新的噻吩并噻嗪衍生物的制作方法

专利名称：新的噻吩并噻嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式所示的具有治疗价值的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可药用的盐其中A为低级烷基，全氟化低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，氰基，非限制性地部分氢化的5-12元单环或多环芳基或具有1-4个杂原子如O、S和N的杂芳基，它可被低级烷基、全氟低级烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、卤素、低级烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基和硝基非限制性地取代，其中，取代芳基、取代杂芳基、取代芳氧基和取代杂芳氧基中的取代基为卤素、低级烷基、全氟低级烷基、低级烷氧基等;
D为2-吡啶基或下式残基其中X和Y各自独立地为CH、NR6、、O或S，R6为氢或低级烷基;N为一单键、具有1-12个碳原子的直链或支链碳链，该链可含有一个或多个双键和/或三键和/或一个或多个O、S或N等杂原子，或为5-12元单环或多环的非限制性部分氢化的芳基或具有1-4个O、S或N等杂原子的杂芳基，它可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代;
Q为一单键或一杂原子，如O、S和N;
R为氢原子，5-12元单或多环芳基或具有1-4个如O、S或N等杂原子的杂芳基，它可非限制性地部分氢化，或者也可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代一次或多次;
R1为氢或
其中R2为低级烷基，R3为低级烷基、芳基或-OR4，R4为低级烷基、具有4-8个碳原子的环烷基或芳基。
本发明还涉及制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其特特征在于将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物反应式(Ⅱ)中，R1为氢原子，R5为低级烷基，A的定义同上，式(Ⅲ)中，D、M、Q和R的定义同上;并且将以此方式获得的R1为氢原子的式(Ⅰ)化合物非限制性地转化为其可药用的盐，或与通式(Ⅳ)化合物反应
式(Ⅳ)中Z为氯或溴，且R2和R3的定义同上，得到R1不为氢的式(Ⅰ)化合物。
上面所用的术语“芳基”意指例如苯基、萘基等，术语“杂芳基”意指例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡喃基、硫代吡喃基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“低级烷基”意指具有1-4个碳原子的直链或支键烷基，如甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-或叔-丁基。
本发明的反应最好按下述方式之一进行A)将通式(Ⅱ)化合物溶于一惰性溶剂，如乙醚、THF、二恶烷、甲苯、苯等，于-20℃至100℃加入1当量强碱，如丁基锂或LDA，同该盐溶液中加入1-10当量通式(Ⅲ)化合物，至少再加入1当量强碱，并于-20℃至100搅拌0.5至60小时，或B)于100℃-200℃在甲苯、二甲苯、吡啶、喹啉、DMF、DMSO或HMPA等惰性、高沸溶剂中加热化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的溶液1-30小时，且将以此方式获得的R1不为氢的通式(Ⅰ)化合物或者C)于丙酮、DMF、DMSO或HMPA等惰性溶剂中与至少一当量的碱如NaH、三甲基甲硅烷醇钠等在室温下反应，并且与至少1当量通式(Ⅳ)化合物一起于0-150℃搅拌1-100小时，或者D)在一碱性溶剂如三乙胺、吡啶、喹啉中，于0-150℃与至少一当量通式(Ⅳ)化合物一起搅拌1-100小时。
在该反应中获得的R1为氢原子的通式(Ⅰ)化合物为酸性化合物，可按常规方式用无机或有机碱将其转化为可作药用的盐。
成盐可按如下方式进行将式(Ⅰ)化合物溶于合适的溶剂如水、低级脂肪醇、THF、二噁烷、苯、乙醚、DMF或DMSO中，并在保证充分混合的情况下加入等量的所需碱，成盐完全后，真空汽提除去溶剂。根据需要，可在分离后重结晶该盐。
可药用盐的例子有金属盐，尤其是碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。其它药用盐的例子还有易结晶的铵盐，后者得自氨或有机胺如一-、二-或三-低级(烷基、环烷基或羟烷基)胺、低级亚烷基二胺或(羟基低级烷基或芳基-低级烷基)-低级烷基铵碱，如甲胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷、氢氧化苄基三甲铵等。通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物是现有技术中已知的，或者可按照本领域技术人员熟知的常规方法制得。
本发明的通式(Ⅰ)化合物及其盐具有药用活性，且通过与6-氯-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(“LORNOXICAM”，US Patent 4，180 662)比较后令人惊奇地发现它显著地增加了对5-脂氧合酶的抑制作用，而基本上保留了环氧合酶抑制作用。
因此，本发明化合物尤其适合于治疗部分由于5-脂氧合酶的天然产物即leucotriene B4及环氧合酶产物引起的疾病，例如与变应性哮喘、关节炎、皮肤变态反应及风湿病有关的炎症和疼痛。
鉴于以上药学性质，可将该新化合物单独或与其它活性物质一起制备常规的药用制剂，用于治疗通过抑制5-脂氧合酶和环氧合酶而得以治愈或缓解的疾病。
本发明也涉及以药学产品形式使用的药品，它含有本发明的通式(Ⅰ)化合物及其盐以及适用于口腔、肠道、非肠道及表面给药的药用无机或有机载体，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、矿脂等。
药用产物可为固体形式，如片剂、覆膜比剂、糖衣片剂、栓剂、胶囊、微胶囊、或为液态形式，如溶液、注射液、悬浮液或乳液，或为活性成分被缓释的组合物。
根据情况它们可被灭菌和/或含有辅助物质如防腐剂、稳定剂或乳化剂、改变渗透压的盐或缓冲液。
尤其是，该药用产物可含有本发明的化合物及其它具有治疗价值的物质。可将它们与上面提到的辅助物质和/或载体一起配制成组合产物。
按照本发明，药用组合物中本发明新化合物可占每一片剂的4-200mg，其余为可作药用的填充剂。
根据所治疗患者的情况，服用本发明化合物的合适剂量为1-200mg/kg/天，但其它剂量也是合适的。该化合物可按多剂量服用并可口服。
以下实施例更详细地解释了本发明，但并不意味着限制本发明的范围。
实施例16-氯-4-羟基-2-甲基-N-(2-噻唑基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将1.32g(4.25mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.47g(4.30mmol)2-噻唑胺于12ml无水二甲苯中加热煮沸17.5h。汽提溶剂后，用5×20ml冰冷乙醚消化粗产物，溶入1N NaOH溶液，用活性炭热过滤并酸化，过滤沉淀并干燥。
产率0.175g黄色结晶(理论值的10.94%)M.p.223-225℃(H2O)TLCBz/Dx/MeOH10∶1∶1Rf0.681H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.66(s;1H，Thio-H7);7.60(d，1H，Thaz-H5);7.22(d;1H，Thaz-H4);2.96(s;3H，N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝166.09;164.79;156.45;138.41;136.91;135.23;127.29;123.00;112.95;111.92;38.82
实施例26-氯-4-羟基-2-甲基-N-(4-苯基-2-噻唑基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将1.37g(4.417mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物和0.78g(4.4260mmol)4-苯基-2-噻唑胺于12.6ml无水二甲苯中加热煮沸。分别于3.5h和5.5h后加入0.4g(2.269mmol)4-苯基-2-噻唑胺。6h后汽提出溶剂，用3×20ml冰冷乙醚消化粗产物，用热乙醇洗涤并从二氯甲烷/活性炭中重结晶。
产率1.15g黄色结晶(理论值的57.5%)M.p.241-244℃(CH2Cl2)TLCCH2Cl2/MeOH 40∶1 Rf0.301H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.88(d;2H，Ph-H2，6);7.68(s;1H，Thio-H7);7.60(s;1H，Thiaz-H5);7.54-7.33(m;3H，Ph-H3，4，5);2.94(s;3H，N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝165.58;161.93;155.16;142.72;136.93;136.39;135.50;131.11;128.84;128.66;125.77;122.77;111.11;108.08;38.79
实施例36-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-N-(4-苯基-2-噻唑基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.49g(1.459mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.77g(4.386mmol)4-苯基-2-噻唑胺于无水二甲苯中加热煮沸。汽提溶剂后，用3×10ml冰冷的乙醇消化粗产物，并自二氯甲烷/活性炭中重结晶。
产率0.34g黄色结晶(理论值的48.0%)M.P.240℃以上分解(CH2Cl2)TLCCH2Cl2/MeOH 50∶1 Rf0.23Bz/Dx/MeOH 10∶1∶1 Rf0.711H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm)＝7.93-7.81(m，4H，Thio-H7，Ph-H2，6，Fu-E5);7.64(s，1H，Thaz-H5);7.53-7.31(m，3H，Ph-H3，4，5);7.22(d，1H，Fu-H3);6.71(dd，1H，Fu-H4);2.98(s;3H，N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝165.71;161.26;155.92;146.93;144.46;143.95;138.62;138.52;134.60;131.82;128.84;128.48;125.77;117.53;112.90;110.77;109.42;108.10;38.93
起始物可按如下方法制备2-氰基-1-(2-呋喃基)乙烯基4-甲基苯磺酸酯于-5至0℃，将67.78g(356mmol)对-甲苯磺酰氯的100ml无水二氯甲烷溶液滴加至45.75g(339mmol)6-氧代-2-呋喃丙腈和47.95g(474mmol)N-甲基吗啉的100ml无水二氯甲烷溶液中，并搅拌该混合物1小时。提去溶剂，残余物在500ml乙酸乙酯和400ml1N盐酸间分配，并用6×150ml乙酸乙酯萃取水相。合并后的萃取物于Na2SO4/活性炭上干燥并过滤，通过蒸馏除去萃取剂。所得固体自150ml甲苯/活性炭中重结晶。
产率92.48g无色结晶(理论值的94%)TLC solvent Bz∶Et2O＝10∶1;0.65M.p.109-111℃(toluene)1H-NMR (DMSO-d6)d(ppm)8.00-7.85(m，3H，Bz-H2.6，Fu-H5);7.60-7.48(m，2H，Bz-H3.5)6.74(dd，1H，Fu-H3＊);6.57(dd，1H，Fu-H4＊);6.33(s，1H，CH-CN);2.45(s，3H，CH3)13C-NMR (DMSO-d6)d(ppm)150.2;147.7;146.8;145.4;131.1;130.4;128.4;115.9;114.4;113.1;87.3;21.2
3-氨基-5-(2-呋喃基)-2-硫代苯甲酸甲酯盐酸盐于15-20℃在750ml无水甲醇中，将32.75g(309mmol)巯基乙酸甲酯加至16.75g(309mmol)甲醇钠中，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后一次性加入74.38g(257mmol)2-氰基-1-(2-呋喃基)-乙烯基4-甲基苯磺酸酯，并将混合物再搅拌21/2小时，除去溶剂后，残余物在500ml水和400ml乙醚间分配，用200ml乙醚再次萃取，于Na2SO4/活性炭上干燥有机相，过滤并浓缩至40ml。然后于冰中冷却并剧烈搅拌情况下，通入无水氯化氢1小时，将混合物冷却至-20℃，过滤样沉淀的盐酸盐，并用2×100ml无水乙醚消化。
产率37.74g无色结晶(理论值的57%)TLC(amine)solvent Bz∶Et2O＝5∶1;0.4M.p.134-136℃(Ether)1H-NMR (DMSO-d6)d(ppm)7.79(dd，1H，Fu-H5);7.46(Sbroad，3H，NH3Cl);6.90(dd，1H，Fu-H3);6.87(s，1H，Th-H4);6.62(dd，1H，Fu-H4);3.72(s，3H，CH3)13C-NMR (DMSO-d6)d(ppm)164.0;154.2;148.0;144.1;136.9，115.3;112.7;108.6;97.5，51.3
3-氯磺酰基-5-(2-呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯于-12℃将11.29g(164mmol)亚硝酸钠的16ml水溶液在1/2小时内加至35.42g(136mmol)3-氨基-5-(2-呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯盐酸盐于215ml浓盐酸中的悬浮液的液面下，并充分搅拌混合物1小时。与此同时将室温下饱和的47ml氯化铜(Ⅱ)水溶液于大烧杯中冰冷条件下加至0℃饱和的725ml二氧化硫的冰醋酸溶液(浓度约40%)中。将该重氮盐的悬浮液加热至30℃。损失的体积立即用70ml二氧化硫溶液补充，将混合物于室温下共搅拌2小时后，倒入21冰-水中，过滤出所产生沉淀，并用冷水消化三次，每次用水300ml。所得固体于400ml水和300ml二氯甲烷之间分配，并用二氯甲烷萃取三次，每次二氯甲烷的用量为200ml。于Na2SO4/活性炭上干燥有机相并过滤，汽提溶剂。
产率38.46g棕色结晶(理论值的92%)TLC solvent Bz∶Et2O＝10∶1;0.7M.p. 133-136℃(decomposition)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.68(s，1H，Th-H4);7.51(dd，1H，Fu-H5);6.77(dd，1H，Fu-H3);6.53(dd，1H，Fu-H4);3.99(s，3H，CH3)13C-NMR (CDCl3)d(ppm)158.7;146.1;144.4;144.1;137.5;131.5;123.3;112.5;109.4;53.1
5-(2-呋喃基)-3-[N-(甲氧羰基甲基)氨磺酰]-2-噻吩甲酸甲酯于0℃，向30.57g(99.7mmol)3-氯磺酰-5-(2-呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯和15.64g(125mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐的255ml无水甲醇悬浮液中滴加22.69g(224mmol)三乙胺，并搅拌混合物1小时。将混合物倒入750ml冰冷的2N盐酸中并冷却至-15℃，过滤出所得结晶，用冰冷水(每次200ml)消化三次，粗产物自甲醇/活性碳中重结晶。
产率29.61g棕色结晶(理论值的83%)TLC solvent Bz∶Et2O＝10∶1;0.3M.p.102-105℃(methanol)1H-NMR (CDCl3)d(ppm)7.60(s，1H，Th-H4);7.48(dd，1H，Fu-H5);6.91(t，1H，NH);6.73(dd，1H，Fu-H3);6.51(dd，1H，Fu-H4);3.95(s，3H，Th-COOCH3);3.92(d，2H，CH2);3.62(s，3H，CH2-COOOCH3)13C-NMR(CDCl3)d(ppm)168.9;160.9;146.8;145.0;143.7;137.6;127.5;124.3;112.3;108.9;53.0;52.3;44.5
6-(2-呋喃基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物。
于-10至-5℃，将32.11g(89.3mmol)5-(2-呋喃基)-3-[N-(甲氧羰基甲基)氨磺酰]-2-噻吩甲酸甲酯的330ml无水四氢呋喃溶液滴加至23.06g(206mmol)叔丁醇钾的265ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌混合物半小时，一次性加入1.21冰冷的2N盐酸。过滤粗产物，用冷水消化三次(每次250ml)并用100ml冷甲醇消化一次。
产率23.66g橙棕色结晶(理论值的81%)TLC solvent CH2Cl2∶MeOH＝40∶1;0.4M.p.215-222℃(decomposition，methanol)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.88(s，1H，TT-H7);7.87(d，1H，Fu-H5);7.22(d，1H，Fu-H3);6.70(dd，1H，Fu-H4);3.89(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)166.8;149.7;146.8;144.6;140.4;138.6;132.0;116.2;112.9;109.7;104.9;52.7
6-(2-呋喃基)-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于-10℃至-7℃，向1.84g(76.7mmol)氢化钠的40ml无水DMF悬浮中滴加22.81g(69.7mmol)6-(2-呋喃基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物的160ml无水DMF溶液，并搅拌混合物1小时。向所得溶液中加入11.87g(83.6mmol)碘甲烷，于室温下搅拌20小时，用1l冰冷的2N盐酸水解。过滤出所得沉淀，并用100ml冷水消化二次，用70ml冷甲醇消化一次。自250ml二恶烷/活性炭中重结晶粗产物，并用20ml冷的丙酮消化。
产率19.73g黄色结晶(理论值的83%)TLCsolvent Bz∶MeOH＝10∶1;0.65M.p.219-222℃(decomposition，dioxane)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.91(s，1H，TT-H7);7.87(d，1H，Fu-H5);7.26(d，1H，Fu-H3);6.71(dd，1H，Fu-H4);3.85(s，3H，OCH3);2.95(s，3H，NCH3);
13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)167.0;153.5;146.6;144.8;139.8;139.4;131.3;117.5;113.0;110.1;109.1;52.7;38.4
实施例46-氯-N-｛4-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-2-噻唑基｝-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.446g(1.44mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.404g(1.46mmol)4-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-2-噻唑胺于4ml无水二甲苯右加热煮沸。4.5h后，冷却悬浮液并过滤产物，用乙醚消化数次并从甲苯中重结晶。
产率0.373g黄色结晶(理论值的46.6%)M.P.于220℃以上分解(Et2O)TLCCH2Cl2/MeOH 5∶1 Rf0.51H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.87(d;1H，Fu-H5);7.81(s;1H，Th-H7);7.23(s;1H，Thiaz-H5);7.22-7.07(m;5H，Ph-H2，3，5，6);6.80(d;1H，Fu-H3，3JH，H4＝3.3Hz);6.65(m;1H，Fu-H4);5.84(d;1H，Fu-H4，3JH，H4＝3.3Hz);2.98(s;3H，-N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝164.88(s;C＝O);160.35(s;Th-C4);158.65(d;Ph-C4，1JC，F＝240.6 Hz);155.73(s;Thiaz-C2，Fu-C5＊);152.09(d;Ph-C1，4JC，F＝2.3 Hz);141.07(s;Fu-C2);137.50(s;Th-C4a);137.00(s;Th-C7a，Thiaz-C4)＊;135.23(s;Th-C6);122.85(d;Th-C7);118.88(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝8.7Hz);116.69(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝23.7 Ez);110.10(s;Th-C3);108.54(d;Fu-C3);106.08(s;Thiaz-C5);91.14(d;Fu-C4);39.09(q;-N-CH3)起始物可按如下方法制备5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃甲酸于65℃，将10.03g(48.65mmol)5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃甲醛悬浮于200ml4N氢氧化钠水溶液中，迅速加入18.10g(106.6mmol)硝酸银的100ml蒸馏水溶液。90分钟后通过Hyflo过滤热溶液，并用3×40ml热的4N氢氧化钠水溶液洗涤。于0℃用4N盐酸调节滤液PH3，并用7×100ml乙醚萃取。将合并的有机相浓缩至约50ml，沉淀物溶于300ml半饱和碳酸氢钠溶液。分离出有机相，水相用2×25ml乙醚萃取。于0℃用浓盐酸调节水相的PH至3，并用5×50ml乙醚萃取，用2×20ml氢氧化钠水溶液及20ml水依次洗涤合并的有机相。于硫酸钠上干燥并过滤，汽提溶剂。
产率7.48g无色结晶(理论值的69.2%)M.P.于110℃以上分解(Et2O)TLC Bz/EA8∶1Rf0.71H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.34-7.25(m;4H，Ph-H2，3，5，6);7.21(d;1H，Fu-H4，3JH，H3＝4 Hz);5.78(d;1H，Fu-H3，3JH，H4＝4Hz)
13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝159.08(d;Ph-C4，1JC.F＝241.4Hz);158.82(s;Fu-C2);158.69(d，Fu-C4);150.77(d，Ph-C1，4JC，F＝2.4Hz);136.68(s;Fu-C5);120.06(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝8.7Hz);116.75(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝23.8Hz);90.17(d，Fu-C3)2-(4-氟苯氧基)呋喃于38mbar压力下将7.45g(33.53mmol)5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃甲酸加热至110℃，所得产物蒸馏至一接收器中。
产率4.54g黄色液体(理论值的76.0%)B.p.95-100℃/38 mbarnD201.5159TLC Bz/EA8∶1Rf0.71H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.32(d;1H，Fu-H5，3JH，H4＝2Hz);7.25-7.05(m;4H，Ph-H2，3，5，6);6.46(dd;1H，Fu-H4，3JH，H3＝4Hz，3JH，H5＝2Hz);5.74(d;1H，Fu-H3，3JH，H3＝4Hz)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝158.40(d;Ph-C4，1JC，F＝240.0Hz);155.87(s;Fu-C2);152.40(d，Ph-C1，4JC，F＝2.3 Hz);135.79(d;Fu-C5);118.84(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝8.6Hz);116.45(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝23.7Hz);111.37(d;Fu-C4);89.16(d;Fu-C3)
1-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-2-氯乙酮于-75℃，将1.86g(29.08mmol)正丁基锂(2.5N于正己烷)滴加至5.18g(29.08mmol)2-(4-氟苯氧基)呋喃的40ml无水四氢呋喃溶液中，搅拌混合物2.5h后，于-75℃加入6.14g(50.51mmol)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺的30ml无水四氢呋喃溶液。60分钟后，将混合物例入200ml冰水中，于0℃用2N盐酸中和并用5×40ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用2×20ml水洗涤，于硫酸钠上干燥并过滤，汽提掉溶剂。通过柱层析(360g硅胶60;溶剂甲苯)纯化产物，并从二异丙醚中重结晶。
产率3.0g无色结晶(理论值的41.1%)M.p.99-100℃(DIPE)TLCBz/EA8∶1Rf0.71H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.31(d;1H，Fu-H4，3JH，H3＝3.8Hz);7.21-7.02(m;4H，Ph-H2，3，5，6);5.51(d;1H，Fu-H3，3JH，H4＝3.8Hz);4.45(s;2H，-CH2Cl)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝178.32(s;C＝O);161.63(s;Fu-C5);159.95(d;Ph-C4，1JC，F＝245.0 Hz);149.92(d，Ph-C1，4JC，F＝3.4Hz);142.13(s;Fu-C2);122.43(d;Fu-C4);120.46(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝8.5Hz);116.66(dd;Ph-C3，5，1JC，F＝23.8Hz);89.59(d;Fu-C3);44.17(t;-CH2-Cl)
4-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-2-噻唑胺将2.46g(9.65mmol)1-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-2-氯乙酮、0.758g(10.00mmol)硫脲及1.33g(9.62mmol)碳酸钾于25ml无水乙醇中加热煮沸。60分钟后，将该冷却溶液倒入150ml水中并用5×40ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用20ml水洗涤一次，于硫酸钠上干燥并过滤，除去溶剂，产物自二异丙醚中重结晶。
产率1.46g无色结晶(理论值的54.7%)M.p.108-110℃(DIPE)TLC EARf0.8Bz/EA8∶1Rf0.11H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.32-7.08(m;4H，Ph-H2，3，5，6);6.60(s;1H，Thiaz-H5);6.52(d;1H，Fu-H3，3JH，H4＝3.3Hz);5.78(d;1H，Fu-H4，3JH，H3＝3.3Hz)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝168.75(s;Thiaz-C2);158.57(d;Ph-C4，1JC，F＝240.3Hz);154.98(s;Fu-C5);152.31(d;Ph-C1，4JC，F＝2.3Hz);143.34(s;Fu-C2);140.99(s;Thiaz-C4);118.67(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝8.6Hz);116.61(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝23.7 Hz);107.09(d;Fu-C3);99.75(d;Thiaz-C5);90.94(d;Fu-C4)
实施例5N-｛4-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-2-噻唑基｝-6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.339g(0.99mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物和0.398g(1.44mmol)4-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-2-噻唑胺于3ml无水二甲苯中加热煮沸。4.5h后，冷却悬浮液，过滤沉淀，用乙醚消化数次，并从二甲基亚砜/丙酮(10∶1)中重结晶。
产率0.30g黄色结晶(理论值的51.7%)。
M.p.decomposition above 243℃ (DMSO)TLC CH2Cl2/MeOH 5∶1 Rf0.81H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.82(m;1H，Fu-H5);7.81(s;1H，Th-H7);7.23(s;1H，Thiaz-H5);7.22-7.07(m;3H，Ph-H2，3，5，6，Fu-H3);6.80(d;1H，ThiazFu-H3，2JH，H4＝3.3Hz);6.65(m;1H，Fu-H4);5.84(d;1H，ThiazFu-H4，2JH，H3＝3.4Hz);2.98(s;3H，-N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝164.99(s;C＝O);159.01(s;Thiaz-C2);158.63(d;Ph-C4，1JC，F＝240.3 Hz);157.22(s;Thiaz-Fu-C5);155.61(s;Th-C4);152.11(s;Ph-C1);147.01(s;Fu-C2);144.43(s;Fu-C5);141.51(s;ThiazFu-C2);138.56(s;Th-C7a＊);138.43(s;Thiaz-C4＊);137.67(s;Th-C4a);135.18(s;Th-C6＊);118.85(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝8.7Hz);117.57(d;Th-C7);116.68(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝23.7Hz);112.90(s;Fu-C3);109.75(s;Th-C3);109.31(d;Fu-C4＊);108.32(d;ThiazFu-C3＊);106.14(d;Thiaz-C5);91.17(d;ThiazFu-C4);39.08(q;-N-CH3)实施例66-氯-N-｛4-[5-(4-氟苯基)-2-呋喃基]-2-噻唑基｝-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.209g(0.68mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.182g(0.70mmol)4-[5-(4-氟苯基)-2-呋喃基]-2-噻唑胺于2.5ml无水二甲苯中加热煮沸5h。冷却后，过滤沉淀，用乙醚消化三次，并从二甲基亚砜中重结晶。
产率0.320g黄色结晶(理论值的88.2%)M.P.＞250℃分解(DMSO)TLC EARf0.4CH2Cl2/MeOH 9∶1 Rf0.21H-NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)＝7.88(dd;2H，Ph-H2，6，3JH，H3(5)＝8.4Hz，3JH.F＝5.6Hz);7.68(s;1H，Th-H7);7.51(s;1H，Thiaz-H5);7.35(dd;2H，Ph-H3，5，3JH，H2(6)＝3JH.F＝8.8Hz);7.08(d;1H，Fu-H3，3JH，H4＝3.3Hz);6.89(d;1H，Fu-H4，3JH，H3＝3.3Hz);2.96(s;3H，-N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝164.85(s;C＝O);161.66(d;Ph-C4，1JC，F＝245.2Hz);160.46(s;Th-C4);156.72(s;Thiaz-C2);152.00(s;Fu-C5);147.91(s;Fu-C5);138.08(s;Thiaz-C4);137.33(s;Th-C4a);136.92(s;Th-C7a);135.14(s;Th-C6);126.54(d;Ph-C1，4JC，F＝3.1Hz);125.74(dd;Ph-C2，6，3JC.F＝8.3 Hz);122.81(d;Th-C7);115.95(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝22.0Hz);109.97(s;Th-C3);109.38(d;Fu-C3);107.68(d;Thiaz-C5＊);107.18(d;Fu-C4＊);39.09(q;-N-CH3)原料可按如下方法制备1-[5-(4-氟苯基)-2-呋喃基]-2-氯乙酮于-75℃，将1.60g(21.98mmol)正丁基锂(2.5N于正己烷)滴加至4.44g(27.41mmol)2-(4-氟苯基)呋喃的40ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌45分钟后，于-75℃加入5.21g(42.86mmol)2-氯-N，N-二甲基乙酰胺的20ml无水四氢呋喃溶液中，60分钟后，将混合物倒入200ml冰-水，于0℃用2N盐酸中和，并用乙酸乙酯(6×60ml)萃取，合并的有机相用水洗涤(2×20ml)，于硫酸钠上干燥并过滤，汽提溶剂。通过柱层析(280g硅胶60;溶剂PE/EA 20∶1)纯化产物，从乙醇中重结晶并髟二异丙醚消化。
产率2.3g无色结晶(理论值的35.2%)M.p.108-110℃(DIPE)TLCBz/EA8∶1Rf0.6PE/EA20∶1Rf0.11H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.77(dd;2H，Ph-H2，6，3JH，H3(5)＝8.8Hz，3JH，F＝5.3Hz);7.40(d;1H，Fu-H3，3JH，H4＝3.8Hz);7.14(dd;2H，Ph-H3，5，3JH，H2(6)＝3JH，F＝8.6Hz);6.77(d;1H，Fu-H4，3JH，H3-3.8Hz);4.58(s;2H，-CH2-Cl)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝197.48(s;C＝O);163.30(d;Ph-C4，1JC，F＝250.7Hz);157.57(d;Fu-C3);149.32(d;Fu-C4);127.01(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝8.5Hz);125.17(d，Ph-C1，4JC，F＝3.4Hz);121.16(s;Fu-C5);116.05(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝21.2Hz);107.46(s;Fu-C2);44.80(t;-CH2-Cl)4-[5-(4-氟苯基)-2-呋喃基]-2-噻唑胺将1.55g(6.5mmol)1-[5-(4-氟苯基)-2-呋喃基]-2-氯乙酮、0.517g(6.79mmol)硫脲和0.925g(6.70mmol)碳酸钾于7ml无水乙醇中加热煮沸。60分钟后，悬浮液倒入150ml水中，并用乙酸乙酯萃取(5×40ml)合并的有机相用水(2×20ml)萃取，于硫酸钠上干燥并过滤，并汽提溶剂。产物用二异丙醚消化。
产率1.26g无色结晶(理论值的74.6%)M.p.172-173℃(DIPE)TLC EARf0.8CH2Cl2/EA 5∶1 Rf0.31H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.85-7.71(dd;2H，Ph-H2，6，3JH，H3(5)＝8.9Hz，3JH，F＝5.4Hz);7.26(dd;2H，Ph-H3，5，3JH，H2(6)＝3JH，F＝8.9 Hz);6.97(d;1H，Fu-H3，3JH，H4＝3.4Hz);6.90(s;1H，Thiaz-H5);6.62(d;1H，Fu-H4，3JH，H3＝3.4Hz)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝168.83(s;Thiaz-C2);159.05(d;Ph-C4，1JC，F＝250.0Hz);151.16(s;Fu-C5＊);150.19(s;Fu-C2＊);141.55(s;Thiaz-C4);126.87(s;Ph-C1);125.45(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝8.2Hz);115.87(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝22.0Hz);108.23(d;Fu-C3＊);107.43(d;Thiaz-C5＊);101.11(d;Fu-C4)实施例7N-｛4-[5-(4-氟苯基)-2-呋喃基]-2-噻唑基｝-6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.204g(0.60mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.160g(0.62mmol)4-[5-(4-氟苯基)-2-呋喃基]-2-噻唑胺于2.5ml无水二甲苯中加热煮沸5h。冷却后，过滤沉淀产物，用乙醚消化三次，并用二甲亚砜消化。
产率0.246g橙色结晶(理论值的72.4%)M.P.＞250℃分解(DMSO)TLC EARf0.3CH2Cl2/MeOH 9∶1 Rf0.31H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.96-7.75(m;4H，Fu-H5，Th-H5，Ph-H3，5);7.53(s;1H，Thiaz-H5);7.31(dd;2H，Ph-H2，6，3JH，H3(5)＝3.3Hz);7.21(d;1H，Fu-H3，3JH，H4＝3.3Hz);7.07(d;1H，ThiazFu-H3，2JH，H4＝3.3Hz);6.91(d;1H，ThiazFu-H4，2JH,H3＝3.3Hz);6.71(m;1H，Fu-H4);2.98(s;3H，-N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝165.54(s;C＝O);161.63(d;Ph-C4，1JC，F＝245.1Hz);160.28(s;Thiaz-C2);156.19(s;Th-C4);152.02(s;ThiazFu-C5);147.90(s;ThiazFu-C2);146.93(s;Fu-C2);144.50(d;Fu-C5);138.77(s;Th-C7a);137.46(s;Th-C4a＊，s;Thiaz-C4＊);134.30(s;Th-C6);126.50(s;Ph-C1);125.72(dd;Ph-C2，6，3JC，F＝7.9Hz);117.59(d;Th-C7);115.92(dd;Ph-C3，5，2JC，F＝22.1Hz);112.91(d;Fu-C3);110.24(s;Th-C3);109.37(s;Fu-C4＊，d;ThiazFu-C3＊);107.67(d;ThiazFu-C4＊，d;Thiaz-C5＊);39.08(q;-N-CH3)
实施例8N-[4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噻唑基]-6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.212g(0.68mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.154g(0.71mmol)4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噻唑胺于3ml无水二甲苯中加热煮沸3.5h。冷却混合物后过滤沉淀。并用稍冷的乙醚和热乙醇消化。
产率0.240g黄色结晶(理论值的70.6%)M.P.＞225℃分解(EtOH)TLC CH2Cl2/MeOH 9∶1 Rf0.31H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.75-7.56(m;2H，Bz-H4，7);7.66(s;1H，Thiaz-H5);7.65(s;1H，Th-H7);7.4-7.26(m;2H，Bz-H5，6);7.23(s;Bz-H3);2.94(s;3H，-N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝164.92(s;C＝O);159.60(s;Thiaz-C2);155.28(s;Th-C4);154.08(s;Bz-C2);150.42(s;Bz-C7a);138.06(s;Th-C4a);137.23(s;Th-C7a);136.05(s;Thiaz-C4＊);135.86(s;Th-C6＊);128.24(s;Bz-C4a);124.82(d;Bz-C5);123.33(d;Bz-C4);122.86(d;Th-C7);121.53(d;Bz-C6);111.00(d;Bz-C7);110.59(d;Thiaz-C5＊);110.13(s;Th-C3＊);102.99(d;Bz-C3);39.19(q;-N-CH3)实施例9N-[4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噻唑基]-6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.285g(0.84mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.194g(0.90mmol)4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噻唑胺于3ml无水二甲苯中加热煮沸5h。冷却后，过滤沉淀物，并用稍冷的乙醚及热的乙醇消化。
产率0.340g黄色结晶(理论值的77.3%)M.P.＞233℃分解(EtOH)
TLC CH2Cl2/MeOH 9∶1 Rf0.31H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.83(s;2H，Th-H7，Fu-H5);7.7(s;1H;Thiaz-H5);7.77-7.53(m;2H，Bz-H4，7);7.43-7.13(m;3H;Bz-H5，6，Fu-H3);7.24(s;1H，Bz-H3);6.70(dd;1H，Fu-H4);3.00(s;3H，-N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝165.35(s;C＝O);159.00(s;Thiaz-C2＊);155.52(s;Th-C4);154.08(s;Bz-C2);150.57(s;Bz-C7a);146.76(s;Fu-C2);144.53(d;Fu-C5);139.24(d;Thiaz-C4＊);139.00(s;Th-C7a＊);138.75(s;Th-C4a＊);133.06(s;Th-C6);128.25(s;Bz-C4a);124.88(d;Bz-C5);123.30(d;Bz-C4);121.51(d;Bz-C6);117.62(d;Th-C7);112.91(d;Fu-C3);110.99(d;Bz-C7＊);109.98(d;Fu-C4＊);109.69(s;Th-C3);107.85(d;Thiaz-C5＊);102.95(s;Bz-C3);39.35(q;-N-CH3)实施例10N-[4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噁唑基]-6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将279mg(1.39mmol)4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噁唑胺和431mg(1.39mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于30ml无水二甲苯中加热煮沸25小时。冷却后，过滤出沉淀的橙色结晶并用冷的乙醚消化三次。
产率240mg黄色结晶(理论值的36%)M.p.218℃RF＝0.35(CHCl3/MeOH＝10/1)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝8.48(s，1H，Thiaz-H7);7.76(s，1H，Bzfu-H3);7.69(d，1H，Bzfu-H4);7.61(d，1H，Bzfu-H7);7.43-7.22(m，2H，Bzfu-H5，H6);7.18(s，1H，Ox-H5);2.92(s，3H，-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)164.83(s，-C＝O);155.66(s，Ox-C2);154.04(s，Ox-C4);153.35(s，Thiaz-C3);147.93(s，Bzfu-C2);137.40(s，Thiaz-C4);136.19(s，Thiaz-C4a);135.63(s，Thiaz-C7a)，132.91(d，Bzfu-C3);131.01(s，Bzfu-C3a);128.02(s，Bzfu-C7a);124.98(d，Bzfu-C6);123.36(d，Bzfu-C5);123.00(d，Thiaz-C7);121.39(d，Bzfu-C4);110.97(d，Bzfu-C7);109.95(s，Thiaz-C6);103.47(d，Ox-C5);39.29(q，-CH3)原料可按如下方法制备4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噁唑胺将5.00g(25.69mmol)1-(2-苯并[b]呋喃基)-2-氯乙酮和7.71g(128.45mmol)脲于90℃在20ml无水二甲基甲酰胺中搅拌2.5小时。反应混合物在100ml乙酸乙酯间分配。有机相共用150ml2N盐酸萃取三次。用氢氧化钠小片碱化合并的酸相并共用150ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相于硫酸钠/活性炭上干燥并过滤，除去溶剂。通过柱层析分离产物(流动相三氯甲烷/甲醇＝40/150g硅胶60FF＝0.2)产率390mg无色结晶(理论值的7.5%)M.P.215℃分解(丙酮)RF＝0.2(三氯甲烷/甲醇＝40/1)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.89(s，1H，Ox-H5);7.63(d，1H，Bzfu-H4);7.53(d，1H，Bzfu-H7);7.38-7.10(m，2H，Bzfu-H5，H6);6.96(s，1H，Bzfu-H3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)162.18(s，Ox-C2);154.19(s，Ox-C4);149.93(s，Bzfu-C2);131.54(s，Bzfu-C3a);129.00(d，Bzfu-C3);128.56(s，Bzfu-C7a);124.77(d，Bzfu-C6);123.45(d，Bzfu-C5);121.32(d，Bzfu-C4);111.09(d，Bzfu-C7);102.51(d，Ox-C5)实施例11N-[4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噁唑基]-6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将133mg(0.66mmol)4-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噁唑胺和227mg(0.66mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-氧化物于3ml无水二甲苯中加热煮沸5h。冷却后，过滤沉淀的结晶，用乙醚消化三次并用热的乙醇消化两次。
产率150mg黄色结晶(理论值的44%)M.P.216℃(丙酮)RF＝0.35(三氯甲烷/甲醇＝10/1)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.54(s，1H，Thiaz-H7);7.92-7.84(m，2H，Ox-H5 and Fu-H5);7.71(d，1H，Bzfu-H4);7.62(d，1H，Bzfu-H7);7.42-7.23(m，3H，Bzfu-H5，H6 and Fu-H3);7.21(s，1H，Bzfu-H3);6.77-6.68(m，1H，Fu-H4);2.98(s，3H，-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)165.73(s，-C＝O);156.44(s，Ox-C2);154.09(s，Thiaz-C3);153.32(s，Bzfu-C2);147.99(s，Fu-C2);146.78(s，Ox-C4);144.71(d，Fu-C5);139.45(Thiaz-C4)＊;139.22(s，Thiaz-C4a)＊;133.22(d，Bzfu-C3)＊;132.89(s，Thiaz-C7a)＊;131.10(s，Bzfu-C4a);123.06(s，Bzfu-C7a);124.98(d，Bzfu-C6);123.37(d，Bzfu-C5);121.82(d，Bzfu-C4);117.82(d，Thiaz-C7)＊;113.00(d，Fu-C3);111.01(d，Fu-C4);109.87(d，Bzfu-C7)＊;109.77(s，Thiaz-C6)＊;103.48(d，Ox-C5);39.39(q，-CH3)
实施例12N-[4-(2-苯并[b]噻吩基)-2-噁唑基]-6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将214mg(0.99mmol)4-(2-苯并[b]噻吩基)-2-噁唑胺和306mg(0.99mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-氧化物于19ml无水二甲苯中加热煮沸5h。冷却后，过滤沉淀的结晶，从丙酮/活性炭中重结晶，过滤并用热的乙腈消化两次。
产率104mg黄色结晶(理论值的21%)M.P.211-212℃(乙腈)RF＝0.3(三氯甲烷/甲醇＝10/1)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝8.50(s，1H，Thiaz-H7);8.05(d，1H，Bzth-H4);7.87(d，1H，Bzth-H7);7.78(s，1H，Bzth-H3);7.72(s，1H，Ox-H5);7.55-7.28(m，2H Bzth-H5，H6)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)165.09(s，-C＝O);155.82(s，Ox-C2);153.01(s，Thiaz-C3);139.73(s，Ox-C4);138.45(s，Thiaz-C4a);137.50(s，Thiaz-C7a);136.14(s，Bzth-C2);135.36(s，Thiaz-C4);134.13(s，Bzth-C3a);133.10(s，Bzth-C7a);132.36(d，Bzth-C3);124.81(d，Bzth-C6);124.75(d，Ox-C5);123.74(d，Bzth-C4);123.12(d，Bzth-C5);122.50(d，Thiaz-C7)，120.55(d，Bzth-C7);110.01(s，Thiaz-C6);39.34(q，-CH3)
原料可按如下方法制备4-(2-苯并[b]噻吩基)-2-噁唑胺于90℃，将4.50g(21.36mmol)1-(2-苯并[b]噻吩基)-2-氯乙酮和6.41g(106.9mmol)脲在20ml无水二甲基甲酰胺中搅拌7h。反应混合物于100ml水和150ml乙酸乙酯间分配。有机相共用150ml2N盐酸萃取三次。合并的酸相用氢氧化钠小片碱化，并用总共150ml乙酸乙酯萃取三次。于硫酸钠1活性炭上干燥合并的有机相并过滤，汽提溶剂，通过柱层析分离产物。(流动相三氯甲烷/甲醇＝40/150g硅胶60FF＝0.2)。
产率560mg无色结晶(理论值的12%)M.P.215℃分解(丙酮)RF＝0.2(三氯甲烷/甲醇＝10/1)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.95(s，1H，Bzth-H3);7.93(d，1H，Bzth-H4);7.79(d，1H，Bzfu-H7);7.58(s，1H，Ox-H5)7.40-7.25(m，2H，Bzfu-H5，H6)13C-NMR(DMSO-d6)
δ(ppm)161.54(s，Ox-C2);139.88(s，Ox-C4);138.14(s，Bzth-C2);135.14(s，Bzth-C3a);134.20(d，Bzth-C7a);127.76(s，Bzth-C3);124.54(d，Bzth-C6);124.17(d，Ox-C5);123.29(d，Bzth-C4);122.30(d，Bzth-C5);118.89(d，Bzth-C7)实施例13N-[4-(2-苯并[b]噻吩基)-2-噁唑基]-6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将306mg(1.14mmol)4-(2-苯并[b]噻吩基)-2-噁唑胺和482mg(1.41mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于7ml无水二甲苯中加热煮沸24小时。冷却后，过滤橙色结晶，并用冷的乙醚消化。
产率150mg黄色结晶(理论值的19%)M.P.225℃(分解，乙醚)RF＝0.35(三氯甲烷/甲醇＝10/1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.42(s，1H，Thiaz-H7);7.99(d，1H，Bzth-H4);7.91-7.78(m，2H，Bzth-H7 and Ox-H5);7.71-7.65(m，2H，Bzth-H3 and Fu-H3);7.50-7.27(m，2H，Bzth-H5，H6);7.12(d，1H，Fu-H5);6.72-6.68(m，1H，Fu-H4);2.91(s，3H，-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)163.35(s，-C＝O);159.95(s，Ox-C2);154.03(s，Thiaz-C3);147.21(s，2C，Fu-C2 u.Thiaz-C6);144.17(d，Fu-C5);139.79(s，Ox-C4);138.39(s，2C，Thiaz-C3a，C7a)＊;138.14(s，Bzth-C2)＊;137.72(s，Thiaz-C4)＊;134.17(s，Thiaz-C7a);133.75(s，Bzth-C7a);131.36(d，Bzth-C3);124.73(d，Bzth-C6);124.59(d，Ox-C5);123.63(d，Bzth-C4);122.47(d，Bzth-C5);120.16(d，Thiaz-C7)，117.43(d，Bzth-C7);112.78(d，Fu-C3);108.87(d，Fu-C4);39.33(q，-CH3)实施例144-羟基-2-甲基-6-苯基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将900mg(2.56mmol)4-羟基-2-甲基-6-苯基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和482mg(5.12mmol)2-吡啶胺于18ml无水二甲苯中加热煮沸61/2小时。反应混合物用20ml乙醚稀释，过滤沉淀并用15ml冷的乙醚消化。然后从二甲亚砜/活性炭中重结晶产物。
产率495mg黄色结晶(理论值的47%)TLC溶剂CH2Cl2MeOH-40∶1;0.35
M.P.235-238℃(分解，甲醇)元素分析1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.33(dd，1H，Py-H6);8.17(ddd，1H，Py-H4);7.88(s，1H，TT-H7);7.87-7.78(m，2H，Bz-H2，6);7.73(d，1H，PyH3);7.55-7.37(m，3H，Bz-H3，4，5);7.31(dd，1H，Py-H5);2.93(s，3H，CH3)13C-NMR(CF3COOD)d(ppm)172.6;162.8;159.0;151.3;151.1;143.3;140.6;134.8;134.6;133.9;132.8;129.6;125.0;122.3;120.4;112.2;43.0原料可按如下方法制备3-氯磺酰基-5-苯基-2-噻吩甲酸甲酯于-3℃，将8.61g(125mmol)亚硝酸钠的15ml水溶液在11/2小时内加至30.24g(112mmol)3-氨基-5-苯基-2-硫代苯甲酸甲酯盐酸盐的175ml浓盐酸悬液的液面下，搅拌混合物2h。将该溶液倒入790ml饱和二氧化硫溶液的冰醋酸溶液(约40%浓度)和51ml饱和氯化铜(Ⅱ)水溶液的混合物中，于室温下搅拌2h。反应混合物例入1.31冰-水中，并用1×700ml及2×350ml二氯甲烷萃取。有机相用水(4×700ml)洗涤，于Na2SO4/活性炭上干燥并过滤，汽提溶剂。从甲苯/活性炭中重结晶所得产物。
产率29.96g浅米色结晶(理论值的84%)M.P.152-154℃(甲苯)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.80(s，1H，Th-H4);7.67-7.58(m，2H，Bz-H2，6);7.52-7.41(m，3H，Bz-H3，4，5);4.01(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)161.1;152.9;145.3;132.5;129.6;129.3;127.1;126.9;126.1;52.63-[N-(甲氧羰基甲基)氨磺酰基]-5-苯基-2-噻吩甲酸甲酯于30℃，将31.31g(98.8mmol)3-氯磺酰基-5-苯基-2-噻吩甲酸甲酯、13.65g(109mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐、15.03g(109mmol)无水碳酸钾及160ml无水二氯甲烷和50ml无水甲醇一起搅拌3h，再加入2.73g(21.7mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐和3.01g(21.7mmol)无水碳酸钾，继续维持该条件1小时。汽提溶剂后，将残余物悬浮液于500ml冰-水中，过滤沉淀并用冷水(4×100ml)萃取。所得粗产物从丙酮/活性炭中重结晶。
产率30.3g无色结晶(理论值的83%)TLCsolvent BzEt2O＝5∶1;0.25M.p.151-152℃(acetone)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.95-7.72(m，4H，Th-H4，Bz-H2，6，NH);7.62-7.40(m，3H，Bz-H3，4，5);3.98(d，2H，CH2);3.91(s，3H，Th-COOCH3);3.55(s，3H，CH2-COOCH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)169.6;159.9;147.3;145.4;131.2;129.7;129.4;129.0;126.0;125.7;53.1;51.8;44.24-羟基-6-苯基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于-5至0℃得剧烈机械搅拌条件下将20.89g(56.5mmol)3-[N-(甲氧羰基甲基)氨磺酰基]-5-苯基-2-噻吩甲酸甲酯的210ml无水四氢呋喃溶液滴加至13.96g(124mmol)叔丁酸钾的170ml无水四氢呋喃溶液中，然后搅拌混合物1小时。
加入840ml冰冷的2N盐酸后，过滤沉淀，分别用冷水(1×100ml)和冷甲醇(2×100ml)消化。所得粗产物从氯苯/活性炭中重结晶。
产率12.42g黄色结晶(理论值的65%)TLC溶剂CH2Cl2MeOH＝40∶1;0.4M.P.219-223℃(分解，氯苯)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.05(s，1H，TT-H7);7.93-7.80(m，2H，Bz-H2，6);7.58-7.39(m，3H，Bz-H3，4，5);3.90(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)166.9;149.9;149.7;140.6;133.0;131.6;129.7;129.4;126.6;126.1;117.7;105.0;52.74-羟基-2-甲基-6-苯基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于10℃，将9.68g(28.7mmol)4-羟基-6-苯基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物的33ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加至0.758g(31.6mmol)氢化钠的16ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并搅拌混合物1小时。向所得溶液中加入4.87g(34.4mmol)碘甲烷，于室温下搅拌混合物20小时。加入245ml冰冷的2N盐酸后，过滤所得沉淀，用冷水(2×50ml)及冷丙酮(1×30ml)消化。所得粗产物从甲苯/活性炭中重结晶，并用冷的石油醚(2×50ml)消化。
产率8.71g黄色结晶(理论值的86%)TLC溶剂BZMeOH＝10∶1;0.7M.P.204-211℃(分解;甲苯)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.05(s，1H，TT-H7);7.95-7.79(m，2H，Bz-H2，6);7.58-7.38(m，3H，Bz-H3，4，5);3.90(s，3H，OCH3);2.96(s，3H，NCH313C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)167.2;153.6;151.2;139.6;131.5;129.8;129.4;129.4;126.2;119.0;109.2;52.7;38.4实施例154-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-6-(2-噻吩基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将1.20g(3.36mmol)4-羟基-2-甲基-6-(2-噻吩基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和632mg(6.71mmol)2-吡啶胺于24ml无水二甲苯中加热煮沸7小时。用25ml乙醚稀释冷却的反应混合物，过滤出沉淀，用15ml冷乙醚萃取。从二甲亚砜/活性炭中重结晶粗产物，并用冷的丙酮(2×2ml)消化。
产率679mg橙色结晶(理论值的48%)TLC溶剂CH2Cl2MeOH＝40∶1;0.3M.P.239-242℃(分解，DMSO)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.32(dd，1H，Py-H6);8.17(ddd，1H，Py-H4);7.77-7.56(m，4H，Py-H3，TT-H7，Th-H3，5);7.31(dd，Py-H5);7.16(dd，Th-H4);2.93(s，3H，CH3)13C-NMR(CF3COOD)d(ppm)172.9;163.5;153.3;151.6;142.8;140.8;137.2;137.1;133.9;132.2;132.1;131.1;125.3;122.1;120.5;111.9;43.3原料可按下述方法制得2-氰基-1-(2-噻吩基)乙烯基4-甲基苯磺酸酯于10-15℃，将49.70g(261mmol)对甲苯磺酰氯的75ml无水二氯甲烷滴加至37.5g(248mmol)6-氧代-2-噻吩丙腈和35.16g(348mmol)N-甲基码啉的75ml无水二氯甲烷溶液中，搅拌混合物1小时。汽提溶剂，残余物在800ml乙酸乙酯和300ml0.5N盐酸间分配，并经Hyfrlo过滤，并用500ml乙酸乙酯萃取水相。于Na2SO4/活性炭上干燥合并的萃取物并过滤，萃取液通过蒸馏除去。所得固体从甲苯/活性炭中重结晶。
产率40.55g浅黄色结晶(理论值的53%)TLC溶剂BZEt2O＝10∶1;0.6M.P.102-104℃(甲苯)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.95-7.80(m，3H，Bz-H2，6，Th-H5);7.57-7.42(m，3H，Bz-H3，5，Th-H3);7.15(dd，1H，Th-H4);6.50(s，1H，CH-CN);2.45(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)155.1;146.7;134.0;132.5;131.4;130.9;130.3;128.6;128.3;114.6;88.3;21.23-氨基-5-(2-噻吩基)-2-噻吩甲酸甲酯于15-20℃，将13.06g(123mmol)巯基乙酸甲酯加至6.65g(123mmol)甲醇钠的350ml无水甲醇溶液中，并于室温搅拌混合物20分钟。一次性加入35.79g(117mmol)2-氰基-1-(2-噻吩基)-乙烯基4-甲基苯磺酸酯后，搅拌混合物1小时。汽提溶剂后，将残余物在400ml水和300ml乙醚间分配，继续用200ml二氯甲烷萃取，有机相于Na2SO4/活性炭上干燥并过滤，蒸馏除去溶剂。从甲苯/活性炭中重结晶粗产物。
产率23.14g黄色结晶(理论值的82%)TLC溶剂BZEt2O＝5∶1;0.4M.P.103-106℃(甲苯)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.35-7.23(m，2H，ThB-H3，5);7.03(dd，1H，ThB-H4);6.66(s，1H，ThA-H4);5.48(sbroad，2H，NH2);3.87(s，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)d(ppm)164.7;154.0;142.0;136.4;127.9;126.0;125.1;115.5;99.2;51.13-氯磺酰基-5-(2-噻吩基)-3-噻吩甲酸甲酯于-10℃至-3℃，将7.86g(114mmol)亚硝酸钠的12ml水溶液在半小时内加至23.72ml(99.1mmol)3-氨基-5-(2-噻吩基)-2-噻吩甲酸甲酯的155ml浓盐酸悬浮液的液面下，并搅拌混合物1小时。将该溶液倒入525ml饱和二氧化硫溶液的冰醋酸溶液(浓度～40%)与34ml氯化铜(Ⅱ)饱和水溶液的混合物中，并于30℃搅拌2小时。将该混合物倒入1l冰-水中并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。有机相用水(4×300ml)洗涤，于Na2SO4/活性炭上干燥并过滤，汽提溶剂，所得粗产物从乙腈/活性炭中重结晶。
产率26.63g棕色结晶(理论值的83%)TLC溶剂BZEt2O＝10∶1;0.8M.P.164-167℃(乙腈)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.60(dd，1H，ThB-H5);7.44(dd，1H，ThB-H3);7.37(s，1H，ThA-H4);7.11(dd，1H，ThB-H4);3.75(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)160.3;153.0;139.0;135.2;129.2;127.9;127.0;126.5;126.2;52.73-[N-(甲氧羰基甲基)氨磺酰基]-5-(2-噻吩基)-3-噻吩甲酸甲酯将23.75g(73.6mmol)3-氯磺酰在-5-(2-噻吩基)-3-噻吩甲酸甲酯、10.16g(80.9mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐、11.19g(80.9mmol)无水碳酸钾及120ml无水二氯甲烷和40ml无水甲醇一起加热煮沸1小时。再加入10.16g(80.9mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐和11.19g(80.9mmol)无水碳酸钾，然后维持该条件1小时。汽提溶剂后，将残余物悬浮于450ml冰-水中，过滤粗产物，用冷水(4×100ml)消化并从甲苯/活性炭中重结晶。
产率23.70g浅米色结晶(理论值的86%)TLC溶剂BZEt2O＝10∶1;0.35M.P.124-126℃(甲苯)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.57(s，1H，ThA-H4);7.39(dd，1H，ThB-H5);7.32(dd，1H，ThB-H3);7.08(dd，1H，ThB-H4);6.91(t，1H，NH);3.99(s，3H，Th-CCOCH3);3.96(d，2H，CH2);3.62(s，3H，CH2-COOCH3)13C-NMR(CDCl3)d(ppm)168.9;160.7;145.0;142.0;134.2;128.4;127.6;127.5;126.3;125.6;53.1;52.3;44.54-羟基-6 ()/() (2-噻吩基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物在剧烈搅拌条件下，于-15℃将24.65g(65.7mmol)3-[N-(甲氧羰基甲基)氨磺酰基]-5-(2-噻吩基)-3-噻吩甲酸甲酯的250ml无水四氢呋喃溶液滴加至16.95g(151mmol)叔丁醇钾的200ml无水四氢呋喃溶液中，搅拌混合物1小时。加入900冰冷的2N盐酸后，过滤沉淀，用冷水(1×100ml)和冷甲醇(2×50ml)消化，该粗产物从乙腈/活性炭中重结晶。
产率17.70g黄色结晶(理论值的79%)TLC溶液CH2Cl2MeOH＝40∶1;0.4M.P.202-205℃(分解，乙腈)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.80(s，1H，TT-H7);7.71(d，1H，Th-H5);7.66(d，1H，Th-H3);7.18(dd，1H，Th-H4);3.89(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)166.8;149.5;143.1;140.4;134.1;132.2;128.8;128.4;127.2;117.4;105.0;52.74-羟基-2-甲基-6-(2-噻吩基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于10℃，将15.28g(44.5mmol)4-羟基-6-(2-噻吩基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物的52ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加至1.17g(48.9mmol)氢化钠的65ml无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中，并搅拌混合物1小时。向所得溶液中加入7.58g(53.4mmol)碘甲烷，并将混合物于室温下搅拌20小时。用600ml冰冷的2N盐酸水解，过滤所得沉淀，产用冷水(2×90ml)和冷丙酮(1×30ml)消化。所得粗产物从二恶烷/活性碳中重结晶。
产率13.03g黄色结晶(理论值的82%)TLC溶剂BZMeOH＝10∶1;0.7M.P.212-218℃(分解，二噁烷)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.84(s，1H，TT-H7);7.73(d，1H，Th-H5);7.68(d，1H，Th-H3);7.19(dd，1H，Th-H4);3.90(s，3H，OCH3);2.96(s，3H，NCH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)167.0;153.3;144.3;139.4;133.8;131.5;128.9;128.8;127.5;118.6;109.2;52.7;38.4实施例166-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将1.86g(5.44mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和1.02g(10.9mmol)吡啶胺于37ml无水二甲苯中加热煮沸41/2小时。用50ml乙醚稀释冷却的反应混合物，过滤所得沉淀，产用20ml冷乙醚消化。粗产物从二甲亚砜/活性炭中重结晶。
产率1.24g黄色结晶(理论值的57%)TLC溶剂CH2Cl2MeOH＝40∶1;0.3M.P.231-234℃(分解，DMSO)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.32(d，1H，Py-H6);8.17(dd，1H，Py-H4);7.82(d，1H，Fu-H5);7.74(d，1H，Py-H3);7.72(s，1H，TT-H7);7.30(dd，1H，Py-H5);7.15(d，1H，Fu-H3);6.68(dd，1H，Fu-H4);2.93(s，3H，CH3)13C-NMR(CF3COOD)d(ppm)172.4;162.7;151.1;151.0;150.0; ;147.0;143.5;140.6;133.1;124.8;120.8;120.3;115.9;113.6;112.1;42.92-氰基-1-(2-呋喃基)乙烯基4-甲基苯磺酸酯于-5至-0℃，将67.78g(356mmol)对甲苯磺酰氯的100ml无水二氯甲烷溶液滴加至45.75g(339mmol)6-氧代-2-呋喃丙腈和47.95g(474mmol)N-甲基吗啉的100ml无水二氧甲烷溶液中，并搅拌1小时。汽提溶剂，残余物在500ml乙酸乙酯及400ml1N盐酸间分配，并用6×150ml乙酸乙酯萃取水相，于Na2SO4/活性炭上干燥合并的萃取物并过滤，萃取剂通过蒸馏除去。所得固体从甲苯/活性炭中重结晶。
产率92.48g无色结晶(理论值的94%)TLC溶剂BZ:Et2O＝10∶1;0.65M.P.109-111℃(甲苯)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.00-7.85(m，3H，Bz-H2，6，Fu-H5);7.60-7.48(m，2H，Bz-H3，5)6.74(dd，1H，Fu-H3＊);6.57(dd，1H，Fu-H4＊);6.33(s，1H，CH-CN);2.45(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)150.2;147.7;146.8;145.4;131.1;130.4;128.4;115.9;114.4;113.1;87.3;21.23-氨基-5-(2-呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯盐酸盐于15-20℃将32.75g(309mmol)巯基乙酸甲酯加至16.75g(309mmol)甲醇钠的750ml无水甲醇溶液中，并将混合物于室温下搅拌20分钟。一次性加入74.38g(257mmol)2-氰基-1-(2-呋喃基)-乙烯基4-甲苯磺酸酯后，再搅拌混合物21/2小时。汽提溶剂后，残余物在500ml水和400ml乙醚间分配，再用200ml乙醚萃取一次，有机相于Na2SO4/活性炭上干燥，过滤，并浓缩至400ml。然后在冰中冷却得剧烈搅拌的条件下通入无水氯化氢1小时，冷却混合物至-20℃，过滤沉淀的盐酸盐并用2×100ml无水乙醚消化。
产率37.74g无色结晶(理论值的57%)TLC溶剂BZ:Et2O＝5∶1;0.4M.P.134-136℃(乙醚)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.79(dd，1H，Fu-H5);7.46(sbroad，3H，NH3Cl);6.90(dd，1H，Fu-H3);6.87(s，1H，Th-H4);6.62(dd，1H，Fu-H4);3.72(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)164.0;154.2;148.0;144.1;136.9;115.3;112.7;108.6;97.5;51.33-氯磺酰基-5-(2-呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯于-12℃，将11.29g(164mmol)亚硝酸钠的16ml水溶液在半小时内加至35.42g(136mmol)3-氨基-5(2-呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯盐酸盐的215ml浓盐酸悬浮液的液面下，并搅拌混合物1小时。将该溶液倒入725ml二氧化硫的冰醋酸饱和溶液(～40%浓度)和47ml氯化铜(Ⅱ)饱和溶液的混合物中，加热至30℃并搅拌2小时。混合物例入21冰-水中，过滤所得沉淀，并用冷水(3×300ml)消化。固体在400ml水和300ml二氯甲烷间分配，并继续用二氯甲烷(3×200ml)萃取。有机相于Na2SO4/活性炭上干燥，过滤，并汽提溶剂。
产率38.46g棕色结晶(理论值的92%)TLC溶剂BZ:Et2O＝10∶1;0.7M.P.133-136℃(分解)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.68(s，1H，Th-H4);7.51(dd，1H，Fu-H5);6.77(dd，1H，Fu-H3);6.53(dd，1H，Fu-H4);3.99(s，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)d(ppm)158.7;146.1;144.4;144.1;137.5;131.5;123.3;112.5;109.4;53.15-(2-呋喃基)-3-[N-(甲氧羰基甲基)氨磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯于0℃将22.69g(224mmol)三乙胺滴加至30.57g(99.7mmol)3-氯磺酰基-5-(2-呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯和15.64g(125mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐的255ml无水甲醇悬浮液中，并搅拌混合物1小时。将混合物倒入750ml冰冷的2N盐酸中，过滤所得的结晶，并用冰冷的水(3×200ml)消化。从甲醇/活性炭中重结晶粗产物。
产率29.61g棕色结晶(理论值的83%)TLC溶剂BZ:Et2O＝10∶1;0.3M.P.102-105℃(甲醇)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.60(s，1H，Th-H4);7.48(dd，1H，Fu-H5);6.91(t，1H，NH);6.73(dd，1H，Fu-H3);6.51(dd，1H，Fu-H4);3.95(s，3H，Th-COOCH3);3.92(d，2H，CH2);3.62(s，3H，CH2-COOCH3)13C-NMR(CDCl3)d(ppm)168.9;160.9;146.8;145.0;143.7;137.6;127.5;124.3;112.3;108.9;53.0;52.3;44.56-(2-呋喃基)-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于-10至-5℃，将32.11g(89.3mmol)5-(2-呋喃基)-3[N-(甲氧羰基甲基)氨磺酰基]-2-噻吩甲醇甲酯的330ml无水四氢呋喃溶液滴加至23.06(206mmol)叔丁醇钾的265ml无水四氢呋喃溶液中，并搅拌混合物半小时。加入1.21冰冷的2N盐酸后，过滤粗产物用冷水(3×250ml)得冷甲醇(1×100ml)消化。
产率23.66g橙色结晶(理论值的81%)TLC溶剂CH2Cl2:MeOH＝40∶1;0.4M.P.215-222℃(分解，甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.88(s，1H，TT-H7);7.87(d，1H，Fu-H5);7.22(d，1H，Fu-H3);6.70(dd，1H，Fu-H4);3.89(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)166.8;149.7;146.8;144.6;140.4;138.6;132.0;116.2;112.9;109.7;104.9;52.76-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于-10℃至-70℃，将22.81g(69.7mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物的160ml无水DMF溶液滴加至1.84g·76.7mmol)氢化钠的40ml无水DMF悬液中，并搅拌混合物1小时，向所得溶液加入11.87g(83.6mmol)碘甲烷，混合物于室温搅拌20小时。
加入1l冰冷的2N盐酸后，过滤沉淀并用冷水(2×100ml)和冷甲醇(1×70ml)消化。从250ml二噁烷/活性炭中重结晶粗产物，并用20ml冷丙酮消化。
产率19.73g黄色结晶(理论值的83%)TLC溶剂BZEt2O＝10∶1;0.65M.P.219-222℃(分解，二噁烷)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.91(s，1H，TT-H7);7.97(d，1H，Fu-H5);7.26(d，1H，Fu-H3);6.71(dd，1H，Fu-H4);3.85(s，3H，OCH3);2.95(s，3H，NCH3);
13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)167.0;153.5;146.6;144.8;139.8;139.4;131.3;117.5;113.0;110.1;109.1;52.7;38.4实施例17N-[6-(苯并[b]呋喃基)-2-吡啶基]-4-羟基-2-甲基-6-苯基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将700g(1.99mmol)4-羟基-2-甲基-6-苯基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和419mg(1.99mmol)6-(2-苯并[b]-呋喃基)-2-吡啶胺于7ml无水二甲苯中加热煮沸10小时。用16ml乙醚稀释冷却的反应混合物，过滤所得沉淀，用冷的乙醚(2×15ml)消化。粗产物从氯仿/活性炭中重结晶。
产率789mg黄色结晶(理论值的75%)TLC溶剂PEEtOH＝2∶1;0.3M.P.226-227℃(分解，氯仿)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.10-7.61(m，9H，TT-H7，Bz-H2，6，Py-H3，4，5，BF-H3，4，7);7.59-7.43(m，3H，Bz-H3，4，5);7.41(ddd，1H，BF-H6);7.31(ddd，1H，BF-H5)13C-NMR(CF3COOD)d(ppm)173.4;162.6;159.8;159.4;151.1;151.1;147.4;143.6;142.0;134.5;134.3;133.0;133.0;131.3;129.2;128.7;126.9;122.2;122.2;120.5;117.5;116.2;115.6;112.6;43.3N-[6-(2-甲酰基-苯氧甲基)-2-吡啶基]-乙酰胺将20g(73.8mmol)N-乙酰基-N-(6-溴甲基-2-吡啶基)乙酰胺、9g(73.8mmol)2-羟基苯甲醛、45.9g(331.3mmol)无水碳酸钾及0.12g(7.4mmol)碘化钾悬浮于200ml二甲甲酰胺中，并于85℃加热5小时。冷却反应混合物并过滤，汽提溶剂。残余物溶于80ml二氯甲烷，有机相用2N氢氧化钠水溶液(2×40ml)及水(2×40ml)洗涤，于Na2SO4上干燥并过滤，汽提溶剂。粗产物通过柱层析(300g硅胶60;CH2Cl2∶EA＝2∶1)产率12g浅黄色结晶(理论值的60%)TLC溶剂CH2Cl2EA＝2∶1;0.5M.p.169-171℃(EtOH)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)10.58(s，1H，Ph-CHO);8.17(d，1H，Py-H3);8.03(s，1H，Py-NH-);7.86(d，1H，Ph-H3);7.75(dd，1H，Py-H4);7.53(dd，1H，Ph-H5);7.23(d，1H，Py-H5);7.05(dd，1H，Ph-H4);6.98(d，1H，Ph-H6);5.17(s;2H，Py-CH2-O-);2.21(s，3H，CH3-CO-)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)188.6;169.0;159.8;151.0;138.1;135.3;127.7;124.2;120.4;115.9;112.5;112.3;70.0;23.5N-[6-(2-苯并[b]呋喃基)-2-吡啶基]-乙酰胺将11g(40.7mmol)N-[6-(2-甲酰苯氧甲基)-2-吡啶基]乙酰胺在氮气环境得300℃沙浴条件下加热20分钟。冷却后的粗产物经层析(100g硅胶60;CH2Cl2EA＝2∶1)纯化。所得产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
产率3.4g无色结晶(理论值的33%)TLC溶剂CH2Cl2Et2O＝2∶1;0.6M.P.191-193℃(丙酮)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)8.26(s，1H，Py-NH-);8.18(d，1H，Py-H3);7.79(dd，1H，Py-H4);7.62(d，2H，BzFu-H4，Py-H5);7.56(d，1H，BzFu-H7);7.39-7.20(m，2H，BzFu-H5，H6);7.32(s，1H，BzFu-H3);2.21(s，3H，CH3-CO-)13C-NMR(CDCl3)d(ppm)168.8;155.3;154.5;151.3;147.4;139.2;128.6;125.3;123.3;121.6;115.9;113.3;111.6;104.9;24.7.
6-(2-苯并[b]呋喃基)-2-吡啶胺将5.5g(23.8mmol)得自上一步骤的粗产物悬浮于440ml(190.4mmol)1%硫酸水溶液中并加热煮沸90分钟。冷却混合物，用饱和在碳酸氢钠水溶液中的，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用100ml水洗涤合并的有机相，于硫酸钠上干燥并过滤，汽提溶剂。粗产物从60ml乙醇/活性炭中重结晶。
产率4.3g无色结晶(理论值的86%)
TLC溶剂CH2Cl2Et2O＝2∶1;0.5M.p.151-154℃(EtOH)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.70(d，1H，BzFu-H4);7.64(d，1H，BzFu-H7);7.51(dd，1H，Py-H4);7.34(dd，1H，BzFu-H5);7.34(s，1H，BzFu-H3);7.27(dd，1H，BzFu-H6);7.11(d，1H，Py-H5);6.49(d，1H，Py-H3);6.20(s，2H，Py-NH213C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)159.7;155.8;154.3;146.3;137.7;128.5;124.9;123.1;121.5;111.2;108.6;108.0;103.5.
实施例18N-[6-(2-苯并[b]呋喃基)-2-吡啶基]-4-羟基-2-甲基-6-(2-噻吩基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将700mg(1.96mmol)4-羟基-2-甲基-6-(2-噻吩基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物和412mg(1.96mmol)6-(2-苯并[b]呋喃基)-2-吡啶胺于7ml无水二甲苯中加热煮沸10小时。冷却后，用20ml乙醚稀释混合物，过滤沉淀，用冷的乙醚(2×15ml)消化。粗产物从二甲亚砜/活性炭中重结晶。
产率821mg黄色结晶(理论值的78%)TLC溶剂PEEtOH＝2∶1;0.3M.P.253-256℃(分解，DMSO)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.08-7.90(m，2H，Py-H4，5);7.90-7.58(m，7H，Th-H3，5，TT-H7，BF-H3，4，7，Py-H3);7.41(ddd，1H，BF-H6);7.31(ddd，1H，BF-H5);7.20(dd，1H，Th-H4);3.00(s，3H，CH3)13C-NMR(CF3COOD)d(ppm)173.2;162.9;159.6;152.2;150.9;147.4;143.7;141.7;136.9;133.1;132.7;132.2;132.2;131.2;130.7;128.6;126.7;121.7;121.7;120.4;117.6;116.0;115.5;112.4;43.2实施例19N-[6-(2-苯并[b]呋喃基)-2-吡啶基]-6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将700mg(2.05mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物和431mg(2.05mmol)6-(2-苯并[b]呋喃基)-2-吡啶胺于7ml无水二甲苯中加热煮沸9小时。冷却后，用20ml乙醚稀释混合物，过滤所得沉淀，用冷乙醚(2×15ml)消化。粗产物从二噁烷/活性炭中重结晶。
产率687mg黄色结晶(理论值的64%)TLC溶剂PEEtOH＝2∶1;0.3M.P.242-244℃(分解，二噁烷)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.07-7.60(m，8H，Fu-H5，TT-H7，BF-H3，4，7，Py-H3，4，5);7.41(ddd，1H，BF-H6);7.31(ddd，1H，BF-H5);7.25(dd，1H，Fu-H3);6.72(dd，1H，Fu-H4);3.00(s，3H，CH3)13C-NMR(CF3COOD)d(ppm)172.8;162.9;159.3;150.8;150.6;149.7;147.9;147.5;146.6;143.8;141.5;132.9;132.2;131.0;128.3;126.4;120.6;120.2;117.6;116.0;115.4;115.3;113.5;112.4;42.9实施例206-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-N-[6-苯基-2-吡啶基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将500mg(1.46mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物和431mg(1.46mmol)6-苯基-2-吡啶胺于6ml无水二甲苯中加热煮沸4小时。冷却后，过滤沉淀物，用冷乙醚(2×15ml)消化。粗产物从甲苯/活性炭中重结晶。
产率360mg黄色结晶(理论值的51%)TLC溶剂PEEtOH＝2∶1;0.3M.P.210-213℃(甲苯)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.15-8.05(m，2H，Bz-H2，6);8.04-7.82(m，4H，Thaz-H7，Fu-H5，Py-H3，4);7.78(d，1H，Py-H5)，7.57-7.44(m，3H，Bz-H3，4，5);7.22(d，1H，Fu-H3);6.69(dd，1H，Fu-H4)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)166.4;156.5;153.7;150.2;146.8;144.6;140.1;139.3;138.9;136.9;133.2;129.6;128.3;126.7;117.8;116.6;114.5;112.9;110.0;109.3;39.6实施例21N-｛6-[(2-苯并[b]呋喃基)-甲氧基]-2-吡啶基｝-6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.127g(0.53mmol)6-[2-苯并[b]呋喃基)-甲氧基]-2-吡啶胺和0.18g(0.53mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物于10ml无水二甲苯中加热煮沸4h。汽提溶液剂后，粗产物用热乙醚(3×5ml)消化。
产率0.14g黄色结晶(理论值的48%)TLC溶剂BZDXAcOH＝10∶1∶1;0.8M.P.190-191℃(甲苯)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.95(m，3H，Fu-H5，TT-H7，BF-H6);7.69-7.52(m，3H，BF-H4，5，7)7.39-7.14(m，3H，Py-H3，4，Fu-H3);7.08(s，1H，BF-H3);6.76-6.67(m，2H，Fu-H4，Py-H5);5.55(s，2H，-OCH2);2.99(s，3H，-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)166.0;161.1;154.9;154.3;152.9;147.9;146.5;144.6;141.1;139.3;138.7;132.0;127.5;124.6;122.8;121.2;117.7;112.8;111.0;110.3;109.8;108.2;106.7;106.5;59.6;39.4
氨基组分可按如下方法制备6-[(2-苯并[b]呋喃基)甲氧基]-2-溴吡啶将9.13ml(50.7mmol)30%甲醇钠的无水甲醇溶液滴加至6.83g(46.1mmol)2-苯并[b]呋喃甲醇的50ml无水醇溶液中。汽提溶剂后的残余物与10.87g(45.9mmol)2，6-二溴吡啶一起于70-80℃在250ml无水N，N-二甲基甲酰胺中搅拌3h。汽提溶剂后的残余物溶于乙酸乙酯。有机相用0.5N盐酸洗涤，于硫酸钠一干燥并过滤，蒸馏掉溶剂，粗产物从乙醚/活性炭中重结晶。
产率7.84g无色结晶(理论值的56%)TLC溶剂PEBZ＝4∶1;0.35M.P.91-92℃(乙醚)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.62-7.51(m，2H，BF-H4，7);7.43(dd，1H，Py-H4);7.37-7.18(m，2H，BF-H5，6);7.10(d，1H，Py-H3);6.84(s，1H，BF-H3);6.76(d，1H，Py-H5);5.80(s，2H，-OCH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)162.3;155.1;152.4;140.6;138.2;127.9;124.6;122.8;121.2;120.7;111.3;109.6;106.9;60.7
6-[(2-苯并[b]呋喃基)甲氧基]-2-吡啶胺于-80℃将5.89ml(14.73mmol)2.5N丁基锂的正己烷溶液加至4.48g(14.73mmol)6-[(2-苯并[b]呋喃基)甲氧基]-2-溴吡啶的70ml无水四氢呋喃溶液中，并搅拌混合物30分钟。然后加入2.13g(14.73mmol)1-叠氮-1-苯基乙烯的28ml无水四氢呋喃溶液。达到室温后，加入200ml1%盐酸，搅拌混合物，并用固体氢氧化钠调节至少PH＝12。水相用乙酸乙酯充分萃取。然后用2N盐酸萃取有机相，用固体氢氧化钠调节相至PH＝12并反萃取。合并后的有机相于Na2SO4上干燥并过滤，汽提溶剂。经层析分离产物(流动相氯仿;100g硅胶)产率0.38无色结晶(理论值的11.5%)TLC溶剂CHCc3;0.1M.P.82-83℃(甲苯)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.60-7.43(m，2H，BF-H4，7);7.36(dd，1H，Py-H4);7.30-7.16(m，2H，BF-H5，6);6.77(s，1H，BF-H3);6.18(d，1H，Py-H3);6.08(d，1H，Py-H5);5.40(s，2H，-OCH2)
13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)162.3;156.9;155.0;153.7;140.4;128.1;124.3;122.6;121.0;111.2;105.9;100.1;99.3;59.8实施例22N-｛6-[(2-苯并[b]噻吩基)-甲氧基]-2-吡啶基｝-6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.41g(1.61mmol)6-[(2-苯并[b]噻吩基)-甲氧基]-2-吡啶胺和0.5g(1.46mmol)6-(2-呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物在25ml无水二甲苯中加热煮沸5h。过滤冷却后沉淀的产物，从甲苯/活性炭中重结晶，并用少量冰冷的乙醚萃取三次。
产率0.58g黄色结晶(理论值的48%)TLC溶剂BZDXAcOH＝10∶1∶1;0.8M.P.194-195℃(甲苯)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.99-7.7(m，5H，FuH5，TT-H7，BT-H5，6，7);7.69-7.52(m，2H，BT-H4，BT-H3);7.42-7.31(m，2H，Py-H3，4);7.27(d，1H，Fu-H3)6.75-6.68(m，2H，Fu-H3，Py-H5);5.75(s，2H，OCH2);3.05(s，3H，-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)166.0;161.2;155.0;148.1;146.7;144.7;141.3;140.2;139.6;139.4;138.9;132.2;124.6;124.4;124.2;123.7;122.4;117.9;113.0;110.5;108.2;109.9;106.6;64.9;62.5;39.6氨基组分可按如下方法制备6-[(2-苯并[b]呋喃基)甲氧基]-2-溴吡啶将8.75ml(42.7mmol)30%甲醇钠的无水甲醇溶液滴加至7.01g(42.7mmol)2-苯并[b]噻吩甲醇的50ml无水醇溶液中，并于室温下汽提溶剂。残余物与10.11g(42.2mmol)2，6-二溴吡啶一起于70-80℃在250ml无水二甲基甲酰胺中搅拌3h。汽提溶剂后的残余物于乙酸乙酯。有机相用0.5N盐酸洗涤，于硫酸Na2SO4上干燥并过滤，汽提溶剂。粗产物从乙醚/活性炭中重结晶。
产率10.37g无色结晶(理论值的75%)TLC溶剂PEBZ＝4∶1;0.35M.P.82-83℃(乙醚)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.88-7.71(m，2H，BT-H4，7);7.40(dd，1H，Py-H4);7.39-7.28(m，3H，BT-H3，5，6);7.11(d，1H，Py-H3);6.76(d，1H，Py-H5);5.63(s，2H，-OCH2)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)162.4;140.6;140.4;139.5;139.2;138.3;124.5;124.2;124.2;123.7;122.3;120.8;109.7;63.56-[(2-苯并[b]噻吩基)甲氧基]-2-吡啶胺于-80℃将7.96ml(19.89mmol)2.5N丁基锂的正己烷溶液加至6.37g(19.89mmol)6-[(2-苯并[b]噻吩基)甲氧基]-2-溴吡啶的70ml无水四氢呋喃溶液中，并搅拌混合物30分钟。然后于-80℃加入2.88g(19.89mmol)1-叠氮-1-苯基乙烯的28ml无水四氢呋喃溶液。升至室温后，加入300ml10%盐酸，搅拌混合物20分钟，并用氢氧化钠粒调节PH＝12。用乙酸乙酯(9×30ml)萃取水相。于硫酸钠上干燥合并过滤，汽提溶剂，通过柱层析分离产物(溶动相氯仿;210g硅胶)产率1.49g无色结晶(理论值的30%)TLC溶剂CHCl3;0.1M.p.91-94℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.86-7.69(m，2H，BT-H4，7);7.39(dd，1H，Py-H4);7.33-7.28(m，3H，BT-H3，5，6);6.28(d，1H，Py-H3);6.10(d，1H，Py-H5);5.56(s，2H，-OCH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)162.2;156.9;140.9;140.4;140.3;139.2;124.1;124.1;123.4;123.2;122.3;100.1;99.1;62.4实施例236-(2-苯并[b]呋喃基-4-羟基-2-甲基-N-(6-苯基-2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将0.20g(0.51mmol)6-(2-苯并[b]呋喃基-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物和0.09g(0.51mmol)6-苯基-2-吡啶胺于2ml无水二甲苯中加热煮沸7小时。过滤冷却的反应混合物，用5ml冷的乙醚消化，粗产物从二甲亚砜/活性炭中重结晶。
产率70mg无色结晶(理论值的25.8%)TLC溶剂PEEtOH＝3∶1;0.35M.P.＞225℃分解(DMSO)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.16-8.08(m，3H，Bzfu-H3，Py-H3，5);8.06-7.89(m，2H，Bzfu-H4，7);7.84-7.63(m，4H，Bz-H3，4，5，Py-H4);7.58-7.47(3H，Bz-H2，6，Thaz-H7);7.47-7.28(m，2H，Bzfu-H5，6);3.02(s，3H，OCH3)起始物可按如下方法制备2-氰基-1-(2-苯并[b]呋喃基)乙烯基4-甲基苯磺酸酯27.18g(142.56mmol)对甲苯磺酰氯的50ml无水二氯甲烷溶液于室温下滴加至24.00g(129.60mmol)b-氧代-2-苯并[b]呋喃丙腈和14.42g(142.56mmol)N-甲基吗啉的180ml无水二氯甲烷溶液中，搅拌混合物1小时。用2×1000ml的水和1×50ml的2N盐酸洗涤混合物。有机相于Na2SO4/活性炭上干燥并过滤，蒸馏掉溶剂，所得固体用冷的二异丙醚消化。
产率35.92g无色结晶(理论值的81.7%)
TLC溶剂PEEA＝5∶1;0.4M.p.143-145℃(DIPE)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)8.03(d，2H，Bz-H2，6);7.65(d，1H，Bzfu-H4)7.55-7.24(m，6H，Bz-H3，5，Bzfu-H3，5，6，7);5.91(s，1H，＝CH);2.50(s，3H，CH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)155.1;150.3;147.0;146.8;130.9;130.4;128.5;127.9;127.1;124.2;122.8;114.1;111.9;111.5;90.6;21.13-氨基-5-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯于15-20℃将11.63g(109mmol)30巯基乙酸甲酯加至19.67g(109.53mmol)30%甲醇钠的350ml无水甲醇溶液中，并将混合物于室温搅拌20分钟。一次性加入35.4g(104.31mmol)2-氰基-1-(2-苯并[b]呋喃基)乙烯基4-甲基苯磺酸酯后，继续搅拌混合物11/2小时。
汽提溶剂后，残余物在300ml水和200ml二氯甲烷之间分配，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，有机相于Na2SO4/活性炭上干燥并过滤，并汽提溶剂。从乙醇/活性炭中重结晶粗产物。
产率17.10g无色结晶(理论值的60%)
TLC溶剂PEEA＝2∶1;0.6M.P.160-162℃(DMSO)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.70-7.59(m，2H，Bzfu-H4，7);7.42-7.24(m，3H，Bzfu-H3，5，6);7.10(s，1H，Th-H4);3.37(s，3H，OCH3)13C-NMR(DMSO-d6)d(ppm)163.9;155.0;154.2;147.7;135.9;128.3;125.5;123.6;121.5;116.9;111.1;104.0;97.4;51.15-(苯并[b]呋喃基)-3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯将15.76g(57.69mmol)3-氨基-5-(2-苯并[b]呋喃基)-2-噻吩甲酸甲酯的50ml无水乙醚溶液与41.20g11.5%乙醚的盐酸一起搅拌10分钟，汽提溶剂。于0℃将4.18g(60.53mmol)亚硝酸钠的8ml水溶液1h内加至16.80g(54.23mmol)该盐酸盐的100ml浓盐悬浮液的液面下，并搅拌混合物2小时。将该溶液倒入450ml饱和二氧化硅的冰醋酸饱和溶液(浓度～40%)和29ml氧化铜(Ⅱ)的饱和水溶液中，加热至30℃并搅拌1小时。混合物倒入600l冰-水中，并用4×100ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用2×100ml水洗涤。于Na2SO4/活性炭上干燥有机相并过滤，汽提溶剂，粗产物用冷的乙醚消化。
产率12.60g黄色结晶(理论值的65.5%)TLC溶剂PEEtOH＝2∶1;0.8M.P.158-160℃(乙醚)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.90(s，1H，Th-H4);7.63(d，1H，Bzfu-H4);7.53(d，1H，Bzfu-H7);7.44-7.25(m，2H，Bzfu-H5，6);7.12(s，1H，Bzfu-H3)13C-NMR(CDCl3)d(ppm)161.2;154.8;153.0;149.7;134.4;129.0;128.3;128.25;126.1;124.3;122.2;111.7;104.7;53.15-(2-苯并[b]呋喃基)-3-[N-甲基羰基甲基)-氨磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯将11.6g(32.51mmol)5-(2-苯并[b]呋喃基)-3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯，5.94g(43mmol)碳酸钾和5.4g(43mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐的60ml无水二氯甲烷及18ml无水甲醇悬浮液加热煮沸6h。所得混合物倒入300ml冰冷的2N盐酸中，过滤所得结晶，用冰冷的水(3×50ml)消化。粗产物从甲醇/活性炭中重结晶。
产率10.97g黄色结晶(理论值的76%)
TLC溶剂PEEtOH＝2∶1;0.45M.P.156-158℃(甲醚)1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.96-7.83(m，2H，NH，Th-H4);7.75-7.60(m，3H，Bzfu-3，4，7);7.46-7.25(m，2H，Bzfu-H5，6);3.97(d，2H，CH2);3.88(s，3H，Th-COOCH3);3.55(s，3H，CH2COOCH2)6-(2-苯并[b]呋喃基)-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于-10℃至-5℃，将3.6g(8.79mmol)5-(2-苯并[b]呋喃基)-3-[N-甲基羰基甲基)-氨磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的36ml无水四氢呋喃溶液滴加至2.17g(19.34mmol)叔丁醇钾的26ml无水四氢呋喃溶液中，搅拌混合物1小时。加入159ml冰冷的2N盐酸后，用6×100ml水萃取粗产物，蒸馏掉溶剂，残余物与100ml苯一起蒸发两次。用少量冷的乙腈消化粗产物。
产率1.60g黄色结晶(理论值的48.2%)TLC溶液BZMeOH＝3∶1;0.6
M.P.＞235℃分解(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.12(s，1H，Thaz-H7);7.75-7.60(m，3H，Bzfu-H3，4，7);7.45-7.24(m，2H，Bzfu-H5，6);3.90(s，3H，OCH3)6-(2-苯并[b]呋喃基)-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物于7℃将700mg(1.85mmol)6-(2-苯并[b]呋喃基)-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物的2.4ml无水DMF溶液滴加至49mg(2.04mmol)氢化钠的1.2ml无水DMF悬浮液中，并搅拌混合物1h。向所得溶液中加入0.32g(2.23mmol)碘甲烷，并于室温下搅拌20小时。加入20ml冰冷的2N盐酸，用4×20ml二氯甲烷萃取粗产物，干燥合并的有机相并过滤，汽提溶剂，用2×20ml热乙醇消化。
产率0.35g黄色结晶(理论值的48.2%)TLC溶液BZMeOH＝3∶1;0.8M.P.＞220℃分解(粗)
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)8.22(s，1H，Thaz-H7);7.79-7.62(m，3H，Bzfu-H3，4，7);7.48-7.27(m，2H，Bzfu-H5，6);3.90(s，3H，OCH3);3.02(s，3H，NCH3)实施例24由中性白细胞形成的前列腺素D2可作为测定环氧合酶活性的手段，而leucotrien B4的形成可作用测定5-脂氧合酶活性的手段。
通过腹膜内注射雄性Sprague-Dawley鼠(250-300g)接受1mgλ-carageenan(溶于0.5ml蒸馏水)。
16小时后，用乙醚处死该鼠，胶膜内注射15mlHanks平衡盐溶液(HBSS)，通过抽吸收集中性白细胞(10ml)并离心(5min，100g，4℃)，去掉上清液，细胞悬浮于4℃HBSS中，至浓度5×106细胞/ml。
于37℃将400μl细胞悬浮(2×106细胞)、0.5μg溶于DMSO的化合物及49.5μlHBSS保温5分钟。然后加入50μlA23187(2μmol/l终浓度)，将混合物于37℃再保温5分钟。
通过于10，000g离心3秒终止反应，将上清液转移至预冷的塑料管中，置冰络上放置不超过1h，然后开始放射免疫检测。
在用HBSS稀释后，用市售RIA药盒测定PGD2和LTB4。
对照化合物是6-氯-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(LORNOXI-CAM”，化合物A)。

权利要求
1.通式(Ⅰ)所示的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可作药用的盐其中A为低级烷基，全氟化低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，氰基或非限制性地部分氢化的5-12元单环或多环芳基或具有1-4个杂原子如O、S和N的杂芳基，它可被低级烷基、全氟低级烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、卤素、低级烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基和硝基非限制性地取代，其中，取代芳基、取代杂芳基、取代芳氧基及取代杂芳氧基中的取代基为卤素、低级烷基、全氟低级烷基、低级烷氧基等；D为2-吡啶基下式残基其中X和Y各自独立地为CH、NR6、O或S，R6为氢或低级烷基，M为一单键、具有1-12个碳原子的直链或支链碳链，该链可含有一个或多个双链和/或三键和/或一个或多个O、S或N等杂原子，或为非限制性氢化的5-12元单环或多环芳基或带有1-4个杂原子如O、S或N的杂芳基，它可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；Q为一个单键或O、S或N等杂原子；R为氢、具有1-4个O、S或N等杂原子的5-12元单环或多环芳基或杂芳基，它可被部分氢化，或者也可被卤素、低级烷基或低级烷基或低级烷氧基一次或多次取代；R1为氢或其中R2为低级烷基，R3为低级烷基、芳基或-OR4，R4为低级烷基、具有4-8个碳原子的环烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中D为2-吡啶基，且取代基-M-Q-R是与吡啶的6位相连。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A为氯或2-呋喃基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X为O或S，Y为CH，
5.制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于将通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物反应式(Ⅱ)中，R1为氢，R5为低级烷基，A的定义同上，式(Ⅲ)中D、M、Q和R的定义同上;并将由此获得的R1为氢的通式(Ⅰ)化合物非限制性地转化为其可作药用的盐，或与通式(Ⅳ)化合物反应，产生R1不为氢的通式(Ⅰ)化合物其中Z为氯或溴，R2和R3的定义同上。
6.含有权利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其盐以及常规药用辅助物质和/或载体的药物产品。
7.根据权利要求1的药物产品，它结合了其它有治疗价值的化合物以及辅助物质和/或载体。
8.权利要求1的化合物，它用作治疗炎症或疼痛的药用组合物的活性成分。
9.权利要求1的化合物，作为消炎剂和止痛剂。
全文摘要
本发明涉及具有通式(1)的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可作药用的盐。
文档编号C07D495/02GK1109059SQ9411930
公开日1995年9月27日申请日期1994年12月13日优先权日1993年12月14日
发明者D·宾德, J·温博格申请人:化学药物研究协会