学病症，包括肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、精神病、鸦片制剂耐受性和脱瘾、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛、惊厥和迟发性运动障碍。
本发明包括式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐。这些盐可以与分子的酸性或碱性部分结合存在且可以酸加成盐、伯、仲、叔或季铵盐、碱金属或碱土金属盐存在。通常，所述酸加成盐可通过使酸与式Ⅰ化合物反应来制备。所述碱金属和碱土金属盐通常通过使所需金属盐的氢氧化物形式与式Ⅰ化合物(其中R3和/或R4是氢)反应来制备。
常用于形成这些盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及有关的无机酸和有机酸。因此这些药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、铵盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、镁盐、四甲基铵盐、钾盐、三甲基铵盐、钠盐、甲基铵盐、钙盐等。
优选的一组式Ⅰ化合物是如下定义的化合物，其中Z是O或S;
W是-(CH2)qCH＝CH-，-(CH2)q-，-(CH2)qO-，-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-，-O(CH2)q-;和(ⅰ)n是0，s是1，m是0，p是0且R1是四唑基或三唑基;
(ⅱ)n是1，s是1，m是0，p是0且R1是末取代的或被一个或两个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C7-C10烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、羧基、乙酰基、甲酰基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨甲基和三氟甲基，或R1是在两个相邻的碳原子上被取代基二取代且所述取代基与相连的芳环上的两个相邻的碳原子一起形成环的苯基或萘基，所述取代基为C3-C10亚烷基、C2-C10亚烷氧基、C1-C10亚烷二氧基、C5-C6亚环烷基或C5-C6亚环烷氧基;或R1是嘧啶基或1-甲基四唑-5-基;或(ⅲ)n是1，s是1，m是0或1，p是1或2，R1是苯基或三唑基，且R2各自独立地选自末取代的或被一个或两个取代基取代的吡啶基和苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C7-C10烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、羧基、乙酰基、甲酰基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨甲基和三氟甲基，和q是0至6;
r是1;和R3和R4各自为氢。
更优选的一组式Ⅰ化合物是如下定义的化合物，其中Z是O或S;
W是-CH＝CH-、-(CH2)CH＝CH-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)6-、O或-CH2O-;和(ⅰ)n是0、s是1、m是0、p是0且R1是四唑-1-基、四唑-2-基或1，2，4-三唑-2-基;
(ⅱ)n是1、s是1、m是0、p是0且R1是苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙基苯基、4-环戊基苯基、4-(1，1，4，4-四甲基丁基)苯基、4-乙酰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-碘苯基、1-萘基、2-萘基、6-溴萘-2-基、1，6-二溴萘-2-基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢化茚-5-基、1，2，3，4-四氢萘基、1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘基、芴-2-基、氧芴-2-基、5，6，7，8-四氢氧芴-2-基、2-甲基苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、嘧啶-2-基或1-甲基四唑-5-基;或(ⅲ)n是1、s是1、m是0或1，p是1或2，R1是苯基或1，2，4-三唑-2-基且R2各自独立地选自2-吡啶基、苯基、2-氯苯基、4-氯苯基和4-硝基苯基;
r是1;和R3和R4各自为氢。
尽管所有的本发明的式Ⅰ化合物被认为能作用于亲代谢兴奋性氨基酸受体和NMDA兴奋性氨基酸受体，但本发明的某些化合物优选如此使用。优选地，Z是O或S;n是1;s是1;R1是芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基;m是0或1;W是-(CH2)qO-、-(CH2)qCH＝CH-、-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-、-(CH2)q-或-O(CH2)q-;q是0-6;p是0或1;且R2是芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基。
本发明的某些化合物更优选用于作用于亲代谢兴奋性氨基酸受体和/或NMDA兴奋性氨基酸受体。更优选地，Z是O，r是1，R1是芳基或取代的芳基，R2是苯基或取代的苯基，R3和R4是氢。选自这种更优选的一组化合物的代表性化合物包括3-(4-苯基苯氧基)谷氨酸，3-(3-苯基苯氧基)谷氨酸，3-(4-苄氧基苯氧基)谷氨酸，3-(1，6-二溴-2-萘氧基)谷氨酸，3-(1-萘氧基)谷氨酸，3-(5-(2，3-二氢化茚基)氧基)谷氨酸，3-(2-甲基-5-苯并呋喃氧基)谷氨酸和3-(5-苯并噻吩氧基)谷氨酸。
本发明的某些化合物最优选用于作用于亲代谢兴奋性氨基酸受体和/或NMDA兴奋性氨基酸受体。最优选地，所述式Ⅰ化合物选自3-(4-甲基苯氧基)谷氨酸、3-(4-(6-苯基己基)苯氧基)谷氨酸、3-(4-(3-苯基丙-2-烯基)苯氧基)谷氨酸、3-(2-萘氧基)谷氨酸、3-(6-溴-2-萘氧基)谷氨酸、3-(4-(2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯氧基)谷氨酸、3-(2-芴氧基)谷氨酸、3-(2-氧芴氧基)谷氨酸和3-(5，6，7，8-四氢-2-氧芴氧基)谷氨酸。
本发明的式Ⅰ化合物具有至少两个不对称碳原子。
不对称中心是连有NH2基团的碳原子(2)以及连有Zn(R1)sWm(R2)p基团的碳原子(4或5)。因此，所述化合物可以非对映体、以对映体、或以处消旋变体(例如处消旋体)存在。本发明包括每一对映体或非对映体、对映体的混合物(包括外消旋体)以及非对映体的混合物。当r是1时，优选的非对映体的构型是2S，4R和2S，4S。当r是2时，优选的非对映体的构型是2S，5R和2S，5S。对于r为1的化合物，优选的外消旋体是2SR、4RS和2SR、4SR。对于r为2的化合物，优选的外消旋体是2SR、5RS和2SR、5SR。最优选的立体异构体的构型是2S，4R或2S，5S，如下所示
本发明的式Ⅰ化合物可由式Ⅳ化合物来合成。式Ⅳ化合物(其中r是1)的合成已被描述在文献中，参见Ohta，Hosoi和Nozoe，Tetr.Lett.，29，329(1988)和Yong Kyun Lee & Takeo Kaneko.，Bull. Chem.Soc.Jap.1973，Vol.46，no.11，3494-3498。由环戊二烯或环己二烯改进地合成中间体式Ⅳ化合物如流程Ⅰ所示
流程Ⅰ 一般地，式Ⅴ化合物可通过使环戊二烯或环己二烯与式ONCO2R11亚硝基化合物进行环加成反应来制备。将环加成物氧化得到二羧酸，即式Ⅵ化合物。将游离的羧酸基团保护得到全保护的中间体Ⅶ。然后在适合于环化的条件下除去氮上的保护基得到式Ⅳ化合物。
本发明的另一方面是合成中间体Ⅳ的改进方法。式Ⅴ化合物可通过使环戊二烯或环己二烯与亲二烯体，即亚硝基甲酸酯反应来制备。亚硝基甲酸酯可通过氧化N-羟基氨基甲酸酯就地制备。使用基本上如Helv.Chim.Acta，70，554(1987)中所述的方法制备N-羟基氨基甲酸酯。所述反应优选通过将所述氧化剂的悬浮液或溶液加到含有N-羟基氨基甲酸酯和所述二烯的冷溶液中来进行。用于制备所述亲二烯体的合适的氧化剂包括高碘酸四丁基铵、高碘酸钠、高碘酸钾等。用于此氧化反应的优选的氧化剂是高碘酸四丁基铵。用于些反应的合适的溶剂是有机溶剂，如二氯甲烷或氯仿。所述反应一般在大约-20℃至大约0℃，优选在-5℃的温度下进行。小心地加入10%硫酸氢钠水溶液使反应中止。使用硅胶快速色谱法可方便地纯化式Ⅴ化合物。
将式Ⅴ化合物氧化制备所述二羧酸中间体(Ⅵ)。用于此转化的合适的氧化剂包括臭氧、四氧化锇/高碘酸钠，和高锰酸钾。用于此转化的优选的氧化剂是高锰酸钾。所述氧化反应一般以两相混合物进行，两相混合物包含含有式Ⅴ化合物的有机相和含有高锰酸钾的无机相。可加入相转移催化剂如硫酸氢四丁基铵以促进氧化剂转移至有机相。所述反应一般在冰浴中进行以保持反应温度为大约15℃至大约30℃，优选大约18℃至大约27℃。用于有机相的合适的溶剂包括甲苯、二甲苯和苯。所述氧化反应一般历时大约1小时后完成。相分离并通过萃取除去无机物后，反应产物无需进一步纯化则可用于下一步骤。
将式Ⅵ化合物的游离羧酸基团进行保护制得式Ⅶ化合物。羧基保护的方法一般描述于McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，N.Y.1973和Greene & Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，2d.ed.，John Wiley & Sons，N.Y.，1991中。酯保护基优选用于合成式Ⅴ化合物。羧酸基团可以C1-C6烷基、取代的烷基或芳基酯形式被保护。优选的酯是C1-C6烷基酯;最优选的是甲基酯。在胺碱存在下通过使中间体Ⅵ与四氟硼酸三甲基氧噁反应制得该二酯。合适的胺碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶。用于此转化的优选的胺碱是N，N-二异丙基乙胺。所述反应一般在有机溶剂如二氯甲烷中在大约25℃至大约40℃，优选低于33℃的温度下进行。用硅胶快速色谱法纯化式Ⅶ化合物。
在适合于分子内环化的条件下除去式Ⅶ化合物的氮保护基制得式Ⅳ化合物。当氮保护基是苄氧羰基时，使用催化氢化易于完成该转化。用于除去氮保护基的合适的催化剂包括钯/炭，铂/炭，钯/氧化铝，氧化铂，铑/氧化铝或铑/炭。用于此转化的优选的催化剂是10%钯/炭。所述反应的合适溶剂包括极性有机溶剂，如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇和乙醇。四氢呋喃是优选的反应溶剂。该还原反应在大约45psi至大约60psi的氢气压下在大约20℃至大约40℃的温度优选在室温进行。可通过过滤除去催化剂并用硅胶快速色谱法和/或结晶纯化式Ⅳ化合物。
本发明的化合物可通过各种不同的途径由通式Ⅳ中间体化学合成。本文所述途径的具体合成步骤可按其他方式组合制备式Ⅰ化合物。下面讨论并不意味着是对本发明范围的限制，并且不应如此认为。式Ⅰ化合物(其中Z是氧或硫且n是1)的合成如流程Ⅱ所示
流程Ⅱ 一般地，将式Ⅳ化合物与偶合剂和式HZ′(R1)sWm(R2)p化合物(其中变量R1、W、R2、m、s和p如前定义，Z′是S或O)反应制得3-取代的焦谷氨酸酯衍生物，即式Ⅷ化合物。将该中间体水解制得式Ⅱ化合物。式Ⅱ化合物的羧酸基团可任意被修饰或制成药学上可接受的盐以制得式Ⅰ化合物。
更具体地讲，将式Ⅳ化合物与式HZ′(R1)sWm(R2)p化合物反应制得3-取代的焦谷氨酸酯衍生物，即通式Ⅷ化合物。用于此反应的优选的偶合剂是Mitsunobu试剂，该试剂可通过使偶氮二甲酸二烷基酯与三苯基膦反应来制备，Mitsunobu，Synthesis，1-28(1981)。用于此反应的有用的偶氮二甲酸二烷基酯是偶氮二甲酸二乙酯。优选地，用偶氮二甲酸二乙酯溶液处理在有机溶剂中的包含式Ⅳ化合物、三苯基膦和式HZ′(R1)sWm(R2)p化合物的溶液。用于此反应的合适的有机溶剂是无水非质子传递溶剂如乙醚或四氢呋喃。所述反应在大约0℃至大约25℃，优选在5℃的温度下开始进行。反应通常在大约18小时后完成。
然后将式Ⅷ中间体水解制得式Ⅱ化合物，其中R7是羧基保护基或氢。该水解反应通常使用无机碱如氢氧化锂或氢氧化钠在水/有机溶剂混合物中进行。用于此反应的合适的溶剂混合物是水和四氢呋喃的混合物。所述水解反应一般在大约25℃至大约65℃的温度，优选在大约60℃至大约65℃的温度下进行。
式Ⅰ中R3和R4不是氢的化合物可由式Ⅱ化合物制备。用常规的有机合成技术可制得这些化合物。例如，使用McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，或Greene & Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis所述的方法，制备式Ⅰ化合物的酯。
式Ⅰ化合物的合成如流程Ⅲ所示，式Ⅰ中n是0、s是1，且R1是四唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、蝶啶基、1，2，4-三嗪-3，5-二酮基、吡唑啉酮基、7H-嘌呤基、黄嘌呤基、3-乙基-5-羟基-1，2，4-噻二唑基、3-羟基-1，2，4-噻二唑基、绕丹宁基、海因基或假海硫因基。
流程Ⅲ 一般地，将式Ⅳ化合物与四唑基或三唑基化合物偶合制得3-取代的焦谷氨酸酯衍生物，即通式Ⅸ化合物。将该中间体水解制得式Ⅲ羧酸化合物。将该化合物任意酯化或制成药学上可接受的盐以制得式Ⅰ化合物。
更具体地讲，将式Ⅳ化合物与偶合剂和式HR9Wm(R2)p化合物反应制得3-取代的焦谷氨酸酯，即式Ⅸ化合物，上述式中的R9选自四唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、蝶啶基、1，2，4-三嗪-3，5-二酮基、吡唑啉酮基、7H-嘌呤基、黄嘌呤基、3-乙基-5-羟基-1，2，4-噻二唑基、3-羟基-1，2，4-噻二唑基、绕丹宁基、海因基，和假海硫因基，且变量W、m、R2和p各自如前定义。用于此反应的有用的偶合剂是Mitsunobu试剂，该试剂可通过使偶氮二甲酸二烷基酯与三苯基膦反应来制备，Mitsunobu，Synthesis，1-28(1981)。用于此反应的优选的偶氮二甲酸二烷基酯是偶氮二甲酸二乙酯。优选地，用偶氮二甲酸二乙酯溶液处理在有机溶剂中的包含式Ⅳ化合物、三苯基膦和式HR9Wm(R2)p化合物的溶液。用于此反应的合适的有机溶剂是无水非质子传递溶剂如乙醚或四氢呋喃。所述反应在大约0℃至大约25℃，优选在5℃的温度下进行。所述反应通常在大约18小时后完成。
然后将式Ⅸ中间体水解制得式Ⅲ化合物，其中R10是氢或羧基保护基。该水解反应通常使用无机碱如氢氧化锂或氢氧化钠在水/有机溶剂混合物中进行。用于此反应的合适的溶剂混合物是水和四氢呋喃的混合物。所述水解反应一般在大约25℃至大约65℃的温度，优选在大约60℃至65℃的温度下进行。
式Ⅰ中R3和R4不是氢的化合物可由式Ⅲ化合物制备。用常规的有机合成技术可制得这些化合物。例如，使用McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，或Greene & Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis所述的方法，制备式Ⅰ化合物的酯。
其中Z是O，n是1，s是0的式Ⅰ化合物的合成如流程Ⅳ所示。
流程Ⅳ 一般地，将式Ⅳ化合物与烷基化剂反应制得3-取代的焦谷氨酸酯衍生物，即通式Ⅹ化合物，其中Z是O，n是1，且W′是CH(3-p)、-(CH2)q-、-(CH2)qCH(3-p)、-(CH2)qCO-、-(CH2)qCH＝CH-、-CH＝CHCO-、-CH＝CHCOR6、-(CH2)qCHOHR6、-(CH2)qCHOH-或-(CH2)qCOR6。将该中间体水解制得式Ⅺ羧酸化合物。然后将该化合物任意酯化或制成药学上可接受的盐以制得式Ⅰ化合物。
更具体地讲，使式Ⅳ化合物与式XW′(R2)p化合物反应，其中X是离去基团如卤化物、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团，且变量W′、R2、q和p如前定义。优选地，用烷基化剂溶液处理在有机溶剂中含有式Ⅳ化合物和胺碱的溶液。合适的胺碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶。用于此转化的优选的胺碱是N，N-二异丙基乙胺。用于此反应的合适的有机溶剂包括二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃和乙腈。该反应优选在大约0℃至大约80℃的温度下进行。当三氟甲磺酸酯用作烷基化剂时，该反应优选在大约0℃至大约20℃的温度下进行。当卤化物用作烷基化剂时，该反应优选在大约25℃至大约80℃的温度下进行。
然后将式Ⅹ中间体水解制得通式Ⅺ化合物，其中R11是氢或羧基保护基。该水解反应通常使用无机碱如氢氧化锂或氢氧化钠在水/有机溶剂混合物中进行。用于此反应的合适的溶剂混合物是水和四氢呋喃的混合物。所述水解反应一般在大约25℃至大约65℃的温度，优选大约60℃至大约65℃的温度下进行。
式Ⅰ中R3和R4不是氢的化合物可由式Ⅺ化合物制备。用常规的有机合成技术可制得这些化合物。例如，使用McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，或Greene & Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的方法，制备式Ⅰ化合物的酯。
其中Z是S，n是1且s是0的式Ⅰ化合物的合成如流程Ⅴ所示。
流程Ⅴ 一般地，将式Ⅳ化合物与烷基磺酰氯、烷基磺酸酐或芳基磺酰氯反应制得式ⅩⅠⅩ烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。然后使该中间体与式HZnW′(R2)p化合物反应，其中Z是S，n是1，且W′、R2和p如上定义。将该反应的产物水解制得式Ⅺ羧酸。然后将该化合物任意酯化或制成药学上可接受的盐以制得式Ⅰ化合物。
更具体地讲，使式Ⅳ化合物与烷基磺酰氯、烷基磺酸酐或芳基磺酰氯在胺碱存在下进行反应制得式ⅩⅠⅩ化合物，其中R14是烷基磺酰基或芳基磺酰基如甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。典型的烷基磺酰氯、烷基磺酸酐或芳基磺酰氯的实例是对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐。用于此转化的合适的胺碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和二甲基氨基吡啶。所述反应一般在无水有机溶剂如无水四氢呋喃或无水二氯甲烷中在大约-78℃至大约0℃的温度下进行。优选地，用烷基磺酰氯、烷基磺酸酐或芳基磺酰氯处理在无水有机溶剂中包含式Ⅳ化合物和胺碱的冷溶液。
然后使式ⅩⅠⅩ中间体与式HZnW′(R2)p化合物反应，其中Z是S，n是1，且W′、R2和p如上定义。该反应一般在胺碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶存在下进行。用于此反应的合适的溶剂包括二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃和乙腈。该反应优选在大约-20℃至大约50℃的温度下进行。当R14是三氟甲磺酰基时，该反应优选在大约-20℃至大约0℃的温度下进行。
然后将该反应的产物水解制得通式Ⅺ化合物，其中R11是氢或羧基保护基。该水解反应通常使用无机碱如氢氧化锂或氢氧化钠在水/有机溶剂混合物中进行。用于此反应的合适的溶剂混合物是水和四氢呋喃的混合物。该水解反应一般在大约25℃至大约65℃的温度，优选大约60℃至大约65℃的温度下进行。
式Ⅰ中R3和R4不是氢的化合物可由式Ⅺ化合物制备。用常规的有机合成技术可制得这些化合物。例如，使用McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，或Greene & Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的方法，制备式Ⅰ化合物的酯。
其中Z是NR5且n是1的式Ⅰ化合物的合成如流程Ⅵ所示。
流程Ⅵ 一般地，将式Ⅳ化合物氧化成式Ⅻ化合物。使该化合物与胺在合适的还原剂存在下反应制得式ⅩⅢ化合物。将该中间体水解制得式ⅪⅤ化合物。式ⅪⅤ化合物的羧酸基团可任意被修饰或制成药学上可接受的盐以制备式Ⅰ化合物。
更具体地讲，用合适的氧化剂氧化式Ⅳ化合物制得3-酮基焦谷氨酸酯衍生物，即通式Ⅻ化合物。用氧化剂和化学领域中公知的方法将该羟基氧化成所述酮，氧化剂如Swern氧化剂或其它的二甲亚砜(DMSO)基试剂，Mancuso，Huang，和Swern，J.Org.Chem.，43，2480-2482(1978);Epstein和Sweat，Chem，Rev.，67，247-260(1967);以及Smith，Leenay，Lin，Nelson Ball，Tetr.Lett.，29，49-52(1988)。优选的氧化剂是草酰氯和二甲亚砜的混合物，一般地，使二甲亚砜和草酰氯在有机溶剂如二氯甲烷中在大约-78℃下混合形成所述氧化剂。大约5分钟至大约15分钟后，将所述醇中间体，即式Ⅳ化合物的溶液加到冷的氧化剂溶液中。然后用N，N-二异丙基乙胺处理该混合物并将所得混合物冷却到大约-78℃至大约-50℃。加入饱和的氯化铵溶液使该氧化反应中止。
式ⅩⅢ化合物可通过中间体ⅪⅤ的还原性胺化作用来制备。在合适的还原剂存在下使式Ⅻ化合物与式HZ″(R1)sWm(R2)p化合物直接反应，其中的Z″是NH或N(C1-C10烷基)，且R1、R2、W、s、m和p如前定义。用于此反应的合适的还原剂包括氰基硼氢钠和硼氢化钠;优选氰基硼氢钠。用于此反应的优选的溶剂是无水甲醇。所述反应一般在室温下进行。
然后将式ⅩⅢ中间体水解制得式ⅪⅤ化合物，其中12是氢或羧基保护基。该水解反应通常使用无机碱如氢氧化锂或氢氧化钠在水/有机溶剂混合物中进行。用于此反应的合适的溶剂混合物是水和四氢呋喃的混合物。所述水解反应一般在大约25℃至大约65℃的温度，优选在大约60℃至大约65℃的温度下进行。
用常规的有机合成技术由式ⅪⅤ化合物可制得式Ⅰ中R3和R4不是氢的化合物。例如，使用McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，或Greene & Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的方法，制备式Ⅰ化合物的酯。
已经制备的并为本发明一部分的化合物的实例列于表Ⅰ中。
表Ⅰ.式Ⅰ化合物序号 Z R1W R2n m p1O苯基--1 0 02S苯基--1 0 03O4-甲基苯基--1 0 04O2-甲基苯基--1 0 05O4-甲氧基苯基--1 0 06O4-(异丙基)苯基--1 0 07O4-环戊基苯基--1 0 08O4-(2,2,4,4-四甲基--1 0 0丁基)苯基9O4-乙酰基苯基--1 0 010O4-三氟甲基苯基--1 0 011O3,4-二氯苯基--1 0 012O苯基-4-苯基1 0 113O苯基-3-苯基1 0 014 O 苯基 4-(CH2) 苯基 1 1 115 O 苯基 2-(CH2) 苯基 1 1 116 O 苯基 4-((CH2)6) 苯基 1 1 117 O 苯基 4-(CH2CHCH) 苯基 1 1 118O苯基4-(CH=CH)4-硝基苯基1 1 119O苯基4-(O)苯基1 1 1
表I续序号 Z R1W R2n m p20 O 苯基 4-(OCH2) 苯基 1 1 121O萘-2-基--1 0 022O6-溴萘-2-基---1 0 023O1,6-二溴萘-2-基--1 0 024S萘-2-基--1 0 025O萘-1-基--1 0 026O5,6,7,8-四氢萘--1 0 0-1-基27O5,5,8,8-四甲基-6,--1 0 07-二氢萘-2-基28O2,3-二氢化茚-5-基--1 0 029O3,4-亚甲基二氧基苯基--1 0 030O芴-2-基--1 0 031O氧芴-2-基--1 0 032O5,6,7,8-四氢氧芴--1 0 0-2-基33O2-甲基苯并呋喃-5-基--1 0 034O苯并噻吩-5-基--1 0 035O苯基4-CH吡啶-2-基,1 1 24-氯苯基36 S 1,2,4-三唑-3-基 4-CH2苯基 1 1 1
表I续序号 Z R1W R2n m p37 S 1,2,4-三唑-3-基 1-CH2苯基 1 1 138S1,2,4-三唑-3-基5-CHCH2-氯苯基1 1 139S嘧啶-2-基--1 0 040S1-(N-甲基)四唑--1 0 0-5-基41-1,2,4-三唑-1-基--0 0 042-四唑-2-基--0 0 043-四唑-1-基--0 0 050 O 苯基 4-((CH2)3)-苯基 1 1 151 O 苯基 4-((CH2)4)-苯基 1 1 1立体有择地制备式Ⅰ化合物如流程Ⅶ所示
流程Ⅶ 一般地，将4-羟基-L-脯氨酸的氮、羧基和羟基保护起来。将全保护的化合物氧化并部分脱保护制得式ⅩⅦ化合物。使式ⅩⅦ化合物与偶合剂和式HZ′(R1)sWm(R2)p化合物(其中变量R1、W、R2、m、s和p如前定义，Z′是S或O)反应制得3S，5S-3-取代的焦谷氨酸酯衍生物，即式ⅩⅧ化合物。将该中间体水解制得式ⅡA化合物。式ⅡA化合物的羧酸基团可任意被修饰或制成药学上可接受的盐以制备式Ⅰ化合物。
更具体地讲，用常规合成方法，将4-羟基-L-脯氨酸转化为其甲酯。生成酯的合适的方法被描述于McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，和Greene & Wutz，Protecting Groups in Organic Synthesis中。然后用常规合成技术将该甲酯转化为所述全保护的衍生物。优选的保护基是叔丁氧羰基(t-Boc)。上述化合物的制备是通过在三乙胺和二甲基氨基吡啶的存在下使4-羟基-L-脯氨酸甲酯与连二碳酸二叔丁酯反应，制得式ⅩⅤ化合物。
通过氧化式ⅩⅤ化合物制备式ⅩⅥ化合物。用于此转化的合适的氧化剂是氧化钌(Ⅳ)和高碘酸钠的混合物。该氧化反应以多相混合物形式进行，多相混合物包含在有机溶剂如乙酸乙酯中的吡咯烷酮化合物(ⅩⅤ)的有机相，所述高碘酸盐的水溶液和氧化钌(Ⅳ)。该反应一般在大约两天后完成。
除去式ⅩⅥ化合物的氨基和羟基保护基制得式ⅩⅦ化合物。用三氟乙酸处理式ⅩⅥ化合物可方便地除去两个保护基。该转化一般在室温下进行，并通常在大约1小时至大约4小时后完成。
然后使用基本上如前面描述的方法，将式ⅩⅧ化合物转化为式ⅡA化合物。参见流程Ⅱ及在该流程之后的讨论。
很明显上述制备式Ⅰ化合物的方法均包括相同的水解式ⅩⅠⅩ化合物的最终步骤
其中R8表示氢原子或羧基保护基，例如C1-C6烷基如甲基或乙基，芳基(C1-C3)烷基如苄基，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或链烯基如烯丙基。
因此，根据另一方面，本发明提供了制备式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括水解式ⅩⅠⅩ化合物。
式ⅩⅠⅩ化合物被认为是新的，因此它们构成了本发明的又一方面。
本发明的式Ⅰ化合物可作用于兴奋性氨基酸受体。具体地说，式Ⅰ化合物可作用于亲代谢谷氨酸受体和NMDA兴奋性氨基酸受体。因此，本发明的另一方面是作用于哺乳动物的兴奋性氨基酸受体的方法，该方法包含给需要调节兴奋性氨基酸神经传递的哺乳动物施用药物有效量的式Ⅰ化合物。所用术语“药物有效量”表示能够作用于兴奋性氨基酸受体的本发明化合物的量。通过其作用，本发明化合物可用作拮抗剂、部分激动剂或激动剂。当所述化合物用作拮抗剂时，所述化合物可阻断EAA受体，因此可阻止受体与天然配位体(即L-谷氨酸盐)的相互作用。当本发明化合物用作激动剂时，所述化合物和EAA受体的相互作用与该受体和其天然配位体(即L-谷氨酸盐)的相互作用的应答极为相似。
根据本发明施用的化合物的具体剂量当然应视围绕病情的具体情况而定，包括施用的化合物、给药途径、所治疗的具体病症以及类似的条件。可通过各种途径施用所述化合物，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药途径。另外，可通过连续输注施用所述化合物。典型的日剂量含有大约0.01mg/kg至大约100mg/kg本发明的活性化合物。优选地，日剂量为大约0.05mg/kg至大约50mg/kg，更优选地为大约0.1mg/kg至大约25mg/kg。
现已表明各种生理功能易受到过度或不适合的兴奋性氨基酸传递的刺激的影响。本发明的式Ⅰ化合物被认为能够治疗哺乳动物的与此病症有关的各种神经病学疾病，包括急性神经病学疾病如在心脏分流术和移植术后的大脑缺损、中风、大脑局部缺血、脊髓创伤、头创伤、产期缺氧、心动停止和低血糖性神经元损伤。式Ⅰ化合物被认为还能够治疗各种慢性神经病学疾病，如阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS诱发的痴呆、眼损伤和视网膜病、认识疾病、及自发的和药物诱发的帕金森病。本发明还提供了治疗这些疾病的方法，包括给需要如此治疗的患者施用有效量的式Ⅰ化合物。
本发明式Ⅰ化合物被认为还能够治疗哺乳动物的与谷氨酸盐机能障碍有关的各种其他神经病学疾病，包括肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、精神病、鸦片制剂耐受性和脱瘾、焦虑、呕吐、脑水肿、慢性疼痛和迟发性运动障碍。式Ⅰ化合物也可用作抗抑郁药和止痛药剂。因此，本发明还提供了治疗这些疾病的方法，包括给需要如此治疗的患者施用有效量的式Ⅰ化合物。
通过进行实验来确证式Ⅰ化合物作用于兴奋性氨基酸受体的能力。亲代谢谷氨酸受体的亲和力通过与大鼠脑细胞膜结合的1S，3R-ACPD敏感的[3H]谷氨酸盐的选择性置换来证明。用Schoepp和True所述的方法，使[3H]谷氨酸盐与大鼠前脑的粗膜结合，Schoepp和True，Neuroscience Lett.，145，100-104(1992)，True和Schoepp，Society for Neuroscience Abstracts，19，470(1993)以及Wright，McDonald和Schoepp，J.Neurochem.63938-945，1994。在100μM式Ⅰ化合物的浓度下，[3H]Glu的置换百分比列于表Ⅱ中。
表Ⅱ.式Ⅰ化合物的受体结合化合物 L-[3H]Glu的置换百分比序号a(100μM)188.0277.1382.4466.5582.3653.9772.0852.3985.81077.91286.71381.61493.81585.916 76.9c1775.91892.11984.62067.82195.92293.9
表II续化合物 L-[3H]Glu的置换百分比序号a(100μM)2399.524d100.6c2598.52682.12766.52897.82989.03093.73199.43292.63390.13495.33592.43681.33889.944b103.245b101.546b85.547b107.14891.94981.55075.95181.0a以对映体混合物试验的化合物，除非另有说明。
b以纯的2S，4S对映体试验的化合物。
c两次或多次实验的平均值。
d以A和B异构体的混合物(A∶B，2.3∶1)试验的化合物。
式Ⅰ化合物对于NMDA谷氨酸受体的亲和力通过与突触小体大鼠前脑膜结合的[3H]-CGS19755的置换来证明，Murphy等人，British J.Pharmacol.，95，932-938(1988)。一般地，当以100mM浓度试验时，式Ⅰ化合物产生可测的[3H]CGS19755的置换。
本发明化合物在施用之前最好进行配制。因此，本发明的另一方面是包含式Ⅰ化合物以及与之混合的一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本发明的药物制剂可通过已知的方法使用公知的且易于得到的成份来制备。在制造本发明的组合物中，所述活性成份通常与载体混合、或用载体稀释或包覆在载体中，并且可采用胶囊、袋(sachet)、纸或其他容器形式。当所述载体作为稀释剂时，它可以是作为所述活性成份的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。所述组合物可采用片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋剂(sachets)、扁形胶囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、含有至多达10%(重量)活性化合物的软膏剂、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉剂。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡啶烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。所述制剂另外还包括润滑剂、湿润剂、乳化剂、悬浮液、防腐剂、增甜剂或调味剂。可使用本领域公知的方法配制本发明的组合物以便在对患者施用后达到快释、缓释或延迟释放所述活性成份。
所述组合物优选配制成单位剂型，每一剂量含有大约5mg至大约500mg，更优选大约25mg至大约300mg所述活性成份。术语“单位剂型”是指作为单位剂量合适于人受试者和其他哺乳动物的物理分散单位。每一单位含有为产生所希望的治疗效果而计算的预定量的活性物质以及合适的药物载体、稀释剂或赋形剂。下列制剂实施例仅是说明性的，而并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
制剂1用下列成份制备硬明胶胶囊用量(mg/胶囊)3-(4-甲基苯氧基)谷氨酸250干淀粉200硬脂酸镁10总计460mg将上述成份混合并以460mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂2用下列成份制备片剂用量(mg/片)3-(4-(1-苯基己基)苯氧基)谷氨酸250微晶纤维素400煅制的二氧化硅10硬脂酸5总计665mg将各组份混合并压制成片，每一片重量为665mg。
制剂3制备含有下列组份的气雾剂溶液重量%3-(4-(1-(4-硝基苯基)乙烯基)苯氧基)谷氨酸0.25乙醇29.75推进剂2270.00(一氯二氟甲烷)总计100.00将活性化合物与乙醇混合，并将混合物加到一部分推进剂22中，冷却至-30℃并转移至装填装置中。接着将所需的量加到不锈钢容器中并用剩余的推进剂稀释。然后将阀门装置安装在该容器上。
制剂4每片含有60mg活性成份的片剂制备如下3-(5,6,7,8-四氢-2-氧芴氧基)谷氨酸60mg淀粉45mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮4mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石1mg总计150mg使活性成份、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分混合。将聚乙烯吡啶烷酮溶液与所得的粉末混合然后将其通过美国14号筛。在50℃下干燥如此制得的颗粒并通过美国18号筛。然后将预先通过美国60号筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片，每片重量为150mg。
制剂5各含有80mg药物的胶囊制备如下3-(4-(1-苯基丙-1-烯基)苯氧基)谷氨酸80mg淀粉59mg微晶纤维素59mg硬脂酸镁2mg总计200mg将所述活性成份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45号筛，并以200mg的量装填入硬明胶胶囊中。
制剂6每个含有225mg活性成份的栓剂可制备如下3-(2-萘氧基)谷氨酸225mg饱和脂肪酸甘油酯类2,000mg总计2,225mg将所述活性成份通过美国60号筛，并将其悬浮在用必需的最小热量预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类中。然后将混合物倒入标称2g容量的栓剂模型中，并使其冷却。
制剂7每5ml剂量各含有50mg药物的悬浮液制备如下3-(6-溴-2-萘氧基)谷氨酸50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25ml苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯化水至总计5ml将所述药物通过美国45号筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成均匀的糊状物。用一些水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂并在搅拌下加入。然后加入足量的水制得所需体积。
制剂8静脉内制剂可制备如下3-(2-芴氧基)谷氨酸100mg甘露糖醇100mg5N氢氧化钠200ml纯化水至总计5ml
下列实施例进一步说明本发明化合物及其合成的方法。这些实施例并不意味而且也不应该认为在任何方面限制本发明的范围。所有实验在干燥氮气或氩气的正压下操作。在使用之前，通过用钠或二苯酮羰游基钠蒸馏制得无水四氢呋喃(THF)。所有其他溶剂和试剂可以所得到的形式使用。在300.15MHz GE QE-300波谱仪、500MHz Bruker AM-500波谱仪或200MHz Bruker AC-200P波谱仪上，使用d6-DMSO作为溶剂(除非另有说明)得到质子核磁共振(1HNMR)光谱。游离原子轰击质谱(FABMS)在VG ZAB-2SE仪上进行。用VG 70SE或Varian MAT 731仪进行场解吸质谱(FDMS)。用Perkin-Elmer 241旋光仪测定旋光度。一般使用本文中所示的线性梯度溶剂在Waters Prep 500 LC上进行色谱分离。通常用薄层色谱法(TLC)监测反应的完成。使用E.Merck Kieselgel 60 F254板，5cm×10cm，0.25mm厚进行薄层色谱法。对斑点的检测是结合使用UV和化学检测(将板浸在钼酸铈铵溶液[75g钼酸铵和4g硫酸铈(Ⅳ)在500ml10%硫酸水溶液中]中然后在热板上加热)。用Still等人所述的方法进行快速色谱法，Still，Kahn和Mitra，J.Org.Chem.，43，2923(1978)。在Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer上测定碳、氢和氮的元素分析，或由Universidad Complutense Analytical Centre(Facultad de Farmacia，Madrid，Spain)来完成。在开口玻璃毛细管中在Gallenkamp热空气浴熔点仪或Büchi熔点仪上测定熔点，熔点末经校正。化合物名称后括号内的数字是指化合物序号或通式。
实施例1N-苄氧羰基-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯的制备(Ⅴ)使用Vigreux柱(8cm)由二聚环戊二烯蒸馏得到环戊二烯，收集冷却接收器(干冰/丙酮)中的蒸馏物(沸点42℃)。
在冰/丙酮浴中搅拌二氯甲烷(1000ml)，并用新蒸馏过的环戊二烯(59.6g)和N-羟基氨基甲酸苄酯(166.5g)处理。然后用高碘酸四丁基铵(429g)的二氯甲烷(900ml)悬浮液以使温度保持低于3℃的速度处理所得的溶液。加完高碘酸盐悬浮液(大约20分钟)后，将所得反应混合物在-5℃搅拌2小时。用干冰/丙酮浴代替冰/丙酮浴，通过加入干冰使温度保持在大约-25℃至大约-30℃。以使反应混合物的温度为大约-2℃至大约6℃的速度加入亚硫酸氢钠(340.5g)的水(1350ml)溶液。大约50分钟后，加完亚硫酸氢钠溶液。除去有机相，将水(1050ml)加到水相中，使有机相和水相进一步分离。合并的有机相用水(3×1600ml)和饱和碳酸氢钠溶液(1050ml)、水(1600ml)及1N盐酸(1200ml)洗涤。有机相用氯化钠和硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到547.5g棕色固体。用乙醚(1400ml)处理该固体，并将所得混合物过滤。蒸发滤液得到固体(206.0g)。将该固体的二氯甲烷溶液加到硅胶(412g)中，然后将所得混合物蒸发至干。通过快速硅胶过滤分离出标题化合物，用己烷/乙酸乙酯(4∶1，4×3L)接着用己烷/乙酸乙酯(2∶1，6×3L)洗脱。合并含有标题化合物的馏份并真空浓缩得到金黄色油状物。加入标题化合物的固体试样使油状物析晶，得到194.9g固体标题化合物。
质谱 (FDMS)m/z＝231(M+).
1H NMR(CDCl3)d 7.31(5H)，5.17(4H)，2.01(d，1H)，1.75(d，1H).
元素分析计算值C13H13NO3C，67.52;H，5.67;N，6.06.实测值C，67.25;H，5.69;N，5.96.
实施例2N-苄氧羰基-3，5-二羧基-1，2-噁唑啉(Ⅵ)在55℃，通过搅拌在水(800ml)中的高锰酸钾(123.2g)制得高锰酸钾溶液。搅拌过夜后，滗析液体。在55℃下将残余物部分地溶于水(100ml)中。通过滗析从溶液中分离出固体，并用水(50ml)洗涤。将这些溶液合并供下面使用。
用硫酸氢四丁基铵(10.2g)处理按实施例1所述制备的化合物(69.4g)在甲苯(694ml)和水(150ml)中的两相混合物。用机械搅拌器搅拌所得的混合物，通过部分浸在丙酮/干冰浴中冷却至大约2℃的温度，并用高锰酸钾溶液以使温度低于6℃的速度进行处理。小心操作，特别是在反应开始时以确保水相不冻结。50分钟后加完高锰酸钾溶液。在冰/水浴中机械搅拌所得的浆状液2.2小时。用硅藻土(348g)处理反应混合物，并在加压下通过干燥的硅藻土垫过滤以防止沟流。接着用甲醇/水(3600ml，4∶1)洗涤固体。真空浓缩滤液至体积大约为400ml。用水(100ml)和乙酸乙酯(600ml)处理该浓缩物。通过加入18N硫酸(110ml)调节该混合物的pH至pH0.81。分离各相，并用乙酸乙酯(500ml，400ml)萃取水相。合并的有机液用氯化钠和硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。所得物质的纯度为大约85%，无需进一步纯化则可用于下一反应中。
1H NMRd 7.31(5H)，5.11(2H)，4.71(q，1H)，4.55(t，1H)，2.88(m，1H)，2.38(m，1H).
实施例3N-苄氧羰基-3，5-二甲氧羰基-1，2-噁唑啉(Ⅶ)将按实施例2所述制备的粗化合物(79.5g)的二氯甲烷(1000ml)溶液在乙腈/干冰浴中冷却至温度大约为-40℃。用N，N-二异丙基乙胺(68.7g)处理该冷溶液5分钟。然后用四氟硼酸三甲基氧鎓(78.5g)处理所述冷溶液。通过用乙腈/干冰浴冷却使反应温度保持低于-37℃。大约3小时后，使反应混合物升温至-25℃并维持1小时，然后撤去冷浴。用水(500ml)处理反应混合物并分离各相。用硫酸氢钠溶液(2×400ml，1×200ml)洗涤有机相。将有机相用氯化钠干燥、过滤并真空浓缩得到81.18g。将残余物溶于二氯甲烷(600ml)中，并用硅胶(153g)处理。将该混合物真空浓缩得到粉末，接着进行快速过滤。用己烷/乙酸乙酯(4∶1，8L)接着用己烷/乙酸乙酯(2∶1，19L)洗脱标题化合物。合并含有标题化合物的馏分并真空浓缩得到49.4g黄橙色油状物。
质谱 (FDMS)m/z＝323(M+).
1H NMRd 7.31(5H)，5.12(s，2H)，4.87(q，1H)，4.71(t，1H)，3.63(d，6H)，2.91(m，1H)，2.51(m，1H).
元素分析计算值 C15H17NO7C，55.73;H，5.30;N，4.33.实测值C，55.63;H，5.34;N，4.38.
实施例43-羟基-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(Ⅳ)将按实施例3所述制备的化合物(73.1g)和10%钯/炭(20.0g)的四氢呋喃(600ml)混合物在48psi的氢气压和在室温下氢化。18小时后，过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。分析粗产物(TLC)表明还原反应末完成。将粗产物与10%钯/炭(6.0g)和四氢呋喃(430ml)混合并在室温下氢化。18小时后，过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。将残余物溶于少体积的乙酸乙酯中并用硅胶(150g)处理。所得混合物进行快速色谱法纯化，用10%己烷/乙酸乙酯至10%甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有标题化合物的级分并真空浓缩得到棕色油状物。将该油状物溶于丙酮(90ml)中，并真空浓缩所得溶液。用乙酸乙酯(25ml)稀释残余物，立刻有晶体形成。向混合物中加入另外的乙酸乙酯(25ml)。过滤收集晶状物质并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。真空干燥该物质得到11.54g标题化合物。真空浓缩滤液直至第二批晶体开始形成。过滤收集这些晶体，用乙酸乙酯(10ml)洗涤，并真空干燥得到2.54g标题化合物。熔点85-86℃。
质谱 (FDMS)m/z＝160(M+).
1H NMRd 8.11(s，1H)，5.52(s，1H)，4.11(dd，1H)，4.01(q，1H)，3.62(s，3H)，2.29(m，1H)，2.01(m，1H).
元素分析计算值 C6H9NO4C，45.28;H，5.70;N，8.80.实测值C，45，54;H，5.70;N，8.54.
实施例53-(2-甲基苯氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(Ⅷ)将按实施例4所述制备的化合物(0.695g)、三苯基膦(1.259g)和邻甲酚(0.519g)的四氢呋喃(6.3ml)混合物冷却至5℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(0.863g)的四氢呋喃(1.8ml)溶液处理6分钟。加完后，将反应混合物温热至室温。大约18小时后，真空浓缩反应溶液。用氯仿稀释残余物，然后滤除不溶物并真空浓缩滤液。将残余物溶于少体积的二氯甲烷(4ml)中，用制备性离心薄层色谱法纯化，用50%乙酸乙酯/己烷接着用75%乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有标题化合物的级分并真空浓缩得到905mg。该物质含有氧化三苯膦杂质。
质谱(FDMS)m/z＝249.
1H NMRd 7.12(2H)，7.05(1H)，6.83(t，1H)，4.84(1H)，4.24(1H)，3.66(s，3H)，2.88(m，1H)，2.08(s，3H)，1.99(1H).
实施例63-(2-甲基苯氧基)谷氨酸(4)用按实施例5所述制备的化合物(0.326g)处理氢氧化锂(0.0939g)的水(1.5ml)和四氢呋喃(4.3ml)混合物，并加热至大约62℃。大约2 3/4 小时后，将反应混合物冷却至室温。又经2小时后，用5N盐酸(784ml)处理反应混合物。真空浓缩所得溶液得到油状固体。用四氢呋喃/水(1∶1，10ml)处理该物质，通过过滤收集所得的不溶物。依次用四氢呋喃/水(1∶1，2ml)、水(3ml)和四氢呋喃(10ml)洗涤固体。在60℃真空干燥该物质达大约18小时，得到84mg标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝254.
1H NMRd 7.09(2H)，6.81(1H)，6.57(1H)，4.77(t，1H)，3.66(t，1H)，2.19(m，5H).
实施例73-(2-萘硫基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(Ⅷ)将按实施例4所述制备的化合物(0.553g)、三苯基膦(1.02g)和2-萘硫酚(0.474g)的四氢呋喃(4.9ml)溶液冷却至0℃。用偶氮二甲酸二乙酯(0.665g)的四氢呋喃(1.4ml)溶液处理该冷溶液1分钟。加完后，将反应混合物温热至室温。大约23小时后，真空浓缩反应溶液。用二氯甲烷稀释残余物。过滤除去不溶物并用二氯甲烷(2ml)洗涤，真空浓缩滤液。将该残余物溶于少体积的乙酸乙酯中，用制备性离心薄层色谱法纯化，用50%乙酸乙酯/己烷接着用75%乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有标题化合物的级分并真空浓缩得到416mg。该物质含有氧化三苯膦杂质。
质谱(FDMS)m/z＝301。
实施例83-(2-萘硫基)谷氨酸(24A和24B)用氢氧化锂(0.365g)处理按实施例7所述制备的化合物(1.53g)的四氢呋喃(14.5ml)和水(5.1ml)的混合物，并加热至大约60℃。大约3 1/3 小时后，将反应混合物冷却至室温。又1小时后，用5N盐酸(3.04ml)处理反应混合物。将所得溶液放入冷藏箱中过夜。真空部分浓缩该溶液除去四氢呋喃，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取残余物。将水相加到阳离子交换色谱柱(DOWEX 50 X-8)中。依次用水(200ml)、50%四氢呋喃/水(200ml)，和水(200ml)洗涤该柱。用10%吡啶/水洗脱标题化合物。合并含有标题化合物的级分并真空浓缩至体积为大约70ml从而诱发结晶。过滤收集晶状物质，用水洗涤，在室温下用P2O5真空干燥，得到307mg非对映体的混合物(A/B＝2.3∶1)。真空浓缩滤液至体积大约53ml，从而导致再次形成晶体。过滤分离这些晶体并用水洗涤。真空浓缩该滤液至干，得到250mg非对映体的混合物(B/A＝2.3∶1)。
化合物24A1H NMRd 7.83(m，3H)，7.51(m，4H)，4.34(t，1H)，3.50(t，1H)，2.22(m，1H)，1.91(m，1H).
元素分析计算值 C15H15NO4SC，59.00;H，4.95;N，4.59;S，10.50.实测值C，59.19;H，4.83;N，4.38;S，10.30.
化合物24B质谱(FABMS)m/z＝306(M+1).
1H NMRd 7.83(m，3H)，7.47(m，4H)，4.23(m，1H)，3.58(1H)，2.01(m，2H).
实施例93-苯氧基谷氨酸(1)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用苯酚，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝240(M+1)，221(M-H2O)，195(M-CO2).
1H NMRd 7.22(t，2H)，6.88(t，1H)，6.74(d，2H)，4.75(t，1H)，3.63(t，1H)，2.22-2.08(m，2H).
元素分析计算值 C11H13NO5C，55.23;H，5.48;N，5.86.实测值C，55.23;H，5.27;N，5.72.
实施例103-苯硫基谷氨酸(2)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用苯硫酚，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝256(M+1)，237(M-H2O).
1H NMRd 7.42(d，2H)，7.27(m，3H)，4.21(t，1H)，3.43(1H)，2.16(m，1H)，1.84(m，1H).
实施例113-(4-甲基苯氧基)谷氨酸(3)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用对甲酚，制备标题化合物。用阳离子交换色谱法(DOWEX 50 X-8)纯化标题化合物，用10%吡啶/水洗脱。
质谱 (FABMS)m/z＝254(M+1)，235(M-H2O)，164(M+1-CO2).
1H NMRd 7.00(d，2H)，6.72(d，2H)，4.89(q，1H)，3.96(m，1H)，2.14(s，3H)，2.34(t，2H).
实施例123-(4-甲氧基苯氧基)谷氨酸(5)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用4-甲氧基苯酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝270(M+1).
1H NMRd 6.77(m，4H)，4.68(t，1H)，3.62(m，4H)，2.15(m，2H).
元素分析计算值 C12H15NO6C，53.53;H，5.62;N，5.20.实测值C，53.26;H，5.55;N，4.98.
实施例133-(4-(异丙基)苯氧基)谷氨酸(6)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用4-异丙基苯酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝282(M+1).
1H NMRd 7.09(d，2H)，6.67(d，2H)，4.71(1H)，3.61(1H)，2.76(1H)，2.23-2.07(m，2H)，1.12(d，6H).
元素分析计算值 C14H19NO5C，59.78;H，6.81;N，4.98.实测值C，59.17;H，6.69;N，4.84.
实施例143-(4-环戊基苯氧基)谷氨酸(7)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用环戊基苯酚，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝308(M+1)，217(M-CO2).
1H NMRd 7.10(d，2H)，6.68(d，2H)，4.73(t，1H)，3.63(t，1H)，2.84(1H)，2.18(m，2H)，1.93(2H)，1.57(6H).
元素分析计算值 C16H21NO5C，62.53;H，6.89;N，4.56.实测值C，62.61;H，6.89;N，4.60.
实施例153-(4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基)谷氨酸(8)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用对4-(叔辛基)苯酚，制备标题化合物。用阳离子交换色谱法(DOWEX 50 X-8)纯化标题化合物，用10%吡啶/水洗脱。
质谱 (FABMS)m/z＝352(M+1)，308(M+H-CO2).
1H NMRd 7.24(d，2H)，6.67(d，2H)，4.72(1H)，3.63(1H)，2.23-2.06(brm，2H)，1.65(2H)，1.26(s，6H)，0.65(s，9H).
元素分析计算值 C19H29NO5C，64.94;H，8.32;N，3.99.实测值C，65.12;H，8.47;N.3.82.
实施例163-(4-乙酰基苯氧基)谷氨酸(9)
基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用4-羟基苯乙酮，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝282(M+1).
1H NMR (d7-DMF)d 8.08(d，2H)，6.93(d，2H)，5.06(t，1H)，4.12(t，1H)，2.53(s，3H)，2.49(m，2H).
实施例173-(4-三氟甲基苯氧基)谷氨酸(10)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用4-三氟甲基苯酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝308(M+1).
1H NMRd 7.59(d，2H)，6.93(d，2H)，4.87(t，1H)，3.70(t，1H)，2.21(bm，2H).
元素分析计算值 C12H12NO5C，46.91;H，3.94;N，4.56.实测值C，47.12;H，3.93;N，4.49.
实施例183-(3，4-二氯苯氧基)谷氨酸(11)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用3，4-二氯苯酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝308(M).
1H NMRd7.45(d，1H)，7.05(d，1H)，6.80(dd，1H)，4.81(t，1H)，3.69(t，1H)，2.21(m，2H).
元素分析计算值 C11H11NO5C，42.88;H，3.60;N，4.55.实测值C，42.36;H，3.67;N，4.35.
实施例193-(4-苯基苯氧基)谷氨酸(12)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用4-苯基苯酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝316(M+1).
1H NMRd 7.55(4H)，7.40(t，2H)，7.28(t，1H)，6.86(d，2H)，4.83(1H)，3.67(1H)，2.30-2.16(m，2H).
元素分析计算值 C17H17NO5C，64.76;H，5.43;N，4.44.实测值C，65.01;H，5.44;N，4.34.
实施例203-(3-苯基苯氧基)谷氨酸(13)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用3-苯基苯酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝316(M+1).
1H NMRd 7.55(2H)，7.42(t，2H)，7.31(t，2H)，7.18(d，1H)，7.02(s，1H)，6.84(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.86(t，1H)，3.65(t，1H)，2.32-2.10(m，2H).
元素分析计算值 C17H17NO5C，64.75;H，5.43;N，4.44.实测值C，64.79;H，5.41;N，4.43.
实施例213-(4-苄基苯氧基)谷氨酸(14)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用4-羟基二苯基甲烷，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝330(M+1).
1H NMRd 7.26-7.07(7H)，6.69(d，2H)，4.72(t，1H)，3.62(1H)，2.27-2.06(m，2H).
实施例223-(2-苄基苯氧基)谷氨酸(15)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用2-羟基二苯基甲烷，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝330(M+1)，311(M-H2O).
1H NMRd 7.21(4H)，7.10(3H)，6.81(t，1H)，6.60(d，1H)，4.78(t，1H)，3.89(q，2H)，3.63(t，1H)，2.28-2.15(m，2H).
元素分析计算值 C18H19NO5C，65.64;H，5.81;N，4.25;
实测值C，65.40;H，5.69;N，4.05实施例233-(4-(6-苯基己基)苯氧基)谷氨酸(16)(ⅰ)将1，4-二苯甲酰基丁烷(119g)和5%钯/炭(15.0g)的乙酸乙酯(1.335L)和浓硫酸(11.3ml)混合物在60psi的氢气压下并在50℃氢化。3小时后，将反应混合物冷却至室温。用水(2×500ml)处理反应混合物并分离各相。接着用10%碳酸氢钠水溶液(250ml)洗涤有机相。将有机相用氯化钠干燥、过滤并真空浓缩得到油状物。将油状物进行真空蒸馏。蒸馏在141-151℃，0.24mm汞柱下进行，得到119g无色油状的1，6-二苯基己烷。
1H NMRd 7.26-7.21(4H)，7.15-7.11(6H)，2.52(t，3H)，1.54-1.48(4H)，1.30-1.26(4H)(ⅱ)将1，6-二苯基己烷(119.05g)和乙酐(50.98g)的1，1，2，2-四氯乙烷(375ml)溶液在丙酮/干冰浴中冷却至大约-38℃的温度。以使温度保持低于-19℃的速度向该溶液中加入氯化铝。加完氯化铝(大约80分钟)后，将所得的反应悬浮液温热至室温。在室温大约1.7小时后，将反应混合物在水/冰浴中冷却至大约0℃，然后用6N HCl(150ml)以使温度保持低于8℃的速度进行处理。用水(500ml)处理反应混合物并分离各相。用氯仿(3×250ml)处理水层并分离各相。合并的有机相用水(250ml)洗涤，用氯化钠干燥，过滤并真空浓缩得到油状物，将其在室温下放置固化。在200-210℃、0.1mm汞柱下将所得固体的二氯甲烷溶液进行真空蒸馏，得到61.45g油状的4′-(6-苯基己基)苯乙酮。
1H NMRd 7.84(d，2H)，7.30(d，2H)，7.26-7.21(2H)，7.15-7.10(3H)，2.60(t，2H)，2.52(5H)，1.56-1.50(4H)，1.29(4H).
(ⅲ)将4′-(6-苯基己基)苯乙酮(61.36g)和间氯过苯甲酸(166.15g)的二氯甲烷(550ml)的两相溶液回流，(注用于此反应的间氯过苯甲酸是1∶1间氯过苯甲酸和间氯苯甲酸的混合物)。22小时后，将反应混合物冷却至室温。过滤反应混合物并用二氯甲烷(50ml)洗涤不溶物。向滤液中加入水(250ml)，用5NNaOH(14ml)将该两相溶液的pH从3.34调至5.98。向两相溶液中再加入水(250ml)并分离各相。用10%碳酸钾水溶液(2×250ml)然后用盐水(3×500ml)处理有机相。用氯化钠然后用硫酸镁干燥有机相、过滤、真空浓缩得到半晶状固体。
在室温下大约15分钟后，该分离出的物质放热。大约10分钟后，出现棕色油状物。用饱和碳酸氢钠水溶液(3×500ml)洗涤该油状物的二氯甲烷(1L)溶液。将有机相用硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩得到48.46g油状乙酸4-(6-苯基己基)苯基酯。
(ⅳ)向乙酸4-(6-苯基己基)苯基酯的甲醇(620ml)和水(550ml)混合物中加入碳酸钠(71.86g)。将所得悬浮液回流。2.5小时后，将反应混合物冷却至室温。1.5小时后，真空浓缩反应混合物除去所存在的大部分甲醇，向反应混合物中再加入水(600ml)。然后用乙醚(4×500ml)处理反应混合物。合并的有机相用1H HCl(3×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤。向滤液中加入230-400目硅胶(70g)，并将所得混合物蒸发至干。通过快速硅胶色谱法分离所需化合物，用己烷/乙酸乙酯(1∶0.00125，1×500ml，6×250ml)然后用己烷/乙酸乙酯(1∶0.05，4×250ml)接着用己烷/乙酸乙酯(1∶0.1，4×250ml)并最后用己烷/乙酸乙酯(1∶0.15，4×250ml)洗脱。合并含有1-(4-羟基苯基)-6-苯基己烷的级分，并真空浓缩，得到20.42g油状物。在室温下放置使油状物结晶出来。
质谱(FDMS)m/z2541H NMRd 9.06(1H)，7.23(2H)，7.13(3H)，6.92(2H)，6.61(2H)，2.51(t，2H)，2.40(t，2H)，1.56-1.41(4H)，1.31-1.24(4H).
(ⅴ)将按实施例4所述制备的化合物(3.612g)、三苯基膦(6.759g)和1-(4-羟基苯基)-6-苯基己烷(6.555g)的四氢呋喃(32ml)混合物冷却至大约1-2℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(4.080g)的四氢呋喃(10ml)溶液处理17分钟。加完后，将反应悬浮液温热至室温。大约24小时后，真空浓缩所得的棕色溶液。用氯仿(10ml)稀释残余物，过滤除去不溶物，将滤液真空浓缩。将该物质溶于二氯甲烷中，并加入230-400目硅胶(36g)。真空浓缩混合物得到粉末。将混合物进行快速硅胶色谱法分离，用己烷/乙酸乙酯(5∶2，10×100ml)，然后用己烷/乙酸乙酯(5∶3，7×100ml，1×200ml)，接着用乙醚(10×200ml)并最后用乙酸乙酯(2×200ml，2×500ml)洗脱。真空浓缩含有所需物质的级分得到金色油状物。将金色油状物溶于二氯甲烷(24ml)中，用制备性离心薄层色谱法(4mm板，流速＝8ml/分钟)纯化，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱直至第一谱带流出，然后将溶剂换成乙酸乙酯。合并含有3-[4-(6-己基苯基)苯氧基]-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯的级分并真空浓缩得到金色油状物。将该油状物溶于乙醚(10ml)中。加入己烷直至溶液变成混浊。在室温下45分钟后，真空浓缩该混浊的溶液从而形成固体物质。将乙醚(10ml)加到该物质中，然后过滤收集不溶物。真空浓缩滤液得到油状物，并将其结晶出来。将乙醚加到该晶状物质中。将所得悬浮液剧烈搅拌30分钟。过滤收集不溶物得到3.91g 3-[4-(6-己基苯基)苯氧基]-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯。
1H NMRd 8.54(1H)，7.23(2H)，7.13(3H)，7.04(2H)，6.85(2H)，4.83(1H)，4.21(t，1H)，2.89(m，1H)，2.54-2.37(4H)，1.88(m，1H)，1.56-1.44(4H)，1.29-1.14(4H).
(ⅵ)用3-[4-(6-己基苯基)苯氧基]-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(3.91g)处理氢氧化锂(0.712g)的水(9.3ml)和四氢呋喃(29ml)混合物，并加热至58℃。大约3.8小时后，将反应混合物冷却至室温。然后用5N HCl(5.94ml)处理反应混合物。将所得浅色悬浮液进行声处理，然后在室温下搅拌15分钟。过滤收集不溶物，用1∶1四氢呋喃∶水(10ml)、然后用四氢呋喃(10ml)并最后用水(10ml)洗涤。从滤液中结晶出标题化合物并过滤收集之。真空干燥该物质得到1.077g标题化合物。
元素分析计算值 C23H29NO5C，69.15;H，7.32;N，3.51;
实测值C，69.32;H，7.29;N，3.30质谱 (FABMS)m/z＝400(M+1)，382(M+1-H2O).
1H NMRd 7.22(2H)，7.11(3H)，7.02(d，2H)，7.65(d，2H)，4.70(q，1H)，3.61(q，1H)，2.50(1H)，2.14(m，2H)，1.47(m，5H)，1.22(m，5H).
实施例243-(4-(3-苯基丙-2-烯基)苯氧基)谷氨酸(17)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-1-烯，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝356(M+1).
1H NMRd 7.37(2H)，7.27(3H)，7.15(2H)，6.72(2H)，6.38(2H)，4.74(t，1H)，3.63(q，1H)，3.42(2H)，2.17(m，2H).
实施例253-(4-(2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯氧基)谷氨酸(18)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用1-(4-羟基苯基)-2-(4-硝基苯基)乙烯，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝387(M+1)，341(M+1-NO2).
1H NMRd 8.19(d，2H)，7.80(d，2H)，7.58(d，2H)，7.23(d，2H)，6.82(d，2H)，4.84(t，1H)，3.69(1H)，2.21(m，2H).
元素分析计算值 C20H21NO5C，67.59;H，5.96;N，3.94;
实测值C，67.29;H，5.89;N，3.74实施例263-(4-苯氧基苯氧基)谷氨酸(19)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用4-苯氧基苯酚，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝331(M)，313(M-H2O).
1H NMRd7.29(2H)，7.02(1H)，6.96-6.74(6H)，4.73(t，1H)，3.64(t，1H)，2.29-2.08(m，2H).
元素分析计算值 C17N17NO6C，61.63;H，5.17;N，4.23.实测值C，61.81;H，5.12;N，4.21.
实施例273-(4-苄氧基苯氧基)谷氨酸(20)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用4-苄氧基苯酚，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝346(M+1)，256(M+1-CO2).
元素分析计算值 C18H19NO6C，62.60;H，5.45;N，4.06.实测值C，62.81;H，5.67;N，3.97.
实施例283-(2-萘氧基)谷氨酸(21)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用2-萘酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝290(M+1).
1H NMRd 7.76(3H)，7.40(t，1H)，7.30(t，1H)，7.13(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.94(t，1H)，2.40-2.15(m，2H).
元素分析计算值 C15H15NO5C，62.28;H，5.23;N，4.84;
实测值C，61.98;H，5.22;N，4.66实施例293-(6-溴-2-萘氧基)谷氨酸(22)(ⅰ)将按实施例4所述制备的化合物(0.498g)、三苯基膦(0.932g)和6-溴-2-萘酚(0.793g)的四氢呋喃(4.3ml)混合物冷却至大约1-2℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(0.619g)的四氢呋喃(4.3ml)溶液处理1分钟。加完后，将反应混合物温热至室温。大约23小时后，真空浓缩溶液。用氯仿(2ml)稀释残余物，过滤除去不溶物，并将滤液真空浓缩。将油状物溶于二氯甲烷中，并用制备性离心薄层色谱法(4mm板，流速＝8ml/分钟)纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱直至第一谱带流出，然后将溶剂换成己烷∶乙酸乙酯(1∶3)。合并含有标题化合物的级分，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到3-(6-溴-2-萘氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(778mg)。
质谱(FDMS)m/z363，3651H NMRd 8.63(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，1H)，7.73(d，1H)，7.61-7.45(1H+O＝pph3)，7.42(1H)，7.21(dd，1H)，5.04(t，1H)，4.26(t，1H)，3.65(s，3H)，3.09-2.99(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)(ⅱ)用3-(6-溴-2-萘氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(0.615g)处理氢氧化锂(0.156g)的水(2.0ml)和四氢呋喃(6.6ml)混合物，并加热至60℃。大约3.0小时后，将反应混合物冷却至室温。用5N HCl(1.30ml)处理反应混合物。过滤收集不溶物，用1∶1THF∶水(10ml)、THF(10ml)和水(5ml)洗涤。在60℃下于真空炉中干燥不溶物过夜，得到标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝368，350(M-H2O).
1H NMRd 8.06(s，1H)，7.76(2H)，7.50(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.94(t，1H)，3.70(1H)，2.30-1.70(m，2H).
元素分析计算值 C15H14BrNO5C，48.93;H，3.83;N，3.80.实测值C，48.65;H，3.81;N，3.66.
实施例303-(1，6-二溴-2-萘氧基)谷氨酸(23)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用1，6-二溴-2-萘酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)447，368(M-Br).
1H NMRd 8.17(1H)，7.99(d，1H)，7.89(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.18(d，1H)，5.03(t，1H)，3.78(t，1H)，2.30(m，2H).
元素分析计算值 C15H13BrNO5C，40.30;H，2.93;N，3.14.实测值C，40.35;H，2.92;N，3.11.
实施例313-(1-萘氧基)谷氨酸(25)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用1-萘酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝290(M+1).
1H NMRd 8.18(1H)，7.85(1H)，7.49(3H)，7.35(t，1H)，6.64(d，1H)，4.99(t，1H)，3.75(t，1H)，2.36(m，2H).
元素分析计算值 C15H15NO5C，62.28;H，5.23;N，4.84.实测值C，62.49;H，5.15;N，4.80.
实施例323-(5，6，7，8-四氢-1-萘氧基)谷氨酸(26)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用5，6，7，8-四氢-1-萘酚，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝294(M+1)，250(M+1-CO2).
1H NMRd 6.95(1H)，6.62(d，1H)，6.36(d，1H)，4.72(1H)，3.64(1H)，2.65-2.10(brm，6H)，1.67(4H).
元素分析计算值 C15H19NO5C，61.42;H，6.53;N，4.78.实测值C，61.40;H，6.43;N，4.73.
实施例333-(6，7-二氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)谷氨酸(27)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用6，7-二氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝350(M+1).
1H NMRd 7.18(d，1H)，6.96(1H)，6.50(1H)，4.71(1H)，3.61(1H)，2.44-2.07(brm，2H)，1.57(4H)，1.17(12H).
元素分析计算值 C19N27NO5C，65.31;H，7.79;N，4.01.实测值C，65.47;H，7.89;N，3.95.
实施例343-(5-2，3-二氢化茚基氧基)谷氨酸(28)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用5-茚满醇，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝280(M+H).
1H NMRd 7.06(d，1H)，6.63(s，1H)，6.54(dd，1H)，4.71(1H)，3.62(1H)，2.75(m，4H)，2.44-2.07(m，2H)，1.96(2H).
实施例353-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)谷氨酸(29)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用3，4-(亚甲二氧基)苯酚，制备标题化合物。
1H NMRd 6.74(d，1H)，6.48(d，1H)，6.17(dd，1H)，5.90(s，2H)，4.64(q，1H)，3.59(q，1H)，2.20-2.04(m，2H).
实施例363-(2-芴氧基)谷氨酸(30)(ⅰ)将按实施例4所述制备的化合物(0.462g)、三苯基膦(0.864g)和2-羟基芴(0.600g)的四氢呋喃(4.2ml)混合物冷却至大约1-2℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(0.573g)的四氢呋喃(1.7ml)溶液处理5分钟。加完后，将反应混合物温热至室温。大约24小时后，过滤所得的悬浮液，用四氢呋喃(5ml)洗涤不溶物，得到0.526g3-(2-芴氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯。在60℃下将该物质在真空炉中干燥大约24小时。
质谱(FDMS)m/z 3231H NMRd 8.58(s，1H)，7.75(d，2H)，7.50(d，1H)，7.27(t，1H)，7.18(2H)，6.97(d，1H)，4.95(t，1H)，4.24(t，1H)，3.81(s，2H)，3.65(s，3H)，3.00-2.90(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)(ⅱ)用3-(2-芴氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(0.526g)处理氢氧化锂(0.117g)的水(1.5ml)和四氢呋喃(4.7ml)混合物，并加热至60℃。大约3.3小时后，将反应混合物冷却至室温。用5N HCl(976ml)处理反应混合物。将所得的胶体悬浮液声处理10分钟。过滤收集不溶物，用1∶1THF∶水(10ml)、THF(10ml)和水(10ml)洗涤。在60℃下于真空炉中干燥不溶物过夜，得到标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝328(M+1).
1H NMR7.73(d，2H)，7.48(d，1H)，7.29(t，1H)，7.19(t，1H)，6.98(s，1H)，6.81(dd，1H)，4.83(t，1H)，3.82(s，1H)，3.67(q，1H)，2.22(bm，2H).
元素分析计算值 C18H17NO5C，66.05;H，5.24;N，4.28.实测值C，65.83;H，5.30;N，4.21.
实施例373-(2-氧芴氧基)谷氨酸(31)(ⅰ)将按实施例4所述制备的化合物(0.800g)、三苯基膦(1.450g)和2-羟基氧芴(1.019g)的四氢呋喃(7.0ml)混合物冷却至大约2℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(0.963g)的四氢呋喃(2.0ml)溶液处理2分钟。加完后，将反应混合物温热至室温。大约15.5小时后，真空浓缩该溶液。用甲苯(5ml)稀释残余物，过滤除去不溶物，并真空浓缩滤液。将油状物溶于乙酸乙酯中，并用制备性离心薄层色谱法(4mm板，流速＝8ml/分钟)纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱直至第一谱带流出，然后将溶剂换成己烷∶乙酸乙酯(1∶3)。合并含有标题化合物的级分，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到3-(2-氧芴氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(427mg)。该物质含有氧化三苯膦杂质。
质谱(FDMS)m/z 3251H NMRd 8.60(s，1H)，8.07(d，1H)，7.75(d，1H)，7.64-7.45(3H+O＝pph3)，7.35(t，1H)，7.13(dd，1H)，4.97(t，1H)，4.26(t，1H)，3.65(s，3H)，3.05-2.95(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)(ⅱ)用3-(2-氧芴氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(0.427g)处理氢氧化锂(0.0943g)的水(1.4ml)和四氢呋喃(4.3ml)混合物，并加热至61℃。大约2.4小时后，将反应混合物冷却至室温。用5N HCl(787ml)处理反应混合物。然后用水(3ml)处理反应混合物。过滤收集不溶物，用1∶1四氢呋喃∶水(2ml)、四氢呋喃(5ml)洗涤。在70℃下于真空炉中干燥不溶物过夜，得到标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝330(M+1)，331(M-H2O).
1H NMRd8.07(d，1H)，7.63-7.53(2H)，7.46(t，1H)，7.32(t，1H)，7.00(dd，1H)，4.91(1H)，3.69(1H)，2.35-2.14(m，2H).
实施例383-(5，6，7，8-四氢-2-氧芴氧基)谷氨酸(32)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用2-羟基-5，6，7，8-四氢氧芴，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝334(M+1)，289(M+1-CO2).
1H NMRd 7.32(d，1H)，6.79(d，1H)，6.71(dd，1H)，4.79(1H)，3.64(1H)，2.65(2H)，2.51-1.70(brm，8H).
元素分析计算值 C17H19NO6C，61.25;H，5.74;N，4.20.实测值C，60.96;H，5.73;N，4.16.
实施例393-(2-甲基-5-苯并呋喃氧基)谷氨酸(33)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用5-羟基-2-甲基苯并呋喃，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝294(M+1)，276(M+1-H2O)，249(M+1-CO2).
1H NMRd 7.31(d，1H)，6.83(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.47(s，1H)，4.75(t，1H)，3.63(1H)，2.36(s，3H)，2.26-2.12(m，2H).
元素分析计算值 C14H15NO6C，57.34;H，5.15;N，4.78;
实测值C，57.45;H，5.10;N，4.64实施例403-(5-苯并噻吩氧基)谷氨酸(34)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用5-羟基苯并噻吩，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝296(M+1)，251(M+1-CO2).
1H NMRd 7.82(d，1H)，7.69(d，1H)，7.34(d，1H)，7.16(d，1H)，6.93(dd，1H)，4.84(q，1H)，3.65(1H)，2.31-2.12(m，2H).
元素分析计算值 C13H13NO5SC，52.87;H，4.44;N，4.74.实测值C，51.38;H，4.34;N，4.70.
实施例413-(4-(4-氯苯基吡啶-2-基甲基)苯氧基谷氨酸(35)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用吡啶-2-基-4-羟基-4-氯二苯基甲烷，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝441(M+1)，423(M+1-H2O)，397(M+1-CO2).
1H NMRd 8.48(1H)，7.70(1H)，7.35-6.66(10H)，5.60(1H)，4.73(1H)，3.61(1H)，2.47(2H)，2.27-2.05(m，2H).
实施例423-(4-苄基-1，2，4-三唑-3-硫基)谷氨酸(36)基本上按照实施例7和8所述的方法，所不同的是使用4-苄基-1，2，4-三唑-3-硫醇，制备标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝337(M+1)，319(M+1-H2O).
1H NMRd 8.68和8.66(1H)，7.32-7.26(m，1H)，5.19和5.16(2H)，4.20和4.33(1H)，3.71-3.63(m，1H)，2.4-2.0(m，2H).
元素分析计算值 C14H16N4O4S·0.5H2OC，48.69;H，4.96;N，16.22.实测值C，48.88;H，4.93;N，16.37.
实施例433-(1-苄基-1，2，4-三唑-3-硫基)谷氨酸(37)基本上按照实施例7和8所述的方法，所不同的是使用1-苄基-1，2，4-三唑-3-硫醇，制备标题化合物。经阳离子交换色谱法得到两种非对映体的混合物，37B(A/B＝1∶4)和37A(A/B＝2∶1)。
质谱 (FABMS)m/z＝337(M+1)，319(M+1-H2O).
1H NMRd 8.63和8.61(1H)，7.35-7.24(m，5H)，5.33和5.31(2H)，4.46和4.34(1H)，3.66-3.57(1H)，2.4-2.0(m，2H).
元素分析计算值 C14H16N4O4SC，49.99;H，4.79;N，16.66，S，9.53.实测值C，49.91;H，4.91;N，16.47;S，9.26.
实施例443-(5-((2-氯苯基)乙烯基)-1，2，4-三唑-3-硫基)谷氨酸(38)基本上按照实施例7和8所述的方法，所不同的是使用5-(2-氯苯基)乙烯基-1，2，4-三唑-3-硫醇，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝397(M+1).
1H NMRd 8.02(1H)，7.87(q，1H)，7.50-7.23(m，4H)，4.30和4.13(1H)，3.75(m，1H)，3.63和3.61(3H)，2.19(m，1H).
元素分析计算值 C16H17N4O4S·2H2OC，44.40;H，4.89;N，12.94.实测值C，44.15;H，4.64;N，12.67.
实施例453-(2-(嘧啶硫基))谷氨酸(39)基本上按照实施例7和8所述的方法，所不同的是使用2-嘧啶硫醇，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝258(M+1).
1H NMRd 8.59和8.58(2H)，7.18(1H)，4.60(m，1H)，3.70和3.56(1H)，2.44-2.04(bm，2H).
实施例463-(1-甲基四唑-5-硫基)谷氨酸(40)基本上按照实施例7和8所述的方法，所不同的是使用1-甲基四唑-5-硫醇，制备标题化合物。
质谱(FABMS)m/z＝262(M+1).
1H NMRd 4.53和4.30(1H)，3.93和3.89(3H)，3.79和3.63(1H)，2.16(bm，2H).
实施例47N-甲氧羰基-2-氧杂-3-氮杂二环[2.2.2]辛-5-烯(Ⅴ)将N-羟基氨基甲酸甲酯(17.81g)的二氯甲烷(350ml)悬浮液冷却至大约-13℃(冰/丙酮浴)，接着用1，3-环己二烯(14.24g)和高碘酸四丁基铵(84.73g)的二氯甲烷(550ml)悬浮液处理。在1小时内加入该高碘酸盐悬浮液并使反应温度升至最高-5℃。加完高碘酸盐悬浮液后，将所得的反应混合物在大约-10℃下搅拌3小时。小心地向反应混合物中加入10%亚硫酸氢钠溶液(750ml)，同时在冰/丙酮浴中冷却。大约45分钟后，加完亚硫酸氢钠溶液。分离出有机相，用水(2×200ml)和饱和碳酸氢钠溶液(2×500ml)洗涤。有机相用氯化钠干燥、过滤并真空浓缩得到180g粗产物。将粗产物的二氯甲烷溶液加到硅胶(200g)中，并将所得混合物蒸发至干。通过快速硅胶过滤分离标题化合物，用己烷/乙酸乙酯(9∶1，2L)和己烷/乙酸乙酯(7∶3，500ml)洗脱。合并含有标题化合物的级分，用氯化钠和硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到27.85g油状物。将油状物放在冷藏箱中诱导结晶。
质谱(FDMS)m/z＝169.
1H NMRd 6.52(2H)，4.66(2H)，3.55(s，3H)，1.92(2H)，1.38(1H)，1.25(1H).
元素分析计算值 C8H11NO3C，56.80;H，6.55;N，8.28.实测值C，56.66;H，6.54;N，8.43.
实施例48N-甲氧羰基-3，6-二羧基-1-氧杂-2-氮杂环己烷(Ⅵ)用0.1M硫酸氢四丁基铵(0.23g)的水(7ml)溶液处理按实施例47所述制备的化合物(1.7g)的甲苯(26ml)溶液。将该两相混合物冷却至大约-10℃(冰/乙酸盐浴)，并用0.2M高锰酸钾溶液(2.76g KMnO4的90ml水溶液)处理。在大约1小时20分钟时间内加入高锰酸盐溶液。将所得的浆状液机械搅拌2小时。过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和水洗涤不溶物。加入1N盐酸将滤液的pH从大约pH8.24调至大约pH2.01。分离各相并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取水相。合并的有机液用氯化钠和硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到245mg白色粉末。
质谱 (FDMS)m/z＝234(M+1)，203(M+1-OCH3)，144(M+1-2CO2).
1H NMRd 4.72(1H)，4.27(dd，1H)，3.64(s，3H)，2.16(1H)，1.85(2H)，1.52(1H).
实施例493-(1，2，4-三唑-1-基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(Ⅸ)将按实施例4所述制备的化合物(318mg)、三苯基膦(577mg)和1，2，4-三唑(152mg)的无水四氢呋喃(4.5ml)混合物冷却至大约5℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(383mg)处理10分钟。加完后，将反应混合物温热至室温。大约17小时后，真空浓缩反应溶液并在室温减压下放置得到晶状固体。用氯仿稀释该固体，并通过离心薄层色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)接着用乙酸乙酯/己烷(3∶1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(19∶1)和乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。合并含有标题化合物的级分并真空浓缩得到280mg。
质谱(FABMS)m/z＝211(M+1).
1H NMRd 8.72(1H)，8.56(1H)，7.96(1H)，5.27(1H)，4.35(1H)，2.90(m，1H)，2.43(1H).
元素分析计算值 C8H10N4O3C，45.72;H，4.80;N，26.66.实测值C，46.02;H，4.71;N，26.94.
实施例503-(1，2，4-三唑-1-基)谷氨酸(41)用5N盐酸(10ml)处理按实施例49所述方法制备的化合物(420mg)，并加热回流所得的混合物。32小时后，将混合物蒸发至干。用丙酮(20ml)稀释残余物，并在超声波浴中进行声处理，并过滤。将固体物质在室温下真空干燥大约18小时。将该物质溶于水(3ml)和THF(0.2ml)中，并通过阳离子交换色谱法(AG 50W-X8)纯化，用水接着用四氢呋喃/水(1∶1)和10%吡啶洗脱。合并含有标题化合物的级分并蒸发至干。用水(100ml)稀释残余物，并再次蒸发至干。此步骤重复三次以上。将残余物在减压下干燥四天得到白色玻璃状物。用丙酮处理玻璃状物，并将所得混合物过滤。真空干燥固体物质得到405mg标题化合物。
质谱 (FABMS)m/z＝215(M+1)，197(M+1-H2O).
1H NMRd 8.50和8.46(1H)，7.91和7.89(1H)，5.38和5.26(1H)，4.21，3.68和3.23(1H)，2.90-2.24(2H).
实施例513-(四唑-1-基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯和3-(四唑-2-基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(Ⅸ)将按实施例4所述制备的化合物(318mg)、三苯基膦(577mg)和四唑(155mg)的无水四氢呋喃(4.5ml)混合物在冰/水浴中冷却。并用偶氮二甲酸二乙酯(383mg)处理10分钟。加完后，将反应混合物温热至室温。大约17 1/2 小时后，真空浓缩反应溶液得到脂状晶体。用氯仿(10ml)稀释该物质并真空浓缩。重复该步骤除去痕量的四氢呋喃。残余物溶于氯仿(10ml)中，并通过离心薄层色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)接着用乙酸乙酯/己烷(9∶1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(9∶1)和乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱。洗脱出的第一个异构体是所述四唑-2-基化合物，而洗脱出的第二个异构体是所述四唑-1-基化合物。合并含有纯的这些异构体的各自的级分并真空浓缩。用二氯甲烷(3ml)研制残余物，过滤分离标题化合物得到46mg四唑-2-基化合物和227mg四唑-1-基化合物。
3-(四唑-1-基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯质谱(FABMS)m/z＝212(M+1).
1H NMRd 9.51(s，1H)，8.96(s，1H)，5.62(t，1H)，4.34(t，1H)，3.70(s，1H)，3.07和2.50(m，2H).
元素分析计算值 C7H9N5O3C，39.81;H，4.30;N，33.16.实测值C，40.06;H，4.25;N，33.42.
3-(四唑-2-基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯质谱(FABMS)m/z＝212(M+1).
1H NMRd 9.02(s，1H)，9.00(s，1H)，5.94(t，1H)，4.39(t，1H)，3.71(s，1H)，3.10和2.52(m，2H).
元素分析计算值 C7H9N5O2C，39.81;H，4.30;N，33.16.实测值C，40.02;H，4.32;N，32.88.
实施例523-(四唑-2-基)谷氨酸(42)基本上按照实施例50所述的方法，由3-(四唑-2-基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(7mg)制备标题化合物。
1H NMRd 8.88和8.87(1H)，6.70(m，1H)，3.94和3.65(1H)，2.80-2.64(m，1H)，2.48-2.36(m，1H).
实施例533-(四唑-1-基)谷氨酸(43)基本上按照实施例52所述的方法，由3-(四唑-1-基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯，制备标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO/d-TFA)d 9.50，9.48，8.43(m)，5.48(m)，4.13(m)，3.78(m)，3.17(m)，2.89-2.65(m)，2.24(m).
实施例54(2S，4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基氧基)脯氨酸甲酯(ⅩⅤ)用连二碳酸二叔丁酯(2.8ml)处理4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(1g)、三乙胺(2.5ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(134mg)的二氯甲烷(50ml)溶液。在室温下18小时后，蒸除溶剂。将残余物溶于乙醚中，用5%盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水萃取。用硫酸镁干燥有机相并蒸发至干。通过快速色谱法纯化标题化合物，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到1.8g。D＝-29.7(c＝1，CHCl3).
1H NMR(200MHz，CDCl3)d 5.15(m，1H)，4.40(m，1H)，3.74(s，3H)，3.90-3.50(m，2H)，2.60-2.10(m，2H)，1.53，1.50，1.45和1.41(4s，18H).
实施例55(3R，5S)-N-(叔丁氧羰基)-3-(叔丁氧羰基氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(ⅩⅥ)用按实施例54所述制备的化合物(1g)的乙酸乙酯(10ml)溶液处理氧化钌(Ⅳ)水合物(60mg)和10%高碘酸钠水溶液(30ml)混合物。将所得混合物在室温下剧烈搅拌。两天后，分离各相，并用乙酸乙酯萃取水相。用异丙醇处理合并的有机溶液以分解剩余的钌氧化剂。用硅藻土过滤所得的混合物。滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到906mg标题化合物。D＝+15.1(c＝1，CHCl3).
1H NMR(200MHz，CDCl3)d 5.31(dd，1H)，4.41(dd，1H)，3.80(s，3H)，2.70-2.25(m，2H)，1.50(s，9H).
实施例56(3R，5S)-3-羟基-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(ⅩⅦ)用三氟乙酸(3.3ml)处理按实施例55所述制备的化合物(1.5g)的二氯甲烷(80ml)溶液。在室温下两小时后，蒸除溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到536g白色固体的标题化合物，熔点99-100℃。D＝+38.0(c＝0.5，MeOH).
1H NMR(200MHz，D2O)d 4.24(m，2H)，3.50(s，3H)，2.44(m，1H)，2.10(m，1H).
实施例57(3R，5S)-3-(4-甲基苯氧基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(ⅩⅧ)将按实施例56所述制备的化合物(477mg)、三苯基膦(865mg)和对甲酚(357mg)的四氢呋喃(5ml)混合物冷却至0℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(520μl)处理。在室温下大约18小时后，将反应混合物蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到混杂有氧化三苯膦的标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)d 7.16-6.80(4H)，6.18(bs，1H)，4.83(t，1H)，4.24(t，1H)，3.80(s，3H)，3.10-2.90(m，1H)，2.45-2.20(m，1H)，2.29(s，3H).
实施例58(2S，4S)-3-(4-甲基苯氧基)谷氨酸(44)将按实施例57所述制备的化合物和6N盐酸的混合物加热回流。大约18小时后，将反应混合物蒸发至干。通过阳离子交换色谱法(DOWEX 50X8-100)纯化标题化合物，用10%吡啶/水洗脱。熔点177.8℃(分解)。D＝-38.0(c＝1，10% 吡啶 /H2O).
1H NMR(200MHz，CD3OD+KOD)d 7.04-6.83(d)，4.25(dd，1H)，3.48(dd，1H)，2.36-2.27(m，1H)，2.21(s，3H)，2.03-1.96(m，1H).
实施例59(2S，4S)-3-(2-萘氧基)谷氨酸(45)基本上按照实施例57和58所述的方法，所不同的是使用2-萘酚，制备标题化合物。熔点176-177℃(分解)。D＝-14.0(c＝1，10% 吡啶 /H2O).
1H NMR(200MHz，D2O+CD3OD+KOD)d 7.74-7.65(m，3H)，7.40-7.18(m，4H)，4.73(dd，1H)，3.54(dd，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.11-2.04(m，1H).
实施例60(2S，4S)-3-(4-苯基苯氧基)谷氨酸(46)基本上按照实施例57和58所述的方法，所不同的是使用4-苯基苯酚，制备标题化合物。D＝-5.8(c＝1，10% 吡啶 /H2O).
1H NMR(200MHz，CD3OD+KOD)d 7.57-6.99(m，9H)，4.64(dd，1H)，3.49(dd，1H)，2.5-2.3(m，1H)，2.1-1.9(m，1H).
实施例61(2S，4S)-3-(2-氧芴氧基)谷氨酸(47)基本上按照实施例57和58所述的方法，所不同的是使用2-羟基氧芴，制备标题化合物。熔点154-156℃(分解)。D＝-32.0(c＝0.5，10% 吡啶 /H2O).
1H NMR(200MHz，CD3OD+KOD)d 7.94(d，1H)，7.54-7.42(m，4H)，7.3(td，1H)，7.13(dd，1H)，4.68(dd，1H)，3.56(dd，1H)，2.52-2.38(m，1H)，2.11-1.95(m，1H).
实施例623-(4-(4-苯基乙烯基)苯氧基)谷氨酸(48)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用反式-4-羟基茋，制备标题化合物。
1H NMRd 7.50(m，4H)，7.32(t，2H)，7.17(m，1H)，7.04(d，2H)，6.77(d，2H)，4.79(t，1H)，3.62(m，1H)，2.19(m，2H)元素分析计算值 C19H19NO5C，66.85;H，5.61;N，4.10;实测值C，66.63;H，5.48;N，3.87实施例633-(4-(2-苯基乙基)苯氧基)谷氨酸(49)基本上按照实施例5和6所述的方法，所不同的是使用2-苯基乙基苯酚，制备标题化合物。
质谱(FDMS)m/z344(m+1)1H NMR(DMF7)d 6.91-6.84(m，4H)，6.78(m，3H)，6.39(d，2H)，4.54(t，1H)，3.66(t，1H)，2.45-2.38(m，4H)，2.07(t，2H)元素分析计算值 C19H21NO5C，66.46;H，6.16;N，4.08;实测值C，66.19;H，6.20;N，3.97实施例643-(4-(3-苯基丙基苯氧基)谷氨酸(50)(ⅰ)将二苯甲酰基甲烷(100g)和5%钯/炭(10.0g)的乙酸乙酯(600ml)和浓硫酸(15ml)混合物在60psi氢气压下和在室温下氢化。2小时后，将反应混合物冷却至室温。用滑石过滤反应混合物。用水(2×250ml)处理滤液并分离各相。用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)处理有机相。有机相用氯化钠然后用硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到75.34g1，3-二苯基丙烷。
(ⅱ)将1，3-二苯基丙烷(75.34g)和乙酐(39.18g)的1，1，2，2-四氯乙烷(285ml)溶液在丙酮/干冰浴中冷却至大约-35℃的温度。向溶液中加入氯化铝。加完氯化铝(大约60分钟)后，将所得反应悬浮液加热至室温。在室温下大约4.6小时后，将反应混合物在水/冰浴中冷却至大约0℃，然后用6N HCl(114ml)处理1小时。用水(380ml)处理反应混合物，并分离各相。用氯仿(3×200ml)处理水层并分离各相。合并的有机相用水(200ml)洗涤，用氯化钠干燥、过滤并真空浓缩得到油状物。将油状物进行真空蒸馏。在204-213℃，0.6mm汞柱下蒸馏得到39.07g油状的4′-(3-苯基丙基)苯乙酮。
(ⅲ)将4′-(3-苯基丙基)苯乙酮(39.07g)和间氯过苯甲酸(124.48g)的二氯甲烷(400ml)悬浮液进行回流。(注用于此反应的间氯过苯甲酸是1∶1间氯过苯甲酸和间氯苯甲酸的混合物)。23.5小时后，将反应混合物冷却至室温。室温下2小时后，过滤反应混合物，并用二氯甲烷(100ml)洗涤不溶物。向滤液中加入水(500ml)。用5NNaOH将该两相溶液的pH从3.34调至10.44，并分离各相。用10%碳酸钾水溶液(3×500ml)然后用盐水(2×500ml)处理有机相。有机相用氯化钠然后用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到43.4g乙酸4-(3-苯基丙基)苯基酯。
(ⅳ)向乙酸4-(3-苯基丙基)苯基酯的甲醇(610ml)和水(530ml)混合物中加入碳酸钠(72.37g)。将所得悬浮液回流。2.7小时后，将反应混合物冷却至室温。15分钟后，用浓HCl(117ml)处理反应混合物15分钟。然后真空浓缩反应混合物。接着用1N HCl(500ml)处理。之后，用乙醚(750ml)处理反应混合物，并分离各相。用乙醚(3×500ml)处理水相。合并的有机相用氯化钠然后用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到油状物。将油状物溶于丙酮中，然后用230-400目硅胶(76g)处理，并将所得混合物蒸发至干。通过快速硅胶色谱法分离所需化合物，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(96.5∶2.5∶1，8×250ml)然后用己烷/乙酸乙酯/甲醇(94∶5∶1，4×250ml)接着用己烷/乙酸乙酯/甲醇(89∶10∶1)洗脱。合并含有4-(3-丙基苯基)苯酚的级分，并真空浓缩得到油状物。在室温下放置使油状物结晶出来。
(ⅴ)将按实施例4所述制备的化合物(0.5349g)、三苯基膦(1.00g)和4-(3-丙基苯基)苯酚(0.8100g)的四氢呋喃(4.7ml)混合物冷却至大约1-2℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(0.6645g)溶液处理2分钟。加完后，将反应悬浮液温热至室温。大约28.5小时后，真空浓缩所得的棕色溶液。用氯仿(2ml)稀释残余物，过滤除去不溶物，并真空浓缩滤液得到油状物。将油状物溶于二氯甲烷中，通过制备性离心薄层色谱法(4mm板，流速＝8ml/分钟)纯化，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱直至第一谱带流出，然后将溶剂换成100%乙酸乙酯。合并含有所需化合物的级分，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到0.916g3-(4-(3-苯基丙基)苯氧基]-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯，为白色固体。
(ⅵ)用步骤(ⅴ)的产物(0.2283g)处理氢氧化锂(0.0464g)的水(0.5ml)和四氢呋喃(1.7ml)混合物，并加热至60℃。大约4.75小时后，将反应混合物冷却至室温。在室温下大约1小时后，用5N HCl(387ml)处理反应混合物，得到两相溶液。然后真空浓缩反应混合物得到固体。用甲苯(10ml)和水(10ml)研制固体物质。然后过滤收集不溶物，得到145mg 3-[4-(3-苯基丙基)苯氧基]-2-吡咯烷酮-5-羧酸。
1H NMRd 8.43(1H)，7.24(2H)，7.16-7.05(m，5H)，6.86(2H)，4.82(t，1H)，4.07(t，1H)，2.87(m，1H)，2.53(4H)，1.88-1.75(m，3H)(ⅶ)用步骤(ⅵ)的产物(0.1442g)处理氢氧化锂(0.0305g)的水(0.3ml)和四氢呋喃(1.1ml)混合物，并加热至60℃。大约6.0小时后，将反应混合物冷却至室温。然后用5N HCl(255ml)处理反应混合物。过滤收集不溶物，用1∶1四氢呋喃∶水(10ml)然后用四氢呋喃(5ml)并最后用水(5ml)洗涤。将标题化合物在60℃在真空炉中干燥过夜。
1H NMR(DMFd7)d6.91-6.71(m，7H)，6.39(d，2H)，4.54(t，1H)，3.65(t，1H)，2.38-2.02(m，6H)，1.52-1.42(m，2H)元素分析计算值 C20H23NO5C，67.21;H，6.49;N，3.92;实测值C，66.98，H，6.37;N，3.78实施例653-(4-(4-苯基丁基)苯氧基)谷氨酸(51)(ⅰ)将1，4-二苯甲酰基乙烷(20g)和5%钯/炭(2.0g)的乙酸乙酯(375ml)、乙醇(375ml)和浓硫酸(5ml)混合物在60psi氢气压并在50℃下氢化。2小时后，将反应混合物冷却至室温，用滑石过滤反应混合物。真空浓缩滤液。用水(250ml)处理该物质导致晶体形成。声处理该混合物，并过滤收集晶体得到1，6-二苯基丁烷(17.75g)。
质谱(FDMS)m/z2101H NMR d 7.24(4H)，7.13(6H)，2.56(4H)，1.55(4H)元素分析计算值 C16H18C，91.37;H，8.63;实测值C，91.39;H，8.61.
将1，6-二苯基丁烷(15.42g)和乙酐(7.48g)的1，1，2，2-四氯乙烷(54ml)溶液在丙酮/干冰浴中冷却至大约-20℃的温度。以保持温度低于-20℃的速度向溶液中加入氯化铝(19.55g)。加完氯化铝(大约40分钟)后，将所得的反应悬浮液温热至室温。在室温下大约2.75小时后，在水/冰浴中将反应混合物冷却至大约0℃，然后用6N HCl(22ml)处理20分钟。接着用水(100ml)处理反应混合物并分离各相。用氯仿(3×50ml)处理水层并分离各相。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，过滤并真空浓缩。将该物质溶于乙醚中，然后用230-400目硅胶(42g)处理，并将所得混合物蒸发至干。将该物质进行快速硅胶过滤，用己烷/乙酸乙酯(4∶1，10×250ml)洗脱。真空浓缩含有所需物质的级分得到油状物。在197-210℃、0.3mm汞柱下蒸馏，得到7.70g油状的4′-(4-苯基丁基)苯乙酮。
质谱(FDMS)m/z 2521H NMRd 7.84(d，2H)，7.31-7.20(4H)，7.13(3H)，2.64(t，2H)，2.56(t，2H)，2.51(s，3H)，1.55(4H)(ⅲ)将4′-(4-苯基丁基)苯乙酮(7.63g)和间氯过苯甲酸(22.95g)的二氯甲烷(75ml)悬浮液回流(注用于此反应的间氯过苯甲酸是1∶1间氯过苯甲酸和间氯苯甲酸的混合物)。25.25小时后，将反应混合物冷却至室温。室温下大约2.3小时后，过滤反应混合物并用二氯甲烷(50ml)洗涤不溶物。向滤液中加入水(100ml)。用5N NaOH(12ml)将两相溶液的pH从2.77调至10.18，并分离各相。用10%碳酸钾水溶液(3×50ml)然后用盐水(3×100ml)处理有机相。有机相用氯化钠然后用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到8.31g乙酸4′-(4-苯基丁基)苯基酯。
质谱(FDMS)m/z 2681H NMRd 7.26-7.14(7H)，6.68(2H)，2.57(4H)，2.21(s，3H)，1.56(4H)
(ⅳ)向乙酸4-(4-苯基丁基)苯基酯(8.29g)的甲醇(112ml)和水(97ml)混合物中加入碳酸钠(13.10g)。并将反应混合物回流。3.5小时后，将反应混合物冷却至室温。在室温下25分钟后，用5N HCl(50ml)处理反应混合物。然后真空浓缩除去所存在的大部分甲醇。将乙醚(250ml)加到残余物中，然后用1N HCl(3×100ml)处理该物质，并分离各相。将该物质溶于乙醚中，然后通过快速硅胶过滤分离出所需要的化合物，用己烷/乙酸乙酯(20∶1，92×13ml)洗脱。合并含有所需要的化合物的级分，并真空浓缩得到1.57g油状的4-(4-苯基丁基)苯酚。在室温下放置使油状物结晶出来。
1H NMRd 9.06(s，1H，可换的)，7.23(2H)，7.12(3H)，6.91(2H)，6.61(2H)，2.55(2H)，2.45(2H)，1.57-1.45(4H)(ⅴ)将按实施例4所述制备的化合物(0.434g)、三苯基膦(0.8113g)和4-(4-苯基丁基)苯酚(0.700g)的四氢呋喃(3.8ml)混合物冷却至大约1-2℃，并用偶氮二甲酸二乙酯(0.5386g)处理2分钟。加完后，将反应混合物温热至室温，大约23小时后，真空浓缩溶液。用氯仿(1ml)稀释残余物，过滤除去不溶物，并将滤液真空浓缩。将残余油状物溶于二氯甲烷(4ml)中，并通过制备性离心薄层色谱法(4mm板，流速＝8ml/分钟)纯化，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱直至第一谱带流出，然后将溶剂转换成100%乙酸乙酯。合并含有所需化合物的级分，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到3-[4-(4-苯基丁基)苯氧基]-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(583mg)。
1H NMRd 7.23(2H)，7.13(3H)，7.04(2H)，6.85(d，2H)，4.83(t，1H)，4.21(t，1H)，3.65(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.54(m，4H)，1.89(m，1H)，1.53(4H)(ⅵ)用3-[4-(4-苯基丁基)苯氧基]-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯(0.370g)处理氢氧化锂(0.072g)的水(0.9ml)和四氢呋喃(2.9ml)混合物，并加热至60℃。大约4.0小时后，将反应混合物冷却至室温。在室温下大约2.25小时后，用5N HCl(604ml)处理反应混合物。将所得的两相溶液冷却至5℃并维持大约18小时。用水(2ml)处理该两相溶液，声处理所得的乳状液导致晶体形成。过滤收集晶体，用1∶1THF∶水(10ml)、THF(10ml)和水(10ml)洗涤。然后在60℃下在真空炉中干燥晶体过夜，得到标题化合物(106mg)。
质谱(FABMS)m/z 372(m+1)1H NMRd 7.23(m，2H)，7.13(m，3H)，7.03(d，2H)，6.66(d，2H)，4.71(1H)，3.62(1H)，2.57-2.51(m，3H)，2.26-2.06(m，3H)，1.56-1.50(m，4H)元素分析计算值 C21H25NO5C，67.91;H，6.78;N，3.77;实测值C，68.20;H，6.93;N，3.8权利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐， 其中Z是NR5、O或S；W是CH(3-p)，-(CH2)q-，-(CH2)qCH(3-p)，-(CH2)qCO-，-(CH2)qO-，-(CH2)qCH=CH(CH2)q-，-(CH2)qCH=CH-，-CH=CHCO-，-CH=CHCOR6，-(CH2)qCHOHR6，-(CH2)qCHOH-，-(CH2)qCOR6，-O(CH2)q-，NR5，O，S，SO，或SO2；n是0或1；m是0或1；p是0、1、2或3；q是0-6；r是1或2；s是0或1，其条件是n、m、p和s之和至少为1；R1和R2独立地为芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；R3是氢或羧基保护基；R4是氢或羧基保护基；R5是氢、C1-C10烷基、酰基或SO2(C1-C4烷基)；R6是C1-C10烷基；其条件是当n是0和s是1时，R1选自四唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、蝶啶基、1，2，4-三嗪-3，5-二酮基、吡唑啉酮基、7H-嘌呤基、黄嘌呤基、3-乙基-5-羟基-1，2，4-噻二唑基、3-羟基-1，2，4-噻二唑基、绕丹宁基、海因基和假海硫因基；进一步的条件是当n是1、m是1，且W是NR5、O、S、SO或SO2时，s是1；并且当n是0和s是0时，m是1且W是-(CH2)qCO-，-(CH2)qO-，-CH=CHCO-,-CH=CHCOR6，-(CH2)qCHOHR6，-(CH2)qCHOH-，-(CH2)qCOR6，-O(CH2)q-，NR5，O，S，SO，或SO2。
2.权利要求1中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是NR5、O或S;w是CH(3-p)，-(CH2)q-，-(CH2)qCH(3-p)，-(CH2)qCO-，-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-，-(CH2)qCH＝CH-;-CH＝CHCO-，-CH＝CHCOR6，-(CH2)qCHCOR6，-(CH2)qCOR6，-O(CH2)q-，NR5，O，S，SO或SO2;n是0或1;m是0或1;p是0、1、2或3;q是0-6;r是1或2;s是0或1;R1和R2独立地为芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基;R3是氢或羧基保护基;R4是氢或羧基保护基;R5是氢、C1-C10烷基、芳基或SO2(C1-C4烷基);R6是C1-C10烷基;其条件是当n是0时，s是1且R1选自四唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、蝶啶基、1，2，4-三嗪-3，5-二酮基、吡唑啉酮基、7H-嘌呤基、黄嘌呤基、3-乙基-5-羟基-1，2，4-噻二唑基、3-羟基-1，2，4-噻二唑基、绕丹宁基、海因基和假海硫因基;进一步的条件是当n是1、m是1，且W是-O(CH2)q-、NR5、O、S、SO或SO2时，s是1。
3.权利要求1或权利要求2中要求保护的化合物，其中Z是O或S;W是-(CH2)qCH＝CH-、-(CH2)q-、-(CH2)qO-、-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-、-O(CH2)q-;n是1、s是1，p是0或1，且q是0-6。
4.权利要求1-3的任一权利要求中要求保护的化合物，其中R1是芳基或取代的芳基;R2是苯基或取代的苯基;R3和R4是氢;Z是O;和q是1-6;r是1。
5.权利要求1中要求保护的化合物，其中Z是O或S;W是-(CH2)qCH＝CH-,-(CH2)q-，-(CH2)qO-，-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-，-O(CH2)q-;和(ⅰ)n是0，s是1，m是0，p是0且R1是四唑基或三唑基;(ⅱ)n是1，s是1，m是0，p是0且R1是末取代的或被一个或两个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C7-C10烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、羧基、乙酰基、甲酰基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨甲基和三氟甲基，或R1是在两个相邻的碳原子上被取代基二取代且所述取代基与相连的芳环上的两个相邻的碳原子一起形成环的苯基或萘基，所述取代基为C3-C10亚烷基、C2-C10亚烷氧基、C1-C10亚烷二氧基、C5-C6亚环烷基或C5-C6亚环烷氧基;或R1是嘧啶基或1-甲基四唑-5-基;或(ⅲ)n是1，s是1，m是0或1，p是1或2，R1是苯基或三唑基，且R2各自独立地选自末取代的或被一个或两个取代基取代的吡啶基和苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C7-C10烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、羧基、乙酰基、甲酰基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨甲基和三氟甲基，和q是0至6;r是1;和R3和R4各自为氢。
6.权利要求5中要求保护的化合物，其中Z是O或S;W是-CH＝CH-、-(CH2)CH＝CH-、-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)6-、O或-CH2O-;和(ⅰ)n是0、s是1、m是0、p是0且R1是四唑-1-基、四唑-2-基或1，2，4-三唑-2-基;(ⅱ)n是1、s是1、m是0、p是0且R1是苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙基苯基、4-环戊基苯基、4-(1，1，4，4-四甲基丁基)苯基、4-乙酰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-碘苯基、1-萘基、2-萘基、6-溴萘-2-基、1，6-二溴萘-2-基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢化茚-5-基、1，2，3，4-四氢萘基、1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘基、芴-2-基、氧芴-2-基、5，6，7，8-四氢氧芴-2-基、2-甲基苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、嘧啶-2-基或1-甲基四唑-5-基;或(ⅲ)n是1、s是1、m是0或1，p是1或2，R1是苯基或1，2，4-三唑-2-基，且R2各自独立地选自2-吡啶基、苯基、2-氯苯基、4-氯苯基和4-硝基苯基;r是1;和R3和R4各自为氢。
7.根据权利要求1-6的任一权利要求中要求保护的化合物，所述化合物为2S，4S或2S，5S构型。
8.权利要求1的化合物，所述化合物选自3-(4-甲基苯氧基)谷氨酸、3-(4-(6-苯基己基)苯氧基)谷氨酸、3-(4-(3-苯基丙-2-烯基)苯氧基)谷氨酸、3-(2-萘氧基)谷氨酸、3-(6-溴-2-萘氧基)谷氨酸、3-(4-(2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯氧基)谷氨酸、3-(2-芴氧基)谷氨酸、3-(2-氧芴氧基)谷氨酸、3-(5，6，7，8-四氢-2-氧芴氧基)谷氨酸、(2S，4S)-3-(6-溴-2-萘氧基)谷氨酸，和(2S，4S)-3-(4-(6-苯基己基)苯氧基)谷氨酸。
9.权利要求1中要求保护的化合物在制造用于治疗需要调节兴奋性氨基酸受体神经传递病症的药物方面的用途。
10.一种药物制剂，该药物制剂包含权利要求1的化合物以及与之混合的一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.制备权利要求1中要求保护的化合物的方法，该方法包含水解式ⅩⅠⅩ化合物或其盐 其中R8表示氢或羧基保护基，且R2、W、R1、Z、p、m、s、n和r具有权利要求1中所述的任何定义。
12.式ⅩⅠⅩ化合物或其盐 其中Z是NR5、O或S;w是CH(3-p)，-(CH2)q-，-(CH2)qCH(3-p)，-(CH2)qCO-，-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-，-(CH2)qCH＝CH-;-CH＝CHCO-，-CH＝CHCOR6，-(CH2)qCHOHR6，-(CH2)qCHOH-，-(CH2)qCOR6，-O(CH2)q-，NR5，O，S，SO，或SO2;n是0或1;m是0、1，p是0、1、2或3;q是0-6;r是1或2;s是0或1，其条件是n、m、p和s之和至少为1;R1和R2独立地为芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基;R5是氢、C1-C10烷基、酰基或SO2(C1-C4烷基);R6是C1-C10烷基;其条件是当n是0且s是1时，R1选自四唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、蝶啶基、1，2，4-三嗪-3，4-二酮基、吡唑啉酮基、7H-嘌呤基、黄嘌呤基、3-乙基-5-羟基-1，2，4-噻二唑基、3-羟基-1，2，4-噻二唑基、绕丹宁基、海因基和假海硫因基;进一步的条件是当n是1、m是1且W是-O(CH2)q-、NR5、O、S、SO或SO2时，s是1;且当n是0且s是0时，m是1且W是-(CH2)qCO-、-(CH2)qO-、-CH＝CHCO-、-CH＝CHCOR6、-(CH2)qCHOHR6、-(CH2)qCHOH-、-(CH2)qCOR6、-O(CH2)q-、NR5、O、S、SO或SO2;和R8表示氢或羧基保护基。
全文摘要
本发明提供了作用于兴奋性氨基酸受体并用于治疗神经病学疾病的新化合物。本发明还提供了用于制备所述新化合物的合成方法。
文档编号C07D213/54GK1108240SQ94119360
公开日1995年9月13日 申请日期1994年12月2日 优先权日1993年12月3日
发明者L·J·海恩茨, W·H·W·伦恩, D·D·舍普 申请人:伊莱利利公司