专利名称：6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属杂环化合物，具体说是一种6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物。
6-氟喹啉酮酸类抗菌剂是一类广谱、高效和低毒的抗感染药物。自1980年诺氟沙星(Norfloxacin)发现后(Koga.H et al.J.Med.Chem 1980；231358)，大量的6-氟喹啉酮酸类衍生物被合成筛选，其中培氟沙星(Pefloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)和环丙沙星(Ciprofloxacin)等已成为药物上市，广泛地应用于临床，已经成为临床上重要的一类抗菌药。这类衍生物对革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌的作用与β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素相仿或更强；但是对革兰氏阳性菌活性相对较差，并且随着在临床上广泛应用，耐药菌株逐渐增加。
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种抑菌活性更高，尤其是提高对革兰氏阳性菌抑制活性，和抗菌谱更广的6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物。
本发明的目的可以通过以下措施来达到本发明提供的6-氟喹啉酮酸类分子结构通式(I)中，Z代表环丙基、乙基；X代表哌啶基团、4-取代哌啶基团以及吗啡啉基团；Y代表氢原子、卤素原子(例如氟、氯原子)，烷氧基团(含有1-2个碳原子)以及羟基。
8位氯代衍生物(IV和VII)是1X1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧-3-喹啉羧酸(I)和1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧-3-喹啉羧酸(V)为原料，合成路线见反应(1)和(2)。7位取代的化合物III和VI的制备(1.Koga.H et al.J.Med.chem.1980；231358.2.KlausGrohe et al，Liebgs.Ann.chem.1987；129)是用起始原料II或V与亲核性试剂有机胺(XH)缩合，反应通常是在非质子极性溶剂DMF和DMSO中进行，于温度90-150℃反应2-8小时。化合物III或VI悬浮在冰醋酸中，在5℃左右滴加氯化硫酰，氯化硫酰与原料的摩尔分子比为2-3，在10℃继续反应30分钟，即制得8位氯代化合物IV和VII(JP63 196580)。重结晶溶剂可以是甲醇、乙二醇单甲醚、氯仿、乙醇、乙二醇二甲醚、乙腈和丙酮等。 8位烷氧基取代化合物(X)和羟基取代化合物(XI)的合成路线见反应(3)(1.JP62 263157 2.Toshio Un o J.Med.chem.1987；302163)。起始原料1-乙基-6、7、8-三氟-4-氧-3-喹啉羧酸(VIII)在非质子极性溶剂吡啶、乙腈和DMF中，与有机胺缩合生成化合物IX。反应温度一般90-150℃，反应时间2-8小时，有机胺与原料VIII分子摩尔比为4～6，重结晶溶剂为甲醇、乙腈和DMF等。化合物IX与28％的烷醇钠(含1-2个碳原子)在DMSO或DMF内，在70-130℃反应2-10小时，烷醇钠与化合物IX的摩尔分子比为2～5，即生成8-位烷氧基取代化合物(X)，重结晶溶剂为甲醇和氯仿混和溶剂、乙醇、丙酮和DMF等。化合物X用40％氢溴酸水解可制备8位羟基取代化合物XI。化合物X先与一半反应量的40％氢溴酸在冰醋酸内，在60-90℃反应2～5小时，然后加入另一半反应量的40％氢溴酸在常温下搅拌过夜。重结晶溶剂是甲醇、乙二醇单甲醚、乙醇、氯仿、丙酮和DMF等。 本发明的6-氟喹啉酮酸衍生物的体外抑菌试验(MIC，ug/ml)结果如表I、II所示。最低抑菌浓度测定采用二倍稀释法。从体外抑菌试验结果可以看出本发明的新化合物有显著的抑菌活性，8位氯代衍生物明显地提高了对革兰氏阳性菌的抑制作用。其中衍生物1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰氧基哌啶)-8-氯-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和1-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶)-8-氯-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸对革兰氏阳性菌活性非常高，并对金黄色葡萄球菌耐药菌株及绿脓杆菌具有很强的抑制活性。因此本发明的新衍生物可用作临床抗感染药物，还可以作为兽药、农药和食品防腐剂。
这些化合物可以单独给药，但是通常以混合物形式给药，即根据给药途径和用药实践选出的药物适用的稀释剂或载体制成的混合物形式给药。口服剂型可以是片剂、胶囊、酏剂或悬浮液。这些化合物也可以含在适于非肠道的肌肉、静脉或皮下给药的组合物中。对于非肠道给药来说，可以含有稳定剂、增溶剂之类赋形剂的无菌水溶液形式使用这些化合物。局部用药剂型可以是水溶液、悬浮液、软膏、乳剂、洗液和喷雾剂。
下列实施例旨在详细说明本发明，不应当将其视为对本发明的限制。
化合物的熔点测定用微量熔点仪YANACO MP-S2型，温度计未校正；红外图谱测试仪器为HITACHI285型，溴化钾压片；核磁图谱测试仪器为JEOL FX90Q，TMS作为内标；元素分析仪为CARLO-ERBA1106型，本发明的化合物C.H.N元素分析值与理论误差小于0.4％。实施例11-环丙基-6-氟-7-哌啶-8-氯-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸制备1-环丙基-6-氟-7-哌啶-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸是根据文献Klaus Grohe et al Liebigs Ann.chem.1987；129.
5克1-环丙基-6-氟-7-哌啶-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸悬浮于100毫升冰醋酸内，在5℃缓慢滴加3毫升氯化硫酰，滴加结束后，在10℃搅拌30分钟。加入200毫升水，用10％氢氧化钠溶液调pH值为6，静置冷却，过滤干燥后，用甲醇-氯仿(5∶1)混和溶剂重结晶，得浅黄色针状结晶4克，收率72％，MP199-201℃。IR(cm-1)3400，1720，1600，1440HNMR(CDCl3，ppm)δ14.5(s.1H，-COOH)，8.9(S.1H，C2-H)，8.1(d，J＝12HZ，1H，C5-H)，4.4(m，1H，cyclopropyl)3.3(m，4H，piperidine)，1.6(m，6H，piperidine)，1.1(m，4H，cyclopropyl)实施例21-乙基-6-氟-7-哌啶-8-氯-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸参照实施例1同法制备，黄色结晶，收率90％，MP196-198℃。IR(cm-1)3400，1720，1620，1440HNMR(CDCl3，ppm)δ14.58(s，1H，-COOH)，8.7(s，1H，C2-H)。1(d，j＝12HZ，1H，C5-H)，4.8(q，J＝7，2HZ，2H，-CH2CH3)，3.3(m，4H，piperidine)，1.72(m.6H，piperidine)，1.44(t，J＝7.2HZ，3H，-CH2CH3)实施例31-乙基-6-氟-7-吗啡啉-8-氯-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸参照实施例1同法制备，为白色片状结晶，收率72％，MP253-255℃。IR(cm-1)3400，1710，1620，14601HNMR(CDCl3，ppm)δ8.7(s，1H，C2-H)，8.1(d，J＝7.8HZ，1H，C5-H)，4.7(q，J＝4.8HZ，2H，-CH2CH3)，3.9(m，4H，morpholine)，3.4(m，4H，morphpline)，1.56(t，J＝4.8HZ，3H，-CH2CH3)实施例4
1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰氧基哌啶)-1.4-二氢-3-喹啉羧酸1-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶)-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸参照文献DE3,248,507制备。
10克上述化合物与70毫升冰醋酸和3毫升浓硫酸混和，在50℃搅拌反应5小时，加入50毫升水析出沉淀，过滤干燥后，用100毫升乙二醇二甲醚重结晶，得白色结晶7.6克，收率65％，MP212-213℃。IR(cm-1)3400，1720，1600，14401HNMR(CDCl3，ppm)δ8.7(s，1H，C2-H)，8.0(d，J＝13.3HZ，1H，C5-H)7.4(d，J＝7HZ，1H，C8-H)，5.0(m，1H，cyclopropyl)，3.3(m，qH，piperdine)2.1(s，3H，-COCH3)，1.4(m，4H，cyclopropyl)实施例51-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰氧基哌啶)-8-氯-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸以实施例4制备的化合物为原料，按照实施例1同法制备，得浅黄色晶体，收率80％，MP253-255℃。IR(cm-1)3400，1720，1600，14101HNMR(CDCl3，ppm)δ8.9(s，1H，C2-H)，8.0(d，J＝11.5HZ，1H，C5-H)5.0(m，1H，cyclopropyl)，4.3(m，1H，piperidine)，3.4(m，8H，piperdine)2.1(s，3H-COCH3)，1.1(m，4H，cyclopropyl)实施例61-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶)-8-氯-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸4.2克按实施例5制备的化合物，1.3克氢氧化钠和75毫升水以及75毫升乙醇回流3小时，用30％乙酸调pH值为中性，析出沉淀，过滤干燥后，用乙醇重结晶，得黄色结晶3.4克，收率90％，MP231.5-233℃IR(cm-1)3400，1700，1600，14201HNMR(DMSO-d6，ppm)δ8.8(s，1H，C2-H)，7.9(d，J＝12HZ，1H，C5-H)，3.8(m，1H，cyclopropyl)，5.4(s，1H，OH)，3.2(m，5H，piperidine)，1.7(m，4H，piperidine)，1.2(m，4H，cyclopropyl)实施例71-乙基-6，8-二氟-7-哌啶-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸10克1-乙基-6，7.8-三氟取代-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和20毫升哌啶加至100毫升吡啶内，在搅拌下加热回流5.5小时，减压蒸除溶剂，残留物用100毫升水分散，过滤干燥后，用100毫升DMF重结晶得到浅黄色晶体9.2克，收率75％，MP267-269℃IR(cm-1)3400，1720，1620，14401HNMR(DMSO-d6，ppm)δ8.8(s，1H，C2-H)，7.8(d，J＝10.3HZ，1H，C5-H)，4.6(q，J＝3.7HZ，2H，-CH2CH3)，3.2(m，4H，piperidine)，1.6(m，6H，piperidine)，1.4(t，J＝3.7HZ，3H，-CH2CH3)实施例81-乙基-6-氟-7-哌啶-8-甲氧基-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸将1.05克金属钠切成细片，滴加无水甲醇10毫升，直至金属钠全部溶解，即制成28％甲醇钠。加入70毫升二甲基亚砜和5克按实施例7制备的化合物，在搅拌下加热至90℃，回流5小时。减压蒸除溶剂，用50毫升水分散，用36％乙酸调pH值为6，析出黄色沉淀，过滤干燥后得黄色粉未，用DMF重结晶得白色晶体3克，收率58％，mp191-193℃。IR(cm-1)3400，1700，1620，14401HNMR(DMSO-d6，ppm)δ8.8(s，1H，C2-H)，7.7(cl，J＝12HZ，1H，C5-H)，4.7(q，J＝7HZ，2H，-CH2CH3)，3.8(m，4H，piperidine)，3.3(s，3H，-OCH3)，1.7(m，6H，piperidine)，1.4(t，J＝7H2，3H，-CH2CH3)实施例91-乙基-6-氟-7-哌啶-8-乙氧基-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸按实施例8同法制备，得白色结晶，收率58％，MP189-191℃。IR9(cm-1)3400，1720，1600，14401HNMR(CDCl3，ppM)δ8.6(s，1H，C2-H)，7.9(d，J＝12HZ，1H，C5-H)，4.6(g，J＝7HZ，2H，-NCH2CH3)，4.0(g，J＝7.1HZ，2H，-OCH2CH3)，3.2(m，4H，piperidine)1.7(m，6H，piperidine)，1.5(t，J＝7HZ，3H，-NCH2CH3)1.3(t，J＝7.1HZ，3H，-OCH2CH3)实施例101-乙基-6-氟-7-吗啡啉-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸1-乙基-6，8-二氟-7-吗啡啉-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸根据文献Belg887，564制备。
以上述化合物为原料，按实施例8同法制备得白色结晶，收率43％，MP233-235℃。IR(cm-1)3400，1700，1600，14401HNMR(CDCl3，ppM)δ8.6(s，1H，C2-H)，7.9(d，J＝12HZ，1H，C5-H)，34.6(q，J＝7HZ，2H，-CH2CH3)，3.9(m，8H，morpholine)，3.4(s，3H，-OCH3)，1.4(t，J＝7HZ，3H，-CH2CH3)实施例111-乙基-6-氟-7-哌啶-8-羟基-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸3克实施例8制备的化合物加入60毫升冰醋酸和42毫升40％氢溴酸混和液内，搅拌加热至70℃，回流3小时后，再加入42毫升40％氢溴酸溶液，在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，残渣用100毫升水分散，用10％氢氧化钠溶液调pH值为6，析出白色沉淀，过滤干燥后得灰白色粉未2.6克，mp259-261℃，收率71％。IR(cm-1)3400，1710，1600，14401HNMR(DMSO-db，ppm)δ8.8(s，1H，C2-H)，7.6(d，J＝11.7HZ，1H，C5-H)，4.8(g，J＝7HZ，2H，-CH2CH3)，3.0(m，4H，piperidine)，2.8(s，1H-OH)，2.5(m，6H，piperidine)，1.5(t，J＝7HZ，3H，-CH2CH3)实施例121-乙基-6-氟-7-吗啡啉-8-羟基-1.4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸以实施例10制备的化合物为原料，按实施例11同法制备，得白色结晶，收率70％，MP257.5-259.5℃。IR(cm-1)3300，1720，1610，1460.1HNMR(CDCl3，ppm)δ8.6(s，1H，C2-H)，7.8(d，J＝11.3HZ，1H，C5-H)，4.6(q，J＝7HZ，2H，-CH2CH3)3.9(m，8H，morpholine)，3.3(5，1H，-OH)，1.5(t，J＝7HZ，-CH2CH3)
表I 体外抑菌试验MIC(μg/ml)
*对照品NFXNNorfloxacin CPXNciprofloxacinPFXN Pefloxacin
表II 体外抑菌试验MIC(μg/ml)
对照品 CPXNCiprofloxacinNFXNNorfloxacin
权利要求
1.一种6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物，其特征是本发明的化合 式中，取代基Z代表环丙基、乙基；Ｘ代表吗啡啉、哌啶和4-取代哌啶基团；Y代表氢原子、卤素原子、烷氧基团(含1-2个碳原子)和羟基。
2.根据权利要求1所述的6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物，其特征是Z为环丙基，X为哌啶基团，Y为氯原子的化合物。
3.根据权利要求1所述的6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物，其特征是Z为环丙基，X为4-乙酰氧基哌啶，Y为氢原子和氯原子取代的化合物。
4.根据权利要求1所述的6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物，其特征是Z为环丙基，X为4-羟基哌啶，Y为氯原子的化合物。
5.根据权利要求1所述的6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物，其特征是Z为乙基，X为哌啶基团，Y为氟、氯、甲氧基、乙氧基、羟基取代的化合物。
6.根据权利要求1所述的6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物，其特征是Z为乙基，X为吗啡啉基团，Y是氟原子，羟基和甲氧基团。
7.一种6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物的药物组合物，其中至少含有一种有抗菌活性的物质和一种或多种赋形剂和稀释剂，其特征在于所说的抗菌活性物质是如权利要求1定义的结构通式(I)的6-氟喹啉酮酸类化合物。
全文摘要
本发明的6-氟喹啉酮酸类抗菌衍生物的分子结构是通式(I)其中，Z代表环丙基、乙基；X代表哌啶或4-取代哌啶及吗啡啉基团；Y代表卤素原子、氢原子、烷氧基团和羟基。本发明的化合物具有很强的抗菌活性，抗菌谱较广，尤其对金黄色葡萄球菌及其耐药菌株有极强的抑制作用，可作为人类抗感染药物及兽药和食品防腐剂。同时提供了如(I)式6-氟喹啉酮酸类衍生物及其中间体的合成方法。
文档编号C07D401/04GK1097751SQ9411135
公开日1995年1月25日 申请日期1994年6月10日 优先权日1994年6月10日
发明者吴国沛, 任宇, 叶锟, 孙奋治, 王梦, 朱崇泉, 钱红美 申请人:南京药物研究所