专利名称：沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于抗生素的制备，特别是一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法。
背景技术：
现有技术中由于大量人用抗生素不加研究与科学验证，即用于动物养殖， 以致病原菌耐药性曰趋增强，药效迅速下降，药物使用寿命缩短。迫使人们 不得不一而再的加大抗生素的使用浓度或放弃曾经有过很好效果的抗生素品 种，因为畜禽养殖过程中存在着滥用及不规范用药的原因。导致畜产品中药 物残留对人体的健康构成了直接威胁，引起人们所关注的"食品安全"问题。 国际上对动物保健品的选用已趋向推崇使用广谱、高效、低残、低毒性的动 物专用药物。我国兽药研发投入少，产品结构不尽合理，急需加快调整产品 结构的步伐。开发动物专用高效、低毒、低残留新兽药用于畜禽养殖与畜产 品生产。
沃尼妙林是20世纪90年代中期国外批准新上巿的一种动物专用抗生素， 用于治疗猪、牛、羊、家禽等霉形体病及细菌性疾病。作为一种新型抗菌药 物，沃尼妙林具有抗菌活性强、低残留、休药期短等特点。它通过与病原微 生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。即通过与病原微生物核 糖体相互作用，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。各种动 物不同种类的霉形体、支原体、链球菌、金葡菌、放线杆菌、巴氏杆菌、猪 痢疾密螺旋体及结肠菌毛样螺旋体等都有良好的抗菌活性。我国目前还没有 这个药品生产的报道，摸索出一条适合我国国情的生产工艺十分必要。沃尼 妙林的结构式如下
<image>image see original document page 4</image>Heinz Berner等人于1986申请了 一系列截短侧耳素衍生物的制备工艺专 利(US4675330 )，其中包括沃尼妙林，反应流程见下图。
其反应过程为化合物2为起始物，与胺基被保护的缬氨酸(化合物5 )在 N ，N-二甲基甲酰胺中室温反应7小时，然后在甲醇体系中用Pd/活性炭脱去 保护基得到化合物1一一沃尼妙林粗品，然后用层析柱提纯得到比较纯的产 品。这种方法得到的粗品纯度太差，需要用层析柱提纯后才能使用，不适合 工业化生产。
1994年Ingolf Macher等人申请了 一项沃尼妙林的制备工艺专利 (US5284967 ),其反应思路为
<formula>formula see original document page 5</formula>
化合物1与D-缬氨酸羟邓盐(化合物6)在甲基叔丁基醚里-ior反应，
用水萃取有机相后，加入一定量的水两相混合，通过用盐酸调PH脱去保护基，
得到化合物1的盐酸盐水溶液，在经过萃取提纯后，得到盐酸沃尼妙林。这
种方法的到的产品纯度较US4675330有很大的提高(HPLC检测达90%以上)， 但是其纯度仍然不能作为药物使用，且其反应物为浑浊液体低温反应，对搅拌和制冷的要求比较高。
国内目前没有相关专利。沃尼妙林为油状物，难溶于水，实际应用中一 般用其盐酸盐。因此寻找一条符合中国国情的沃尼妙林及其盐酸盐的工艺尤 为迫切。

发明内容
本发明的目的在于提供一种反应简单，收率高，适合工业化生产，尤其 产品不经提纯便可达到很高纯度，可以直接作为药物使用的沃尼妙林及其盐 酸盐的制备方法。
本发明的整体技术方案是
这个化合物可由(2-氨基-l， 1-二甲基乙基)巯基乙酸，(3aS， 4R， 5S, 6S， 8R， 9R， 9aR， 10R )-八氩-5， 8-二羟基-4， 6, 9,10-四甲基-6-乙烯基-3a， 9-丙烷 -3aH-环戊环辛烯-1 (4H)-酮+酯(化合物2)
与D-缬氨酸的羟邓盐(化合物3)
(pH3
H3C—C—CH—COOK
H ^H-C二CH-COOCH;j o CH3
反应然后脱去D-缬氨酸氨基上的保护基团(化合物4)
CH3 CH=CH—COOCH3 4
6得到，反应流程如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
沃尼妙林的制备方法，包括如下工艺步骤
A、 将D-缬氨酸的羟邓盐加入到其质量十倍以上的四氢呋喃中，在温度为 (TC-2(TC条件下搅拌使D-缬氨酸的羟邓盐固体全部悬浮起来，滴加三乙胺、 N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吗啉或N，N-二甲基乙酰胺中的一种化合物，至反 应液变澄清；
B、 在步骤A所得到的反应液中加入摩尔量不超过D-缬氨酸的羟邓盐的氯
甲酸甲酯或氯甲酸乙酯中的一种；
C、 将摩尔量不超过D-缬氨酸的羟邓盐的(2-氨基-1， l-二甲基乙基)巯 基乙酸，(3aS， 4R， 5S， 6S， 8R， 9R， 9aR， 10R ) -八氩-5， 8-二羟基-4， 6， 9， 10-四甲 基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1 ( 4H )-酮-8-酯溶于等质量的四 氢吹喃，滴加到步骤B的反应液中，滴加过程中保持O-l(TC，搅拌使物料混 配均匀，在温度为0'C-20。C条件下反应2-5小时。
为便于沃尼妙林的使用、保藏和运输，本发明还提供了一种沃尼妙林盐 酸盐的制备方法。
将步骤C得到的反应液除去有机溶剂，向残留物中加水后，用盐酸调pH 值到2. 0-4. 0,升温到20-50'C，搅拌O. 5-2小时使物料混配均匀，然后过滤 除去不溶物，滤液冷冻干燥，得到沃尼妙林盐酸盐。
由于沃尼妙林在产业中不能直接应用，考虑到便于应用和保存，实际中 一般采用将沃尼妙林加工为盐酸盐、酒石酸盐或延胡索酸盐等方式，均不脱 离本发明的实质。
本发明的具体技术解决方案还有步骤A中的将D-缬氨酸的羟邓盐撹拌悬浮于不低于其十倍质量的四氢吹 喃中，温度保持在0°C-20°C。 步骤A中的化合物为三乙胺。 步骤A、 C中的滴加速度为2-10ml/分钟。
除去有机溶剂可以采用多种方式，其中较为常用的是采用蒸馏或蒸发的 方法。更为优选的除去有机溶剂的方式是蒸发采用常压蒸馏，盐酸的当量浓 度为6N。可显而易见的是，采用更为高效而且优选的除去有机溶剂的方式是 薄膜蒸发。
本发明所取得的实质性特点和显著的技术进步在于
本发明的反应体系为四氢吹喃，在三乙胺等有机碱催化条件下反应；反 应温度为0-2(TC，条件温和，易于操作；反应完成后去除溶剂，再加水，用 盐酸调PH后过滤，滤液直接冻干就可得到高质量的产品，省去了提纯步骤， 产品不经提纯便可达到很高纯度(HPLC检测97%以上)。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，但不作为对本发明的限定。 本实施例的整体工艺步骤及工艺条件如下
制备盐酸((2- ((R) -2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-l，l-二甲基乙基)巯 基)乙酸，(3aS， 4R， 5S， 6S， 8R， 9R， 9aR， 10R ) -八氢-5， 8-二羟基-4， 6， 9， 10-四 甲基-6-乙烯基-3a， 9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1 ( 4H )-酮-8-酯(盐酸沃尼妙 林)。
在装有电搅拌、冷凝器和温度计的500ml四口瓶中，将D-缬氨酸的羟邓 盐(11. 36g， 44. 79mmo1)加入到140ml四氢吹喃中，撹拌使D-缬氨酸的羟邓 盐固体悬浮起来，降温到0-5。C后滴加(速度为3ml/分钟)三乙胺至反应溶 液澄清，约用去10ml三乙胺。保持搅拌速度不变，滴加(速度为3ml/分钟) 6mL氯甲酸乙酯的40ml四氢吹喃溶液，保持0-5'C反应30分钟，加入(2-氨 基-1， 1-二甲基乙基)巯基乙酸，(3aS, 4R， 5S， 6S， 8R, 9R， 9aR， 10R )-八氩-5， 8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-l ( 4H )-
8酮+酯(16g， 34. 37,1 )的120ml四氢吹喃溶液，反应混合物在10-15。C 下反应2小时，TLC监测反应完全后，停止反应，常压蒸馏除去有机相。
向上述蒸发残留物中加入250ml水，搅拌速度保持不变，用当量浓度为 6N的盐酸调pH2.5-3. 0，在室温下反应半小时后过滤，滤液冻干，得白色粉 末状盐酸沃尼妙林。
权利要求
1、沃尼妙林的制备方法，其特征在于包括如下工艺步骤A、将D-缬氨酸的羟邓盐加入到其质量十倍以上的四氢呋喃中，在温度为0℃-20℃条件下搅拌使D-缬氨酸的羟邓盐固体全部悬浮起来，滴加三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吗啉或N，N-二甲基乙酰胺中的一种化合物，至反应液变澄清；B、在步骤A所得到的反应液中加入摩尔量不超过D-缬氨酸的羟邓盐的氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯中的一种；C、将摩尔量不超过D-缬氨酸的羟邓盐的(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巯基乙酸，(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯溶于等质量的四氢呋喃，滴加到步骤B的反应液中，滴加过程中保持0-10℃，搅拌使物料混配均匀，在温度为0℃-20℃条件下反应2-5小时。
2、 根据权利要求l所述的沃尼妙林的制备方法，其特征在于所述的步骤 A中的将D-缬氨酸的羟邓盐搅拌悬浮于不低于其十倍质量的四氢呋喃中，温 度保持在(TC-2(TC。
3、 根据权利要求l所述的沃尼妙林的制备方法，其特征在于所述的步骤 A中的化合物为三乙胺。
4、 根据权利要求l所述的沃尼妙林的制备方法，其特征在于所述的步骤 A、 C中的滴加速度为2-10ml/分钟。
5、 一种根据权利要求1-4中任一项所述的沃尼妙林的盐酸盐的制备方法， 其特征在于将步骤C得到的反应液除去有机溶剂，向残留物中加水后，用盐 酸调pH值到2. 0-4. 0，升温到20-50°C，搅拌0. 5-2小时使物料混配均匀， 然后过滤除去不溶物，滤液冷冻干燥，得到沃尼妙林盐酸盐。
6、 根据权利要求5所述的沃尼妙林的盐酸盐的制备方法，其特征在于除 去有机溶剂釆用蒸僧或蒸发方法。
7、 根据权利要求6所述的沃尼妙林的盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的去除有机溶剂釆用常压蒸馏。
8、根据权利要求5所述的沃尼妙林的盐酸盐的制备方法，其特征在于所 述的盐酸的当量浓度为6N。
全文摘要
本发明属于抗生素的制备，特别是指沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法。将D-缬氨酸羟邓盐加入其质量十倍以上的四氢呋喃中，0℃-20℃下搅拌使其悬浮，滴加三乙胺、N，N-二甲基甲(乙)酰胺、N-甲基吗啉，至反应液澄清；加入摩尔量不超过D-缬氨酸羟邓盐的氯甲酸甲(乙)酯；将摩尔量不超过D-缬氨酸羟邓盐的(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巯基乙酸，(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯溶于等质量四氢呋喃，0-10℃滴入反应液并搅拌，0℃-20℃反应2-5h；除有机溶剂，残留物中加水用盐酸调pH值、升温、搅拌、除杂，滤液冷冻干燥得沃尼妙林盐酸盐。它解决了现有产品纯度低、反应条件高等问题，具有工艺简单、产品纯度高等优点。
文档编号C07C323/00GK101597248SQ200910074860
公开日2009年12月9日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者波 刘, 刘海亮, 岳永波, 李金明, 芳 杨 申请人:河北远征药业有限公司