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N-取代的2-氮杂环丁酮的制作方法

时间:2022-02-18 阅读: 作者:专利查询

专利名称:N-取代的2-氮杂环丁酮的制作方法
本申请是1993年4月23日提交的USSN08/052,434的部分后续申请。
本发明涉及N-未取代的2-氮杂环丁酮的制备方法,以及适用于所述方法的新化合物。
紫杉酚,一种从太平洋紫杉树(Pacific yew)的树皮中分离出来化合物,目前已形成有前途的抗癌药,特别是在治疗卵巢癌方面。由于紫杉酚在生长缓慢的太平洋紫杉树皮中含量很小,因此为了满足日益增长的药物需求量而不过分负担太平洋紫杉的总数,可行的紫杉酚合成或半合成途径一直是令人关注的。
1992年12月29日授与R.A.Hotton的WS5175315描述了被护浆果赤霉素Ⅲ与被护N-苄酰-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮(A)偶合得到紫杉酚。

在US5175315中描述了乙酰氧乙酰氯与N-亚苄基-4-甲氧基苯胺反应生成N-4-(甲氧苯基)-3-乙酰氧-4-苯基-2-氮杂环丁酮,然后用硝酸铯铵(CAN)除去4-甲氧苯基。该方法也适用于合成具有其他3-和4-取代基的2-氮杂环丁酮。
上述β-内酰胺(B)的制备方法需要使用大量CAN,这就使其不能作为大规模生产方法使用。因此,需要一种可形成规模化生产的、改进的、制备3,4-二取代-2-氮杂环丁酮的方法。
在“Cyanuric ChlorideA Mild Reagent forβ-Lactam Synthesis”(Synthesis,1981,209-211)中,Manhas等人报道了在三乙胺存在下从叠氮乙酸钾、三苯甲醛缩二胺和氰尿酸合成3-叠氮基-4-苯基-2-氮杂环丁酮,然后用10%盐酸处理。在“The Synthesis of 2-Azetidinnones”(J.Org.Chem.,1969,341477-1479)中Wells和Lee报道了在三乙胺存在下从叠氮乙酰氯和三苯甲醛缩二胺合成3-叠氮-4-苯基(和取代苯基)-2-氮杂环丁酮,然后用10%HCl处理。Manhas和Wells均未公开环加成产物的分离;实际上稍后报道了环加成产物是二聚氮杂环丁酮(C)(参见Synthesis,1975年9月,第557页)。
本发明提供了新的式(Ⅰ)顺-N-亚氨基甲基-3,4-二取代-β-内酰胺 其中R1选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、芳烷基和糖衍生物;X选自O、N、S、C(O)O和一个键;R2选自芳基、取代芳基和杂芳基。
另一方面,本发明提供了式(Ⅰ)顺-3,4-二取代-β-内酰胺的制备方法
其中R1、X和R2如上所述,该方法包括或者1)使式(Ⅰ)化合物催化氢解;或者2)用酸水溶液处理式(Ⅰ)化合物,其中所述酸选自亚硫酸氢钠和乙酸及甲酸。
另一方面,本发明提供了式(Ⅱ)β-内酰胺的制备方法,该方法包括保持反应温度小于或等于约5℃,在碱存在下将式R1X-CH2C(O)-L、优选式R1C(O)OCH2C(OH)-L化合物与式R2-CH-(N=CHR2)2(L是离去基团;R1、X和R2如上所定义)化合物反应;然后或者1)将如此得到的化合物催化氢解;或者2)用酸水溶液处理如此得到的化合物,其中所述酸选自亚硫酸钠、乙酸和甲酸。
除非另外指明,在本申请中使用下列定义。“烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和直链或支链碳链,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。“芳基”是指单-或双环芳族碳环,例如苯基和萘基。“卤代烷基”是指带有至少一个选自氟、氯、溴和碘的卤原子的烷基,例如包括氯甲基、溴甲基、三氟甲基、三氯乙基和碘乙基。“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和碳环,例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“取代芳基”是指带有1-3个相同或不同取代基的芳基,所述取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、三氟甲基和卤素。“杂芳基”是指每个环上具有5-6个原子,并且具有至少一个选自N、S和O的环杂原子的单一或双环芳基,例如呋喃基和噻吩基。“芳烷基”是指符合芳基CH(烷基)-结构的基团。“糖衍生物”是指从含有吡喃糖基或呋喃糖基环的糖衍生的基团;例如包括4,6-二-O-乙酸基-2,3-二去氧-α-D-吡喃葡糖基部分等。“β-内酰胺”和“2-氮杂环丁酮”可交换使用。
式(Ⅰ)化合物是制备顺-3-酸基-4-取代-2-氮杂环丁酮的合适中间体,它可就地转化成顺-1-酰基-3-被护羟基-4-取代-2-氮杂环丁酮,后者然后用于酰化浆果赤霉素Ⅲ,得到紫杉酚或其衍生物。
如反应式Ⅰ所示,通过在碱存在下,羧酸(a)与二亚胺(b)环加成可以制备(Ⅰ)的顺-N-亚氨甲基-2-氮杂环丁酮。
反应流程Ⅰ 在反应式Ⅰ中,R1、X和R2如前所定义。L是常规的离去基团例如乙酸根,如三氟乙酸根;烷氧基或烷硫基,如甲氧基、乙氧基或甲硫基;和卤素;优选L是氯。在式(Ⅰ)化合物中,优选R1是烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基和糖衍生物基团。更优选R1是烷基,特别是甲基和异丙基;氯烷基,特别是氯甲基;芳基,特别是苯基;芳烷基,特别是苯乙基;和糖衍生物,特别是4,6-二-O-乙酸基-2′,3′-二去氧-α-D-吡喃葡糖基。最优选R1是甲基。X选自O、N、S、C(O)O和一个键。优选X是O和C(O)O。最优选X是C(O)O。优选R2是芳基、取代芳基、呋喃基和噻吩基;更优选R2是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、2-呋喃基和2-噻吩基。
在惰性有机溶剂中进行环加成反应。溶剂的性质不是特别关键的,只要它不干扰所进行的反应,并且不与原料或所形成的产物反应。因此,合适的溶剂是例如烃、卤化烃、酯、醚、腈和硫醚等。可提及的具体溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙腈。优选的溶剂是二氯甲烷和乙酸乙酯。
适用于该反应的碱可以是有机叔胺碱如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和二甲氨基吡啶;或较强的金属碱如二异丙基氨基化锂、C1-6烷基锂、二(三甲硅烷基)氨基化锂和苯基锂。当L是卤素时,在该反应中优选使用叔胺如三乙胺和二异丙基乙胺,当L不是卤素时,优选使用较强碱如二异丙基氨基化锂。
环加成倾向于形成不希望的二聚2-氮杂环丁酮(C)。出人意料地发现,二聚物(C)不适于转化成式(Ⅱ)的N-未取代的2-氮杂环丁酮。

因此,为了最大量地产生所需的式(Ⅰ)化合物,要控制反应温度和所用试剂的相对量。该反应在降低的温度下进行,优选该反应温度保持在小于或等于约5℃。最优选该反应温度保持在约-20℃至约5℃。
通常,对于每当量二亚胺反应物(b),使用约0.9至约1.5当量羧酸反应物(a)和约1至约1.5当量的碱。一般来说,每当量反应物(b),使用约1至约1.2当量反应物(a)和约1至约1.2当量碱。该反应优选在惰性气氛下例如在氩或氮气氛下进行,并且优选在24小时反应完全。反应进程可以通过常规的色谱法(如高压液相色谱)辅以UV检测进行监测。
所得环加成产物是两对非对映体的混合物,其中氮杂环丁酮环的3-和4-取代基彼此是顺式的。尽管可以分离这两对非对映体,但这并非是必需的。式(Ⅰ)的各个立体异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
原料(a)和(b)是市售的,或者可以按照本领域众所周知的方法容易地制备。因此,一组适于用作反应物(a)的化合物可通过合适的酰氯(R1C(O)Cl)与乙醇酸反应得到酸基乙酸制备,而酸基乙酸例如通过用亚硫酰氯处理就地衍生成相应的酸基乙酰氯。
另一组适用的含羧基反应物(a)通过溴乙酸乙酯与合适的醇盐(例如从α-甲基苄醇产生的醇盐)反应制备。该乙酯水解得到烷氧乙酸,后者就地用亚硫酰氯处理,衍生成相应的烷氧乙酰氯。
采用Borer和Balogh所述方法(“An Asymmetric Synthesis of 3-Hydroxy-β-Lactan by Letene-Imine CyaliadditionUti-lization of Chirol Ketene brom Carbohydrates。”,Tetrahedron Lett.,1991,321039-1040)制备其他各组含羧基反应物(a)。
在异丙醇中从合适的醛(R2C(O)H)和浓氢氧化铵可以容易地制备二亚胺反应物(b)。
另一方面,如反应式Ⅱ(R1和R2如前所定义)所述,本发明提供了除去式(Ⅰ)β-内酰胺的N-取代基,得到相应的式(Ⅱ)N-未取代的β-内酰胺的方法。一种方法是通过催化氢解除去N-取代基;另一种方法是用酸水溶液除去N-取代基,其中所述酸是乙酸、亚硫酸氯钠或甲酸。
反应流程Ⅱ 式(Ⅰ)β-内酰胺的催化氢解在惰性有机溶剂中进行,该溶剂不与反应物、试剂或所生成的产物反应,并且在氢化条件下不会被还原。合适溶剂的例子包括酯如乙酸烷基酯,醚如叔丁基甲基醚,和醇如乙醇,酮如丙酮,烃如环己烷,或酰胺如二甲基甲酰胺。
该催化剂可以是氢化作用常规使用的催化剂,例如铂、钯、镍、铑和钌。优选使用钯。钯可以以无水或含水披钯碳形式使用,或者以于碳载体上的氢氧化钯形式使用。氢化压力可以是约2psi至约4个大气压。氢化作用在约20至约30℃的温度下进行;优选在室温进行氢化。
在一种优选的实施方案中,使其中R1是烷基并且X是C(O)O的式(Ⅰ)β-内酰胺进行催化氢化。在另一种优选的实施方案中,使其中R2是芳基、取代芳基或呋喃基的式(Ⅰ)β-内酰胺催化氢化。在另一种优选的实施方案中,该催化剂是钯基的。在更优选的实施方案中,使其中R1是烷基;R2是芳基、取代芳基或呋喃基;X是C(O)O的式(Ⅰ)β-内酰胺胺催化氢化;并且该催化剂选自披钯碳和于碳载体上的氢氧化钯;更优选R2是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯或呋喃基;最优选R1是甲基并且R2是苯基、X是C(O)O。
式(Ⅰ)β-内酰胺的N-取代基也可以在选择的酸性条件下裂开。因此,一方面是用乙酸水溶液处理式(Ⅰ)β-内酰胺。该反应在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和叔丁基甲基醚。乙酸以60%-80%(V/V)、优选约70%至约75%水溶液形式使用,并且相对于式(Ⅰ)化合物可以使用约2.5至约65当量的乙酸;优选使用约5至约8当量。该反应在升高的温度、例如在反应溶液的回流温度下进行,通常在约24小时内完成该反应。
另一种方法是用亚硫酸氢钠除去式(Ⅰ)化合物的N-取代基。市售亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸钠的混合物均可直接使用。对每mole式(Ⅰ)底物使用约300至约600g亚硫酸氢钠。该反应在升高的温度例如约20至约60℃、优选在约50℃,在惰性有机溶剂中进行。
在另一具体实施方案中,使用70-98%水溶液(w/w)形式的甲酸,优选使用90-95%溶液。一般来说,相对于式Ⅰ,甲酸的量将提供约4至约10当量。优选使用约5至约7当量。通常上述溶剂对甲酸是适用的。
在一个优选的具体方案中,用约70%至约75%乙酸水溶液将其中R2是芳基、取代芳基或噻吩基的式(Ⅰ)β-内酰胺转化为相应的N-未取代的式(Ⅱ)β-内酰胺。在另一个优选的具体方案中,该反应在选自卤化烃、乙酸烷基酯、烃和醚的有机溶剂中进行。在更优选的具体方案中,R1是甲基、R2是苯基,X是C(O)O,并且该反应在二氯甲烷中用75%(V/V)乙酸水溶液进行。
在另一优选具体方案中,用亚硫酸氢钠水溶液将其中R2是芳基或取代芳基的式(Ⅰ)β-内酰胺转化成相应的N-未取代的式(Ⅱ)β-内酰胺。在另一优选具体方案中,该反应在选自卤化烃、乙酸烷基酯、烃和醚的有机溶剂中进行。在更优选的具体方案中,R1是甲基、R2是苯基、X是C(O)O,并且该反应在二氯甲烷或乙酸乙酯中进行。
尽管可以分离式(Ⅰ)β-内酰胺,但是不需分离式(Ⅰ)β-内酰胺中间体进行环加成反应以及随后裂开N-取代基经常是有利的。因此,另一方面,本发明提供了N-未取代的式(Ⅱ)β-内酰胺的制备方法,该方法包括使反应温度保持在小于或等于约5℃并在碱存在下,将式R1X-CH2C(O)-L(其中L是离去基团)化合物与式R2-CH-(N-CHR2)化合物接触;并且不需分离环加成产物,或者1)使如此得到的化合物催化氢解;或者2)用酸水溶液处理如此得到的化合物,其中所述酸选自亚硫酸氢钠、乙酸和甲酸;R1、R2、X和L如前所定义。
在一个优选的具体方案中,R1是烷基、芳烷基或糖衍生物,R2是芳基、取代芳基或呋喃基,X是C(O)O或0;并且用钯基催化剂使环加成产物催化氢解。更优选的是,反应溶剂是乙酸烷基酯如乙酸乙酯,碱是三乙胺。在特别优选的具体方案中,R1是甲基、R2是苯基、X是C(O)O。
在另一优选具体方案中,R2是芳基、聚代芳基或噻吩基;并且该环加成产物用乙酸水溶液处理。更优选的是,反应溶剂是卤化烃如二氯甲烷,碱是二异丙基乙胺,酸是75%乙酸溶液。特别优选的是,R1是甲基、R2是苯基、X是C(O)O。
由本发明方法得到的N-未取代的式(Ⅱ)β-内酰胺是两种对映体顺-(3R)-3-酸基-4-取代-2-氮杂环丁酮(Ⅱa)和顺-(3S)-3-酸基-4-取代-2-氮杂环丁酮(Ⅱb)的外消旋混合物。

该外消施混合物可通过常规方法折分,例如转化成非对映体、在装有手性吸附剂的柱中差示吸附,或者酶促拆分。例如可将该外消施混合物与催化酯水解的酶(如酯酶或脂酶)接触,以选择性裂开一个对映体的3-酰基,而不影响其他的对映体。或者,首先使该外消旋混合物碱催化水解,以除去3-酰基,并且生成相应的3-羟基β-内酰胺的外消旋混合物;然后将此3-羟基β-内酰胺外消旋混合物与能够催化酰化羟基的酶接触,以选择性地酰化一个对映体的羟基,而不影响其他的对映体。或者用手性羧酸使3-羟基-β-内酰胺外消旋混合物酰化,然后采用本领域已知的方法分离所得的非对映体混合物,并除去手性助剂,得到所需的对映体。然后可将该对映体纯的N-未取代的2-氮杂环丁酮衍生为N-酰基-3-被护羟基-取代的-2-氮杂环丁酮,后者用于使浆果赤霉素Ⅲ酰化成紫杉酚衍生物。
或者,可以按照例如US5175315所述方法将(Ⅱa)和(Ⅱb)的外消旋混合物转化为N-酰基-3-被护羟基-4-取代的-2-氮杂环丁酮外消旋混合物;按照欧洲专利申请公开534708(1993年3月31日公开)所述的高度非对映选择方法,此外消旋混合物可直接与浆果赤霉素Ⅲ的13-金属醇盐(例如醇锂)反应,生成紫杉酚或其衍生物(Ⅲ,其中R可以是例如苯基或叔丁氧基,R2如上所定义)。

紫杉酚(R=R2=苯基)和taxotere(R=叔丁氧基,R2=苯基)用作抗肿瘤剂是众所周知的。在EP534708(1993年3月31日公开)和PCT 92/09589(1992年6月11日公开)中已经报道了用其他式(Ⅲ)紫杉酚衍生物作抗肿瘤剂。
下列实施例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。制备三苯甲醛缩二胺向装有机械搅拌器和温度计的一只3升三颈瓶中加入1升浓NH4OH(约30%)(14.8moles)。一次加入在500ml2-丙醇中的苯甲醛(265g,2.50mol)溶液。在约22℃剧烈搅拌该混合物43小时。将所得浆料过滤,用水(1升)洗涤滤饼。真空干燥后,得到242.4g白色固体的三苯甲醛缩二胺(熔点100-102℃),产率97.4%。
按照上述方法制备下列式R2CH-(N=CHR2)2的二亚胺氢化甲苯甲酰胺(R2=4-甲苯基),氢化甲氧苯甲酰胺(hydroamisamide)(R2=4-甲氧苯基),氢化糠酸胺(hydrofuramide)(R2=2-呋喃基),和氢化噻吩酰胺(hydrothienamide)(R2=2-噻吩基)。
实施例1.(±)-顺-3-苄酰氧-1-[苯基(亚苄基亚氨基甲基)]-4-苯基氮杂环丁-2-酮(1)
向装有温度计、滴淀漏斗和机构搅拌器的100ml三颈瓶中加入氯甲烷(23ml)和三苯甲醛缩二胺(7.04g,0.024moles)。在干燥的氩气氛下将溶液冷却(干冰-丙酮)至-20℃。将二异丙基乙胺(3.52g,0.027moles)立即全部加入。保持温度在-20至-15℃至-15℃(大约1.5小时),滴加在二氯甲烷(13ml)中的(苄酰氧)乙酰氯(采用S.JDamishefshy等人的方法制备,J.Am.Chem.Soc.1985备107,1280)(5.16g,0.026moles)溶液。在-20℃再搅拌该混合物1小时,然后用去离水(13ml)稀释(放热至0℃)。分离有机相,用水(2×10ml)洗洗,干燥(无水MgSO4)并真空蒸发至干,得到粘稠油状的粗器标题化合物(11.97g),它由两种非对映体(约1∶1)组成。
采用氧化镁-二氧化硅固定相(FlorlsilR,Fluka Chemie AG)并用20%EtOAc-正己烷洗脱,经柱色谱纯化该物质的样品(2.97g)。合并中心馏分并蒸发至干,得到白色固体(0.803g)。该物质从EtOAc(5ml)-正己烷(10ml)中重结晶,得到白色固体产物(0.330g),它由两种非对映体(96)组成。
Purity(HPLC area)98.3%;NMR(200 MHz,CDCl3)δ=8.49(s,1H,N=CH);7.68-7.17(m,20H,Ar);6.34(s,1H,NCH);6.06(d,1H,J=4.9Hz,H-3);4.85(d,1H,J=4.9Hz,H-4);IR(KBr)v(cm-1)=1760(C=O β-lactam),1730(C=O,ester);1640(C=N).El.anal.calc′d.for C30H24N2O3(460.53)C,78.24;H,5.25;N,6.08. FoundC,77.96;H,5.24;N,6.12。
实施例2.(±)顺-3-苄酰氧-4-苯基氮杂环丁-2-酮(2) 将剩余的粗品1(9.00g)溶于EtOAc(90ml)中。向该溶液中加入在45ml水中的亚硫酸氢钠(9.00g,58.5%最小SO2,为亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐的混合物溶汇,并将生成的两相混合物加热至50℃。在50℃剧烈地搅拌该混合物直至TLC(SG60F25450%EtOAc-正己烷;UV254)证实反应完全(4小时)。在分液漏斗中分离两相溶液。分离有机相,用水(40ml)洗涤,干燥(无水MgSO4),并真空蒸发至干。将固体残余物(2.25g)从EtOAc(8ml)中重结晶,得到白色固体状标题化合物(3.55g,由三苯甲醛缩二胺得到的总收率74.9%),mp118-9℃,纯度(HPLC面积)99.4%;NMR(200 MHz,CDCl3)δ=7.68-7.21(m,10H,Ar);6.49(brs,1H,NH);6.18(dd,1H,J=4.8,2.7Hz,H-3);5.15(d,1H,J=4.8Hz,H-4).IR(KBr)v(cm-1)=3260(NH);1755(C=Oβ-lactam),1730(C=O,ester).El.Anal.calc′d.for C16H13NO3(267.28)C,71.90;H,4.90;N,5.24.
FoundC,71.76;H,4.93;N,5.31.
对C16H13NO3(267.28)的El分析计算值C,71.90;H,4.90;N,5.24实测值C,71.76;H,4.93;N,5.31。
实施例3(±)-顺-3-氯代乙酸基-1-[(苯基)-(亚苄基亚氨基甲基)]-4-苯基氮杂环丁-2-酮(3) 向装有温度计滴液漏斗和机械搅拌器的250ml三颈瓶中加入二氯甲烷(90ml)和三苯甲醛缩三胺(22.38g,0.082mole)。在干燥的氩气氛下将溶液冷却(干冰-丙酮)至-20℃。将二异丙基乙胺(11.19g,0.087mole)立即全部加入。保持温度在-20至-15℃(约2小时),滴加在二氯甲烷(50ml)中的氯代乙酸基乙酰氯(采用R.Lallrell和G.Lohaus,Liebigs Ann Cheem.1974,870-900的方法制备)(14.10g,0.082mole)溶液。在-15℃再搅拌该混合物1小时,然后用去离子水(100ml)稀释(放热至0℃)。分离有机相,用水(2×25ml)洗涤,干燥(无水MgSO4)并真空蒸发至干,得到粘稠油状的粗品标题化合物(38.00g),它由两种非对映体(约1∶1)组成。
采用氧化镁-二氧化硅固定相(FlorlsilR)并用20%EtOAc-正己烷洗脱,通过柱色谱纯化该物质的样品(3.22g)。合并中心馏分并蒸发至干,得到黄色油(0.480g)。从EtOAc(3ml)一正己烷(10ml)中结晶该物质,得到白色固体产物(0.310g),它由两种非对映体(70∶30)组成。纯度(HPLC面积)98.6%;NMR(200MHz,CDC3)
δ=8.45(s,1H,N=CH);7.92-6.99(m,15H,Ar);6.28,6.23(two diastereomers)(2s,1H,NCH);5.88,5.82(two diastereomers)(2d,1H,J=4.8Hz,H-3);5.35,4.80(two diastereomers)(2d,1H,J=4.8Hz,H-4);3.57(q,2H,J=15.4,CH2).IR(KBr)v(cm-1)=1760(C=Oβ-lactam and ester);1650(C=N).El.anal.calc′d.for C25H21ClN2O3(432.90)C,69.42;H,4.90;Cl,8.09;N,6.48.
FoundC,69.27;H,4.89;Cl,8.40;N,6.39。
实施例4(±)-顺-3-氯代乙酸基-4-苄基氮杂环丁-2-酮(4) 将部分粗品3(4.26g)溶于CH2Cl2(22ml)。向该溶液中加入冰醋酸(4.60ml)和去离子水(1.46ml),并将得到的溶液加热回流。在回流下剧烈搅拌该混合物直至TLC(SG60 F254;50%EtOAc-正己烷;UV254)证实反应完全(4小时)。在5-10℃,滴加17ml NaOH(3.75N)水溶液中和该溶液(PH7.2)。分离两相溶液并将水相离去。用亚硫酸氢钠水溶液(25ml,10%(重量))洗涤该有机相、干燥(无水MgSO4),并真空蒸发至干。将固体残余物(2.30g)从甲苯(10ml)中重结晶,得到褐色固体状标题化合物(0.727g),由三苯甲醛缩二胺得到的总收率36.1%)。纯度(HPLC面积)91.4%.NMR(200 MHz,CDCl3)δ=7.41-7.27(m,5H,Ar);6.43(brs,1H,NH);5.94(dd,1H,J=2.7,4.7Hz,H-3);5.09(d,1H,J=4.7Hz,H-4);3.62(q,2H,J=15.3,CH2)。
实施例5(±)-顺-3-乙酰氧基-1-[(苯基)(亚苄基亚氨基)甲基]-4-苯基氮杂环丁-2-酮(5) 向装有温度计,磁搅拌器和滴液漏斗的IL三颈圆底烧瓶中加入三苯甲醛缩二胺(30.00g,100.5mmol)和乙酸乙酯(150ml)。在氩气层中伴随搅拌将反应混合物冷却至5℃并加入三乙胺(16.8ml),121mmol)。然后用90分钟滴加在乙酸乙酯(300ml)中的乙酸式乙酰氯(12.6ml),116mmol)溶液。保持该温度16小时后,让反应混合物温热至20℃(1.5小时)并移至分液漏斗之中。用NH4Cl(饱和)(150ml,100ml)水溶液,NaHCO3(饱和)(120ml)水溶液和盐水(120ml)顺序地洗涤有机层。为了特征化的目的,在该阶段通过在MgSO4上干燥有机相,过滤并真空去除溶剂可以分离标题化合物。这样就得到了红色玻璃状、定量粗产物形式的所需产物。HPLC纯度(面积)87.9%(两种非对映体的1∶1混合物);1M NMR(CDCl3,200MH2)δ=8.45(s,1H,N=CH),7.80-7.85(m,1H,Ph),7.60-7.65(m,1H,Ph),7.26-7.50(m,9H,Ph),7.00-7.10(m,4H,Ph),6.28(s,0.5H,NCHN),6.23(s,0.5H,NCHN),5.81(d,J=4.8Hz,0.5H,H-3),5.76(d,J=4.8Hz,0.5H,H-3),5.30(d,J=4.8Hz,0.5H,H-4),4.75(d,J=4.8Hz,0.5H,H-4),1.63(s,3H,CH3CO);IR(KBr)v(cm-1)=1763(C=O),1641(C=N);UV(methanol)λmax(nm)=216,252.
实施例6(±)-顺-3-乙酰氧-4-苯基氮杂环丁-2-酮(6) 在氩气流下,将实施例5化合物在乙酸乙酯(500ml)中的溶液移至含10%钯/活性炭(6.00g)的Parr烧瓶62.089)中。用氢气(4大气压)处理该混合物20小时,经CeliteR(硅藻土,Johns Manville热过滤除去其上的催化剂。将滤饼在乙酸乙酯(200ml)中制浆,搅拌(10分钟)并过滤。用乙酸乙酯(100ml)洗涤该滤饼,并将滤液合并。用10%HCl(300ml)洗涤有机层,并通过烧结玻璃漏斗过滤各层,除去白色沉淀(二苄胺,HCl)。用乙酸乙酯(100ml)洗涤该白色沉淀。将各相分离,用另外一份10%HCl(200ml)洗涤该有机层。用乙酸乙酯(200ml)对合并的10%HCl洗涤液进行反萃取,并用NaHCO3(饱和)水溶液(300ml)和盐水(250ml)洗涤该合并的有机层。在MgSO4上干燥该有机层,过滤,并真空浓缩至最终体积(75ml)。将该混合物冷却至4℃并通过过滤分离沉淀的产物。用己烷(200ml)洗涤滤饼获得白色针状标题化合物16.12g(由三苯甲醛缩二胺得到的总收率78.1%)。mp=150-151°;HPLC纯度(面积)
99.8%;1HNMR(CDCl3,200MHz)δ=7.30-7.38(m,5H,Ph),6.54(brs,exchangeable,1H,NH),5.87(dd,J=2.7,4.7Hz,1H,H-3),5.04(d,J=4.7Hz,1H,H-4),1.67(s,3H,CH3CO);IR(KBr)v(cm-1)=3210(N-H),1755,1720(C=O);KF0.17%;El.Anal.Calcd.for C11H11NO3C,64.38;H,5.40;N,6.83;FoundC,64.07;H,5.34;N,6.77。
实施例7(±)-顺-3-异丁酰氧-1-[(苯基)(亚苄基亚氨基)甲基]-4-苯基氮杂环丁-2-酮(7) 按照实施例5所述方法制备标题化合物,其中除了用异丁酰氧乙酰氯替代乙酸氧乙酰氯。由此,三苯甲醛缩二胺(30.00g,100.5mmol)、三乙胺(16.8ml,121mmol)和异丁酰氧乙酰氯[18.9g,115mmol,由Benivgton和Morin J.Org.Chem.26,194(1961)的方法制备]产生了50.65g(118.8%)深桔黄色糖浆状标题化合物。为了特征化的目的,将一部分(4.65g)产物通过FlorisilR色谱(25∶75乙酸乙酯/己烷)纯化,得到黄色糖浆状标题化合物。该化合物为非对映体的1∶1混合物;1H NMR(CDCl3,200MHz)δ=8.47(s,0.5H,N=CH),8.46(s,0.5H,N=CH),7.80-7.91(m,2H,Ph),7.29-7.68(m,9H,Ph),6.94-7.11(m,4H,Ph),6.29(s,0.5H,NCHN),6.25(s,0.5H,NCHN),5.81(d,J=4.9Hz,0.5H,H-3),5.75(d,J=4.8Hz,0.5H,H-3),5.32(d,J=4.9Hz,0.5H,H-4),4.76(d,J=4.8Hz,0.5H,H-4),2.20(p,J=7.0Hz,1H,CH(CH3)2),0.80(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)2),0.56(d,J=7.0Hz,1.5H,CH(CH3)2),0.54(d,J=7.0Hz,1.5H,CH(CH3)2);IR(film)v(cm-1)=1771,1748(C=O),1646(C=N);UV(methanol)λmax(nm)=220,254。
实施例8(±)-顺-3-(异丁酰氧)-4-苯基氮杂环丁-2-酮(8) 按照实施例6所述方法制备标题化合物,其中除了采用湿催化剂和使反应在三苯甲醛缩二胺的初始量为90.8mmol的规模上进行。由此,将实施例7的粗产物(46.0g)再溶于乙酸乙酯(460ml)中并加入湿的10%钯/活性炭(6.00g催化剂,6ml水),得到10.35g白色结晶状标题化合物(由三苯甲醛缩二胺得到的相应的总收率48.9%)。mp=121-122℃;HPLG纯度(面积)99.6%;1H NMR(CDCl3,200MHz)δ=7.27-7.39(m,5H,Ph),6.33(brs,exchangeable,1H,NH),5.87(dd,J=2.6,4.7Hz,1H,H-3),5.05(d,J=4.7Hz,1H,H-4),2.24(p,J=7.0Hz,1H,CH(CH3)2),0.83(d,J=7.0H,3H,CH(CH3)),0.58(d,J=7.0H,3H,CH(CH3));IR(KBr)v(cm-1)=3203(N-H),1778,1739(C=O)。
实施例9(±)-顺-3-乙酰氧-1-[(4′-甲苯基)(4′-甲基亚苄基亚氨基)甲基]4-4(4′-甲苯基)氮杂环丁-2-酮(9)
按照实施例5的方法制备标题化合物,除了其中用氢化甲苄甲酰胺替代三苯甲醛缩二胺。由此,氢化甲苯甲酰胺(34.05g,100.0mmol),三乙胺(20.9ml,150mmol)和乙酸氧基乙酰氯(18.9g,135mmol)制得52.0g(118%)棕色糖浆状标题化合物。为了特征化的目的,将一部分产物(5.2g)通过FlorisilR色谱(25∶75乙酸乙酯/己烷)纯化,得到白色固体状标题化合物。mp=110-128℃;HPLC纯度(面积)97.8%(1∶1对映体混合物);
1H NMR(CDCl3,200 MHz)δ=8.36(s,1H,N=CH),7.75-7.80(m,1H,Ar),7.53-7.56(m,1H,Ar),7.06-7.35(m,7H,Ar),6.81-6.90(m,3H,Ar),6.19(s,0.5H,NCHN),6.15(s,0.5H,NCHN),5.79(d,J=4.8Hz,0.5H,H-3),5.73(d,J=4.8Hz,0.5H,H-3),5.27(brs,0.5H,H-4),4.77(brs,0.5H,H-4),2.40(s,1.5H,PhCH3),2.39(s,1.5H,PhCH3),2.35(s,3H,PhCH3),2.24(s,1.5H,PhCH3),2.20(s,1.5H,PhCH3),1.661(s,1.5H,CH3CO),1.658(s,1.5H,CH3CO);IR(KBr)v(cm-1)=1763,1751(C=O),1635(C=N);UV(methanol)λmax(nm)=214,260。
实施例10(±)-顺-3-(乙酰氧)-4-(4′-甲苯基)氮杂环丁-2-酮(10)
方法1氢化按照实施例6所述方法制备标题化合物,除了其中使用湿催化剂并使反应在氢化甲苯甲酰胺初始量为40mmol的规模上进行。由此,将在350ml乙酸乙酯中的实施例9的粗产物(23.4g)加到湿的10%钯/活性炭(3.00g)催化剂,3ml水)。得到3.50g白色松散固体状标题化合物(由氢化甲苯甲酰胺得到的相应的总收率35.5%)。
方法2亚硫酸氢盐向在乙酸乙酯(315ml)中的实施例9的粗产物(23.4g)中加入水(75ml)和亚硫酸氢钠(35g)。在50℃剧烈搅拌该两相混合物23小时,然后分离有机层和水层。用水(50ml和盐水(150ml)洗涤有机层,用MgSO4干燥,并真空浓缩至30ml。将混合物冷却至5℃,通过过滤和用冷乙酸乙酯(10ml)洗涤分离出沉淀的标题化合物,得到白色固体状标题化合物4.27g(由氢化甲苯甲酰胺得到的相应的总收率43.3%)。mp=130-131℃;HPLC纯度(面积)98.6%;1H NMR(CDCl3;200MHz)δ=7.13-7.22(m,4H,Ar),6.29(brs,exchangeable,1H,NH),5.85(dd,J=2.6,4.7Hz,1H,H-3),5.00(d,J=4.7Hz,1H,H-4),2.35(s,3H,PhCH3),1.70(s,3H,CH3CO);IR(KBr);v(cm-1)=3192(N-H),1778,1752(C=O);UV(methanol)λmax(nm)=222,266。
实施例11(±)-顺-3-乙酰氧-1-[(4′-甲氧苯基)(4′-甲氧亚苄基亚氨基)甲基]-4-(4′-甲氧苯基氮杂环]-2-酮(11) 按照实施例5所述的方法制备该标题化合物,除了其中用氢化甲氧苯甲酰胺替代三苯甲醛缩二胺并且反应在12.9mmol(VS-100mmol)规模进行。由氢化甲氧苯甲酰胺(5.00g,12.9mmol)、三乙胺(2.15ml,15.4mmol)和乙酸基乙酰氯)1.59ml,14.8mmol)得到6.38g(101.2%)浅红色糖浆状标题化合物。该化合物为非对映体的1∶1混合物;1H NMR(CDCl3;200MHz)δ=8.34(s,0.5H,N=CH),8.33(s,0.5H,N=CH),7.75(d,J=8.8Hz,0.5H,Ar),7.58(d,J=8.7Hz,0.5H),7.14-7.27(m,3H,Ar),6.78-7.03(m,6H,Ar),6.63(d,J=2.6Hz,1H,Ar),6.58(d,J=2.5Hz,1H,Ar),6.15(s,0.5H,NCHN),6.11(s,0.5H,NCHN),5.75(d,J=4.8Hz,0.5H,H-3),5.69(d,J=4.7Hz,0.5H,H-3),5.21(d,J=4.8Hz,0.5H,H-4),4.69(d,J=4.7Hz,0.5H,H-4),3.89(s,3H,PhOCH3),3.85(s,3H,PhOCH3),3.81(s,1.5H,PhOCH3),3.79(s,1.5H,PhOCH3),1.68(s,1.5H,CH3CO),1.67(s,1.5H,CH3CO);UV(methanol)λmax(nm)=216,252。
实施例12(±)-顺-3-(乙酰氧)-4-(4′-甲氧苯基)氮杂环丁-2-酮(12) 按照实施例6所述方法制备标题化合物,其中除了通过制备TLC分离该产物和反应在氢化甲氧苯甲酰胺初始量为12.9mmol规模上进行。将实施例11的粗产物(6.38g)再溶于乙酸乙酯(80ml)中并加到10%钯/活性炭(1.00g)上。得到4.277g(141%)粗固体。通过制备TLCC2mm硅胶;1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化部分产物(200mg),得到淡黄色粉末状标题化合物160mg(由氢化甲氧苯甲酰爱得到的相应的总产率75.7%)。从二氯甲烷/己烷中重结晶。mp=110-111℃;HPLC纯度(面积);99.7%;
NMR(CDCl3;200MHz)δ=7.24(d,9.0Hz,2H,Ar),6.89(d,J=8.7Hz,2H,Ar),6.23(brs,exchangeable,1H,NH),5.83(dd,J=2.7,4.6Hz,1H,H-3),4.99(d,J=4.6Hz,1H,H-4),3.81(s,3H,PhOCH3),1.73(s,3H,CH3CO);IR(KBr)v(cm-1)=3218(N-H),1751,1728(C=O);UV(methanol)λmax(nm)=208,230,276。
实施例13(±)-顺-3-乙酰氧-1-[(2′-呋喃基((2′-呋喃基亚甲亚氨基)甲基]-4-(2′-呋喃基)氮杂环丁-2-酮(13)
按照实施例5所述的方法制备标题化合物,除了其中用氢化糠酰胺替代三苯甲醛缩二胺和反应在18.6mmol(VS 100mmol)规模进行。由氢化糠酰胺(5.00g,18.6mmol)、三乙胺(3.11ml,22.3mmol)和乙酸乙酰氯(2.30ml,21.4mmol)得到浅红色糖浆状标题化合物6.192g(90.4%)。该产物为非对映体的1∶1混合物;
1H NMR(CDCl3;200MHz)δ=8.211(s,0.5H,N=CH),8.208(s,0.5H,N=CH),7.14-7.59(m,3H,furyl),6.90(d,J=3.5Hz,0.5H,furyl),6.83(d,J=3.5Hz;0.5H,furyl),6.10-6.53(m,6H,furyl,NCHN),5.90(d,J=4.9Hz,0.5H,H-3),5.86(d,J=4.8Hz,0.5H,H-3),5.35(d,J=4.8Hz,0.5H,H-4),4.90(d,J=4.9Hz,0.5H,H-4),1.91(s,1.5H,CH3CO),1.88(s,1.5H,CH3CO);IR(film)v(cm-1)=1778,1753(C=O),1642(C=N);UV(methanol)λmax(nm)=220,278。
实施例14(±)-顺-3-(乙酰氧)-4-(2′-呋喃基)氮杂环丁-2-酮(14) 按照实施例6所述方法制备标题化合物,其中除了通过制备TLC分离该产物和反应在氢化糠酰胺初始量为2.7mmol规模上进行。将实施例13的粗产物(1.00g)再溶解于乙酸乙酯中并加至10%钯/活性炭(150mg)。通过制备TLC(2mm硅胶,1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化粗品固体,得到黄色固体状标题化合物386mg(由氢化糖酰胺得到的相应的总收率65.8%)。从乙酸乙酯/己烷中重结晶该产物。mp=118-119℃;HPLC纯度(面积)99.4%;
NMR(CDCl3,200MHz)δ=7.44(t,J=1.3Hz,2H,furyl),6.39(d,J=1.3Hz,1H,furyl),6.21(brs,exchangeable,1H,NH),5.88(dd,J=2.2,4.6Hz,1H,H-3),5.05(d,J=4.6Hz,1H,H-4),1.92(s,3H,CH3CO);IR(KBr)v(cm-1)=3203(N-H),1756,1726(C=O);UV(methanol)λmax(nm)=222。
实施例15(±)-顺-3-乙酰氧-1-[(2′-噻吩基)(2′-噻吩基亚甲亚氨基)甲基]-4-(2′-噻吩基)氮杂环丁-2-酮(15) 按照实施例5所述方法制备标题化合物,其中除了用氢化噻吩酰胺替代三苯甲醛缩二胺。由氢化噻吩酰胺(30g,94.7mmol)、三乙胺(15.84ml,114mmol)和乙酸乙酰氯(11.7ml,108mmol)得到粘稠油状标题化合物。该产物含有非对映体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.52(s,1H),8.502(s,1H),7.51(d,J=4.9Hz,1H),7.45(d,J=4.4Hz,1H),7.41(d,J=3.1Hz,1H),7.37(d,1H),7.30(m,3H),7.16(m,1H),7.16(m,3H),7.09(m,2H),6.94(m,1H),6.89(m,1H),6.81-6.74(m,4H),6.48(s,1H),6.43(s,1H),5.85(m,2H),5.59(d,J=4.8Hz,1H),5.17(d,J=4.8Hz,1H),1.87(s,3H),1.86(s,3H)。
实施例16(±)-顺-3-(乙酰氧)-4-(2′-噻吩基)氮杂环丁-2-酮(16) 将乙酸(0.35ml冰醋酸和0.15ml水)的70%水溶液一次加入25℃15(0.431g,1.03mmol)和二氯甲烷(2.93ml)的搅拌着的溶液。将反应混合物回流搅拌2.5小时。用50ml二氯甲烷稀释反应物,然后用2份75ml饱和碳酸氢钠水溶液、接着用1份50ml饱和盐水洗涤。将有机萃取物真空浓缩至棕色油。溶于最少量的二氯甲烷中,然后置于硅胶柱(4″×0.5″)。用10-60%EtOAc/己烷梯度洗脱,得到较低极性的副产物和白色固体状标题化合物(0.154g,75%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),7.03(m,2H),6.75(bs,1H),5.86(dd,J=4.6,2.7Hz,1H),5.27(d,J=5.3Hz,1H),1.83(s,3H).13C NMR(CDCl3)δ169.3,165.5,138.4,127.1,127.07,126.2,78.3,54.0,20.0。
实施例17(±)-顺-3-乙酰氧-4-苯基氮杂环丁-2-酮(6)-氢解向装有温度计、压力均衡滴瓶和机械搅拌吕的2.0升的颈烧瓶中加入二氯甲烷(500ml)、三苯甲醛缩二胺(100.00g,0.335mol)和三乙胺(56.0ml,0.402mol)。在氩气流下,用冰浴将该混合物冷却至4℃,在该温度下用1小时滴加在二氯甲烷(100ml)中的乙酸基乙酰氯(41.35ml,0.385mmol)溶液。在1小时后,进行不连续地搅拌并将反应瓶移至冷室(4℃)15小时,这时TLC分析证明反应完全。将反应混合物移至489分液漏斗并用NH4Cl饱和水溶液(500ml,250ml)洗涤两次。然后顺序地用NaHCO3饱和水溶液(400ml)和NaCl饱和水溶液(250ml)洗涤该有机相、同MgSO4(约100g)干燥,过滤并通过旋转蒸发(浴温T=40℃)浓缩。在2托泵1天进一步干燥剩下的粘稠油,将油固化得到红色玻璃(136.88g,102.5%),该产物不需进一步纯化就可使用。
将上述粗品(136.88g)溶于800ml乙酸乙酯中,然后在氩气流下将其转至含有20g 10%钯/活性炭(Aldrich)的2.0升Parr瓶中。在23℃用氢气(4大气压)处理该混合物1天,并用布氏漏斗、Whatman滤纸过滤除去催化剂。在乙酸乙酯(500ml)中将滤饼再化浆、搅拌10分钟并再过滤。重复该过程。用100ml乙酸乙酯洗涤该滤饼并将滤液合并。然后用11N HCl(500ml)洗涤有机层,将两层通过Whatman滤纸过滤,滤除白色沉淀。用乙酸乙酯(100ml)洗涤该白色沉淀。然后分离有机层和水层,并用另1份1NHCl(250ml)洗涤该有机层。用乙酸乙酯(500ml)对合并的1NHCl洗涤液进行反萃取,并将有机层合并,然后顺序地用NaHCO3饱和水溶液(500ml)和NaCl饱和水溶液(300ml)洗涤。用MgSO4(约100g)干燥有机层、干滤并真空浓缩至150ml。将混合物冷却至4℃(在冷室中过夜),并通过Whatman滤纸过滤分离沉淀的固体。用乙烷(200ml)洗涤滤饼,真空干燥后得到白色针状纯(±)-顺-3-乙酰氧-4-苯基氮杂环丁-2-酮(49.97g、72.7%),mp150-151℃。
实施例18(±)-顺-3-乙酰氧-4-苯基氮杂环丁-2-酮(6)-用70%乙酸水解将三苯甲醛缩二胺(100.0g,335mmol,1.00当量)和二氯甲烷9333ml)在惰性气氛(N2)下装入干燥的1升三颈圆底烧瓶。将溶液冷却至5℃并将二异丙基乙胺(61.3ml,352mmol,1.05当量)一次加入。将反应进一步冷却至-20℃并用恒温浴保持温度。另外,将乙酸乙酰氯(36.0ml,335mmol,1.00当量)和二氯甲烷(167ml)混合并移至另外的漏斗(总体积203ml)。用2小时10分钟将该溶液加至预制的三苯甲醛缩二胺溶液。调节速率使温度不高于-16℃。在-20℃搅拌该淡棕色反应混合物1小时。在加入乙酸乙酰氯后5至30分钟移取等份的反应混合物(100μl)。如果在30分钟后反应混合物含75%的三苯甲醛缩二胺(通过面积),那么需要向反应混合物添加另外的二并丙基乙胺(6.13ml,35.2mmol,0.105当量),然后再加入在二氯甲烷(15ml)中的乙酸乙酰氯(3.60ml,33.5mmol,0.10当量)溶液。反应完全后,加入去离子水(333ml)并搅拌混合物5分钟。分离各相并用二氯甲烷(110ml)洗涤反应器。将二氯甲烷洗涤液用于萃取水相。合并有机相(总体积750ml)。弃去水相。
将富有机层移至装有回流冷凝器和顶部搅拌器的2升圆底烧瓶。向搅拌着的溶液中加入70%乙酸水溶液(156ml)。总反应体积约为906ml。将溶液热至回流。釜温42-45℃。尽管反应在8小时后完成,但仍持续加热16小时。将反应混合物冷却至10℃。通过加入NaOH水溶液(3.75N,440ml)将反应混合物pH值从5.10调至7.10,同时温度保持在低于20℃。将反应混合物移至4升锥形瓶并将偏亚硫酸氢钠(1100ml,10%W/V)一次加入。在30℃搅拌反应混合物10分钟。分离各相,并将实二氯甲烷层真空浓缩(25mmHg,30℃浴温)至200ml。重复加入乙酸乙酯并浓缩。将形成的料浆在-5℃搅拌2-3小时。真空过滤(15cm直径滤器)收集固体。产物的密度约为3ml/g。用冷(5℃)乙酸乙酯(100ml)洗涤该产物。将产物干燥至恒重(1.0mmHg,25℃,5h),回收到灰白色针状纯度为100.8%(HPLC测定)的产品(49.3g,240mmol,重量产率为71.7%)。
实施例19(±)-顺-3-乙酰氧-4-苯基氮杂环丁-2-酮(6)-用亚硫酸氢钠水溶液水解
A.1在乙酸乙酯中环加成向一只装有温度计、滴淀漏斗和机械搅拌器的2升三颈瓶中加入乙酸乙酯(500ml)和三苯甲醛缩三胺(50.00g.0.167moles)。在干燥的氩气氛下将该溶液冷却(冰浴)至1℃)。一次加入全部三乙胺(19.50g,0.193moles)。保持温度在0-5℃(约1.5小时),滴加在乙酸乙酯(20ml)中的乙酸基乙酰基(24.04g,0.176moles)溶液。在0℃再搅拌该混合物2小时,然后于冷室(约5℃)中贮存17小时。在冷却下用去离子水(250ml)稀释该混合物(放热至10℃)。剧烈搅拌后,分离水相,再用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有机相,如下面B部分所述,用亚硫酸氢盐水溶液处理所得的粗品3-乙酸基-1-[(苯基)(亚苄基亚氯基)甲基]-4-苯基氮杂环丁-2-酮溶液。
A.2.在二氯甲烷中环加成向一只装有温度计、滴液漏斗和机械搅拌器的1升三颈瓶中加入二氯甲烷(166ml)和三苯甲醛缩二胺(50.00g,0.167moles)。在干燥的氩气氛下将该溶液冷却(干冰-丙酮)至-20℃。一次全部加入二异丙基乙胺(25.01g,0.193moles)。保持温度在-20℃至-15℃(约1.5小时),滴加在二氯甲烷(91ml)中的乙酸基乙酰氯(25.14g,0.184moles)溶液。将该混合物在-20℃再搅拌1小时,然后用去离子水(166ml)稀释(放热至0℃)。剧烈搅拌后,分离水相,再用二氯甲烷(55ml)萃取。合并有机相,与乙酸乙酯(400ml)共同蒸发,除去二氯甲烷。如下面B部分所述,用亚硫酸氢盐水溶液处理所得的粗品3-乙酸基-1-[(苯基)(亚苄基亚氨基)甲基]-4-苯基氮杂环丁-2-酮的乙酸乙酯溶液。
B.亚硫酸氢盐裂解向A.1或A.2部分的粗品3-乙酸基-1-[(苯基)(亚苄基亚氨基)甲基]-4苯基氮杂环丁-2-酮的乙酸乙酯溶液中加入去离子水(250ml)和亚硫酸氢钠(75.00g),并且在50±2℃剧烈搅拌所得的两相溶液,直到TLC证明该反应完全(3-4小时)。分离该两相溶液。弃去水相(pH6.0),用水(150ml)洗涤有机相,干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器(35℃)上浓缩到100ml体积。冷却该稠浆,并于0-5℃搅拌2小时。该固体(白色针状)在布氏漏斗上过滤,用冷的乙酸乙酯(25ml)洗涤,并真空干燥至恒重。
A.1.方法得到20.63g(共60.0%)、A.2.方法得到22.94g(共66.7%)(±)-顺-3-乙酰氧-4-苯基氮杂环丁-2-酮;HPLC纯度(面积)分别为99.3%和99.4%。
实施例20.(±)-顺-3-乙酸基-4-苯基氮杂环丁-2-酮(6)-用75%乙酸水解向一只装有顶部搅拌器,加液漏斗、隔膜和氮气入口的1升三颈圆底烧瓶中加入三苯甲醛缩二胺(100g,335mmol,1.00当量)和二氯甲烷(333ml)。以约160rpm的速度搅拌该溶液并冷却至5℃。在氮气氛下一次加入二异丙基乙胺(67.1ml,385.2mmol,1.15当量)。将反应混合物再冷却至-20℃,并用恒温浴(-30℃)保持该温度。另外,在室温将乙酸基乙酸氯(39.6ml,368.4mmol,1.10当量)和二氯甲烷(184ml)混合,并在氮气氛下转入加液漏斗中,用5小时加入该溶液。调节初始速度以使温度保持低于-16℃。反应进程由HPLC监测。在乙酸基乙酰氯溶液加完后10分钟取出一份反应混合物(100μl)。在-20℃搅拌该淡棕色反应混合物,直到HPLC分析表明三苯甲醛缩二胺<5%(面积百分数分析)。如果由面积计算该反应混合物含有>5%的三苯甲醛缩二胺,则向该反应混合物中另外加入二异丙基乙胺和乙酸基乙酰氯。[例如,如果该混合物含有10%三苯甲醛缩二胺,则另外加入纯的二异丙基乙胺(6.13ml,35.2mmol,0.105当量),然后加入在二氯甲烷(16.7ml)中的乙酸基乙酰氯(3.60ml,33.5mmol,0.10当量)溶液。以上述速度加入乙酸基乙酰氯溶液。在-20℃搅拌反应混合物10分钟,然后取样进行HPLC分析。]反应完全后,用约10秒一次加入水(333ml)。混合物的温度升至5℃。搅拌该混合物5-10分钟。在5℃分离各相(沉淀时间<1分钟),并用二氯甲烷(100ml)淋洗反应瓶。用该二氯甲烷淋洗液萃取水相。在室温进行萃取。合并有机相。
将富有机层转入装有回流冷凝器、顶部搅拌器和塞子的2升三颈圆底烧瓶中。在室温向此搅拌着的溶液中加入乙酸(150ml,7.9当量),然后加入水(50ml,8.28当量)。加入时间约为20秒,总的反应体积约为935ml。使该溶液温热至回流(釜温42-45℃)。每小时取出一等份(100ml)进行HPLC分析。当(±)-顺-3-乙酰氧-1-[(苯基)(亚苄基亚氨基)甲基]-4-苯基氮杂环丁-2-酮的面积百分数<2%时,可判断该反应已完全。该方法中所述的水解在4小时内完成。将反应混合物冷却到10-15℃。加入NaOH水溶液(3.75N,705ml)将反应混合物的PH从4.64调至6.92,同时保持温度在10℃至200170。用乙小时加入NaOH溶液。在该混合物中和过程中,标题化合物部分沉淀,通过将该溶液温热至25℃使其再溶解。在℃分离各相(沉淀时间<1分钟),并用二氯甲烷9100ml)淋洗反应瓶。用二氯甲烷淋洗液萃取水相。合并富二氯甲烷层(850ml),将其转入装有顶部搅拌器的2升三颈圆底烧瓶中,并在搅拌下将其冷却至-5℃至0℃。产物部分沉淀出来。用1小时加入庚烷(850ml,等于富二氯甲烷层的体积),并在-5至0℃再搅拌所得浆料1小时。真空过滤(直径9cm的滤器)收集固体标题化合物,用冷却(-5到0℃)的、在庚烷(200ml)中的10%二氯甲烷洗涤,并干燥至恒重(24-25Hg,35-38℃),12-15小时)。回收以HPLC测定纯度为100%的米色针状标题化合物(54.42g,产率77.7%(重量))。
实施例21.(±)-顺-3-乙酰氧-1-[(2′-呋喃基亚甲基亚氨基)甲基]-4-(2′-呋喃基)氮杂环丁-2-酮(13)和(±)-顺-3-(乙酰氧)-4-(2′-呋喃基)氮杂环丁-2-酮(14)向一只装有温度计、磁搅拌器和滴液漏斗的2升三颈圆底烧瓶中加入氢化糠酰胺(80.48g,300mmol)和乙酸乙酯(1.0l)。在搅拌在氩气氛下,将反应混合物冷却至5℃并加入三乙胺(50.2ml,360mmol)。然后用1小时滴加在乙酸乙酯(500ml)中的乙酸基乙酰氯(37.0ml,344mmol)溶液。1.5小时后,将反应混合物温热至20℃(1.5小时),并转入分液漏斗中。用饱和NH4Cl水溶液(500ml)洗涤有机层。使各层均通过玻璃微纤维滤纸(Whatman)过滤,并用乙酸乙酯(50ml)淋洗滤饼。将滤液转回分淀漏斗中并除去水层。然后用饱和NH4Cl水溶液(250ml)、饱和NaHCO3水溶液(400ml)和盐水(400ml)连续洗涤有机层。使含有标题化合物13的有机层经玻璃微纤维滤纸(Whatman)过滤。
将上述溶液分为两等份(每份约750ml),并将其在氩气氛下小心地转入2只各含10%钯/活性炭(6.00g)的2.0升Parr瓶中。将该混合物用氢气(4个大气压)处理1天,经硅藻土垫过滤除去催化剂。用乙酸乙酯(100ml)淋洗滤饼,合并滤液。有机层用10%HCl(500ml,250ml)洗涤两次,并用乙酸乙酯(500ml)反萃取合并的10%HCl洗涤液。用饱和NaHCO3溶液(400ml)和盐水(400ml)洗涤合并的有机层。有机层用MgDO4干燥,并用活性脱色炭(30g)处理。15分钟后,将该混合物经硅藻土垫过滤,并真空浓缩至终体积160ml。将该混合物冷却至4℃,经过滤分离沉淀的产物。用乙醚和己烷(各100ml)洗涤滤饼,得到35.98g(由氢化糠酰胺得到的总产率61.4%)白色针状标题化合物14(熔点118-119℃)。HPLC纯度(面积)98.5%。
实施例22.(±)-顺-3-乙酰氧-1-[(苯基)(亚苄基亚氨基)甲基]-4-苯基氮杂环丁-2-酮(5)和(±)-顺-3-乙酸氧-4-苯基氮杂环丁-2-酮(6)。
向一只装有温度计、磁搅拌器和滴液漏斗的1升三颈圆底烧瓶中加入三苯甲醛缩二胺(30.00g,100.5mmol)和乙酸乙酯(150ml)。在搅拌和氩气氛下,将反应混合物冷却至5℃,并加入三乙胺(16.8ml,121mmol)。然后用90分钟滴加在乙酸乙酯(300ml)中的乙酸基乙酰基(12.4ml,115mmol)溶液。在5℃17小时后,使反应混合物温热至20℃(1.5小时)并转入分液漏斗中。用饱和NH4Cl水溶液(150ml,75ml)、饱和NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(75ml)连续洗涤有机层。
向上述有机层中加入90%甲酸水溶液(22.0ml,0.57mol),并在室温搅拌该混合物2天。将其转入分液漏斗中,并用水(200ml)和饱和NaHCO3水溶液(200ml)(缓缓加入)洗涤。向饱和NHCO3水溶液洗涤液中小心地加入固体NaHCO3,直至PH达7.5。然后用饱和NaCl洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩至75ml。将该混合物冷却至4℃,经过滤分离沉淀产物。用己烷(300ml)淋洗滤饼,得到14.26g(从三苯甲醛缩二胺得到的总收率69.1%)白色针状标题化合物6(mp=150-151℃)。HPLC纯度(面积)96.5%。
实施例23.(±)-顺-3-(1′-苯乙氧基)-1-[(苯基)-(亚苄基亚氨基)甲基]-4-苯基氮杂环丁-2-酮(23) 向一只装有温度计、磁搅拌器和滴液漏斗的100ml三颈圆底烧瓶中加入三苯甲醛缩二胺(2.98g,10.0mmol)和二氯甲烷(15ml)。在搅拌和氩气氛下,将反应混合物冷却至5℃,并加入三乙胺(1.67ml,12.0mmol)。然后用1小时滴加在二氯甲烷(30ml)中的(±)-苯乙氧基乙酰氯(2.59g,13.0mmol)溶液。在5℃16小时后,使反应混合物温热至20℃,并转入分液漏斗中。用饱和NH4Cl水溶液(30ml,15ml)、饱和NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)连续洗涤有机层。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂,得到4.57g(99.2%)红色粘稠油状的标题化合物。所得产物为非对映体混合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz)δ=8.443(s,0.25H,N=CH),8.414(s,0.25H,N=CH),8.406(s,0.5H,N=CH),7.77-7.91(m,2H,Ar),6.82-7.69(m,18H,Ar),6.28(s,0.25H,NCHN),6.22(s,0.5H,NCHN),6.17(s,0.25H,NCHN),5.02(d,J=4.4Hz,0.25H,H-3),4.89(d,J=5.0Hz,0.25H,H-3),4.77(d,J=5.0Hz,0.25H,H-3),4.70(d,J=4.9Hz,0.25H,H-3),4.44-4.67(m,0.75H,H-4),4.35(d,J=5.0Hz,0.25H,H-4),3.73-3.94(m,1H,MeCHPh),1.51(d,J=6.4Hz,0.75H,CH3CH),1.33(d,J=6.4Hz,0.75H,CH3CH),1.32(d,J=6.5Hz,0.75H,CH3CH),0.89(d,J=6.5Hz,0.75H,CH3CH)。
实施例24.(±)-顺-3-(1′-苯乙氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮(24) 在氩气氛下,将实施例23化合物在乙酸乙酯(50ml)中的溶液小心地转入含10%钯/活性炭(0.60g)的200ml Parr瓶中。用氢气(4个大气压)处理该混合物16小时,以硅藻土热过滤除去其上的催化剂。将滤饼在乙酸乙酯(50ml)中制浆,搅拌(10分钟)并过滤。用乙酸乙酯(10ml)淋洗滤饼,合并滤液。用10%HCl(50ml)洗涤有机层,经烧结漏斗过滤各层,以除去白色沉淀(二苄胺.HCl)。分离各相,用另一份10%HCl(30ml)洗涤有机层。用乙酸乙酯(100ml)反萃取合并的10%HCl洗涤液。用饱和NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤合并的有机层。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到黄色油(2.967g),该黄色油经制备TLC(2mm硅胶,3∶7乙酸乙酯/己烷)纯化得到2.41g(91%)油状和非对映体混合物形式的标题化合物24。
1H NMR(CDCl3;200 MHz)δ=7.18-7.50(m,9H,Ar),6.92-6.97(m,1H,Ar),6.33(brs,0.5H,exchangeable,NH),6.28(brs,0.5H,exchangeable,NH),4.60-4.82(m,2H,H-3,H-4),3.94(q,J=6.5Hz,1H,CHCH3),1.34(d,J=6.5Hz,1.5H,CHCH3),0.91(d,J=6.5Hz,1.5H,CHCH3)。
实施例25.(±)-顺-3-(4′,6′-二-O-乙酸基-2′,3′-二去氧-α-D-吡喃葡糖基氧)-4-苯基氮杂环丁-2-酮(25)
向一只装有温度计、磁搅拌器和滴淀漏斗的50ml三颈圆底烧瓶中加入(4,6-二-O-乙酸基-2,3-二去氧-α-D-吡喃葡糖基氧)乙酸氯(774mg,2.51mmol)和二氯甲烷(20ml),将该溶液冷却到-78℃,加入三乙胺(0.56ml,4.02mmol)。搅拌15分钟后,加入在甲基(5ml)中的三苯甲醛缩二胺(824mg,2.76mmol)溶液。将反应混合物温热至5℃。在此温度16小时后,用二氯甲烷(50ml)稀释该反应物,并转入分液漏斗中。用饱和NH4Cl水溶液(30ml,15ml)、饱和NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)连续洗涤有机层。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到1.435g(100.2%)粘稠油状和非对映体混合物形式的(±)-顺-3-(4′,6′-二-O-乙酸基-2′,3′-二去氧-α-D-吡喃葡糖基氧)-1-[(苯基)(亚苄基亚氨基)甲基]-4-苯基氮杂环丁-2-酮。
在氩气氛下,将在乙酸乙酯(50ml)中的上述化合物(1.435g)的溶液小心地转入含有10%钯/活性炭(315mg)的200ml)Parr瓶中。用氢气(4个大气压)处理该混合物16小时,以硅藻土热过滤除去其上的催化剂。将滤饼在乙酸乙酯(50ml)中制浆,搅拌(10分钟)并过滤。滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗涤,合并滤液。用10%HCl(25ml)洗涤有机层,并将各层经烧结玻璃漏斗过滤以除去白色沉淀(二苄胺.HCl。分离各相,用另一份10%HCl(25ml)、饱和NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤有机层。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粘稠的油(0.50g)。该油经制备TLC(2mm硅胶,6.5∶3.5乙酸乙酯/己烷)纯化,得到320mg(从三苯甲醛缩二胺得到的33.8%)标题化合物25,为油状2.7∶1的非对映体[(3R,4S)/(3S,4R)]混合物。
1H NMR[(3R,4S)-diastereomer,CDCl3,200 MHz]δ=7.27-7.44(m,5H,Ph),6.54(brs,exchangeable,1H,NH),5.07(dd,J=2.7,4.5Hz,1H,H-3),5.00(brs,1H),4.89(d,J=4.5Hz,1H,H-4),4.49(td,J=4.0,10.5Hz,1H),4.01-4.14(m,1H),3.93(dd,J=4.5,12.5Hz,1H),3.70(dd,J=1.5,12.5Hz,1H),2.49-2.59(m,1H),2.06(s,3H,OAc)1.94(s,3H,OAc),1.57-1.93(m,3H).1H NMR[(3S,4R)-diastereomer,CDCl3,200 MHz]δ=7.28-7.39(m,5H,Ph),6.30(brs,exchangeable,1H,NH),5.17(dd,J=2.7,4.4Hz,1H,H-3),4.88(d,J=4.4Hz,1H,H-4),4.64(td,J=5.3,10.1Hz,1H),4.13-4.35(m,2H),4.04-4.12(m,2H),2.04(s,3H,OAc),2.01(s,3H,OAc),1.61-1.86(m,2H),1.34-1.54(m,1H),1.04-1.19(m,1H)。
在不背离本发明范围的条件下,本发明可以作出合理的改变,例如对于本领域专业人员来说可能发生的那些改变。
权利要求
1.下式化合物 其中R1选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、芳烷基和糖衍生物;X选自O、N、S、C(O)O和一个键;R2选自芳基、取代芳基和杂芳基。
2.权利要求1的化合物,其中R2选自苯基、4-甲苯基和4-甲氧苯基。
3.权利要求1的化合物,其中R1选自烷基、氯代烷基和苯基。
4.权利要求2的化合物,其中R1是甲基。
5.权利要求2的化合物,其中R2是苯基。
6.权利要求5的化合物,其中R1是氯甲基或苯基。
7.权利要求1的化合物,其中R2选自呋喃基和噻吩基。
8.权利要求7的化合物,其中R1选自烷基、氯代烷基和苯基。
9.制备式(Ⅱ)化合物的方法 其中R1、X和R2如权利要求1中所定义,该方法包括使权利要求1化合物催化氢解。
10.如权利要求9的方法,其中R1是烷基。
11.如权利要求9的方法,其中R2选自苯基、4-甲苯基和4-甲氧苯基。
12.如权利要求9的方法,其中所述催化剂是披钯碳或于碳载体上的氢氧化钯。
13.如权利要求9的方法,其中R1是烷基,R2选自苯基、4-甲苯基和4-甲氧苯基,并且所述催化剂是披钯碳或于碳载体上的氢氧化钯。
14.如权利要求13的方法,其中R1是甲基,R2是苯基。
15.制备下式化合物的方法 其中R1和R2如权利要求1中所定义,该方法包括用酸水溶液处理权利要求1的化合物,其中所述酸选自亚硫酸氢钠、乙酸和甲酸。
16.如权利要求15的方法,其中R2是芳基、取代芳基、呋喃基或噻吩基。
17.如权利要求16的方法,其中所述酸水溶液是约60至约80%乙酸。
18.如权利要求17的方法,其中R1是甲基,R2是苯基。
19.如权利要求15的方法,其中所述酸水溶液是亚硫酸氢钠。
20.如权利要求19的方法,其中R1是甲基,R2是苯基。
21.制备下式化合物的方法 其中R1、X和R2如权利要求1中所定义,该方法包括使反应温度保持在小于或等于约5℃、在碱存在下将式R1C(O)OCH2C(O)-L化合物(其中L是离去基团)与式R2-CH-(N=CHR2)2化合物接触;并使如此得到的化合物催化氢解。
22.如权利要求19的方法,其中R1是芳基,R2选自苯基、4-甲苯基、4-甲氧苯基、呋喃基和噻吩基。
23.如权利要求22的方法,其中L是氯,所述反应温度保持在约-20℃至约5℃,所述碱为叔胺碱。
24.如权利要求22的方法,其中L是氯,所述反应温度保持在约-20℃至约5℃,所述碱是选自三乙胺和二异丙基乙胺的叔胺碱,所述催化剂是披钯碳或于碳载体上的氢氧化钯。
25.如权利要求24的方法,其中R1是甲基,R2是苯基。
26.制备下式化合物的方法 其中R1、X和R2如权利要求1中所定义,该方法包括保持反应温度小于或等于约5℃、在碱存在下将式R1C(O)OCH2C(O)-L化合物(其中L是离去基团)与式R2-CH-(N=CHR2)2接触;并用酸水溶液处理如此得到的化合物,其中所述酸选自亚硫酸氢钠、乙酸和甲酸。
27.如权利要求26的方法,其中R2是芳基、取代芳基、呋喃基或噻吩基。
28.如权利要求27的方法,其中L是氯,所述反应温度保持在约-20℃至约5℃,所述碱是叔胺碱。
29.如权利要求27的方法,其中所述酸水溶液是约70%的乙酸。
30.如权利要求27的方法,其中R1是甲基,R2是苯基。
31.如权利要求27的方法,其中所述酸水溶液是亚硫酸氢钠。
32.如权利要求31的方法,其中R1是甲基,R2是苯基。
全文摘要
本发明提供了新的顺-N-亚氨基甲基-3,4-二取代-2-氮杂环丁酮,及其用于制备紫杉酚及紫杉酚衍生物半合成中间体N-酰基-2-氮杂环丁酮的用途。
文档编号C07D409/04GK1097415SQ9410500
公开日1995年1月18日 申请日期1994年4月22日 优先权日1993年4月23日
发明者A·雷伊, P·维米施提, R·德罗伊纳 申请人:布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司
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