专利名称：一种利用复合溶剂制备司他夫定Ⅰ型晶体的方法
技术领域：
本发明涉及一种利用复合溶剂制备司他夫定I型晶体的方法。
解决发明目的的技术方案是这样实现的包括有机溶剂，多晶型的司他夫定混合物。所说的有机溶剂主要指的是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯，其本发明的突出贡献在于还含有四氢呋喃单一溶剂或由上述有机溶剂中的任意两种或两种以上组合形成有机复合溶剂，将混合物溶于有机复合溶剂形成饱和溶液，其制备司他夫定I型晶体的方法包括a、将含有一种或几种重量比的多晶型的司他夫定混合物溶于按体积比的有机复合溶剂形成饱和溶液；b、在冷却溶液的过程中连续搅拌，在溶液温度到达至少40℃之前保持冷却速度不超过20℃每小时；c、回收基本纯的I型司他夫定晶体；一个方案是包括进一步向溶液中加入I型司他夫定的晶种；方法中溶剂为70％-90％的四氢呋喃和10％-30％的甲醇的上述方法；方法中冷却步骤(b)包括在10分钟内，降低溶液温度10℃，保持溶液在此温度至少30分钟，重复此过程直到溶液温度达到至少40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的I型司他夫定结晶基本沉淀完全的方法；方法中冷却步骤(b)还包括将溶液回流至少5分钟到30分钟，再用1到2小时进一步将溶液温度降至40-45℃，然后快速降温至0℃到-5℃的方法。
本发明与现有技相比，本发明由于采用了混合溶剂制备司他夫定I型晶体的方法，应用本发明可以简便，稳定，可靠地重复制备I型司他夫定晶体，相对于过去从含有一种或几种多晶型的，II型和III型司他夫定混合物中制备I型司他夫定的方法，本发明具有显著的降低重结晶的成本，所用的操作时间也相对缩短20％～40％等特点，有较好的经济和社会效益。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明的具体内容作进一步说明实施例1将司他夫定10克溶解在单一的四氢呋喃100毫升中搅拌加热回流至溶解，形成饱和溶液，将可见不溶的固体通过滤纸热过滤，去除不溶物，继续加热回流10分钟，向溶液中加入纯的司他夫定晶型I的晶种。缓慢降温，控制温度每10分钟降温10℃，保持此温度搅拌30分钟，重复此过程直至达到室温，然后快速冷却至-5℃充分结晶后过滤得司他夫定晶体。
实施例2将司他夫定10克溶解在四氢呋喃70毫升，甲醇30毫升的复合溶剂中搅拌加热回流至溶解，形成饱和溶液，将可见不溶的固体通过滤纸热过滤，去除不溶物，继续加热回流10分钟，向溶液中加入纯的司他夫定晶型I的晶种。缓慢降温，控制温度每10分钟降温10℃，保持此温度搅拌30分钟，重复此过程直至达到室温，然后快速冷却至-5℃充分结晶后过滤得司他夫定晶I型。
实施例3将司他夫定10克溶解在异丙醇70毫升，甲醇30毫升的复合溶剂中搅拌加热回流，将可见不溶的固体通过滤纸热过滤，去除不溶物，形成饱和溶液，继续加热回流5分钟，向溶液中加入纯的司他夫定晶I型的晶种。缓慢降温，控制温度每10分钟降温10℃，保持此温度搅拌30分钟，重复此过程直至达到室温，然后快速冷却至-5℃充分结晶后过滤得司他夫定晶I型。
实施例4将司他夫定10克溶解在异丙醇60毫升，甲醇25毫升，乙腈15毫升的复合溶剂中搅拌加热回流，将可见不溶的固体通过滤纸热过滤，去除不溶物，形成饱和溶液，继续加热回流5分钟，向溶液中加入纯的司他夫定晶型I的晶种。缓慢降温，控制温度每10分钟降温10℃，保持此温度搅拌30分钟，重复此过程直至达到室温，然后快速冷却至-5℃充分结晶后过滤得司他夫定晶I型。
实施例5将司他夫定10克溶解20毫的四氢呋喃、10毫升的甲醇、15毫升的乙醇、20毫升的正丙醇、15毫升的异丙醇、10毫升的乙腈、10毫升的乙酸乙酯的上述方法；在上述的复合溶剂中搅拌加热回流，将可见不溶的固体通过滤纸热过滤，去除不溶物，形成饱和溶液，继续加热回流5分钟，向溶液中加入纯的司他夫定晶型I的晶种。缓慢降温，控制温度每10分钟降温10℃，保持此温度搅拌30分钟，重复此过程直至达到室温，然后快速冷却至-5℃充分结晶后过滤得司他夫定晶型I。
操作中人为向溶液中加入纯的司他夫定晶型I的晶种，这样做有助于结晶的纯度。
权利要求
1.一种利用复合溶剂制备司他夫定I型晶体的方法，包括有机溶剂，多晶型的司他夫定混合物，所说的有机溶剂主要指的是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯，其特征在于还含有四氢呋喃单一溶剂或由上述有机溶剂中的任意两种或两种以上组合形成复合溶剂，将混合物溶于有机复合溶剂形成饱和溶液，其制备司他夫定I型晶体的方法包括a、将含有一种或几种重量比的多晶型的司他夫定混合物溶于按体积比的有机复合溶剂形成饱和溶液；b、在冷却溶液的过程中连续搅拌，在溶液温度到达至少40℃之前保持冷却速度不超过20℃每小时；c、回收基本纯的I型司他夫定晶体；一个方案是包括进一步向溶液中加入I型司他夫定的晶种；方法中溶剂为70％-90％的四氢呋喃和10％-30％的甲醇的上述方法；方法中冷却步骤(b)包括在10分钟内，降低溶液温度10℃，保持溶液在此温度至少30分钟，重复此过程直到溶液温度达到至少40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的I型司他夫定结晶基本沉淀完全的方法；方法中冷却步骤(b)还包括将溶液回流至少5分钟到30分钟，再用1到2小时进一步将溶液温度降至40-45℃，然后快速降温至0℃到-5℃的方法。
2.使用权利要求1所述的一种利用复合溶剂制备司他夫定I型晶体的方法，其特征在于所说的制备方法II是一个方法是进一步包括向溶液中加入I型司他夫定晶种；a、将含有一种或几种多晶型的司他夫定混合物溶于有机复合溶剂形成饱和溶液，所述有机溶液为四氢呋喃的单一溶剂；b、在冷却溶液的冷却过程中连续搅拌，在溶液温度到达至少40℃之前保持冷却速度不超过20℃每小时；c、回收基本纯的I型司他夫定晶体；一个方法是进一步包括向溶液中加入多晶型的I型司他夫定晶种；方法中溶剂为100％的四氢呋喃的上述方法；方法中冷却步骤(b)包括在10分钟内，降低溶液温度10℃，保持溶液在此温度至少30分钟，重复此过程直到溶液温度达到至少40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的I型司他夫定结晶基本沉淀完全的方法；方法中冷却步骤(b)还包括将溶液回流至少10分钟到20分钟，再用1到2小时进一步将溶液温度降至42-44℃，然后快速降温至0℃到-5℃的方法。
3.使用权利要求1所述的一种利用复合溶剂制备司他夫定I型晶体的方法，其特征在于所说的制备方法III是一个方法是进一步包括向溶液中加入I型司他夫定晶种；方法中溶剂为60％-70％的四氢呋喃和25％-15％的甲醇、15％乙醇的上述方法；方法中冷却步骤(b)包括在10分钟内降低溶液温度10℃，保持溶液在此温度至少30分钟，重复此过程直到溶液温度达到至少40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的多晶型的I型司他夫定结晶基本沉淀完全的方法；方案中冷却步骤(b)还包括将溶液回流至少10分钟到20分钟，再用1到2小时进一步将溶液温度降至42-44℃，然后快速降温至0℃到-5℃的方法。
4.使用权利要求1所述的一种利用复合溶剂制备司他夫定I型晶体的方法，其特征在于所说的制备方IV是一个方法是进一步包括向溶液中加入I型司他夫定晶种；方法中溶剂为60％-70％的异丙醇、25％-15％的甲醇、15％乙腈的上述方法；方法中冷却步骤(b)包括在10分钟内降低溶液温度10℃，保持溶液在此温度至少30分钟，重复此过程直到溶液温度达到至少40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的多晶型的I型司他夫定结晶基本沉淀完全的方法；方案中冷却步骤(b)还包括将溶液回流至少10分钟到20分钟，再用1到2小时进一步将溶液温度降至42-44℃，然后快速降温至0℃到-5℃的方法。
5.使用权利要求1所述的一种利用复合溶剂制备司他夫定I型晶体的方法，其特征在于所说的制备方法V是一个方法是进一步包括向溶液中加入I型司他夫定晶种；方法中溶剂为20％-30％的四氢呋喃、10％-20％的甲醇、15-20％乙醇、15-20％正丙醇、10-15％异丙醇、5％-10％乙腈、5％-10％乙酸乙酯的上述方法；方法中冷却步骤(b)包括在10分钟内降低溶液温度10℃，保持溶液在此温度至少30分钟，重复此过程直到溶液温度达到至少40℃，然后进一步降低溶液温度直到基本纯的多晶型的I型司他夫定结晶基本沉淀完全的方法；方法中冷却步骤(b)还包括将溶液回流至少10分钟到20分钟，再用1到2小时进一步将溶液温度降至42-44℃，然后快速降温至0℃到-5℃的方法。
全文摘要
本发明涉及用复合溶剂制备司他夫定I型晶体的方法，包括有机溶剂，多晶型的司他夫定混合物，混合物溶于有机复乏溶剂形成饱和溶液，制备司他夫定I型晶体方法是有机溶剂含有四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯，上述有机溶剂中的两种或任意两种以上单一有机溶剂组合成有机混合溶剂，包括四氢呋喃单一溶剂；冷却溶液冷却过程中连续搅拌，溶液温度到达至少40℃之前保持冷却速度不超过20℃每小时；回收基本纯的I型司他夫定晶体；包括向溶液中加入司他夫定晶种；应用本发明可以简便，稳定，可靠地重复制备司他夫定晶体，有显著降低重结晶成本，操作时间相对缩短20％～40％等特点，有较好的经济和社会效益。
文档编号C07H19/00GK1439644SQ0311457
公开日2003年9月3日 申请日期2003年3月25日 优先权日2003年3月25日
发明者翟小刚 申请人:陕西太明药物研究开发有限公司