专利名称：2-氨基-4-喹啉基-二氢吡啶类化合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-氨基-4-喹啉基-1，4-二氢吡啶类化合物，它们的制备方法以及它们在医药上、特别是作为治疗心血管疾病的药物上的应用。
现已发现某些2-和6-氨基-3，4-二氢吡啶类化合物具有抗心率失常的作用并且还可抑制脂类吸收[参见EP73997]。具有血管舒张作用和抗高血压作用的1，4-二氢吡啶类化合物也已经被公开，此外，某些本发明式(Ⅰ)化合物尽管已被EP71819中极宽范围的一般性定义所覆盖，但是此文献并未列举任何相应的具体化合物。
本发明涉及下列通式(Ⅰ)的2-氨基-4-喹啉基-1，4-二氢吡啶类化合物及其盐
其中R1表示具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的取代基(包括卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基、二甲氨基或羟基)或被具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基任意取代至多3次，而所述直链或支链的烷基又可被具有6至10个碳原子的芳基取代，或表示均可被卤素任意取代的噻吩基或吡啶基，R2表示式-CO-NR5R6或-CO-A-R7基团，其中R5和R6可相同或不同并表示氢，具有最多至8个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被卤素、羟基或氰基或者被在每种情况下均具有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或者被具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环任意取代，而所述碳环和杂环又可被卤素或氰基或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基取代;或表示具有8至10个碳原子的芳基或含有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环，所述芳基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，或
R5和R6和氮原子一起形成3至8元饱和或不饱和杂环，此杂环可被氧原子或被式S(O)a、-CO-或-NR8基团任意插入，其中a表示数字0、1或2，R8表示氢或具有6至10个碳原子的芳基，所述芳基可被相同或不同取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，或表示具有最多至8个碳原子的环状、饱和或不饱和、直链或支链的烃基，所述烃基可被羟基或卤素或者被具有6至10个碳原子的芳基或含有3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环任意取代，而所述芳基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，并且所述杂环可被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷硫基、卤素、具有6至10个碳原子的芳基、具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环或被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基任意取代，所述烷基其本身可被具有6至10个碳原子的芳基任意取代，A表示直连键或氧原子R7表示氢或具有6至10个碳原子的芳基或具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环，上述芳基和杂环可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多3次，或表示具有最多至10个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被相同或不同的包括氧或-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR9在内的间隔基任意插入至多3次。
其中b具有上述a的定义，并且可与a相同或不同，R9具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，或者所述烃基或被相同或不同的包括具有6至10个碳原子的亚芳基或下式杂环基在内的间隔基任意插入至多3次， 其中c和d可相同或不同并表示数字1或2，并且其中所述亚芳基又可被卤素或氰基或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基取代，并且其中所述烃基可被相同或不同的取代基(包括具有3至8个碳原子的环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、-O-NO2或在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基或酰氧基)或者被在每种情况下均具有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或被具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环任意取代至多3次，而所述芳基、芳氧基、芳硫基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基至多取代3次，或者所述烃基被式-CO2-R10、-CONR11R12或-NR13R14基团取代，其中R10具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，和R11、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定义，并且与R5和R6相同或不同，R3表示氢或具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，R4表示硝基或甲酰基，或R3和R4一起形成下式内酯环 药物上可接受的盐应是本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐，或是与有机酸或磺酸例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸、或者甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的盐。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，此异构体形式可以上互为镜像的对映体或是非镜像的非对映体。本发明涉及所有异构体和其外消旋体形式，并涉及非对映体混合物。外消旋体形式以及非对映体可按公知方法分离成立体化学均一成分。
优选的通式(Ⅰ)化合物为具有下列取代基定义的通式(Ⅰ)化合物及其盐其中R1表示可被相同或不同的取代基(包括卤素、硝基、氰基或三氟甲基)或被在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羧基、羧基、氨基、二甲氨基或羟基任意取代至多2次的苯基，或表示均可被氟、氯或溴任意取代的噻吩基或吡啶基，R2表示式-CO-NR5R6或-CO-A-R7基团，其中R5和R6相同或不同并表示氢或具有最多至6个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被氟或氯或者被苯基任意取代，所述苯基又可被氟或氯或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷硫基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，或表示可被氟、氯、溴或氰基或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或R5和R6和氮原子一起形成可被式-NR8任意插入的5至6元饱和或不饱和杂环，其中
R8表示氢或可被氟、氯、溴或氰基或被在每种情况下均具有最多至3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或表示具有最多至6个碳原子的环状、饱和或不饱和、直链或支链的烃基，所述烃基可被羟基、氟、氯或溴或被苯基或吡啶基任意取代，而所述苯基和吡啶基又可被相同或不同的取代基(包括氟、氯、溴或氰基)或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代至多2次，A表示直连键或氧原子，R7表示氢或均可被氟或氯或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷硫基，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基或吡啶基，或表示含有最多至8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，所述烃基可被相同或不同的包括氧或-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR9在内的间隔基任意插入至多2次。
其中b表示数字0、1或2，R9具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，或者所述烃基可被相同或不同的包括亚苯基或下式杂环基在内的间隔基任意插入至多2次，
其中c和d可相同或不同并表示数字1或2，并且其中所述烃基可被相同或不同的取代基(包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、-O-NO2或在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基或酰氧基)或被苯基、苯氧基或苯硫基或吡啶基任意取代至多2次，而所述苯基、苯氧基、苯硫基和吡啶基又可被氟或氯或在每种情况下均最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，或所述烃基式-CO2-R10、-CONR11R12或-NR13R14基团取代，其中R10具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，和R11、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定义，并且可与R5和R6相同或不同，R3表示氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，R4表示硝基或甲酰基，或
R3和R4一起形成下式内酯环 特别优选的通式(Ⅰ)化合物为具有如下取代基定义的通式(Ⅰ)化合物及其盐其中R1表示可被下述相同或不同取代基任意取代至多2次的苯基，上述取代基包括氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基或羟基，或表示噻吩基或吡啶基，R2表示式-CO-NR5R6或-CO-A-R7基团，其中R5和R6相同或不同并表示氢或含有最多至5个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，所述烃基可被氟或氯或被苯基任意取代，而所述苯基又可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或表示可被氟或氯或者被甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或R5和R6和氮原子一起形成可被氧原子或可被式-NR8基团任意插入的5至7元饱和或不饱和杂环，其中R8表示氢或苯基，或表示具有最多至4个碳原子的环状、饱和或不饱和、直链或支链的烃基，该烃基可被氟、氯或溴或者被苯基任意取代，A表示直连键或氧原子，R7表示氢或苯基，或表示具有最多至8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被氧或被-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR9任意插入，其中b表示数字0、1或2，R9具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，或所述烃基被相同或不同的包括亚苯基或下式杂环基在内的间隔基插入至多2次， 其中c和d可相同或不同并表示数字1或2，并且其中所述烃基可被相同或不同的取代基(包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、硝基、氰基、羟基、-O-NO2或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基或酰氧基)或被苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基任意取代至多2次，而所述苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基又可被氟或氯或被在每种情况下均具有最多至2个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，或所述烃基可被式-CO2-R10、-CONR11R12或-NR13R14基团取代，其中R10具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，和R11、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定义，并且可与R5和R6相同或不同，R3表示氢、甲基或乙基，R4表示硝基或甲酰基，或R3和R4一起形成下式内酯环 更为优选的通式(Ⅰ)化合物为具有如下取代基定义的通式(Ⅰ)化合物及其盐其中R1表示可被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，R2表示式-CO-A-R7基团，其中A表示氧原子，R7表示氢或具有最多至8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，所述烃基可被氧、硫、SO2、-CO-NH-、-NH-CO-或-CO-O-任意插入，并且所述烃基可被环丙基、环戊基、环己基、氟或氯或被苯基、苯氧基或苯硫基任意取代，而所述基团苯环部分又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，R3表示氢或甲基，R4表示硝基，或R3和R4一起形成下式内酯环 本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于[A]于10℃～150℃的温度，在惰性溶剂中，将通式(Ⅱ)的醛类化合物直接与通式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)和(Ⅳa)互变异构体化合物反应， 其中R1具有上述定义， 其中R3和R4具有上述定义，
其中R2具有上述定义，或[B]任意地在惰性有机溶剂存在下，于10℃～150℃的温度，将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅴ)化合物反应，在任意地分离出通式(Ⅵ)叶立德(ylidene)化合物后，将其与通式(Ⅶ)或(Ⅶa)化合物反应;其中，当X表示C1-C4烷氧基时，加入铵盐如乙酸铵， 其中R3和R4具有上述定义，
其中R1、R3和R4具有上述定义， 其中R2具有上述定义，和X表示氨基或C1-C4烷氧基，或者，当R3和R4一起形成内酯环的情况下，[C]首先，按上述[A]和[B]的方法制备通式(Ⅷ)化合物 其中R1、R2和R3具有上述定义，L表示C1-C8烷基，并且M表示离去基团例如氯或乙酰氧基，随后按公知方法进行酸或碱催化的环合反应。
对于纯的对映体，可首先分离所得的其中R2表示某种明确的手性基团的通式(Ⅰ)化合物的各非对映体混合物，然后将其转变成相应的羧酸类化合物(R2′＝CO2H)，在最终步骤中再将其酯化;或者可用相应的醇类化合物，特别是其醇盐形式，直接将各非对映体进行酯基转移。
本发明方法可用下列所列举的反应路线举例说明

本文中合适的溶剂为在反应条件下不变化的所有惰性有机溶剂。优选的此类溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二甲基醚，乙腈，或酰胺类如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或卤代烃类如二氯甲烷、四氯化碳或烃类如苯或甲苯，也可使用上述溶剂的混合物。依据各具体方法方案[A]、[B]或[C]，优选的溶剂有甲醇、异丙醇、乙醇和正丙醇、乙腈或四氢呋喃。
反应温度可以在相对宽的范围内变化，反应通常在+10℃至+150℃，优选+20℃至100℃，特别是于各溶剂的沸点温度进行。
反应可以在常压下进行，但也可以在升压或减压下(如0.5至3巴)进行。反应通常在常压下进行。
合适的手性酯基是对映体纯的醇类的所有酯类，所述醇类例如是2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯类、扁桃酸、扁桃酸酯类，2-氨基醇类、糖衍生物、羟基氨基酸衍生物以及许多其它对映体纯的醇类。
非对映体的分离通常是用分级结晶法、柱色谱法或者Craig分配法进行。至于哪种方法为最佳方法必须视具体情况而决定;有时将所述各方法结合起来使用也是恰当的。特别合适的分离方法是结晶法或Craig分配法，或者是这两种方法的结合形式。
某些通式(Ⅱ)化合物是公知的，并可按常规方法例如氧化相应的烷基-或羟烷基-喹啉类化合物或者还原相应的羧基喹啉类化合物来制备。
另外也可在催化剂存在下，优选使用钯/硫酸钡，将按常规氢化4-硝基-3-羟基-2-苯并[c]呋喃酮(文献中公知的化合物)得到的4-氨基-3-羟基-2-苯并[c]呋喃酮与通式R1-CH2-CHO化合物(其中某些是公知的)反应，也可制得通式(Ⅱ)化合物，反应过程经相应的羧酸类化合物进行。
通式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅳa)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅶa)化合物是已知化合物或可按文献中公知的方法制备。
通式(Ⅷ)化合物是新的化合物，但同样可按公知方法制备。
本发明的化合物显示出了未预见到的且有价值的药理活性。它们影响心肌收缩力及平滑肌的紧张性。特别是它们具有增强收缩力的作用。因此，它们在药物上可对病理上改变的血压产生影响，用于冠状治疗并且用于治疗心机能不全。它们还可用于治疗心律失常，降低血糖，粘膜消肿及影响盐和液体的平衡。
使用离体被灌注的豚鼠心脏来测定本发明化合物对心脏和血管的作用。为此，使用体重为250至350g的豚鼠的心脏。敲击动物头部将其处死，打开胸腔，插入金属导管并将其连接在分离出的主动脉中，从胸腔中分离出心脏和肺，并经主动脉导管将其连接至灌注装置，同时连续灌注。将肺从其根部分离。所使用的灌注介质是Krebs-Henseleit溶液(118.5mmol/l的NaCl、4.75mmol/l的KCl、1.19mmol/l的KH2PO4、1.19mmol/l的MgSO4、25mmol/l的NaHCO3和0.013mmol/l的Na2EDTA)，其中含1.2mmol/l的CaCl2，加入10mmol/l的葡萄糖作为供能物质。在灌注之前将溶液过滤除去任何颗粒，向溶液中充入碳合气(95%O2、5%CO2)以便维持pH为7.4。用压缩泵以恒定流速(10ml/分钟)在32℃时灌注心脏。
为了测定心功能，将装有液体并通过液体柱与压力传感器连接的乳胶球通过左心房插入到左心室中，并且将等体积收缩记录在高速记录仪上。通过连接在心脏上游灌注系统的压力传感器记录灌注压。在这些条件下，灌注压减小表明冠状扩张，而左心室收缩幅度的增大或减小分别表明心肌收缩力的降低或升高。适当稀释的本发明化合物被灌注到位于离体心脏上游一小段距离处的灌注体系中。
按照公知方法，使用惰性无毒的药学上适用的赋形剂或溶剂，可将本发明新的化合物转化成常规制剂如包衣或未包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液剂及溶液剂。在本申请中，在每种制剂中有治疗活性的化合物应当以浓度为混合物总重量的约0.5～90%存在。也就是说，其数量应足以达到所述的剂量范围。
制剂的制备例如可通过使用溶剂和/或赋形剂使活性化合物分散，必要时也可使用乳化剂和/或分散剂;当用水作稀释剂时，也可任选使用有机溶剂作助溶剂。
可按照常规方法给药，优选口服或肠胃外给药。特别是经舌给药或静脉内给药。
通常有利的给药剂量是对于静脉内给药，给药量约为0.001～1mg/kg体重，优选约为0.01～0.5mg/kg体重，以便达到有效的治疗效果;对于口服给药，剂量为0.01～20mg/kg体重，优选0.1～10mg/kg体重。
尽管如此，有时也必须与上述剂量不一致，具体取决于体重、给药途径、个体对药物的反应、所用制剂的性质以及给药时间或给药的间隔时间。例如在某些情况下，使用低于上述的最低剂量已经足够，而在另一些情况下则需要超出上述上限。当给药量相对较大时，最好将其分成可全天给药的两个或两个以上的单个剂量。
实施例12-氨基-6-甲基-5-硝基-4-(3-苯基-5-喹啉基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙基酯
将1.66g(10mmol)脒基乙酸乙基酯盐酸盐、1.8g(17.5mmol)硝基丙酮和820mg(10mmol)乙酸钠加入到于20ml乙醇中的2.33g(10mmol)3-苯基-喹啉-5-甲醛中，并将混合物加热回流30分钟。将所得深红色溶液冷却并浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯/水，分离各相，并将乙酸乙酯相用碳酸氢钠溶液和水萃取，干燥并浓缩。所得混合物于硅胶柱上纯化，用2∶1体积比的甲苯/乙酸乙酯洗脱，收集含纯产物的级份并浓缩。于乙腈中结晶，得到116mg黄色结晶，熔点为252-253℃。
实施例22-氨基-4-(3-苯基-5-喹啉基)-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并[3.4-b]吡啶-3-甲酸异丙基酯
将1.2g(3mmol)2-(3-苯基-5-喹啉亚基)-4-乙酰氧基-3-氧代-丁酸乙基酯与0.54g(3mmol)脒基乙酸异丙基酯盐酸盐和0.25g(3mmol)乙酸钠一起在15ml丙异醇中加热回流过液。将混合物冷却并浓缩，所得残余物用水研制并吸滤。
将0.25g氢氧化钾加入到于15ml甲醇中的0.53g中间体化合物中，并将混合物加热回流1小时，将其冷却并用4.5ml1N盐酸中和。将沉淀出的结晶经吸滤法过滤并用甲醇洗涤，得到290mg无色结晶，熔点为199℃。
用实施例1和2相似的方法制备表1和2中列举的化合物
表1 实施例. R2Z m.p.℃3 -CO2-(CH2)2-CH3H 1874 -CO2-CH3H 2205 -CO2-CH(CH3)2p-F 2056 -CO2C2H5p-F 2047 -CO2-(CH2)2OCH3H 1728 -CO2-C2H5H 2739 -CO2-(CH2)2-OC2H5H 15710 -CO2-CH(CH3)2H 19911 -CO2CH3m-CH320312 -CO2(CH2)2-OCH3p-Cl 160-16213 -CO2CH(CH3)2p-Cl 195-19714 -CO2CH3m-OCH318515 -CO2-CH(CH3)2m-OCH316816 -CO2CH3p-Cl 241-24217 -CO2C2H5H 185
表2 实施例. R2Z m.p.℃18 -CO2-(CH2)2-CH3H 229-23119 -CO2-(CH2)2-OCH3H 24720 -CO2-CH(CH3)2H 245-24权利要求
1.通式(Ⅰ)的2-氨基-4-喹啉基-1，4-二氢吡啶类化合物及其盐 其中R1表示具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的取代基(包括卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基、二甲氨基或羟基)或被具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基任意取代至多3次，而所述直链或支链的烷基又可被具有6至10个碳原子的芳基取代，或表示均可被卤素任意取代的噻吩基或吡啶基，R2表示式-CO-NR5R6或-CO-A-R7基团，其中R5和R6可相同或不同并表示氢，具有最多至8个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被卤素、羟基或氰基或者被在每种情况下均具有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或者被具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环任意取代，而所述碳环和杂环又可被卤素或氰基或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基取代；或表示具有6至10个碳原子的芳基或含有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环，所述芳基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，或R5和R6和氮原子一起形成3至8元饱和或不饱和杂环，此杂环可被氧原子或被式S(O)a、-CO-或-NR8基团任意插入，其中a表示数字0、1或2，R8表示氢或具有6至10个碳原子的芳基，所述芳基可被相同或不同取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，或表示具有最多至8个碳原子的环状、饱和或不饱和、直链或支链的烃基，所述烃基可被羟基或卤素或者被具有6至10个碳原子的芳基或含有3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环任意取代，而所述芳基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，并且所述杂环可被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷硫基、卤素、具有6至10个碳原子的芳基、具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环或被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基任意取代，所述烷基其本身可被具有6至10个碳原子的芳基任意取代，A表示直连键或氧原子R7表示氢或具有6至10个碳原子的芳基或具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环，上述芳基和杂环可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多3次，或表示具有最多至10个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被相同或不同的包括氧或-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR9在内的间隔基任意插入至多3次。其中b具有上述a的定义，并且可与a相同或不同，R9具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，或者所述烃基可被相同或不同的包括具有6至10个碳原子的亚芳基或下式杂环基在内的间隔基任意插入至多3次， 其中c和d可相同或不同并表示数字1或2，并且其中所述亚芳基又可被卤素或氰基或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基取代，并且其中所述烃基可被相同或不同的取代基(包括具有3至8个碳原子的环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、-O-NO2或在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基或酰氧基)或者被在每种情况下均具有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或被具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环任意取代至多3次，而所述芳基、芳氧基、芳硫基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基至多取代3次，或者所述烃基被式-CO2-R10、-CONR11R12或-NR13R14基团取代，其中R10具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，和R11、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定义，并且与R5和R6相同或不同，R3表示氢或具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，R4表示硝基或甲酰基，或R3和R4一起形成下式内酯环
2.根据权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物及其盐，其中R1表示可被相同或不同的取代基(包括卤素、硝基、氰基或三氟甲基)或被在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基、羧基、氨基、二甲氨基或羟基任意取代至多2次的苯基，或表示均可被氟、氯或溴任意取代的噻吩基或吡啶基，R2表示式-CO-NR5R6或-CO-A-R7基团，其中R5和R6相同或不同并表示氢或具有最多至6个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被氟或氯或者被苯基任意取代，所述苯基又可被氟或氯或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷硫基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，或表示可被氟、氯、溴或氰基或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或R5和R6和氮原子一起形成可被式-NR8任意插入的5至6元饱和或不饱和杂环，其中R8表示氢或可被氟、氯、溴或氰基或被在每种情况下均具有最多至3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或表示具有最多至6个碳原子的环状、饱和或不饱和、直链或支链的烃基，所述烃基可被羟基、氟、氯或溴或被苯基或吡啶基任意取代，而所述苯基和吡啶基又可被相同或不同的取代基(包括氟、氯、溴或氰基)或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代至多2次，A表示直连键或氧原子，R7表示氢或均可被氟或氯或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷硫基，三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基或吡啶基，或表示含有最多至8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，所述烃基可被相同或不同的包括氧或-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR9在内的间隔基任意插入至多2次。其中b表示数字0、1或2，R9具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，或者所述烃基可被相同或不同的包括亚苯基或下式杂环基在内的间隔基任意插入至多2次， 其中c和d可相同或不同并表示数字1或2，并且其中所述烃基可被相同或不同的取代基(包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、-O-NO2或在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基或酰氧基)或被苯基、苯氧基或苯硫基或吡啶基任意取代至多2次，而所述苯基、苯氧基、苯硫基和吡啶基又可被氟或氯或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，或所述烃基被式-CO2-R10、-CONR11R12或-NR13R14基团取代，其中R10具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，和R11、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定义，并且可与R5和R6相同或不同，R3表示氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，R4表示硝基或甲酰基，或R3和R4一起形成下式内酯环
3.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其盐，其中R1表示可被下述相同或不同取代基任意取代至多2次的苯基，上述取代基包括氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基或羟基，或表示噻吩基或吡啶基，R2表示式-CO-NR5R6或-CO-A-R7基团，其中R5和R6相同或不同并表示氢或含有最多至5个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，所述烃基可被氟或氯或被苯基任意取代，而所述苯基又可被氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或表示可被氟或氯或者被甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或R5和R6和氮原子一起形成可被氧原子或被式-NR8基团任意插入的5至7元饱和或不饱和的杂环，其中R8表示氢或苯基，或表示具有最多至4个碳原子的环状、饱和或不饱和、直链或支链的烃基，该烃基可被氟、氯或溴或者被苯基任意取代，A表示直连键或氧原子，R7表示氢或苯基，或表示具有最多至8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被氧或被-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR9任意插入，其中b表示数字0、1或2，R9具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，或所述烃基被相同或不同的包括亚苯基或下式杂环基在内的间隔基插入至多2次， 其中c和d可相同或不同并表示数字1或2，并且其中所述烃基可被相同或不同的取代基(包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、硝基、氰基、羟基、-O-NO2或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基或酰氧基)或被苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基任意取代至多2次，而所述苯基、苯氧基、苯硫基或吡啶基又可被氟或氯或被在每种情况下均具有最多至2个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基，三氟甲基或三氟甲氧基取代，或所述烃基可被式-CO2-R10、-CONR11R12或-NR13R14基团取代，其中R10具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，和R11、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定义，并且可与R5和R6相同或不同，R3表示氢、甲基或乙基，R4表示硝基或甲酰基，或R3和R4一起形成下式内酯环
4.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其盐，其中R1表示可被氟、氯、甲基或甲氧基任意取代的苯基，R2表示式-CO-A-R7基团，其中A表示氧原子，R7表示氢或具有最多至8个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，所述烃基可被氧、硫、SO2、-CO-NH-、-NH-CO-或-CO-O-任意插入，并且所述烃基可被环丙基、环戊基、环己基、氟或氯或被苯基、苯氧基或苯硫基任意取代，而所述基团苯环部分又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，R3表示氢或甲基，R4表示硝基，或R3和R4一起形成下式内酯环
5.通式(Ⅰ)化合物及其盐的制备方法 其中R1表示具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的取代基(包括卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基、二甲氨基或羟基)或被具有最多8个碳原子的直链或支链的烷基任意取代至多3次，而所述直链或支链的烷基又可被具有6至10个碳原子的芳基取代，或表示均可被卤素任意取代的噻吩基或吡啶基，R2表示式-CO-NR5R6或-CO-A-R7基团，其中R5和R6可相同或不同并表示氢，具有最多至8个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被卤素、羟基或氰基或者被在每种情况下均具有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或者被具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和的杂环任意取代，而所述碳环和杂环又可被卤素或氰基或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基取代;或表示具有6至10个碳原子的芳基或含有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环，所述芳基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，或R5和R6和氮原子一起形成3至8元饱和或不饱和杂环，此杂环可被氧原子或被式S(O)a、-CO-或-NR8基团任意插入，其中a表示数字0、1或2，R8表示氢或具有6至10个碳原子的芳基，所述芳基可被相同或不同取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，或表示具有最多至8个碳原子的环状、饱和或不饱和、直链或支链的烃基，所述烃基可被羟基或卤素或者被具有6至10个碳原子的芳基或含有3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环任意取代，而所述芳基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多2次，并且所述杂环可被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷硫基、卤素、具有6至10个碳原子的芳基、具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环或被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基任意取代，所述烷基其本身可被具有6至10个碳原子的芳基任意取代，A表示直连键或氧原子R7表示氢或具有6至10个碳原子的芳基或具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环，上述芳基和杂环可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基任意取代至多3次，或表示具有最多至10个碳原子的环状、直链或支链、饱和或不饱和的烃基，该烃基可被相同或不同的包括氧或-CO-、-CO-NH-、-O-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-S(O)b-或-NR9在内的间隔基任意插入至多3次。其中b具有上述a的定义，并且可与a相同或不同，R9具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，或者所述烃基可被相同或不同的包括具有6至10个碳原子的亚芳基或下式杂环基在内的间隔基任意插入至多3次， 其中c和d可相同或不同并表示数字1或2，并且其中所述亚芳基又可被卤素或氰基或者被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基取代，并且其中所述烃基可被相同或不同的取代基(包括具有3至8个碳原子的环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、-O-NO2或在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基或酰氧基)或者被在每种情况下均具有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或被具有最多至3个选自S、N或O中的杂原子的5至7元饱和或不饱和杂环任意取代至多3次，而所述芳基、芳氧基、芳硫基和杂环又可被相同或不同的取代基(包括卤素或氰基)或被在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基至多取代3次，或者所述烃基被式-CO2-R10、-CONR11R12或-NR13R14基团取代，其中R10具有上述R8的定义，并且可与R8相同或不同，和R11、R12、R13和R14具有上述R5和R6的定义，并且与R5和R6相同或不同，R3表示氢或具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，R4表示硝基或甲酰基，或R3和R4一起形成下式内酯环 该方法的特征在于[A]于10℃～150℃的温度，在惰性溶剂中，将通式(Ⅱ)的醛类化合物直接与通式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)和(Ⅳa)互变异构体化合物反应， 其中R1具有上述定义， 其中R3和R4具有上述定义， 其中R2具有上述定义，或[B]任意地在惰性有机溶剂存在下，于10℃～150℃的温度，将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅴ)化合物反应，在任意地分离出通式(Ⅵ)叶立德(ylidene)化合物后，将其与通式(Ⅶ)或(Ⅶa)化合物反应;其中，当X表示C1-C4烷氧基时，加入铵盐如乙酸铵， 其中R3和R4具有上述定义， 其中R1、R3和R4具有上述定义， 其中R2具有上述定义，和X表示氨基或C1-C4烷氧基，或者，当R3和R4一起形成内酯环的情况下，[C]首先，按上述[A]和[B]的方法制备通式(Ⅷ)化合物 其中R1、R2和R3具有上述定义，L表示C1-C8烷基，并且M表示离去基团例如氯或乙酰氧基，随后按公知方法进行酸或碱催化的环合反应。
6.用于治疗心血管疾病的权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物。
7.含有至少一种权利要求1的通式(Ⅰ)化合物的药剂。
8.制备药剂的方法，其特征在于将至少一种权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物任选地与常规辅剂和赋形剂一起转化成合适的给药形式。
9.权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物在增强收缩力作用的药剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新的2-氨基-4-喹啉基-1，4-二氢吡啶类化合物和它们的制备方法以及它们在药物上、特别是作为治疗心血管疾病的药物上的应用。其中R
文档编号C07D491/04GK1100098SQ9410495
公开日1995年3月15日 申请日期1994年4月27日 优先权日1993年4月27日
发明者J·施托尔特富斯, S·戈德曼, A·施特劳布, M·比切姆, R·格罗斯, S·赫比什, J·胡特, H·-P·朗丁 申请人:拜尔公司