专利名称：：氯索洛芬钠的制备方法
技术领域：
：本发明是一种氯索洛芬钠的制备方法，它的化学名是2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，是一种药物。氯索洛芬钠(Loxoprofensodium)是一种苯丙酸类非甾体抗炎药，其结构式如下氯索洛芬钠，1氯索洛芬钠的合成路线很多，现将已发表的合成路线列举如下1、以2-乙氧羰基环戊酮为原料制备氯索洛芬钠2-乙氧羰基环戊酮(2)可由己二酸二乙酯在乙醇钠作用下，经Dieckmann反应制备。2-乙氧羰基环戊酮在氢氧化钾作用下，与2-[4-溴(或氯)甲基苯基]丙酸或其酯(3，X=Cl或Br；R=H，CH3，C2H5)进行烃化，得化合物4，4在48％氢溴酸存在下水解脱羧后，与氢氧化钠成盐即得目的物氯索洛芬钠(1)。反应式如下2、以环戊酮为原料制备氯索洛芬钠(1)通过烯胺中间体环戊酮与四氢吡咯反应，转变为烯胺(5)后，与2-[4-溴(或氯)甲基苯基]丙酸或其酯(3)进行烃化得化合物6，6水解后成盐即得1。(2)通过肟中间体环戊酮与盐酸羟胺反应，生成环戊酮肟(7)，再与化合物3进行烃化得中间体8，8水解后成盐即得1。(3)通过stock反应烯胺9与2-(对甲酰基苯基)丙酸酯(10)缩合得α，β-不饱和酮11，化合物11经双键还原后，水解成盐即得1。(4)通过中间体氰基磷酸酯环戊酮为原料制得2-苄基环戊酮(12)，与乙酰氯、无水三氯化铝进行Friedel-Crafts反应得化合物13，13与氰化锂，DEPC反应，生成氰基磷酸酯，接着催化氢化得腈化物14，14与氢氧化钠水解、成盐制得氯索洛芬钠1。本发明的目的是研制一种原料易得、工艺稳定、得率高、产品价格不高的氯索洛芬钠的制备方法。本发明的目的是研制一种药用氯索洛芬钠的制备方法。以2-氯丙酰氯(Ⅰ)为起始原料，与甲苯在无水三氯化铝催化下，进行Friedel-Crafts反应，得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(Ⅱ)。化合物Ⅱ与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脱水得到缩酮(Ⅲ)；化合物Ⅲ在氧化锌及氧化亚铜的催化下，进行1，2-芳基迁移，接着水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸(Ⅳ)。化合物Ⅳ与溴、过氧化苯甲酰在光照下，发生溴化反应得2-(4-溴甲基苯基)丙酸(Ⅴ)。己二酸二乙酯(Ⅵ)在金属钠作用下，进行Dieckmann酯缩合，得2-乙氧羰基环戊酮(Ⅶ)。化合物Ⅶ与化合物Ⅴ在氢氧化钠的作用下，发生烃化反应，得2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(Ⅷ)。化合物Ⅷ在硫酸、醋酸催化下发生酯水解、脱羧反应，得2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(Ⅸ)；化合物Ⅸ与氢氧化钠、含水乙醇作用，即得目的产物氯索洛芬钠(1)。本发明方法的各步骤现有技术人员根据本领域知识均能实现，本发明综合考虑了各种因素，如成本、原料、得率和产品价格等因素，实现了以2-氯丙酰氯为起始原料最终得到氯索洛芬钠产品的目的。为进一步理解本发明的内容，各步骤过程描述如下1、2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(化合物Ⅱ)的制备反应式该步骤是酰化反应，将化合物Ⅰ加至充分搅拌的无水甲苯、无水三氯化铝中，反应温度0～5℃，滴加完毕，继续搅拌反应8～10小时。分离得化合物Ⅱ。2、2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物Ⅳ)的制备反应式该步反应有缩酮化、重排、碱解、酸化。加入化合物Ⅱ、新戊二醇、对甲苯磺酸、甲苯，在装有分水器的反应器中，加热共沸脱水，约反应18～20小时。分离，洗涤。再加入氧化锌和氧化亚铜，加热搅拌反应8～10小时。除去氧化锌和氧化亚铜，洗涤。在上述重排液中加NaOH，加热搅拌6～8小时(NaOH可配制成25～35％的溶液加入)。水解后盐酸酸化，得白色固体为化合物Ⅳ。3、2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物Ⅴ)的制备反应式在干燥的反应器中，加入化合物Ⅳ、石油醚、过氧化苯甲酰，光照，搅拌，在15～20℃下滴加溴，反应至溶液无色。分离、纯化。4、2-乙氧羰基环戊酮(化合物Ⅶ)的制备反应式在干燥的反应器中，加入无水甲苯、搅拌下加入金属钠，以1∶1摩尔比滴加己二酸二乙酯，在40～50℃下反应3～5小时，分离收集得化合物Ⅶ。该步骤必须保证所有原料无水。5、2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(化合物Ⅸ)的制备反应式在干燥反应器中，加入化合物Ⅶ、N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醇，搅拌溶解后加入氢氧化钠或氢氧化钾，在35～40℃下反应，反应至黄色溶液。将化合物Ⅴ溶于N，N-二甲基甲酰胺，在15～30分钟内将此溶液滴加至有黄色溶液的上述反应器内，在50～60℃下搅拌反应8～10小时，除水，减压蒸馏得红色液体为化合物Ⅷ。在液体中加入冰醋酸、硫酸(25％)，加热搅拌回流反应10～12小时，分离，洗涤，减压回收甲苯，得化合物Ⅸ。6、2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物(氯索洛芬钠1)的制备反应式将化合物Ⅸ溶于95％乙醇，搅拌和冰水冷却下向氯索洛芬钠乙醇溶液中滴加NaOH，控制内温低于25℃，室温搅拌反应2～3小时。脱色、分离，得氯索洛芬钠产品。为了使本发明各步骤既节约原料，又反应完全，使反应过程恰到好处，本发明各步骤反应化合物的投料比(摩尔比)是甲苯∶化合物Ⅰ∶Alcl3=(4～6)∶1∶(1．2～1．3)；化合物Ⅱ∶新戊二醇=1∶(1．7～2．0)；化合物Ⅸ∶溴=1∶(1．1～1．15)；化合物Ⅴ∶化合物Ⅶ=1∶(1．4～1．5)；化合物Ⅸ∶氢氧化钠=1∶(1．1～1．15)。在上述投料比范围内，各步骤的反应收率较高。本发明制备化合物Ⅱ酰化反应时，是在干燥反应器中加入无水甲苯、无水三氯化铝，降温至0℃或更低；将化合物Ⅰ滴加至上述反应器中，反应温度0～5℃，反应时间7～10小时。如此方法，以化合物Ⅰ计，收率80％左右。化合物Ⅳ制备时，缩酮化反应可以用薄层色谱法跟踪，展开剂为正己烷∶乙醚=9∶1，碘显色。化合物Ⅴ制备时，在有化合物Ⅳ的干燥反应器中，加入石油醚及过氧化苯甲酰，于15～20℃下搅拌，用紫外光照射，滴加溴。与此同时，可用水泵抽除生成的溴化氢气体。化合物Ⅷ制备时，在干燥反应器中，加入化合物Ⅶ、二甲基甲酰胺、无水乙醇，溶解后加入NaOH，控制温度35～40℃，继续搅拌得黄色溶液，回收溶剂后将溶有化合物Ⅴ的二甲基甲酰胺在15～30分钟内滴加入上述反应器，于50～55℃下搅拌反应8～10小时。化合物Ⅷ酯水解、脱羧反应，90～100℃加热搅拌回流，时间10～12小时，减压蒸馏，得化合物Ⅸ。精制本发明最终产物1时，用乙醇溶解产物，加入活性炭，回流，趁热过滤，滤液加热回流，趁热加入乙酸乙酯至刚好有固体析出。将本发明产物制成片剂或颗粒剂，是一种副作用小，消炎镇痛效果良好的化学药品。本发明方法原料来源广泛，工艺独特、新颖、稳定，每一步骤产物得率较高；在合成过程中使用得多种溶剂均可回收，重复使用，大大降低了生产成本。经试验检测，本发明所获得产品质量可靠，性能稳定。本发明产品制成片剂或颗粒剂药物，具有消炎、解热、镇痛的良好效果，且胃肠道副作用较其它同类药物低，是我国医药科技发展规划推荐的品种。实施例各反应步骤投料和反应如下1、2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(化合物Ⅱ)的制备原料规格及投料量<tablesid="table1"num="001"><table>原料(分子量)规格投料量无水甲苯(92．142)GB2284-8．0无色液体比重0．8671．1L(反应)0．9L(提取)2-氯丙酰氯(126．971)无色或淡黄色液体有强烈催泪性和腐蚀性含量≥98．5％254g(1．970摩尔)无水三氯化铝(133．341)工业一级品含量≥98．5％易潮解320g(2．364摩尔)</table></tables>投料比(摩尔)甲苯∶原料Ⅰ∶AlCl3=5∶1∶1．2该步骤投料如前所述，滴加化合物Ⅰ约需4～5小时，0～5℃搅拌9小时，将反应物倒入碎冰中，然后分出有机层，水洗至pH=5～6，回收甲苯，收集产物。2、原料规格及投料量<tablesid="table2"num="002"><table>原料(分子量)规格投料量中间体Ⅱ(182．652)有催泪性200g(1．095摩尔)新戊二醇(104．150)白色结晶含量≥97％193g(1．853摩尔)对甲苯磺酸(172．204)白色结晶含量≥95％21．8g(0．127摩尔)氧化锌(81．369)白色粉末含量≥99％5．5g(0．068摩尔)氧化亚铜(143．091)灰棕色粉末含量≥99．5％2g(0．014摩尔)氢氧化钠GB209-63含量≥98．5％54g(1．35摩尔)甲苯GB2284-8．0无色液体比重0．8671．3L(反应)1．5L(提取)30％盐酸GB320-64含量≥30％200ml</table></tables>投料比(摩尔)中间体Ⅱ∶新戊二醇=1∶1．7如前所述投料，反应18小时完成，分出有机层，用温水洗涤5次，共沸脱水，得化合物Ⅲ。在化合物Ⅲ中加入氧化锌和氧化亚铜，反应9小时，冷却至室温。除去催化剂，加入NaOH54g(配制成30％的溶液)，加热搅拌6～7小时，然后脱色，分离。母液用30％盐酸调至pH=1～2，分出油层，回收甲苯，收集馏分，得化合物Ⅳ，为白色固体。以化合物Ⅱ计算，三步总收率为70～80％。3、原料规格及投料量<tablesid="table3"num="003"><table>原料(分子量)规格投料量中间体Ⅳ(164．206)无色或微黄色液体含量≥98％mp≥37℃50g(0．298摩尔)溴(159．814)QB349-63含量≥98．5％有强烈腐蚀性切勿接触皮肤55g(0．339摩尔)石油醚无色液体沸程60-90℃含量≥99．5％200ml过氧化苯甲酰白色粉末含量≥98．5％1g</table></tables>投料比(摩尔)中间体Ⅳ∶溴=1∶1．1如前所述投料，16℃下紫外光照，同时用水泵抽除生成的溴化氢气体，滴加时间4～5小时，继续保温搅拌反应至溶液无色。过滤，洗涤，重结晶，得产物V。4、原料规格及投料量<tablesid="table4"num="004"><table>原料(分子量)规格投料量己二酸二乙酯(202．253)无色油状液体含量≥98．5％2．04Kg(9．935摩尔)甲苯同前10L(反应)5L(提取)金属钠(22．9898)遇水燃烧含量≥99．5％230g(9．954摩尔)</table></tables>投料比(摩尔)己二酸二乙酯∶金属钠=1∶1如前所述投料。金属钠加入后成微粒状稍冷却即可滴加化合物Ⅵ，约6小时，若搅拌困难，可补加无水甲苯，滴毕，继续搅拌反应3小时，分离、冷却，调节Ph=5～6，洗涤，干燥，得化合物Ⅶ，收率65～70％。5、原料规格及投料量<tablesid="table5"num="005"><table>原料(分子量)规格投料量中间体Ⅴ(243．105)淡黄色或白色粉末mp114-120℃含量≥95％50g(0．206摩尔)中间体Ⅶ(156．183)无色无味液体bp86-88℃／5mmHg含量≥98．5％46g(0．295摩尔)N，N-二甲基甲酰工业一级品无色油状液体bp150-155℃水份≤0．2％220ml无水乙醇GB678-65含量≥99．5％100ml氢氧化钠GB209-63含量≥98．5％11．8g(0．291摩尔)浓硫酸GB534-65含量≥98％25ml冰醋酸HG2-403-77含量≥99％140g</table></tables>投料比(摩尔)中间体Ⅴ∶中间体Ⅶ=1∶1．4～1．5如前所述投料，加入NaOH后，控温37℃左右，搅拌得黄色溶液，回收溶剂。再将化合物Ⅴ溶于N，N-二甲基甲酰胺中，15～30分钟内滴入上述反应器中，50～55℃搅拌反应9小时，回收N，N-二甲基甲酰胺，冷却，调节pH=7，回收甲苯，得化合物Ⅷ。向化合物Ⅷ中加入冰乙酸、25％硫酸160g，在95～100℃回流10小时，分离，水洗，回收甲苯后得化合物Ⅸ。6、原料规格及投料量<tablesid="table6"num="006"><table>原料(分子量)规格投料量中间体Ⅸ(230．310)230-240℃／1-2mmHg50g(0．203摩尔)氢氧化钠GB209-63含量≥98．5％9．5g(0．234摩尔)95％乙醇GB／T679-94含量≥95％400ml</table></tables>投料比(摩尔)中间体Ⅸ∶氢氧化钠=1∶1．1如前所述投料。投料后室温搅拌2小时，回流，脱色，分离，得本发明最终产物。精制方法取本品50g，加入95％乙醇200ml，加热回流至固体全部溶解。稍冷，加入活性炭1g，回流5分钟，趁热过滤。滤液加热回流，趁热加入乙酸乙酯，至刚好有固体析出，约需300ml。再补加少量乙醇，回流得澄清透明溶液。冷却，抽滤，得白色结晶固体。用少量冷的乙醇洗涤。于50～60℃烘干，得精品，收率约80％。权利要求1.一种氯索洛芬钠的制备方法，其特征是以化合物Ⅰ，2-氯丙酰氯为起始原料，与甲苯在无水三氯化铝催化下，进行Friedel-Crafts反应，得化合物Ⅱ，2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮；化合物Ⅱ与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脱水得到化合物Ⅲ，缩酮；化合物Ⅲ在氧化锌及氧化亚铜的催化下，进行1，2-芳基迁移，接着水解、酸化得到化合物Ⅳ，2-(4-甲基苯基)丙酸；化合物Ⅳ与溴、过氧化苯甲酰在光照下，发生溴化反应得化合物Ⅴ，2-(4-溴甲基苯基)丙酸；化合物Ⅵ，己二酸二乙酯在金属钠作用下，进行Dieckmann酯缩合，得化合物Ⅶ，2-乙氧羰基环戊酮；化合物Ⅶ与化合物Ⅴ在氢氧化钠的作用下，发生烃化反应，得化合物Ⅷ，2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸；化合物Ⅷ在硫酸、醋酸催化下发生酯水解、脱羧反应，得化合物Ⅸ，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸；化合物Ⅸ与氢氧化钠、含水乙醇作用，得氯索洛芬钠。2.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是各步骤中化合物的投料比(摩尔比)是甲苯∶化合物Ⅰ∶AlCl3=(4～6)∶1∶(1．2～1．3)；化合物Ⅱ∶新戊二醇=1∶(1．7～2．0)；化合物Ⅳ∶溴=1∶(1．1～1．15)；化合物Ⅴ∶化合物Ⅶ=1∶(1．4～1．5)；化合物Ⅸ∶氢氧化钠=1∶(1．1～1．15)。3.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是化合物Ⅰ是滴加到无水甲苯、无水三氯化铝中去，控制反应温度0～5℃，反应时间7～10小时。4.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是缩酮反应用薄层色谱法跟踪。5.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是化合物Ⅳ与石油醚，过氧化苯甲酰在15～20℃下搅拌，光照下滴加溴。6.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是制备化合物Ⅷ时先将化合物Ⅶ在二甲基甲酰胺、无水乙醇中溶解，反应温度是35～40℃，再将溶有化合物Ⅴ的二甲基甲酰胺滴入，于50～55℃下反应8～10小时。7.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是化合物Ⅷ酯水解、脱羧反应是在90～100℃，时间10～20小时，得化合物Ⅸ。8.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是氯索洛芬钠精制是用乙醇溶解，加入活性炭，回流过滤，趁热加入乙酸乙酯至刚好有固体析出。9.根据权利要求1所述的氯索洛芬钠的制备方法，其特征是本发明产品制成片剂或颗粒剂，以供药用。全文摘要本发明是一种氯索洛芬钠的制备方法。现有文献的制备方法存在工艺复杂,成本高等诸多不足。本发明用2－氯丙酰氯为起始原料,进行Friedel－Crafts反应,得2－氯－1－(4－甲基苯基)－1－丙酮,再与新戊二醇在对甲苯磺酸催化下,甲苯共沸脱水得到缩酮,在氧化锌、氧化亚铜的催化下,水解、酸化得到2－(4－甲基苯基)丙酸,溴化后得2－(4－溴甲基苯基)丙酸。由己二酸二乙酯得2－乙氧羰基环戊酮,该物与2－(4－溴甲基苯基)丙酸反应得到的化合物酯水解、脱羧后与氢氧化钠、乙醇作用,即得本发明产品。文档编号C07C59/76GK1294115SQ0012729公开日2001年5月9日申请日期2000年11月7日优先权日2000年11月7日发明者印春华,陈芬儿申请人:复旦大学