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氯索洛芬钠的制备方法

时间:2022-02-15 阅读: 作者:专利查询


专利名称::氯索洛芬钠的制备方法
技术领域
:本发明是一种氯索洛芬钠的制备方法,它的化学名是2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物,是一种药物。氯索洛芬钠(Loxoprofensodium)是一种苯丙酸类非甾体抗炎药,其结构式如下氯索洛芬钠,1氯索洛芬钠的合成路线很多,现将已发表的合成路线列举如下1、以2-乙氧羰基环戊酮为原料制备氯索洛芬钠2-乙氧羰基环戊酮(2)可由己二酸二乙酯在乙醇钠作用下,经Dieckmann反应制备。2-乙氧羰基环戊酮在氢氧化钾作用下,与2-[4-溴(或氯)甲基苯基]丙酸或其酯(3,X=Cl或Br;R=H,CH3,C2H5)进行烃化,得化合物4,4在48%氢溴酸存在下水解脱羧后,与氢氧化钠成盐即得目的物氯索洛芬钠(1)。反应式如下2、以环戊酮为原料制备氯索洛芬钠(1)通过烯胺中间体环戊酮与四氢吡咯反应,转变为烯胺(5)后,与2-[4-溴(或氯)甲基苯基]丙酸或其酯(3)进行烃化得化合物6,6水解后成盐即得1。(2)通过肟中间体环戊酮与盐酸羟胺反应,生成环戊酮肟(7),再与化合物3进行烃化得中间体8,8水解后成盐即得1。(3)通过stock反应烯胺9与2-(对甲酰基苯基)丙酸酯(10)缩合得α,β-不饱和酮11,化合物11经双键还原后,水解成盐即得1。(4)通过中间体氰基磷酸酯环戊酮为原料制得2-苄基环戊酮(12),与乙酰氯、无水三氯化铝进行Friedel-Crafts反应得化合物13,13与氰化锂,DEPC反应,生成氰基磷酸酯,接着催化氢化得腈化物14,14与氢氧化钠水解、成盐制得氯索洛芬钠1。本发明的目的是研制一种原料易得、工艺稳定、得率高、产品价格不高的氯索洛芬钠的制备方法。本发明的目的是研制一种药用氯索洛芬钠的制备方法。以2-氯丙酰氯(Ⅰ)为起始原料,与甲苯在无水三氯化铝催化下,进行Friedel-Crafts反应,得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(Ⅱ)。化合物Ⅱ与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下,甲苯共沸脱水得到缩酮(Ⅲ);化合物Ⅲ在氧化锌及氧化亚铜的催化下,进行1,2-芳基迁移,接着水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸(Ⅳ)。化合物Ⅳ与溴、过氧化苯甲酰在光照下,发生溴化反应得2-(4-溴甲基苯基)丙酸(Ⅴ)。己二酸二乙酯(Ⅵ)在金属钠作用下,进行Dieckmann酯缩合,得2-乙氧羰基环戊酮(Ⅶ)。化合物Ⅶ与化合物Ⅴ在氢氧化钠的作用下,发生烃化反应,得2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(Ⅷ)。化合物Ⅷ在硫酸、醋酸催化下发生酯水解、脱羧反应,得2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(Ⅸ);化合物Ⅸ与氢氧化钠、含水乙醇作用,即得目的产物氯索洛芬钠(1)。本发明方法的各步骤现有技术人员根据本领域知识均能实现,本发明综合考虑了各种因素,如成本、原料、得率和产品价格等因素,实现了以2-氯丙酰氯为起始原料最终得到氯索洛芬钠产品的目的。为进一步理解本发明的内容,各步骤过程描述如下1、2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(化合物Ⅱ)的制备反应式该步骤是酰化反应,将化合物Ⅰ加至充分搅拌的无水甲苯、无水三氯化铝中,反应温度0~5℃,滴加完毕,继续搅拌反应8~10小时。分离得化合物Ⅱ。2、2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物Ⅳ)的制备反应式该步反应有缩酮化、重排、碱解、酸化。加入化合物Ⅱ、新戊二醇、对甲苯磺酸、甲苯,在装有分水器的反应器中,加热共沸脱水,约反应18~20小时。分离,洗涤。再加入氧化锌和氧化亚铜,加热搅拌反应8~10小时。除去氧化锌和氧化亚铜,洗涤。在上述重排液中加NaOH,加热搅拌6~8小时(NaOH可配制成25~35%的溶液加入)。水解后盐酸酸化,得白色固体为化合物Ⅳ。3、2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物Ⅴ)的制备反应式在干燥的反应器中,加入化合物Ⅳ、石油醚、过氧化苯甲酰,光照,搅拌,在15~20℃下滴加溴,反应至溶液无色。分离、纯化。4、2-乙氧羰基环戊酮(化合物Ⅶ)的制备反应式在干燥的反应器中,加入无水甲苯、搅拌下加入金属钠,以1∶1摩尔比滴加己二酸二乙酯,在40~50℃下反应3~5小时,分离收集得化合物Ⅶ。该步骤必须保证所有原料无水。5、2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(化合物Ⅸ)的制备反应式在干燥反应器中,加入化合物Ⅶ、N,N-二甲基甲酰胺、无水乙醇,搅拌溶解后加入氢氧化钠或氢氧化钾,在35~40℃下反应,反应至黄色溶液。将化合物Ⅴ溶于N,N-二甲基甲酰胺,在15~30分钟内将此溶液滴加至有黄色溶液的上述反应器内,在50~60℃下搅拌反应8~10小时,除水,减压蒸馏得红色液体为化合物Ⅷ。在液体中加入冰醋酸、硫酸(25%),加热搅拌回流反应10~12小时,分离,洗涤,减压回收甲苯,得化合物Ⅸ。6、2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物(氯索洛芬钠1)的制备反应式将化合物Ⅸ溶于95%乙醇,搅拌和冰水冷却下向氯索洛芬钠乙醇溶液中滴加NaOH,控制内温低于25℃,室温搅拌反应2~3小时。脱色、分离,得氯索洛芬钠产品。为了使本发明各步骤既节约原料,又反应完全,使反应过程恰到好处,本发明各步骤反应化合物的投料比(摩尔比)是甲苯∶化合物Ⅰ∶Alcl3=(4~6)∶1∶(1.2~1.3);化合物Ⅱ∶新戊二醇=1∶(1.7~2.0);化合物Ⅸ∶溴=1∶(1.1~1.15);化合物Ⅴ∶化合物Ⅶ=1∶(1.4~1.5);化合物Ⅸ∶氢氧化钠=1∶(1.1~1.15)。在上述投料比范围内,各步骤的反应收率较高。本发明制备化合物Ⅱ酰化反应时,是在干燥反应器中加入无水甲苯、无水三氯化铝,降温至0℃或更低;将化合物Ⅰ滴加至上述反应器中,反应温度0~5℃,反应时间7~10小时。如此方法,以化合物Ⅰ计,收率80%左右。化合物Ⅳ制备时,缩酮化反应可以用薄层色谱法跟踪,展开剂为正己烷∶乙醚=9∶1,碘显色。化合物Ⅴ制备时,在有化合物Ⅳ的干燥反应器中,加入石油醚及过氧化苯甲酰,于15~20℃下搅拌,用紫外光照射,滴加溴。与此同时,可用水泵抽除生成的溴化氢气体。化合物Ⅷ制备时,在干燥反应器中,加入化合物Ⅶ、二甲基甲酰胺、无水乙醇,溶解后加入NaOH,控制温度35~40℃,继续搅拌得黄色溶液,回收溶剂后将溶有化合物Ⅴ的二甲基甲酰胺在15~30分钟内滴加入上述反应器,于50~55℃下搅拌反应8~10小时。化合物Ⅷ酯水解、脱羧反应,90~100℃加热搅拌回流,时间10~12小时,减压蒸馏,得化合物Ⅸ。精制本发明最终产物1时,用乙醇溶解产物,加入活性炭,回流,趁热过滤,滤液加热回流,趁热加入乙酸乙酯至刚好有固体析出。将本发明产物制成片剂或颗粒剂,是一种副作用小,消炎镇痛效果良好的化学药品。本发明方法原料来源广泛,工艺独特、新颖、稳定,每一步骤产物得率较高;在合成过程中使用得多种溶剂均可回收,重复使用,大大降低了生产成本。经试验检测,本发明所获得产品质量可靠,性能稳定。本发明产品制成片剂或颗粒剂药物,具有消炎、解热、镇痛的良好效果,且胃肠道副作用较其它同类药物低,是我国医药科技发展规划推荐的品种。实施例各反应步骤投料和反应如下1、2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(化合物Ⅱ)的制备原料规格及投料量<tablesid="table1"num="001"><table>原料(分子量)规格投料量无水甲苯(92.142)GB2284-8.0无色液体比重0.8671.1L(反应)0.9L(提取)2-氯丙酰氯(126.971)无色或淡黄色液体有强烈催泪性和腐蚀性含量≥98.5%254g(1.970摩尔)无水三氯化铝(133.341)工业一级品含量≥98.5%易潮解320g(2.364摩尔)</table></tables>投料比(摩尔)甲苯∶原料Ⅰ∶AlCl3=5∶1∶1.2该步骤投料如前所述,滴加化合物Ⅰ约需4~5小时,0~5℃搅拌9小时,将反应物倒入碎冰中,然后分出有机层,水洗至pH=5~6,回收甲苯,收集产物。2、原料规格及投料量<tablesid="table2"num="002"><table>原料(分子量)规格投料量中间体Ⅱ(182.652)有催泪性200g(1.095摩尔)新戊二醇(104.150)白色结晶含量≥97%193g(1.853摩尔)对甲苯磺酸(172.204)白色结晶含量≥95%21.8g(0.127摩尔)氧化锌(81.369)白色粉末含量≥99%5.5g(0.068摩尔)氧化亚铜(143.091)灰棕色粉末含量≥99.5%2g(0.014摩尔)氢氧化钠GB209-63含量≥98.5%54g(1.35摩尔)甲苯GB2284-8.0无色液体比重0.8671.3L(反应)1.5L(提取)30%盐酸GB320-64含量≥30%200ml</table></tables>投料比(摩尔)中间体Ⅱ∶新戊二醇=1∶1.7如前所述投料,反应18小时完成,分出有机层,用温水洗涤5次,共沸脱水,得化合物Ⅲ。在化合物Ⅲ中加入氧化锌和氧化亚铜,反应9小时,冷却至室温。除去催化剂,加入NaOH54g(配制成30%的溶液),加热搅拌6~7小时,然后脱色,分离。母液用30%盐酸调至pH=1~2,分出油层,回收甲苯,收集馏分,得化合物Ⅳ,为白色固体。以化合物Ⅱ计算,三步总收率为70~80%。3、原料规格及投料量<tablesid="table3"num="003"><table>原料(分子量)规格投料量中间体Ⅳ(164.206)无色或微黄色液体含量≥98%mp≥37℃50g(0.298摩尔)溴(159.814)QB349-63含量≥98.5%有强烈腐蚀性切勿接触皮肤55g(0.339摩尔)石油醚无色液体沸程60-90℃含量≥99.5%200ml过氧化苯甲酰白色粉末含量≥98.5%1g</table></tables>投料比(摩尔)中间体Ⅳ∶溴=1∶1.1如前所述投料,16℃下紫外光照,同时用水泵抽除生成的溴化氢气体,滴加时间4~5小时,继续保温搅拌反应至溶液无色。过滤,洗涤,重结晶,得产物V。4、原料规格及投料量<tablesid="table4"num="004"><table>原料(分子量)规格投料量己二酸二乙酯(202.253)无色油状液体含量≥98.5%2.04Kg(9.935摩尔)甲苯同前10L(反应)5L(提取)金属钠(22.9898)遇水燃烧含量≥99.5%230g(9.954摩尔)</table></tables>投料比(摩尔)己二酸二乙酯∶金属钠=1∶1如前所述投料。金属钠加入后成微粒状稍冷却即可滴加化合物Ⅵ,约6小时,若搅拌困难,可补加无水甲苯,滴毕,继续搅拌反应3小时,分离、冷却,调节Ph=5~6,洗涤,干燥,得化合物Ⅶ,收率65~70%。5、原料规格及投料量<tablesid="table5"num="005"><table>原料(分子量)规格投料量中间体Ⅴ(243.105)淡黄色或白色粉末mp114-120℃含量≥95%50g(0.206摩尔)中间体Ⅶ(156.183)无色无味液体bp86-88℃/5mmHg含量≥98.5%46g(0.295摩尔)N,N-二甲基甲酰工业一级品无色油状液体bp150-155℃水份≤0.2%220ml无水乙醇GB678-65含量≥99.5%100ml氢氧化钠GB209-63含量≥98.5%11.8g(0.291摩尔)浓硫酸GB534-65含量≥98%25ml冰醋酸HG2-403-77含量≥99%140g</table></tables>投料比(摩尔)中间体Ⅴ∶中间体Ⅶ=1∶1.4~1.5如前所述投料,加入NaOH后,控温37℃左右,搅拌得黄色溶液,回收溶剂。再将化合物Ⅴ溶于N,N-二甲基甲酰胺中,15~30分钟内滴入上述反应器中,50~55℃搅拌反应9小时,回收N,N-二甲基甲酰胺,冷却,调节pH=7,回收甲苯,得化合物Ⅷ。向化合物Ⅷ中加入冰乙酸、25%硫酸160g,在95~100℃回流10小时,分离,水洗,回收甲苯后得化合物Ⅸ。6、原料规格及投料量<tablesid="table6"num="006"><table>原料(分子量)规格投料量中间体Ⅸ(230.310)230-240℃/1-2mmHg50g(0.203摩尔)氢氧化钠GB209-63含量≥98.5%9.5g(0.234摩尔)95%乙醇GB/T679-94含量≥95%400ml</table></tables>投料比(摩尔)中间体Ⅸ∶氢氧化钠=1∶1.1如前所述投料。投料后室温搅拌2小时,回流,脱色,分离,得本发明最终产物。精制方法取本品50g,加入95%乙醇200ml,加热回流至固体全部溶解。稍冷,加入活性炭1g,回流5分钟,趁热过滤。滤液加热回流,趁热加入乙酸乙酯,至刚好有固体析出,约需300ml。再补加少量乙醇,回流得澄清透明溶液。冷却,抽滤,得白色结晶固体。用少量冷的乙醇洗涤。于50~60℃烘干,得精品,收率约80%。权利要求1.一种氯索洛芬钠的制备方法,其特征是以化合物Ⅰ,2-氯丙酰氯为起始原料,与甲苯在无水三氯化铝催化下,进行Friedel-Crafts反应,得化合物Ⅱ,2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮;化合物Ⅱ与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下,甲苯共沸脱水得到化合物Ⅲ,缩酮;化合物Ⅲ在氧化锌及氧化亚铜的催化下,进行1,2-芳基迁移,接着水解、酸化得到化合物Ⅳ,2-(4-甲基苯基)丙酸;化合物Ⅳ与溴、过氧化苯甲酰在光照下,发生溴化反应得化合物Ⅴ,2-(4-溴甲基苯基)丙酸;化合物Ⅵ,己二酸二乙酯在金属钠作用下,进行Dieckmann酯缩合,得化合物Ⅶ,2-乙氧羰基环戊酮;化合物Ⅶ与化合物Ⅴ在氢氧化钠的作用下,发生烃化反应,得化合物Ⅷ,2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸;化合物Ⅷ在硫酸、醋酸催化下发生酯水解、脱羧反应,得化合物Ⅸ,2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸;化合物Ⅸ与氢氧化钠、含水乙醇作用,得氯索洛芬钠。2.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法,其特征是各步骤中化合物的投料比(摩尔比)是甲苯∶化合物Ⅰ∶AlCl3=(4~6)∶1∶(1.2~1.3);化合物Ⅱ∶新戊二醇=1∶(1.7~2.0);化合物Ⅳ∶溴=1∶(1.1~1.15);化合物Ⅴ∶化合物Ⅶ=1∶(1.4~1.5);化合物Ⅸ∶氢氧化钠=1∶(1.1~1.15)。3.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法,其特征是化合物Ⅰ是滴加到无水甲苯、无水三氯化铝中去,控制反应温度0~5℃,反应时间7~10小时。4.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法,其特征是缩酮反应用薄层色谱法跟踪。5.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法,其特征是化合物Ⅳ与石油醚,过氧化苯甲酰在15~20℃下搅拌,光照下滴加溴。6.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法,其特征是制备化合物Ⅷ时先将化合物Ⅶ在二甲基甲酰胺、无水乙醇中溶解,反应温度是35~40℃,再将溶有化合物Ⅴ的二甲基甲酰胺滴入,于50~55℃下反应8~10小时。7.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法,其特征是化合物Ⅷ酯水解、脱羧反应是在90~100℃,时间10~20小时,得化合物Ⅸ。8.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法,其特征是氯索洛芬钠精制是用乙醇溶解,加入活性炭,回流过滤,趁热加入乙酸乙酯至刚好有固体析出。9.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法,其特征是本发明产品制成片剂或颗粒剂,以供药用。全文摘要本发明是一种氯索洛芬钠的制备方法。现有文献的制备方法存在工艺复杂,成本高等诸多不足。本发明用2-氯丙酰氯为起始原料,进行Friedel-Crafts反应,得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮,再与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下,甲苯共沸脱水得到缩酮,在氧化锌、氧化亚铜的催化下,水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸,溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。由己二酸二乙酯得2-乙氧羰基环戊酮,该物与2-(4-溴甲基苯基)丙酸反应得到的化合物酯水解、脱羧后与氢氧化钠、乙醇作用,即得本发明产品。文档编号C07C59/76GK1294115SQ0012729公开日2001年5月9日申请日期2000年11月7日优先权日2000年11月7日发明者印春华,陈芬儿申请人:复旦大学
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