1.本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法。
背景技术：
2.氘代药物作为一类新型药物已引起广泛关注。由于碳-氘键比碳-氢键更加稳定，将氢替换为氘后，可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，一方面可提高药物的疗效，另一方面可以封闭代谢位点，延长药物半衰期。例如：2017年，sd-809作为全球首个氘代药物获fda批准用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动(hd)，商品名为austedo
tm
。与未氘代的四苯喹嗪相比，austedo能够显著减慢代谢过程，其半衰期接近非氘代四苯喹嗪的2倍。还有其他典型药物如ctp-499、氘代文拉法新(sd-254)、氘代帕罗西汀(ctp-347)和氘代索拉非尼(cm-4307)等，已进入i期或ii期临床研究阶段。
[0003][0004]
硫醚化合物常见于抗炎，抗氧化活性分子，且有大量文献报道在有机小分子骨架上引入甲硫基官能团，研究表明在含氮杂环骨架上引入甲硫基官能团，不仅可以改善氮杂环化合物的生理活性和理化性质，还有可能使其获得新的性质。尽管利用二甲基二硫醚和二甲亚砜实现了很多甲硫化反应，但是在烯烃小分子中引入氘代甲硫基官能团的报道还屈指可数，并且合成β-氘代甲硫基烯胺酮结构的化合物还未见报道。因此，开发新颖的、可储存的和易于操作的氘代甲硫化试剂，实现有机小分子的氘代甲硫化反应，有助于开发氘代硫醚药物分子，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
技术实现要素：
[0005]
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，该制备方法所用的反应试剂和催化剂容易获得，操作简单。
[0006]
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
[0007]
一种3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，s-氘代甲基异硫脲碘化氢盐、吗啉和n-苯基马来酰亚胺在铜催化剂和铁盐添加剂作用下，进行氧化胺化/硫化串联反应得到3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。
[0008]
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
[0009][0010]
所述s-氘代甲基异硫脲碘化氢盐、吗啉和n-苯基马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶1。
[0011]
(1)过渡金属催化剂铜
[0012]
本发明中的过渡金属催化剂铜是碘化亚铜或溴化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述n-苯基马来酰亚胺用量的10％。
[0013]
(2)铁盐添加剂
[0014]
本发明中的铁盐添加剂是氯化铁、氯化亚铁和乙酰丙酮铁，优选为氯化铁，以摩尔量计，所述氯化铁的用量与所述n-苯基马来酰亚胺用量的80％。
[0015]
(3)有机溶剂
[0016]
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环和甲苯中的至少一种，优选1，2-二氯乙烷。
[0017]
(4)反应温度
[0018]
本发明的制备方法中，反应温度为90-110℃，非限定性地例如可为90℃、100℃和110℃，反应温度优选100℃。
[0019]
(5)反应时间
[0020]
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-24小时，非限定性例如为20小时、21小时、22小时、23 小时或24小时，反应时间优选24小时。
[0021]
(6)分离纯化
[0022]
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，用硅胶粉过滤，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
[0023]
本发明提供的3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法具有如下有益效果：
[0024]
a)反应高效率、高收率、后处理简便；
[0025]
b)利用s-氘代甲基异硫脲碘化氢盐作为硫化试剂参与三组分的串联反应；
[0026]
c)利用廉价易的铜/氧气作为催化体系；
[0027]
本发明以s-氘代甲基异硫脲碘化氢盐、吗啉和n-苯基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化剂催化作用下，通过三组分串联反应得到3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。本发明反应原料廉价易得、产物的产率和纯度高，为3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为小分子高效引入氘代甲硒基官能团提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。
附图说明
[0028]
图1为本发明实施例1中3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺产物的核磁氢谱图；
[0029]
图2为本发明实施例1中3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺产物的核磁碳谱图；
[0030]
图3为本发明实施例1中3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺产物的高分辨质谱图。
具体实施方式
[0031]
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
[0032]
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
[0033]
实施1：
[0034]
3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成
[0035][0036]
在室温下，将s-氘代甲基异硫脲碘化氢盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.6mmol，3equiv)、n-苯基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)、氯化铁(0.16mmol，0.8equiv)和2ml 1， 2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用硅胶粉过滤，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为125-126℃，收率73％，产物重量为45mg。
[0037]
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
[0038]1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ7.47(t，j＝7.8hz，2h)，7.37(t，j＝7.0hz，3h)，4.24(t，j＝4.7hz，4h)， 3.87(t，j＝4.7hz，4h)；
[0039]
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
[0040]
13
c nmr(100mhz，cdcl3)：δ168.7，165.5，147.0，131.7，129.0，127.7，126.3，96.7，67.2，48.8；
[0041]
hrms(esi)：calcd for c
15h14
d3n2o3s[m+h]
+
308.1148，found 308.1148.
[0042]
由上述实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。
[0043]
实施例2
[0044]
除将其中的过渡金属催化剂碘化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例2，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。
[0045]
表1
[0046]
编号过渡金属铜催化剂反应产率(％)实施例2溴化亚铜55
[0047]
由上表1可看出，当使用溴化亚铜盐时，反应产率有比较明显的下降。
[0048]
实施例3-4
[0049]
除将其中的添加剂氯化铁分别替换为如下的铁盐外，与实施例1相同的方式而分
别实施了实施例3-4，所使用铁盐和相应产物的收率如下表2所示。
[0050]
表2
[0051]
编号铁盐添加剂反应产率(％)实施例3氯化亚铁69实施例4乙酰丙酮铁58
[0052]
由上表2可看出，当使用铁盐添加剂时，也能够有效地促进三组分反应的顺利进行，但是目标产物的产率均有一定程度的下降。
[0053]
实施例5-7
[0054]
除将其中的有机溶剂1，2-二氯乙烷分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施5-7，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表3所示。
[0055]
表3
[0056][0057][0058]
由上表3可看出，当使用其它有机溶剂时，均能够使得多组分反应有效地发生，但是原料的转化和目标产物的生成产率均出现明显程度的降低，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
[0059]
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是碘化亚铜)、铁盐(尤其是氯化铁)和合适的有机溶剂(尤其是1，2-二氯乙烷)所组成的复合反应体系时，能够使s
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氘代甲基异硫脲碘化氢盐、吗啉和n-苯基马来酰亚胺，在氧气条件下，通过三组分串联反应以高产率和高纯度合成得到3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了新策略。
[0060]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。