专利名称：咪唑并吡啶类衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有通式Ⅰ的咪唑并吡啶类衍生物的制备方法。
其中R1表示烷基、环烷基、芳香基或芳烷基或杂环基团。
R2和R4可以相同或不相同，且可为下列原子或基团之一氢原子、羟基、氰基、烷基、环烷基、芳香基、芳烷基或代表烷酰基或烷氧羰基。R3可表示氢原子、烷基、芳香基或芳烷基，也可为一卤素原子。
这些化合物可作为制备血管紧张肽-Ⅱ-拮抗剂的中间体(J.Med.Chem.1991，34，2919-2922)。
在上述的文献段落内已描述了一种方法，即通过2-氨基-3-硝基吡啶的还原反应及随后与一相应的脂肪酸缩合即可获得咪唑并吡啶。
然而2-氨基-3-硝基吡啶起始原料的制备却是相当困难的，因为相应的氨基吡啶的硝化反应是无法定位进行的。
因此本发明的目的在于发明一种方法，它使用简单的和有大型技术可行性的方法就可制备如通式Ⅰ所示的咪唑并吡啶类衍生物。
这个目的可依照权利要求Ⅰ的方法加以实现。
用于各个基团R1～R7和X的概念具有如下的意义烷基包括直链式或支链式的，一般含有1～6个碳原子，最好是1～4个碳原子的烷基。
比如，它们可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
环烷基一般是指C3～C6的环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基和环已基。
芳香基包括了碳环芳香基，常见的是苯基和萘基。
芳烷基指的是芳香基取代的烷基，常见的是苯基取代的C1～C6烷基，特别是苄基取代物。
烷酰基一般是指(C1～C6)烷酰基，特别是乙酰基。
烷氧基一般是指(C1～C6)烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基。
杂环基团指的是含有氮和/或氧和/或硫原子作为杂原子的五元或六元杂环。
上述的杂环间或杂环与碳环间的稠环体系也属于杂环基团。
五元杂环的例子有呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑或三唑。
六元杂环的例子有吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吩嗪、嘌呤或喋啶。
卤素中包括氟、氯、溴、碘最好是氯。
上述这些基团，特别是环状基团，会是单个取代或多次取代。适用的取代基有卤素、硝基、氨基、烷氨基、双烷氨基、羟基、烷氧基、烷基或烷酰基等。对这些基团的意义前面的说明也是有效的。
类似于Brooker等在J.Am.Chem.Soc.1935，57，2480中所述的方法，本发明方法中制备起始原料，即通式为Ⅱ的(亚胺酸烷基酯)的方法是
3-甲基-2，4-戊二酮(2-甲基-乙酰丙酮)当R6＝烷基和R7＝烷氧基时1，3-二羰基化合物是烷羰基乙酸酯，比如乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
R6和R7同是烷氧基的丙二酸酯也是适用的，其熟知的例子是丙二酸甲酯和丙二酸乙酯。
R6和R7＝氢原子的通式为Ⅲ的化合物为丙二醛或2-位取代的丙二醛。
其他适用的R6和R7＝烷氧羰基，通式为Ⅲ的1，3-二羰基化合物的例子有R6和R7＝甲氧羰基或乙氧羰基的2，4-二氧戊二酸二甲酯或2，4-二氧戊二酸二乙酯。
氨基乙腈最好事先在反应前直接由一个相应的氨基乙腈盐，比如其盐酸盐或硫酸氢盐用一种碱，比如氨进行反应而制出。
在反应过程中也可同同时加入胺基乙腈盐和一种碱的悬浮液。
适用的碱有碱金属醇盐(如乙醇钠或钾/乙醇溶液、甲醇钠或钾/甲醇溶液、叔丁醇钾/叔丁醇溶液)，三烷基胺(如三乙基胺或乙基二异丙基胺)，碱金属氢氧化物/醇或水溶液(如氢氧化钠或氢氧化钾/醇或水溶液)，碱金属或碱土金属碳酸氢盐水溶液。
1，3-二羰基化合物也许可达到溶剂的作用，因此原则上不需另加溶剂。溶剂的选择并不限严格。在低级脂肪醇(如甲醇或乙醇)、卤代烃(如二氯甲烷)、醚(如二噁烷)或芳烃(甲苯或二甲苯)中都可获得很好反应产率。
反应温度范围一般在室温至溶剂回流温度之间，最好在50℃至溶剂的回流温度之间。
反应结束后，咪唑并吡啶可用常规的方法从反应混合物中分离出来。
实施例11.1丙亚胺酸甲酯的制备方法
在卤化氢存在下使通式为Ⅳ的腈与通式为Ⅴ的醇反应，
随后用碱中和即可得到Ⅱ。
通式Ⅱ和Ⅴ中的R5表示烷基、芳基或芳烷基。
适用作通式为Ⅳ的腈有乙腈、丙腈、丁腈或戊腈，最好是丙腈。
适用作通式为Ⅴ的醇有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，最好是甲醇。
最适用的卤化氢是氯化氢。
所用的醇R5OH可起到溶剂的作用，但也可以使用另外一种惰性溶剂如醚(二噁烷或乙醚)或芳烃(甲苯)。
生成的通式Ⅱ的亚胺酸烷基酯可用专门的方法从反应混和物中分离出来，最好溶于上述溶剂中进行下一步反应。
按照发明，下一步反应中通式为Ⅱ亚胺酸烷基酯和氨基乙腈及通式为Ⅲ的1，3-二羰基化合物进行反应，闭环形成最终产物。
其中R3前已说明，而R6和R7可以相同或不相同，分别是氢原子、烷基、芳香基、芳烷基或烷氧羰基。
当R6、R7同是烷基时相应的1，3-二羰基化合物是链烷二酮，比如2，4-戊二酮(乙酰丙酮)、3，5-庚二酮、4，6-壬二酮或R3＝甲基的0℃，向220g(4mol)丙腈和128.4g(4mol)甲醇溶于400ml乙醚组成的溶液中通入220g(6ml)氯化氢气体。通完后，保持0℃继续搅拌反应混合物16小时，过滤出结晶固体，用乙醚洗涤二次，真空干燥后得到460g(93%)标题产物的盐酸盐。
1H-NMR(DMSO，300 MHZ)δ 1.15(t，3H)2.71(q，2H)4.1(s，3H)11.2(宽S，1H)12.2(宽S，1H)为了使标题产物从盐酸盐中游离出来，可将反应混合液倒入2NK2CO3溶液中，分相、蒸去醚后剩下游离的亚胺酸酯。它是一种无色液体。沸点88～92℃1H-NMR(CD3OD，400 MHZ)δ 1.1(t，3H)2.3(q，2H)3.65(s，3H)4.85(s，1H)1.22-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制备方法将4.36g(50mmol)1.1中的产物和50g(500mmol;10当量)乙酰丙酮溶于50ml甲苯组成的溶液加热至70℃;然后加入由4.72g(50mmol)氨基乙腈盐酸盐及2g(50mmol)NaOH溶于30ml甲醇，过滤后得到的溶液。70℃搅拌4小时，随后慢慢加热至110℃，同时蒸出甲醇和水。再回流1小时后，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸去溶剂，固体产物用少许热的乙酸乙酯溶解，热过滤后，滤液再冷却至室温，滤出结晶固体，用少许冷的乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到4.61g(52%)淡黄色的产品。
熔点148.8～150.4℃1H-NMR(CD3OD，400 MHZ)δ 1.4(t，3H)2.55(s，6H)2.9(q，2H)6.9(s，1H)实施例22-乙基-5，6，7-三甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制备方法将由13.3g(0.15mol)丙亚胺酸甲酯(实施例1.1中的产品)和33.57g(0.285mol)3-甲基-2，4-戊二酮溶于150ml甲苯组成的溶液加热至65℃，加入由13.9(0.15mol)氨基乙腈盐酸盐和6g(0.15mol)NaoH溶于80ml甲醇组成的悬浮液。在65～70℃下搅拌2小时，然后蒸去甲醇。冷却至室温，加入50ml水，用浓盐酸调至pH1.3，分相，水相用NaoH溶液再调至pH8.4。水相用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机相用MgSo4干燥，用旋转蒸发仪浓缩，粗产物用丙酮重结晶，得到3.75g(13%)纯产物。
熔点183.5～184.4℃1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.45(t，3H)2.3(s，3H)2.63(s，3H)2.68(s，3H)3.05(q，2H)12.7～13.1(宽，1H)实施例3
2-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑基〔4，5-b〕吡啶的制备方法在0℃向由30.13g(0.2mol)环丙基亚胺酸甲酯盐酸盐溶于20ml甲醇组成的溶液中滴加36.0g(0.2mol)乙醇钠(30%甲醇溶液)。接着在相同温度下加入100.1g(1mol)乙酰丙酮。并加热至50℃。向生成的悬浮液中加入由18.5g(0.2mol)氨基乙腈盐酸盐和8g(0.2mol)NaoH溶于50ml甲醇组成的悬浮液。反应混合物在65～70℃温度间搅拌16小时，接着蒸去甲醇。温度逐渐升至110℃。在此温度下回流3小时，然后，冷却至室温。加入150ml水，用浓盐酸调至pH1.3，然后再用NaoH中和。用乙酸乙酯多次萃取产物。合并的有机相用MgSO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩，粗产物溶于200ml乙醚中，搅拌，然后过滤。剩下的固体悬浮于200ml水中，4小时后重新过滤，得到17.75g产物。用甲苯重结晶。得到15.3g(41%)纯产物(黄色结晶)。
熔点171.7～72.6℃1H-NMR (CD3OD，300 MHZ)δ 1.1～1.3(m，4H)2.1～2.25(m，1H)2.5(s，3H)2.55(s，3H)6.9(s，1H)实施例42-乙基-5-甲基-7-苯基-3H-咪唑〔4，5-b〕吡啶和2-乙基-7-甲基-5-苯基-3H-咪唑〔4，5-b〕吡啶的制备方法将由3.6g(40mmol)丙亚酸甲酯(实施例1.1的产物)和14.6g(90mmol)苯甲酰丙酮溶于50ml二甲苯组成的溶液加热至70℃，加入由3.7g(40mmol)氨基乙腈-盐酸盐和1.6g(40mmol)NaoH置于40ml甲醇组成的悬浮液。在65～70℃搅拌4小时，接着蒸去甲醇。反应物温度逐渐上升至130℃，冷却至室温，加入150ml水，用浓HCl调至pH2，2。加入100ml乙酸乙酯，分相，水相用NaoH溶液再调至pH7.2。水相用乙酸乙酯萃取几次，合并有机相，无水MgSO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩。得到5.05g粗产物，其中标题产物的异构体比例大约为4∶1(按照1H-NMR-谱)。用柱色谱(乙酸乙酯/已烷5∶1)分离出主要异构体5-甲基-7-苯基异构体。得到0.73g5-甲基-7-苯基主镏分和1.26克混合镏分。
1H-NMR (DMSO，400 MHZ)(5-甲基-7-苯基-异构体)δ1.4(t，3H)2.6(s，3H)2.9(q，2H)7.34～7.52(m，3H)7.6(s，1H)8.06～8.12(m，2H)
权利要求
1.制备通式为Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物的方法， 其特征在于通式为Ⅱ的亚胺酸烷基酯和胺基乙腈 及通式为Ⅲ的1，3-二羰基化合物进行闭环反应形式通式为Ⅰ的终产物， 上述各通式中R1代表烷基、环烷基、芳香基、芳烷基或一个杂环基。R2和R4可相同或不相同，且可为氢原子羟基、腈基、烷基、环烷基、芳香基、芳烷基、烷酰基或烷氧羰基，R3代表氢原子、烷基、芳香基、芳烷基或卤原子，R5代表烷基、芳香基或芳烷基，R6和R7可相同或不相同，且可为氢原子、烷基、芳香基、芳烷基、烷酰基或烷氧羰基。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于用一种碱从氨基乙腈盐中游离出氨基乙腈。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于闭环反应在室温和反应混合物回流温度之间和一种溶剂中进行。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于通式为Ⅱ的亚酸烷基酯是在卤化氢存在下由通式为Ⅳ的腈和通式为Ⅴ的醇反应得到的。
全文摘要
一种制备通式为I的咪唑并吡啶的新方法。这方法的关键步骤中，通式为亚酸烷基酯和氨基乙腈及通式为III的1，3-二羰基化合物进行环化反应。咪唑并吡啶是制备血管紧张肽-II-拮抗剂的重要中间体。
文档编号C07D471/02GK1106009SQ9411622
公开日1995年8月2日 申请日期1994年9月19日 优先权日1993年9月17日
发明者G·斯塔基, R·伊温克尔·里德尔 申请人:瑞士隆萨股份公司