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嘧啶基丙烯酸衍生物的制作方法

时间:2022-02-18 阅读: 作者:专利查询

专利名称:嘧啶基丙烯酸衍生物的制作方法
技术领域
本发明涉及新的α-嘧啶基丙烯酸衍生物,其合成,以及所述化合物在防治植物病原体方面的用途。
α-(吡啶-3-基)-β-甲氧基丙烯酸酯从EP-A-0243012中已知。已建议将所述化合物用作农业/园艺领域杀真菌剂。然而这些化合物并没有在所有方面提供对植物病原真菌的满意防治。
现已发现式I化合物对于植物病原体具有意想不到的效果。
式I化合物是 其中R1是氢、甲基、乙基或三氟甲基,R2是氢、甲基、乙基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基或二C1-4烷基氨基,R3是C1-10。烷基、C1-0囟代烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基-C1-4烷基、芳氧基-C1-4烷基、芳氧基芳基、芳基芳基、杂芳基芳基、芳基-C1-4烷氧基芳基、芳基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、杂芳氧基芳基、芳氧基-C1-4烷基芳基或被选自以下的基团取代的芳基-C(CH3)=N-O-CH2-芳基、-C(CH3)=N-O-CH(CH3)-芳基、-C(CH3)=N-C1-4烷氧基、-C(CH3)=N-C3-4链烯基氧基、-C(CH3)=N-C3-4炔基氧基或-CH2-O-N=C(CH3)-芳基,其中每个芳环可任选地被取代。
在式I的R2和R3基的定义中,烷基应被理解包括直链和支链烷基,优选直链和低级烷基。例如烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基以及戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基的各种异构体。
在本文中烷硫基、烷氧基、卤代烷基、烷氨基的烷基部分或R3定义中包含烷基作为基团一部分的基团与已给出的烷基意义相同。
链烯基表示烯丙基、甲代烯丙基、3-丁烯基、2-丁烯基,优选烯丙基。炔基表示炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基,优选炔丙基。
卤代烷基表示从一囟代至全卤代的直链或支链烷基,烷基优选直链低级烷基,囟素优选氟和氯。实例是三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基或2,2,3,3,3-五氟丙基。
芳基代表芳族烃基,例如苯基或萘基,优选苯基。
杂芳基代表包括一个,两个或三个选自氮、氧和硫的环原子的5-或6-元环基,它也可以是与另一个杂芳基或芳基的稠合形式。实例是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噻吩基或呋喃基。杂芳基与式I的骨架通过碳环原子连接。
在各种其它定义组合的基团中,每个定义具有分别部分定义时给定的意义。
芳烷基或杂芳烷基代表芳基或杂芳基与亚烷基链通过碳原子相连。典型实例是苄基、苯乙基、3-苯丙基、糠基或3-吡啶基甲基。
芳氧基烷基和杂芳氧基烷基代表芳氧基或杂芳氧基与亚烷基链通过氧原子相连。典型实例是苯氧基乙基、2-苯氧基丙基、2-或3-吡啶氧基甲基、2-或3-吡啶氧基乙基或苯氧基甲基。
芳氧基芳基或杂芳氧基芳基代表芳氧基或杂芳氧基通过氧原子与芳基相连。实例是苯氧基苯基、吡啶氧基苯基、喹啉氧基苯基、嘧啶氧基苯基或哒嗪氧基苯基。
杂芳基芳基代表杂芳基通过碳-碳键与芳基相连。实例是吡啶苯基、噻吩苯基或呋喃苯基。
芳基芳基代表芳基通过碳-碳键与另一个芳基相连。实例是联苯基或萘基苯基。
芳基烷氧基烷基代表芳基烷氧基通过氧原子与亚烷基链相连。实例是苄氧乙基、苄氧丙基、苄氧丁基、苯基乙氧基乙基或苯基乙氧基丙基。
芳基烷氧基芳基代表芳基烷氧基通过氧原子与另一芳基环相连。实例是苄氧苯基、2-苯基乙氧基苯基、1-苯基乙氧基苯基或苯基丙氧基苯基。
芳氧基烷基芳基代表芳氧基通过一亚烷基链与另一芳基相连。实例是苯氧基甲基苯基、苯氧基乙基苯基或苯氧基丙基苯基。
上述基团可进一步在完整基团的脂族或芳族部分被取代,优选在芳族部分被取代。
其中R3代表可任选地取代的基团,它优选被一至五个独立地选自如下的基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4囟代烷基,C1-4囟代烷氧基、氰基、硝基、芳基、芳氧基或芳基C1-4烷氧基;更优选被一个或两个独立选择的基团所取代。
囟素是氟、氯、溴或碘、优选氟和氯。
烷氧基、烷硫基、囟代烷基、卤代烷氧基和芳基烷氧基中的烷基部分如所定义的烷基,而芳氧基和芳基烷氧基的芳基部分如所定义的芳基。烷氧基的典型实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或丁氧基的异构体。卤代烷基的实例是三氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、2-氯乙基、2-氟甲基、2,2,2-三氟乙基或1,2,2,2-四氟乙基。卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基、二氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或2-氯乙氧基。芳氧基的实例是苯氧基或萘氧基。芳基烷氧基的实例是苄氧基或苯基乙氧基。烷硫基的实例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基。
环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基,优选环己基或环戊基。
优选的式化合物的特征是其中R3是C1-10烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苄基、苯乙基、苯氧基-C1-4烷基或苄氧基-C1-4烷基、其中每个芳族环部分可任选地被一个或两个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4囟代烷氧基、氰基、硝基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基和芳基的取代基取代。对于用卤原子取代的情况,也可存在多于两个的取代基,例如五氟苯基、三氯苯基、四氯苯基、五氯苯基、四氟苯基或三氟苯基。在这一组中特别优选其中R3是C1-4烷基、苯基、苄基、苯氧基乙氧基、苄氧基乙氧基、联苯基、C1-4烷基苯基、C1-4卤代烷基苯基或卤代苯基的化合物。
更优选的式I化合物是其中R2是氢或其中R1是甲基的化合物。
特别优选的式I化合物的特征是其中R1是甲基、R2是氢、R3是C1-4烷基、苯基、苄基、苯氧基乙氧基、苄氧基乙氧基、联苯基、C1-4烷基苯基、C1-4卤代烷基苯基或卤代苯基。
另一组优选的化合物相应于下子式Ia, 其中R2是氢、甲基或甲硫基,R4是氢或甲基,R5是氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基、-CH2-O-C3-7环烷基、-CH2-O-芳基、-CH2-O-CH2-芳基、-C(CH3)=N-C1-4烷氧基、-C(CH3)=N-C3-4链烯基氧基、-C(CH3)=N-OCH2-芳基,其中芳基可任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基的基团所取代;或是2-吡啶基氧基,它可任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基、卤素或硝基的基团取代;或是苯氧基,它可任选地被一至三个选自C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的基团取代;或是苄氧基,它可任选地被一至五个独立地选自卤素或C1-4烷基的基团取代,或任选地被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、硝基、C1-4卤代烷氧基或氰基的基团取代。
式Ia的化合物中,优选的是其中R5是氢、苯基、噻吩基、C1-4烷基、苯氧基甲基、-C(CH3)=N-OCH3、苯氧基、苄氧基、-C(CH3)=N-烯丙氧基、-C(CH3)=N-苄氧基的化合物,其中苯基可任选地被一个或两个独立地选自氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基或卤素,特别是氯的基团取代。
优选的个别式I化合物是α-[6-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;
α-[6-甲基-4(3-(2-氰基苯氧基)-苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;-[6-甲基-4(3-(1-甲氧亚氨基乙基)-苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[6-甲基-4(3-异丙基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[2-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[2-甲硫基-6-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[2,6-二甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[2,6-二甲基-4(3-甲基-5-异丙基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;和α-[6-二甲基-4(3-(2-甲基苄氧基)-苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯。
式I化合物中丙烯酸结构的双键可以是E-或Z-型。在本文中在特别指出时才区分E-或Z-型。在所有其它情况下指两种异构体的混合物。在合成过程中获得的E-或Z-异构体可通过已知技术例如结晶法、色谱法或蒸馏法分离。在所描述的本制备方法中优选获得E-型。
式I化合物可通过式II化合物的O-甲基化反应制备。式II化合物是 其中R1、R2和R3定义如上。
O-甲基化可按本身已知的制备3-甲氧基丙烯酸酯的方法使用常规甲基化试剂进行。适合的甲基化试剂的实例包括甲基碘和硫酸二甲酯。O-甲基化适宜在碱存在下进行。反应温度适宜在0°至反应混合物沸点范围内,例如在大约环境温度下,在需要时可使用惰性溶剂。适合的碱的实例包括碱金属氢氧化物,例如氢氧化钠;碱金属氢化物,例如氢化钠;碱金属醇化物,例如甲醇钠;碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐,例如碳酸钾或碳酸氢钠。适合的惰性溶剂的实例包括芳烃类例如苯和甲苯;醚类例如乙醚、四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷;极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水,醇类例如甲醇;丙酮或包含以上两种或更多种的混合物。所需的终产物按照已知的技术例如通过蒸发溶剂、色谱法和结晶法进行分离和纯化。式I化合物本质上是碱性的。它们可与充分强的酸例如HCl和HBr成盐。
式II化合物可通过在碱存在下式III化合物与甲酸甲酯反应得到。式III化合物是 其中R1、R2和R3定义如上,烷基是C1-10烷基。
该反应主要是克莱森反应,可在所述反应已知的条件下进行。反应(III→II)可在惰性溶剂中进行。合适的溶剂的实例如式(II)化合物的O-甲基化反应所述。合适的碱的实例是克莱森反应常用的碱,例如碱金属醇化物,例如甲醇钠;碱金属氢化物,例如氢化钠;碱金属碳酸盐,例如碳酸钠或碳酸钾。反应温度可以在很宽的范围内变化,例如由0℃至反应混合物沸点,优选在环境温度或接近环境温度。
式III乙酸酯可通过在碱和惰性溶剂存在下,由式IV化合物与式V醇反应制备。式IV化合物是 其中R1和R2定义如上。式V化合物是H-O-R3(V)其中R3定义如上。合适的碱和溶剂如用于(II→I)的那些。
R2是H的式III化合物也可在碱和惰性溶剂存在下,通过式VI化合物与式V醇反应,并氢化所得式VII中间产物来制备。式VI化合物是 其中R1定义如上。式VII化合物是 其中R1和R3定义如上。氢化按本身已知的方法进行。通常的方法是在适宜的贵金属催化剂例如钯/炭催化剂存在下氢化,或用氢碘酸处理或用硼氢化钠处理来氢化。第一步(VI+V→VII)的反应条件与(IV+V→III)的反应条件相同。氢化步骤(VII→III)相应于本领域已知的这些类型的反应的常规反应条件。
R2是C1-4烷硫基的式IV化合物可通过VIII化合物与氯化剂例如POCl3反应制备,式VIII化合物是 其中R6是C1-4烷基,R1和烷基定义如上。
式VIII化合物又可通过式IX起始物的酯化反应,即在H2SO4或HCl之类的酸存在下,与醇HO-烷基反应,并将所得的式X中间产物在碱例如NaOH存在下,与式XI烷基卤化物反应得到。式IX化合物是 其中R1定义如上,式X化合物是 其中R1和烷基定义如上,式XI是R6-Hal (XI)其中Hal是溴或氯,R6定义如上。
R2是H的式II化合物可根据另一种变异方法通过有脱硫催化剂例如阮内镍存在下对式X中间产物脱硫,并将得到的式XII中间产物与氯化剂例如POCl3反应制备,式(XII)化合物是 在另一方法中,式II化合物也可通过在强碱例如叔丁醇钾存在下使式III化合物与二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯的1∶1加成物反应,并将得到的式XIII中间产物水解制得。式XIII化合物是 其中R1、R2和R3定义如上。
式IV、V、VI、IX和XI起始物是已知的,或可用与已知方法相类似的方法制备的。
式(I)化合物对于植物病原体是有效的。
其有利的杀真菌活性在0.1至500mg活性成分/升浓度下活体试验得以证明,所述活性包括抗下列真菌对于架豆上疣项单胞锈菌、小麦上Puccinia triticina、黄瓜上单丝壳、小麦和大麦上的禾白粉菌、苹果上的白叉丝单囊壳、葡萄藤上的葡萄钩丝壳、小麦上Leptos-phaeria nodorum、大麦上的禾旋孢腔菌和麦类核腔菌、苹果上的苹果黑星菌、番茄上的致病疫霉和葡萄藤上的葡萄生单轴霉。
式(I)化合物中许多具有极佳的植物耐受性和全身作用。因此本发明化合物适于处理植物、种子和土壤以杀灭植物病原真菌,例如担子菌纲的锈菌目(锈菌),例如柄锈菌属,驼孢锈菌属、单胞锈菌属;和子囊菌钢的白粉菌目(白粉菌)例如白粉菌属、叉丝单囊壳属、钩丝壳属、单丝壳属;以及旋孢腔菌属;核腔菌属、黑星菌属;球腔菌属;小球腔菌属;半知菌纲例如Pyricularia、薄膜革菌属(伏革菌属)、葡萄孢属和卵菌纲例如肿梗霉属、单轴霉属等。
式(I)化合物对白粉菌和锈菌、核腔菌属和小球腔菌属真菌是特别有效的,特别是对于单子叶植物例如禾谷尖(包括小麦和大麦)的病原体非常有效。
本发明化合物的用量取决于多种因素,例如所使用的化合物,处理的对象(植物、土壤、种子)、处理的类型(例如喷雾、撒粉、拌种)、处理的目的(预防或治疗)、要处理的真菌的种类以及施用时间。
一般来讲,使用如下剂量就可获得令人满意的效果。对于植物或土壤处理的情况,本发明化合物用量约为0.0005于2.0,优选约0.01至1kg/公顷,例如在禾谷之类的大田作物中为每公顷0.04至0.500kg活性成份(a.i.),或者在作物例如水果、葡萄园和蔬菜中按每百升4至50g活性成分的浓度施用(施用体积为从300至1000升/公顷,这取决于作物的大小和叶的体积,相当于施用率为大约30-500g/公顷)。如果需要的活,可在例如8至30天间隔重复处理。
在本发明化合物用于种子处理的场合,如果化合物的用量为从约0.05至0.5,优选约0.1于0.3g/kg种子,一般可获得满意的效果。
这里所用的术语土壤包括任何常规生长介质,不管是天然的还是人工的。
本发明化合物可用于许多作物中,例如大豆、咖啡、观赏植物(天竺葵属植物、玫瑰)、蔬菜(例如豌豆、黄瓜、芹菜、蕃茄和豆类植物)、甜菜、甘蔗、棉花、亚麻、玉米、葡萄、梨果和核果(例如苹果、梨、洋李)以及禾合类(例如小麦、燕麦、大麦、稻米)。
本发明也提供杀真菌组合物,所述组合物包括作为杀真菌剂的式I化合物并与农业上可接受的稀释剂(以后称稀释剂)相组合。它们以常规方式得到,例如通过将本发明化合物与稀释剂并任选地与附加成份例如表面活性剂混合得到。
这里所用的术语稀释剂指农业上可接受的液态或固态物质,它们可加入到所述活性剂中,使之形成更易施用的形式或更好的施用形式,以分别将该活剂稀释至可使用的或理想的活性强度。这样的稀释剂的实例是滑石粉、高岭土、硅藻土、二甲苯或水。
尤其是以喷雾形式使用的制剂(例如水可分散的浓缩物或可湿性粉末)可包含如润湿剂和分散剂之类的表面活性剂,例如甲醛与萘磺酸盐的缩合物、烷芳基磺酸盐、木素磺酸盐、脂肪烷基硫酸盐、乙氧基化的烷基苯酚和乙氧化的脂肪醇。
一般来讲,所述制剂包括0.01至90%(重量)活性剂、0至20%农业上可接受的表面活性剂和10至99.99%稀释剂。
组合物的浓缩形式例如乳剂浓缩物通常包括约2至90%,优选5至70%(重量)活性剂。制剂的施用形式一般含0.0005至10%(重量)作为活性剂的本发明化合物,通常喷雾悬浮剂可包含例如0.0005至0.05,例如0.0001、0.002或0.005%(重量)的活性剂。
除了常用的稀释剂和表面活性剂外,本发明组合物还可包含特定用途的添加剂,例如稳定剂、去活剂(对于固体制剂或具有活性表面的载体)、改进对植物粘附性的试剂、防蚀剂、防沫剂和着色剂。而且,在制剂中还可存在具有类似的或补充的杀真菌活性的杀真菌剂,例如硫黄、百菌清、抑菌灵、胍类杀真菌剂,例如双胍盐;二硫代氨基甲酸盐类例如代森锰锌、代森锰、代森锌、甲基代森锌、三氯甲烷亚磺酰基邻苯二甲酰亚胺以及类似物例如克菌丹、敌菌丹和灭菌丹;苯并咪唑类例如多菌灵、苯菌灵;吡咯类例如cyproconazole,flusilazole,flutriafol,hexaconazole,propiconazole,tebuconazole,epoxiconazole,triticonazole,prochloraz,吗淋类例如fenpropimorph,fenpropidin,或其它具有益作用的物质,例如cymoxanil,oxadixgl,metalaxyl;或者杀虫剂。
植物杀真菌制剂实例如下a.可湿性粉末制剂将10份式I化合物与4份合成细二氧化硅、3份月桂基硫酸钠、7份木素磺酸钠和66份细碎高岭土和10份硅藻土一起混合并粉碎,直到平均粒径约5微米。在使用前将所得到的可湿性粉末用水稀释成可用于叶面喷雾以及根部浸润喷雾液。6.颗粒剂在一转鼓混合器中将0.5重量份粘合剂(非离子表面活性剂)喷洒在94.5重量份石英砂上并将该整体充分混合。然后加入5重量份本发明式I化合物并充分混合直至得到粒度在0.3-0.7mm范围内的颗粒剂(需要时,可通过加入1至5%(重量)滑石粉使颗粒干燥)。所述颗粒剂可通过将其混入到欲处理植物所近的土壤来施用。c.乳液浓缩物将10重量份式I化合物与10重量份乳化剂和80重量份二甲苯混合。将这样得到的浓缩物用水稀释成所需浓度的乳液,然后施用。d.拌种将45份式I化合物与1.5份二戊基苯酚十乙二醇醚(diamyl pbe—nolderaglycolether)氧化乙烯加成物、2份锭子油、51份细滑石粉和0.5份绕丹宁β着色剂混合。将混合物在10000转/分钟在Contra—plex研磨机中研磨,直至达到平均粒度小于20微米。所得到的干粉末具有好的粘着性,可将其施于种子上,例如通过在慢速转功容器中混合2至5分钟。
下列实施例进一步说明本发明。除非另外说明,所有的温度是摄氏度。Rf值是通过硅胶上薄层色谱获得的。实施例1α-[2-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧丙烯酸甲酯 a)α-[2-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-乙酸乙酯 将α-(2-甲基-4-氯-5-嘧啶基)乙酸乙酯(3g,14mmol)、3-三氟甲基苯酚(3g,14mmol)和碳酸钾(11g,80mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中在+80℃搅拌3小时。将混合物用乙醚稀释并用盐水洗涤。用MgSO4干燥并蒸发溶剂得到纯α-[2-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]乙酸乙酯油状物。1H(CDCl3)8.36(s,1H);7.50-7.25(m,4H);3.90(s,2H);3.85(s,3H);2.5(s,3H).
b)将α-[2-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-乙酸乙酯(3g,8mmol)溶于甲酸甲酯(10ml)中,并在室温下加入到NaH(0.6g,80%油中分散体,20mmol)在1,2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中。16小时后,冷却下加入甲基碘(2.5ml,40mmol)。又过2小时后,将反应混合物用乙醚稀释并用盐水洗涤。干燥并经硅胶色谱(洗脱剂己烷/乙酸乙酯1∶1)得到α-[2-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧丙烯酸甲酯化合物,为晶态固体,m.p.100-102℃。实施例2α-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧丙烯酸甲酯 a)α-[6-甲基-2-氯-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-乙酸甲酯 将α-(6-甲基-2,4-二氯-5-嘧啶基)乙酸甲酯(4g,18mmol)、3-羟基联苯(3g,18mmol)和碳酸钾(11g,80mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中在+80℃搅拌2小时。按实施例1a)进行后处理,得到纯的α-[6-甲基-2-氯-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-乙酸甲酯。
1H(CDCl3)7.65-7.05(m,9H);3.82(s,2H);3.76(s,3H);2.52(s,3H).
b)α-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基)乙酸甲酯 将α-[6-甲基-2-氯-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]乙酸甲酯溶于甲醇/三乙胺(50ml/10ml)中,并在钯/炭(0.2g)上氢化。蒸发反应混合物。加入碳酸钾,用乙醚提取,用硅胶色谱纯化得到纯的α-[6-甲基-4-(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]乙酸甲酯。1H(CDCl3)8.58(s,1H);7.65-7.05(m,9H);3.86(s,2H);3.77(s,3H);2.55(s,3H).
c)将α-[2-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]乙酸甲酯(8mmol)溶于甲酸甲酯(10ml)中,并在室温下加入到NaH(0.6g,80%油中分散体,20mmol)在1,2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中。16小时后,冷却下加入甲基碘(2.5ml,40mmol)。又过2小时后,将反应混合物用乙醚稀释并用盐水洗涤。干燥并经硅胶色谱(洗脱剂己烷/乙酸乙酯1∶1)得到纯的α-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧丙烯酸甲酯为油状物。实施例3α-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧丙烯酸甲酯 a)(4-羟基-2-巯基-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸 在室温下将硫脲(80g,1.05mol)和乙酰琥珀酸二甲酯(188g,1.0mol)加入到钠(46g,2.0mol)的甲醇(800ml)溶液中。将反应混合物回流14小时。过滤晶态沉积物,在搅拌下加入到浓盐酸水溶液(250ml)中。过滤得到的无色晶态沉沉,用甲醇洗涤并在高真空下干燥,得到4-羟基-2-巯基-6-甲基-5-嘧啶基乙酸(190g,95%)。
1H-NMR(DMSO)12.4(s,1H);12.3(s,1H);3.4(s,2H);2.1(s,3H).
b)(4-羟基-2-巯基-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯 将(4-羟基-2-巯基-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸(190g,0.95mol)和浓硫酸(50ml)在甲醇(1.5L)中的溶液回流18小时。将悬浮液冷却并过滤得到(4-羟基-2-巯基-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(160g,79%)。1H-NMR(DMSO)12.4(s,1H);12.2(s,1H);3.6(s,3H);3.4(s,2H),2.1(s,3H).
c)(4-羟基-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯 将(4-羟基-2-巯基-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(160g,0.75mol)和阮内镍在水(1.5L)中的悬浮液回流16小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩至原始体积的1/10。将沉淀过滤并干燥,得到(4-羟基-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯,为无色晶体(116g,85%)。1H-NMR(DMSO)12.4(s,1H);8.0(s,1H);3.6(s,3H);3.4(s,2H);2.1(s,3H).
d)(4-氯-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯 将(4-羟基-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(116g,0.64mol)在甲苯(200ml)和磷酰氯(94ml,1.0mol)中的悬浮液回流三小时。减压下除去溶剂,并在搅拌下将得到的油状物倾倒在碎冰上。通过加入碳酸钾将pH调到9。用乙醚提取,干燥并在高真空下蒸馏,得到((4-氯-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯,为淡黄色油状物(105g,82%).b.p/l托88-91℃e)[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]乙酸甲酯 将α-(4-氯-6-甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(130g,0.65mol)、间羟基联苯(111g,0.65mol)和碳酸钾(179g,1.3mol)在二甲基甲酰胺(150ml)中于110℃搅拌1小时。加入水(300ml),并将结晶产物过滤,干燥,得到175g(81%)[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]乙酸甲酯,m.p.113-115℃。
f)α-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-二甲氨基丙烯酸甲酯 在-40℃,将[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]乙酸甲酯(60g,0.18mol)一次加入到叔丁醇钾(60g,0.53mol)在1,2-二甲氧基乙烷(0.5L)中的溶液中。1小时后,在-50℃加入二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯(1∶1加成物,120ml)。将反应混合物升温至室温,得到黄色悬浮液。加入乙醚,反复用盐水洗涤并干燥,得到α-[4-甲基-6(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-二甲氨基丙烯酸甲酯粗品(67g,95%),为油状物。1H-NMR(CDCl3)8.58(s,1H);7.73(s,1H);7.62-7.03(m,9H);3.68(s,3H);2.87(s,6H);2.44(s,3H).
g)将-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-二甲氨基丙烯酸甲酯(60g,0.15mol)溶于乙醚(300ml)中,并在室温搅拌下加入对甲苯磺酸(44g,0.23mol)在水(200ml)中的溶液。16小时后,将混合物通过加入固体碳酸氢钾(28g)而部分中和。用乙醚提取产物,干燥有机相(MgSO),并蒸发溶剂,得到烯醇粗品(52g,93%)。将产物溶于二甲基甲酰胺(100ml)中并在冷却下加入碳酸钾(33g,0.24mol)和硫酸二甲酯(18.9g,0.15mol)。在将反应混合物于室温搅拌3小时后,加入乙醚,并用盐水反复洗涤混合物。干燥并用硅胶色谱(洗脱剂己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化,得到纯的α-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-二甲氧基丙烯酸甲酯,为淡黄色油状物(46g,85%)。1H-NMR(CDCl3)8.60(s,1H);7.66(s,1H);7.60-7.02(m,9H);3.92(s,3H);2.42(s,3H).实施例4(4-氯-2,6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯 a)(2,6-二甲基-4-羟基-5-嘧啶基)乙酸 将乙酰琥珀酸二甲酯(188g,1mol)溶于甲醇钠/甲醇(1.1mol在500ml中),并在30分钟内于60℃搅拌下加入到乙脒盐酸盐(104g,1.1mol)溶液中。将混合物回流14小时后,过滤除去沉淀的盐,在减压下将滤液蒸发至干。将所得固体悬浮在丙酮中,过滤并干燥,得到(2,6-二甲基-4-羟基-5-嘧啶基)乙酸结晶产物(170g,93%)。
1H-NMR(DMSO)12.3(s,1H);3.2(s,2H);2.2(s,3H);2.1(s,3H).
b)(4-羟基-2,6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯 将(4-羟基-2,6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸(170g,0.93mol)悬浮在盐酸的甲醇(500ml)饱和溶液中。将混合物回流16小时。通过减压下蒸发溶剂将反应混合物体积减至约250ml。过滤并蒸发滤液,得到(4-羟基-2,6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(115g,63%),为无色晶状固体。1H-NMR(DMSO)12.3(s,1H);3.7(s,3H);3.6(s,2H);2.6(s,3H);2.4(s,3H).
c)将(4-羟基-2,6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(0.64mol)在甲苯(200ml)和磷酰氯(94ml,1.0mol)中的悬浮液回流三小时。减压除去溶剂,在搅拌下将所得到的油倾到碎冰上。通过加入碳酸钾将pH调到9。用乙酸提取并干燥,高真空下蒸馏,得到(4-氯-2,6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯,为固体,m.p.53-54℃,收率80%。实施例5(4-氯-6-甲基-2-甲硫基-5-嘧啶基)乙酸甲酯 a)(4-羟基-6-甲基-2-甲硫基-5-嘧啶基)乙酸甲酯 将(4-羟基-6-甲基-2-巯基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(40g,0.19mol)溶于NaOH(8g在400mlH2O)中水溶液中。加入甲基碘(29.5g,0.2mol)并在室温下将混合物搅拌4小时。过滤并在高真空下干燥,得到(4-羟基-6-甲基-2-甲硫基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(25.4g,60%),为晶状固体m.p.200℃。
b)将(4-羟基-6-甲基-2-甲硫基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(4.0g,17mmol)在磷酰氯(40ml)和N,N-二乙基苯胺(5.5ml)的混合物中在100℃加热2小时。真空蒸发除去过量磷酰氯,将残余物倾入冰水中。用乙酸乙酯提取,干燥并再用硅胶过滤,得到(4-氯-6-甲基-2-甲硫基-5-嘧啶基)乙酸甲酯,为晶状固体(3.1g,72%),m.p为88℃。
按类似方法得到下表中化合物。
表1



表2

表3
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实施例A对于白粉菌的活性单丝壳用含100mg/L活性成分的悬浮液对7天龄(子叶阶段)的黄瓜植物喷雾至几乎溢出。然后存入至于。一天后,将处理过的植物用含1×105/ml新鲜收集的单丝壳的分生孢子的孢子悬浮液培养,然后在+24℃,60%相对湿度的暖房中保温培养7天。
测试化合物的效力是通过与未处理的,相同培养的对照植物上的真菌侵袭程度相比较来测定的。在该测试中,下列化合物显示出大于90%的效力1.03;1.05;1.07;1.08;1.13;1.45;1.46;1.47;1.48;1.49;1.50;1.58;1.59;1.61;1.87;1.90;1.91;1.93;1.122;2.03;2.45;2.48;2.58;2.73;2.75;2.88;2.90;2.91;2.93;3.03;3.05;3.07和3.48。
使用相同方法测试化合物对下列病原体的作用苹果上的白叉丝单囊壳小麦和大麦上的禾白粉菌(干法培养)葡萄上的葡萄钩丝壳。实施例B对于锈菌、疮痂病、核腔菌属、小球腔菌属的活性疣顶单胞锈菌用含100mg/L活性成分的悬浮液对14天龄(2叶片阶段)的架豆植物喷雾至几乎溢出。然后存放至干。一天后,将处理过的植物用含1×105/ml新鲜收集的疣顶单胞锈菌的孢子的孢子悬浮液培养,然后在+23℃,大于95%相对湿度的高湿度箱中培养3天,然后在+24℃,60%相对湿度培养10天。
测试化合物的效力是通过与未处理的,相同培养的对照植物上的真菌侵袭程序相比较来测定的。在该测试中,下列化合物显示出至少90%的效力1.03;1.05;1.07;1.08;1.13;1.45;1.46;1.47;1.48;1.49;1.50;1.58;1.59;1.61;1.87;1.90;1.91;1.93;1.122;2.03;2.45;2.48;2.58;2.73;2.75;2.88;2.90;2.91;2.93;3.03;3.05;3.07和3.48。
使用相同方法测试化合物对下列病原体的作用小麦上的Puccinia triticina(10天龄植物),大麦上的麦类核腔菌,小麦上的Leptosphaerianodorum苹果上的苹果黑星菌(21天龄植物;孢子悬浮液含1%麦芽)。实施例C对于霜霉的活性用含100mg/L活性成分的喷雾悬浮液对6叶蕃茄植物喷雾至几乎溢出。一天后,将处理过的植物用含1×105/ml新鲜收集的致病疫霉的孢子囊的孢子悬浮液培养,然后在+18℃,大于95%相对湿度的高湿度箱中培养7天。测试化合物的效力是通过与未处理的,相同培养的对照植物上的真菌侵袭程度相比较来测定的。在该测试中,下列化合物显示出至少90%的效力1.03;1.13;1.48;1.58和1.61。
使用相同的方法测试这些化合物对葡萄藤上葡萄生单轴霉的作用。实施例D种子处理后的活性本发明化合物也可用于种子处理。用下列病原体通过活性外测试证实了有利的杀真菌活性麦类核腔菌,裸黑粉菌,Gerlachia nivalis,Leploshpaeria nodorum将高压灭菌的小麦种子与病原体的孢子或菌丝体一同培养,并用不同浓度测试化合物涂布,使得最终剂量为50g活性成分/100kg种子。然后将处理过的种子放置在琼脂板上,使病原体在+24℃暗室中生长3至8天。
测试化合物的效力是通过将由处理过的和未处理的培养的种子的真菌生长程度相比较来测定的。
为评估所述化合物的作物植物的耐受性,用上述剂量涂布小麦和大麦的健康种子。然后使种子在培养皿中在湿滤纸上,于高湿度,+18℃温度下萌发10天。记录植物损害。比较处理过的和未处理的秧苗的生长情况。
在该测试中,式I化合物显示至少90%的抗麦类核腔菌效力。
权利要求
1.式I化合物 其中R1是氢、甲基、乙基或三氟甲基,R2是氢、甲基、乙基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基或二C1-4烷基氨基,R3是C1-10烷基、C1-0卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基-C1-4烷基、芳氧基-C1-4烷基、芳氧基芳基、芳基芳基、杂芳基芳基、芳基-C1-4烷氧基芳基、芳基-C1-4烷氧基-C1-4烷基、杂芳氧基芳基、芳氧基-C1-4烷基芳基或被选自以下的基团取代的芳基-C(CH3)=N-O-CH2-芳基、-C(CH3)=N-C1-4烷氧基、-C(CH3)=N-O-CH(CH3)-芳基、-C(CH3)=N-C3-4链烯基氧基、-C(CH3)=N-C3-4炔基氧基或-CH2-O-N=C(CH3)-芳基,其中每个芳环可任选地被取代。
2.权利要求1的化合物,其中R3是C1-10烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苄基、苯乙基、苯氧基-C1-4烷基或苄氧基-C1-4烷基,其中每个芳环部分可任选地被一个或两个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氰基、硝基、芳氧基、芳基-C1-4烷氧基和芳基的基团所取代。
3.权利要求2的化合物,其中R3是C1-4烷基、苯基、苄基、苯氧基乙氧基、苄氧基乙氧基、联苯基、C1-4烷基苯基、C1-4卤代烷基苯基或卤代苯基。
4.权利要求1至3之任一项的化合物,其中R2是氢。
5.权利要求1至3之任一项的化合物,其中R1是甲基。
6.权利要求1的化合物,如式Ia所示 其中R2是氢、甲基或甲硫基,R4是氢或甲基,R5是氢、芳基、杂芳基、C1-4烷基、-CH2-O-C1-4烷基、-CH2-O-C3-7环烷基、-CH2-O-芳基、-CH2-O-CH2-芳基、-C(CH3)=N-C1-4烷氧基、-C(CH3)=N-C3-4链烯基氧基、-C(CH3)=N-OCH2-芳基,其中芳基可任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基的基团所取代;或是2-吡啶基氧基,它可任选地被一个或两个独立地选自C1-4烷基、卤素或硝基的基团取代;或是苯氧基,它可任选地被一至三个选自C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的基团取代;或是苄氧基,它可任选地被一至五个独立地选自卤素或C1-4烷基的基团取代,或任选地被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、硝基、C1-4卤代烷氧基或氰基的基团取代。
7.权利要求6的化合物,其中R5是氢、苯基、C1-4烷基、苯氧基甲基、苄氧基苯基、-C(CH3)=N-OCH3、苯氧基、苄氧基、-C(CH3)=N-烯丙氧基、-C(CH3)=N-苄氧基,其中苯基可任选地被一个或两个独立地选自氰基、甲基、甲氧基、硝基或卤素的基团取代。
8.权利要求1的化合物,选自下列一组α-[6-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[6-甲基-4(3-(2-氰基苯氧基)-苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[6-甲基-4(3-(1-甲氧亚氨基乙基)-苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[6-甲基-4(3-异丙基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[6-甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[2-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[2-甲硫基-6-甲基-4(3-三氟甲基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[2,6-二甲基-4(3-苯基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;α-[2,6-二甲基-4(3-甲基-5-异丙基苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯;和α-[6-二甲基-4(3-(2-甲基苄氧基)-苯氧基)-5-嘧啶基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯。
9.杀灭植物致病真菌的方法,包括对真菌或其习生地施用杀真菌有效量的权利要求1的式I化合物。
10.杀真菌组合物,它包括权利要求1所述的式I化合物和农业上可接受的稀释剂。
11.制备权利要求1的式I化合物的方法,它包括O-甲基化式II化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明公开了式I化合物。已发现式I化合物及该类化合物在防治植物病原体方面的用途,以及便利这种应用的组合物,制备式I化合物的方法。所述式I化合物如上,其中R
文档编号C07D239/34GK1122800SQ9410754
公开日1996年5月22日 申请日期1994年7月11日 优先权日1993年7月12日
发明者M·艾伯利, F·肖布, G·W·克雷格 申请人:山道士有限公司