专利名称：3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯和/或3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯和/或3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯的优选制备方法。上述物质，尤其3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯和3-甲氧基-2，4，5-三氧苯甲酸甲酸是制备氟代喹诺酮羧酸系列的抗菌有效药剂的重要初产物，可通过3-甲氧基-2，4，5-三氟苯酸烷基酯的水解制造的3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸也可用于上述用途。
根据已知文献的方法要经过多步(EOS241206和EOS230295)处理才能使3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸转化成抗菌有效药剂。同样，3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯也可用于抗菌剂的合成。根据US5047538在该合成的进一步必要预备步骤中实现它的转化。为了制备特殊的、尤其含芳基化的烷基、在3-位取代的2，4，5-三氟苯甲酸(它作为制造抗菌剂的初产物)，将需要相应的3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯，尤其是3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯(JP04230344)。
通过借助硫酸二甲酯将3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸甲基化(JP03232838，JP01268662)或通过在偶极质子惰性溶剂中用碱将3，5，6-三氟-4-甲氧基邻苯二酸脱羟基化(JP03279348)可以制造3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸。借助硫酸二烷基酯(硫酸二甲酯)虽然能基本顺利地进行烷基化(甲基化)，但是，由于硫酸二烷基酯有很高的毒性和致癌性，使技术上的实施产生许多问题。此外，由于硫酸二烷基酸(硫酸二甲酯)的高活性，相对而言3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸的烷基化(甲基化)难以控制性地进行，结果导致不能如愿地选择性进行转化。
虽然同样能顺利地进行3，5，6-三氟-4-甲氧基邻苯甲二酸的脱羧基化，但其选择性不能控制到只生成所需的3-甲氧基化合物。但是，作为付产物，总是生成难以分离的4-甲氧基-2，3，5-三氟苯甲酸，它接着被带到生物活性物质的进一步合成中并且有时在抗菌物质中引起毒性污染。
通过借助硫酸二甲酯按标准方法将3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸充分甲基化或者通过在用酸性催化剂条件下借助醇使3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸酯化可以制备3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯。
本发明的任务是，提供一种制备3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基化产物的简单方法，该方法不仅能使所需产品达到很高产率和纯度，而且不必加入高毒性物质并避免产生对环境有负担的不希望的废水。
该任务是通过3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯和/或3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯的制备方法来实现的。其特征在于，需要时在至少一种催化剂存在下使一种碳酸二烷基酯在80至200℃与3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸反应。
通过本发明的方法可以得到其羧基和/或羟基已经烷基化的化合物。作为合成原料使用3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸，它是制造抗菌有效物质的初产物，并且可根据已知方法由四氟邻苯二甲酸通过氟原子对羟基的交换并接着进行相应羟基化合物的脱羧基化来产生。与硫酸二烷基酯相反尤其与硫酸二甲酯相反，碳酸二烷基酯、尤其碳酸二甲酯具有很低的毒性，这可能是由于碳酸二烷基酯或碳酸二甲酯在常规条件下，也即在常压常温下几乎不具有甲基化作用。作为碳酸二烷基酯例子的碳酸二甲酯与作为硫酸二烷基酯代表的硫酸二甲酯的毒性对照表明二者有本质的不同。碳酸二甲酯的LD50(鼠，口服)为12800mg/kg体重，相反硫酸二甲酯的相应值为440mg/kg体重，几乎低30倍，也即毒性相应更高。皮下注射的相应LD50是碳酸二甲酸为8500mg/kg体重，相反硫酸二甲酯只有30mg/kg体重。
在鼠吸入碳酸二甲酯时，注意到浓度在1000ppm以下6小时内无中毒现象，当剂量增到5000ppm时，可以看到效果，而在不污染的气氛下该效果迅速降低;相反硫酸二甲酯的浓度仅为30ppm4小时内已经死亡。此外，硫酸二甲酯具有畸形形成的、诱变的和致癌的作用。相反迄今还不知碳酸二甲酯有慢性作用。
在使用碳酸二烷基酯和硫酸二烷基酯时，二者的其它主要区别在于，用碳酸二烷基酯的反应产生醇和二氧化碳作为废品，而用硫酸二烷基酯反应时仅用一个烷基进行烷基化并产生水溶性硫酸烷基酯作为废品。因此，用硫酸二烷基酯的反应一般在水存在下进行，因此总是同时形成含硫酸烷基酯程度很高的废水。
本发明方法的特殊优点在于，可以控制3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸与碳酸二烷基酯的反应，生成3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯或3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯。在两种情况下总是高选择性地生成所需的产物。可是也可以生成两种物质的混合物。
本发明方法的另一优点是，可以在中性条件即在不添加酸性或碱性催化剂条件下于无水介质中进行转化反应。不出现在使用含水无机酸或含水碱时可能出现的腐蚀问题。放弃这类酸性或碱性催化剂的使用大大简化了该方法的实施。
如果打算制备3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯，在比较低的温度下进行转化反应，相反如果想制备3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯，在比较高的温度下进行该反应。
这两种可直接通过烷基化制备的一方面为3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯而另一方面为3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯的化合物可用简单技术和通过分馏纯化，而在用3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸作原料的情况下不能如此进行和在用3-烷氧基-三氟苯甲酸的情况下一般只有在很大难度的情况下才可以。以此方法可得到很高纯度的产品，否则是不能马上成功的。
烷基化(甲基化)的结果认为是意外的，因为由现有技术(M.Lissel等，KontakteDarmstadt，1990(1)，20-23和那里所引证的文献)得知，羧酸基团的烷基化一般在比酚基烷基化明显更高的温度下进行。Lissel等对酚和羧酸的烷基化确定的温度差别为60℃。
一般在80至200℃温度范围内进行该转化反应。
对于多数情况而言证明适用的是转化反应在120至195℃、尤其在135至195℃进行。如果想生产3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯，那么一般在80至165℃让3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸与碳酸二烷基酯反应。在一系列情况下证明适宜的是，在120至165℃，尤其在135至160℃进行该转化反应(单烷基化)。
如果打算制备3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯，那么在145至200℃转化3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸。在多数情况下证明有益的是，在145至195℃，尤其在150至190℃进行转化反应(二烷基化)。
通过选择适宜的工艺条件还可生产混合物，该混合物以任何比例含有3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯和3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯。
为了使反应适宜地进行，在多数情况下建议使用催化剂。适宜的催化剂是由金属碘化物和烷基化催化剂组成的混合物。较适宜的烷基化催化剂是4-二甲基氨基吡啶或固定在固体载体上的4-二甲基氨基吡啶。在使用4-二甲基氨基吡啶的情况下特别简单地发生本发明的转化反应。
令人吃惊的是，虽然使用了催化量的碱(烷基化催化剂)，由碳酸二烷基酯转化生成的醇在与烷氧基交换中不产生氟原子的亲核取代。
作为金属碘化物有碘化钾，碘化钠，碘化铷或碘化钯，特别是碘化钠或碘化钾，优选碘化钾。还可使用这些碘化物的混合物。
一系列情况证明适宜的是，附加使用其它催化剂(助催化剂)。比较适宜的助催化剂是相转移催化剂。
适宜作相转移催化剂的是冠醚，尤其18-冠-6或二苯-18-冠-6。还可使用相转移催化剂的混合物。
以3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸为基计，一般金属碘化物的用量为0.1至5，特别为0.25至2摩尔%。
以3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸为基计，相转移催化剂(助催化剂)的用量为0.1至5，尤其为0.25至2摩尔%。
证明适宜的是，所用的催化剂以一定的比例含有金属碘化物和烷基化催化剂。一般催化剂含有每摩尔碘化物1至5、尤其2至3摩尔烷基化催化剂。
可以不用催化剂进行转化反应，而对此一定要忍受低转化反应速度。
为了进行转化反应，每摩尔3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸使用1至100，特别1.5至50，优选5至30摩尔的碳酸二烷基酯。在单烷基化的情况下一般消耗少量的碳酸二烷基酯，而在二烷基化的情况下需要较大量的碳酸二烷基酯。
作为适宜的这类碳酸二烷基酯，每个烷基含有1至8个、尤其1至4个碳原子。
作为碳酸二烷基酯，可以考虑碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，碳酸二正丙酯或碳酸二正丁酯，较适宜的碳酸二烷基酯是碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，尤其是碳酸二甲酯。
假如需要，本发明的方法可以在惰性溶剂存在下进行。作为惰性溶剂，可以使用脂族烃，芳族烃，氯化芳族烃，偶极对质子惰性的溶剂或这些溶剂的混合物。可列举作为脂族烃的例子是已烷、庚烷或辛烷，作为芳族烃的例子是甲苯或二甲苯，作为氯化芳族烃的例子是氯苯、二氯苯或氯甲苯，以及作为偶极对质子惰性的溶剂是四氢呋喃、四氢噻吩砜、二恶烷或N，N-二甲基乙酰胺当然还可以放弃添加惰性溶剂。
尤其简单地形成本发明的方法，其中使用过量的碳酸二烷基酯作为溶剂。
反应结束后，一般蒸去溶剂或过量使用的碳酸二烷基酯，并再结晶塔釜留下的产物。在使用未精炼的难纯化原料情况下证明特别有利的是，在釜中存在的有价值产物或是通过经塔顶简单蒸馏预纯化然后需要时再溶解(再结晶)，或是以一步通过分馏达到所需要纯度而进行纯化生产。
可以在常压、减压或过压下进行本发明的方法，其中优选在常压或过压至大约1.0，尤其0.5MPa下进行操作。一般在恒压至大约0.5MPa下进行转化反应并借助稳压设备连续除去反应中生成的气体(二氧化碳)。
下面的实施例用于证明本发明而无限制作用。
实施例1在稍加热下于100g碳酸二甲酯中溶解19.2g(0.1摩尔)3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸，将混合物导入用PTFE(聚四氟乙烯)衬里的压热釜中，加入0.5g碘化钾和0.25g4-二甲基氨基吡啶，在搅拌下加热到150℃，并让它们反应16小时。冷却后压热釜还具有1MPa压力。
反应开始时溶液是黄橙色，转化反应结束后是深红色。
根据气相色谱分析，除碳酸二甲酯外，反应混合物含有89%GC-面积百分率3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯和11GC-面积百分率3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酸(由GC-MS证实)。借助旋转蒸发器充分分离碳酸二甲酯后，得到20.4g红色油状产品混合物。
实施例2在搅拌下将0.25g碘化钾、0.5g4-二甲基氨基吡淀和51g粗3-羟基-2，4，5-二氟苯甲酸(含量为40.3g3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸，由HPLC检验，修正响应因子)溶解在250g碳酸二甲酯中，将混合物导入用PTFE衬里的压热釜中，在搅拌下加热到145℃并让其反应16小时。接着冷却并减压。压热釜中取出的溶液过滤除掉不溶解的残渣并蒸掉碳酸二甲酯。生成的混合物含有＜1%3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯。通过经喷洒保护的蒸馏(1毫巴＝0.1KPa)得到36g淡黄色的油(顶温107至115℃)。将该产物用200g热水充分搅拌，冷却和分离后得到33.6g(0.163摩尔)3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯(78%产率，按GC/HPLC分析纯度＞99%)。
实施例3在搅拌下将38.4g(0.2摩尔)3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸，1.2g碘化钾和2g二苯-18-冠-6及20g(0.22摩尔)碳酸二甲酯溶解在250gN，N-二甲基乙酰胺中，将混合物导入用PTFE衬里的压热釜中，在搅拌下升温至110℃并让其反应18小时。
经GC分析，反应产物不含原料，而只含有＜1%3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯。经一短vigreux(维格罗)分馏柱蒸出过量的溶剂，分馏留下的油状残渣并将得到的物质用300g热水充分搅拌。
得到37.6g(0.183摩尔)3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯(91%产率，根据GC分析的纯度＞99%)。
实施例4在搅拌下将57.6g(0.3摩尔)3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸，0.75g碘化钾和1.4g4-二甲基氨基吡啶溶解在250g碳酸二甲酯中，将混合物导入用PTFE衬里的压热釜中，搅拌加热至170℃并让其反应8小时(20℃时氮气压力0.2MPa，达到的终压力3.7MPa)。经GC分析，反应产物不含3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯。
溶剂蒸馏分离和留在釜中的产物分馏之后，在3托(100至102℃顶温)转化成58.0g(0.264摩尔)无色油状3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯(88%产率，纯度为95%)。
权利要求
1.3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯和/或3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯的制备方法，其特征在于，在80至200℃，需要时在催化剂存在下，使3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸与碳酸二烷基酯进行反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在120至195℃，尤其135至190℃进行反应。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，为生产3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯在120至165，尤其135至160℃进行反应。
4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，为生产3-烷氧基2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯在145至195，尤其在150至190℃进行反应。
5.根据权利要求1至4一项或多项的方法，其特征在于，使用由金属碘化物和烷基化催化剂组成的混合物作催化剂。
6.根据权利要求1至5一项或多项的方法，其特征在于，使用4-二甲基氨基吡啶或固定在固体载体上的4-二甲基氨基吡啶，尤其4-二甲基氨基吡啶作为烷基化催化剂。
7.根据权利要求1至5一项或多项的方法，其特征在于，用碘化钾，碘化钠，碘化铷或碘化锶，尤其碘化钾作为金属碘化物。
8.根据权利要求1至7一项或多项的方法，其特征在于，附加使用相转移催化剂作为助催化剂。
9.根据权利要求1至8一项或多项的方法，其特征在于，使用冠醚，尤其18-冠-6或二苯-18-冠-6作为相转移催化剂。
10.根据权利要求1至9一项或多项的方法，其特征在于，金属碘化物和需要时相转移催化剂的用量以3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸计为0.1至5，尤其0.25至2摩尔%。
11.根据权利要求1至10一项或多项的方法，其特征在于，每摩尔金属碘化物使用烷基化催化剂的量为1至5，尤其2至3摩尔。
12.根据权利要求1至11一项或多项的方法，其特征在于，每摩尔3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸使用1至100，尤其1.5至50，优选5至30摩尔碳酸二烷基酯。
13.根据权利要求1至12一项或多项的方法，其特征在于，使用的碳酸二烷基酯中每个烷基含1至8，尤其1至4个碳原子。
14.根据权利要求1至13一项或多项的方法，其特征在于，使用碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，碳酸二正丙酯或碳酸二正丁酯作为碳酸二烷基酯。
15.根据权利要求1至14一项或多项的方法，其特征在于，使用碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，尤其碳酸二甲酯作为碳酸二烷基酯。
16.根据权利要求1至15一项或多项的方法，其特征在于，使用惰性溶剂。
17.根据权利要求1至16一项或多项的方法，其特征在于，使用脂肪烃，芳族烃，氯化芳族烃，偶极对质子惰性的溶剂或这些溶剂的混合物作为惰性溶剂。
18.根据权利要求1至17一项或多项的方法，其特征在于，使用己烷、庚烷或辛烷作为脂肪烃，用甲苯或二甲苯作为芳族烃，用氯苯、二氯苯或氯甲苯作为氯化芳族烃，用四氢呋喃、四氢噻吩砜、二噁烷或N，N-二甲基乙酰胺作为偶极对质子惰性的溶剂。
全文摘要
本发明涉及3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯和/或3-烷氧基-2，4，5-三氟苯甲酸烷基酯的制备方法，其中在80至200℃用3-羟基-2，4，5-三氟苯甲酸与碳酸二烷基酯进行反应。
文档编号C07C67/10GK1112105SQ9411786
公开日1995年11月22日 申请日期1994年9月17日 优先权日1993年9月18日
发明者R·普费尔曼, T·帕潘福斯 申请人:赫彻斯特股份公司