专利名称：用于治疗呼吸道哮喘和炎症的杂环胺类的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环胺类化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
更具体地说，本发明涉及具式(Ⅰ)的化合物
它们单一的对映体及非对映体形式，它们的混合物，以及它们可用作医药的酸或碱的加成盐，其中B为-CO-，CH2OCO-，-CH2OCS-，-CH2NHCO-，-CH2NHCS-基团;
D为含有1-3个氮原子的5-6元杂环，该杂环可任意地被1或2个氨基，单一C1-C6-烷氨基，单一C3-C7链烯基或单-C3-C7-烷炔氨基，双-C1-C6-烷氨基，(C1-C6)烷基(C3-C7)链烯氨基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基基团所取代;Ra和Rb为氢，C1-C3烷基，或和它们相连的碳原子一起组成一个C3-C6环烷基;
n为1-4的整数。
C1-C3或C1-C6-烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正己基。
带有1-3个氮原子，且任意被1-2个氨基所取代的5-6元杂环基团的实例是〔2，6-双(二乙氨基-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(烯丙氨基-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双炔丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3-乙氨基吡啶-2-基〕。
单-C1-C6-烷氨基的实例有甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，正丁氨基，叔丁氨基。
单-C3-C6-链烯基或单一链烯氨基的实例有烯丙氨基，炔丙氨基。
双-C1-C6-烃氨基有二甲氨基，二乙氨基，甲基乙氨基，甲基丙氨基，甲基异丙氨基，二异丙氨基，甲基正丁氨基。
(C1-C6)烷基-(C3-C7)链烯氨基的实例有甲基烯丙氨基，乙基烯丙氨基，丙基烯丙氨基，异丙基烯丙氨基。
Ra和Rb较好的是氢，甲基，乙基，或与和它们相连的碳原子一起构成环丙基，环戊基或环己基。
尤其可取的具式(Ⅰ)的化合物是，其中B为-CO-或-CH2OCO-基团;D为选自由〔2，6-双(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔3，6-双(二乙氨基)-吡啶-2-基〕及〔3-乙基氨基吡啶-2-基〕基团组成的杂环;Ra与Rb相同，为氢或甲基，且n＝1。
酸或碱基团可分别地与药学上可接受的碱和酸成盐。所得到的无毒性的盐均包括在本发明的范围之内，式(Ⅰ)化合物的单一对映体，非对映体，非对映体混合物以及外消旋体也包括在内。式(Ⅰ)化合物既可与药学上可接受的无机酸结合又可与药学上可接受的有机酸结合，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，狐骨髓酸(ossalic acid)、酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，乙醇酸，葡萄糖酸，萄糖醛酸，琥珀酸，马来酸，富马酸等。羧基基团可与各种性质的碱成盐，其前提是该类盐是可以用作医药的。所述的盐的实例包括铵，钠，钾，钙，镁，铝，铁，锌，铜或药学上可接受的有机碱，例如精氨酸，赖氨酸，组氨酸，甲胺，乙胺，二甲胺，二苄胺，吗啉，苯基甘氨酸及D-葡萄糖胺。
通常认为带有哌嗪喹唑啉的脯氨酰胺可作为ACE抑制剂(Sankyo Co.，JP8291，987;C.A.，97198218W，1982)，带有N-甲基哌嗪的N-氨甲酰基脯氨酰胺可用作杀丝虫剂(Zndian J.Chem.，Sect.B，1987，26B(8)，748-751)。
本发明化合物显示出很有价值的药理学性质，特别是在治疗支气管反应过度方面。
支气管反应过度是哮喘病的一种临床症状，人们认为，它是支气管粘膜反常及潜在的收缩性和敏感性的一种直接结果。
在体育锻炼或劳动后和/或在接受外界刺激如吸入雾、污染物、过敏原及自体有效物质后支气管反应过度可以引起急性的哮喘危象。
支气管反应过度条件可用实验模型来模拟，其包括在体重为400-450g的雄性豚鼠体内用尿烷和溴化双哌雄双酯麻醉，并保持动力通气的条件下进行PAF输注实验(600μg/l)。
PAF被认为是一种极基重要的与气道炎症过程有关的介质之一，输注实验进行一小时后，PAF可对特异的且不同的物质引起过度反应(支气管收缩)。
本发明化合物的活性在药理学模型中可通过防止PAF诱发的过度反应来显示，其作法是测量肺吹入压力的增加(根据Konzett和Rossler的改良方法，Naun.Schmied.Arch.Exper.Pathol.Pharmacol.191，71，1970)。
在给予PAF10分钟前、给予本发明化合物，剂量在2-50μg/kg之间变化。结果显示，本发明化合物具有保护性作用，其作用时间至少持续4-6小时，并对PAF-诱发的反应过度有降低作用。这些药理作用与剂量有关。
以上所示清楚地证明本发明化合物可以用于治疗人体呼吸道哮喘及阻塞状况，并且还可以治疗炎症、。为了达到所期的治疗应用，将本发明化合物制成药物组合物的形式给药，后者可用常规的赋形剂及技术，例如《Remington制药技术手册》，Mack Pub.Co.，N.Y.，USA，17th ed.，1985中所述。并且可采用肌肉内，静脉内，口服，喷雾及直肠等途径给药。
给药的日剂量取决于许多因素，如病情程度及病人的状况，通常是按70kg/人给予患者1-50mg的本发明化合物，每天一或多次。
具式(Ⅰ)的化合物可按下法制备，使具式(Ⅱ)的化合物(其中B
和D的定义同上)与具式(Ⅲ)的化合
物进行反应(其中Ra，Rb及n的含义同上，R为C1-C6-烷基，苄基，烯丙基或其他较易除去的基团;E为卤素(氯、溴)，N-咪唑基，OH，O-羟基琥珀酰亚胺基，或与羰基一起，与羧酸或磺酸(例如三氯甲磺酸)形成混合酸酐)，生成具式(Ⅰa)的化合物。
通过常规的反应，可将具式(Ⅰa)化合物转化为具式(Ⅰ)的化合物a)当R为C1-C6-烷基时，用各种浓度的无机碱(如钠，钾，锂的氢氧化物)在各种溶剂中(如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺)进行水解反应;
b)当R为烯丙基或苄基时，用各种催化剂〔如各种浓度的Pd/C，Raney镍，四重(三苯基膦)钯等〕，在各种溶剂中(如甲醇，乙醇，甲苯，二氯甲烷)进行催化氢化反应，或通过氢转移步骤，例如在Pd/C存在下使用甲酸铵，环己烷或次磷酸钠等在溶剂(如水低级醇或它们的混合物)中进行反应。
式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应通常在有合适的碱的存在下，于情性溶剂中进行。当E-CO-为羧基时(E＝OH)，反应在有缩合剂如碳化二亚胺，异腈等存在下，于惰性溶剂中进行。
式(Ⅱ)化合物的制备是从具式(Ⅳ)的酸开始的，
其中R1为合适的保护基，其可用下述反应及分子中存在的功能基合适地除去。常规的式R1保护基团有叔丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧羰基。式(Ⅳ)化合物有市售，或可通过常规用广泛知晓的反应(文献有报导)从脯氨酸制得。如果所述的化合物作对映体无法买到其单一形式的纯品，其可通过用常规的方法，如使用具有光学活性的碱与之反应成盐，然后将非对映体盐进行拆分来解决。
在那些具式(Ⅴ)化合物中式(Ⅳ)产品的转化
(其中R1的定义同上)可按常规方法进行。
具体讲a)由化合物(Ⅳ)生成化合物(Ⅴa)的合成方法可通过将羧酸转化成琥珀酰亚胺基酯，酰氯，混
合酸酐，酰咪唑化合物或羧基化合物的其它活性衍生物，然后将它们与具式(Ⅵ)的胺化合物进行缩合
b)化合物(Ⅴb)的合成
(其中X＝O或S)可从式(Ⅳ)化合物开始，通过将羧基，或相应的混合酸酐或它们的相应羧酸酯衍生物还原成伯醇(-CH2OH)来完成，后者可与羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑反应后再与具式(Ⅵ)的胺反应转化为氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯。对脯氨酸上羰基基团或其相应混合酸酐还原成醇的这一过程，可采用常规的还原剂，如二硼烷或碱金属或碱土金属的硼氢化物;
c)具式(Ⅴc)的化合物的合成
(其中X＝O或S)可通过将步骤b)中所得的醇转化成相应的胺，此转化过程是按照Mifsunobu反应，采用二叔丁亚氨基二羧酸酯作亲核剂，随后用气态盐酸或三氟乙酸对氨基进行去保护反应来实现。所得胺可分别和羰基或硫代羰基二咪唑反应，以及随后的与式(Ⅵ)胺反应转化成相应的尿素或硫脲。
化合物(Ⅴ)转化成化合物(Ⅱ)的过程是通过使用常规的，但又是特异的，且对所用保护基有选择性的去除方法来完成的，特别地，在BOC-衍生物情况下，采用三氟乙酸或碘化三甲基甲硅烷作去保护剂。
用文献中报导的常规方法，可以获得式(Ⅲ)化合物。
下列实例和制备将进一步说明本发明。浓度%以W/V(重量/体积)比来表示。如果没有用(+)及(-)符号说明，则所述化合物应被看作是外消旋体混合物。它们的丙酸单烷基或单苄基酯及酰氯化合物是文献已知的，或无论如何它们可根据广泛出现的文献报导中所述的方法来制备。
实例1在0℃时，有惰性气体保护且搅拌下，将溶有2.9g N-羟基琥珀酰亚胺的10ml四氢呋喃溶液加到含有2.5g BOC-L-脯氨酸的无水四氢呋喃(10ml)溶液中，然后将上述溶液滴加到含有2.1ml吗啉代乙基异腈的5ml四氢呋喃溶液中，并继续在室温下搅拌2小时;反应混合物用1N盐酸酸化至pH(石蕊试纸)呈酸性，然后用乙酸乙酯(3×10ml)进行提取。合并有机层，减压浓缩得结晶状的BOC-L-脯氨酸琥珀酰亚胺基酯，后者经过滤分离，得2.69g产品，m.p.128-130℃。将1g的BOC-L-脯氨酸琥珀酰亚胺基酯溶于乙腈(7ml)中，在室温、惰性气体存在并搅拌下，将溶于乙腈(5ml)中的0.97g N-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪加入。5小时后，将反应混合物在减压下浓缩至小体积，然后加入饱和NaHCO3溶液至微碱性。混合物用乙酸乙酸(3×10ml)提取，合并有机相，在减压下浓缩至小体积。加入乙醚后得1.5g(-)-N-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N′-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-哌嗪沉淀物，m.p..148℃(经异丙醚重结晶后)，〔α〕D＝-20.25°(C＝2.01乙醇)。
实例2按照上述实例1所述的方法，使溶于乙腈中的BOC-脯氨酸N-羟基琥珀酰亚胺基酯与合适的N-取代哌嗪进行反应，可以制备得到下列N，N′-双取代哌嗪
N′-〔吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(烯丙基氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.168-170℃，〔α〕D＝-20.7°(C＝2乙醇)，(+)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，〔α〕D＝+20.2°(C＝2.03乙醇)，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.125℃，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3-5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，〔α〕D＝-19.3°(C＝2.07乙醇)，(+)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，〔α〕D＝+19.8°(C＝2.01乙醇)，
N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基)羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪。
实例3在搅拌且有惰性气体存在下，向溶于10ml二氯甲烷甲烷中的1.4g(-)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪中加入2.54ml三氟乙酸。室温反应3小时后，将反应混合物用1N NaOH调至碱性，然后用二氯甲烷提取，反复用水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用乙醚结晶得粗产品，950mg(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.143℃，〔α〕D＝-65，75°(C＝0.23乙醇)。
实例4根据实例3所描述的方法，使实例2中所描述的N，N′-二取代哌嗪进行反应，以制得下列N′-取代的N-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕哌嗪
N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌哌m.p.172-174℃，〔α〕D＝-56，6°，(C＝1.88乙醇)(+)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.148-151℃，〔α〕D＝+53，5°((C＝2.02乙醇)，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.137℃，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N′-〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，油状，〔α〕D＝-43.3°(C＝2.56乙醇)，(+)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，〔α〕D＝+48.4°(C＝2.01乙醇)，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-3，6-双(烯丙氨基)-吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪。
实例5在0℃并搅拌下，向溶于20ml乙腈中的0.8g(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪中加入0.22g KHCO3及5ml含有0.28ml乙基丙二酰氯的乙腈溶液。室温搅拌4小时后，加入水(50ml)，反复用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有机层，Na2SO4干燥，减压蒸发。残渣(0.86g)经硅胶柱层析(以己烷/乙酸乙酯＝1∶1为洗脱液)纯化，得0.6g(-)-N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.115℃，〔α〕D＝-23.95℃(C＝0.2乙醇)。
实例6按照实施例5所述方法，以实例4中的N，N′-二取代哌嗪及丙二酸单酯酰氯化物作为起始物，可以制备下列任意的2，2-二取代哌嗪，
N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.嗪70-172℃，〔α〕D＝-26.5°(C＝2.19乙醇)，(+)-N′〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.133-135℃，〔α〕D＝+26.5°(C＝2.14乙醇)，N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.127-129℃，N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.盐酸盐80-85℃，〔α〕D＝-20.6°(游离碱，C＝2.09乙醇)，(+)-N′-〔(1-乙氧基丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，〔α〕D＝+20.1°(C＝2.01乙醇)，N′-〔(1-乙氧基丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-乙氧基丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪N′-〔(1-乙氧基丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-乙氧基丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基-N-〔2，6-双(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.144-145℃，〔α〕D＝-26.5°(C＝0.23乙醇)，N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基-N-〔4，6-双(烯丙氨基-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′〔(1-苯氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(吡咯烷基-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-苄氧丙二酰吡咯烷-2-基)羰基〕-N-3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，′-二甲基)苄氧基丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基)嘧啶啶4-基〕-哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-(2′，2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〔哌嗪，m.p.104-106℃，〔α〕D＝43.2°(C＝0.24乙醇)，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双〔烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-3，6-双(烯丙氧基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)苄氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪。
实例7在搅拌并有惰性气体存在下，将80μl NaOH溶液(35%水溶液)加到溶于5ml甲醇的0.5g(-)-N′〔(1-乙氧丙二酰吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪中，继续搅拌20多个小时，然后加入NaHCO3，使反应混合物呈中性，经硅藻土过滤，减压蒸除溶剂。粗品(0.52g)经硅胶柱层析纯化(以二氯甲烷/甲醇＝9∶1作洗脱液)，得0.43g(1)-N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.208-211℃，〔α〕D＝-21.7°(C＝0.3乙醇)。
实例8将1.5g(-)-N′-〔(1-苄氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪溶于20ml甲醇及6ml甲苯组成的混合物中，然后在氮气氛下小心地加入1.5g 10%Pd/C。在常压下，使用VOGELS实验有机化学教科书第五版，Longman科学与技术(USA John Wiley & Son，Inc.)1989，89-92页中所述的仪器对反应混合物进行催化氢化。反应10分钟后，经硅藻土塞垫滤除催化剂，减压蒸除溶剂，用乙醚(5ml)重结晶粗品，得1.1g(-)-N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.205-207℃，〔α〕D＝-19.25°(C＝0.21乙醇)。
实例9按照实例7或实例8中所述的方法，以实例6中提及的合适的酯为起始物，可以制备得到下列羧酸N′-〔(1-(1′-丙二酰)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.193-195℃，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.200-201℃，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钠盐)188-191℃，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钾盐)179-180℃，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3-乙基氨基吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钠盐)171-174℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.166-168℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.160-163℃，〔α〕D＝-28.4°(C＝0.2乙醇)，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.170-172℃，
N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.180-181℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.钠盐189-192℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕-哌嗪，m.p.(钾盐)195-200℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)-羰基〕-N-〔3-乙基氨基吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钾盐)206-208℃。
实例10在用盐水冷却至-10℃的条件下，向BOC-(L)-脯氨酸的60ml无水四氢呋喃中加入6.1ml三乙胺及1g4A的分子筛，然后使之保持在-5℃以下，向其中滴加溶有4，16ml氯甲酸乙酯的5ml无水四氢呋喃溶液。搅拌30分钟后，过滤反应混合物，除去沉淀出来的三乙铵氯化物，减压下将滤液浓缩至30ml。然后将所得溶液滴加到含有7.5g硼氢化钠的50ml无水四氢呋喃悬浮液中，并用盐水冷却至-10℃。2小时，向其中加入200ml饱和的NaH2PO4溶液，用水/冰保持其温度在0℃下，然后用乙酸乙酯进行提取(3×50ml)。合并有机提取液，反复用饱和的NaHCO3水溶液进行洗涤(3×30m)。用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残渣经已烷重结晶，得6.1g BOC-(L)-脯氨醇，m.p.59-60℃，〔a〕D＝-54.9°(C＝0.2乙醇)。
实例11在搅拌并有惰性气体存在下，先将3g BOC-(L)-脯氨醇的100ml无水四氢呋喃溶液用水/冰冷却至0℃，然后向其中分份加入2.9g羰基二咪唑，而后将反应混合物升温至室温，继续搅拌3小时。向所述溶液中分份加入4.5g N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，再搅拌18小时。然后向其中加入400ml饱和NaH2PO4溶液，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，所得的7.5g残渣用硅胶柱层析纯化(以己烷/乙酸乙酯＝7∶3作洗脱液)，得到5，5g(-)-N′-〔(1-(叔丁氧羰基)-吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.147℃，〔α〕D＝-32°(C＝0.25乙醇)。
实例12
将17.4ml三氟乙酸滴加到10g(-)-N′-〔(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪的300ml二氯甲烷溶液中。约18小时后，向其中加入400ml IN的NaOH溶液，然后用二氯甲烷(3×150ml)提取。合并有机层，用水(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用异丙醚/乙酸乙酯＝9∶1对残渣进行重结晶，得6.5g(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.137-138℃，〔α〕D＝-8.7°(C＝0.23乙醇)。
实例13在搅拌并有惰性气体存在下，将3，4g2，2-二甲基丙二酸单苄酯的75ml无水二甲基甲酸胺溶液用冰盐冷却至0℃，然后向其中依次加入3，77g 1-羟基苯并三唑，1，55ml N-甲基吗啉，6g(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，最后再加入5，35g N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐的25ml二甲基甲酰胺溶液。加温使混合物升至室温，继续搅拌18个多小时。减压蒸除溶剂，向其中加入200ml饱和NaHCO3溶液，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有机层，用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得10.2g粗品，经硅胶柱层析纯化(300g硅胶，以石油醚/乙酸乙酯＝1∶1作洗脱液)，得6.5g(-)-N′-〔(1-(3′-苄氧-2′，2′-二甲基丙二酰基-1′-基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，其为浅棕色泡沫状。再将6.45g(-)-N′-〔(1-(3′-苄氧-2′，2′-二甲基丙二酰基-1′-基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪溶于100ml甲醇及40ml甲苯组成的混合物中，小心地向上述溶液中加入0.65g10%Pd/C，在常压下，使用VOGEL实用有机化学教科书，第五版，Longman科学与技术(USA John Wiley & Son.Inc.)1989，第89-92页中所描述的仪器，对上述混合物进行催化氢化反应。10分钟后，经硅藻土塞垫过滤掉催化剂，减压蒸除溶剂。粗品经异丙醚重结晶，得5，5g(-)-N′〔(1-(2′，2′-二甲基丙二酰基-1′-基〕吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.159-160℃，〔α〕D＝-49.8°(C＝0.21乙醇)。
实例14按照实例11，12，13所描述的方法，以合适的N-取代哌嗪及任意的2，2-二取代的丙二酸单烷基或单苄基酯为起始物，可以制备得到下列N，N′-二取代哌嗪N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.168-170℃，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕-哌嗪，m.p.169-170℃，〔α〕D＝-38.1°(C＝0.2乙醇)，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.177-181℃，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.钠盐，198-199℃。
N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钠盐)203-205℃，N′〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕N-〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钠盐)200-201℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-双(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.161-162℃，
N′-〔(1-(2′2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)-甲氧羰基〕-N-〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.167-170℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)-甲氧羰基〕-N-〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.172-173℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)-甲氧羰基〕-N-〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钾盐)206-207℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)-甲氧羰基〕-N-〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶啶2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)-吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钠盐)210-213℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(钾盐)220-225℃。
权利要求
1.具式(Ⅰ)的化合物
它们单一的对映体及非对映体形式，它们的混合物以及它们可用作医药的酸和碱的加成盐，其中B为-CO-，-CH2OCO-，-CH2OCS-，-CH2NHCO-，-CH2NHCS-基团；D为含有1-3个氮原子的5-6元杂环，该杂环可任意地被1或2个氨基，单-C1-C6-烷氨基，单-C3-C7-链烯基或单-C3-C7炔氨基，二-C1-C6-烷氨基，(C1-C6)烷基(C3-C7)链烯氨基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基等基团所取代；Ra和Rb为氢，C1-C3烷基，或和它们相连的碳原子一起组成C3-C6-环烷基；n为1-4的整数。
2.权利要求1中的化合物，其中D选自〔2，6-双(二乙氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(烯丙氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-双(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-双(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-双(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔3，6-双(二乙氨基)-吡啶-2-基〕，〔3，6-双(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双(烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双炔丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-双(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3-乙氨基吡啶-2-基〕。
3.权利要求1-2中的化合物，其中B为-CO-或-CH2OCO-基团;D为选自〔2，6-双(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-双(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔3，6-双(二乙氨基)吡啶-2-基〕及〔3-乙氨基吡啶-2-基〕的杂环;Ra与Rb相同，为氢或甲基，且n＝1。
4.制备权利要求1-3中化合物的方法，其特征在于，使式(Ⅱ)的化合物
(其中B和D的含义同上)与具式(Ⅲ)的化合物
〔其中Ra，Rb及n的含义同上，R为C1-C6-烷基，苄基，烯丙基或其他可较容易被除去的基团;E为卤素(氯，溴)，N-咪唑基，OH，O-羟基琥珀酰亚胺基或与羰基一起，与羰酸或磺酸形成混合酸酐〕进行反应，生成具式(Ⅰa)的化全物，
然后通过将-COOR基团转化成-COOH基团，使化合物(Ⅰa)转化成化合物(Ⅰ)。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于使具式(Ⅰa)的化合物
(其中B，D，Ra，Rb和n的含义同上，R为C1-C6烷基)在合适浓度的无机碱及合适的溶剂中转化成式(Ⅰ)化合物。
6.权利要求4中所述的方法，其特征在于将具式(Ⅰa)的化合物
(其中B，D，Ra，Rb和n的含义同上，且R为烯丙基或苄基)经催化氢化转化成式(Ⅰ)化合物。
7.权利要求6中的方法，其特征在于，催化氢化反应所使用的催化剂选自各种浓度的Pd/C，Raney镍，四重-(三苯基膦)钯，反应是在合适的溶剂中通过氢转移步骤来进行的。
8.含有权利要求1-4中化合物作为活性成份的药物组合物。
9.权利要求1-4中化合物作为治疗剂的用途。
10.权利要求1-4中化合物用来制造具有抗呼吸道哮喘及抗炎症活性药物的用途。
全文摘要
用于治疗呼吸道哮喘和炎症的杂环胺类，具式(Ⅰ)的化合物其中Ra，Rb，B和D的含义见说明书中所述；及其制备方法。本发明化合物具有抗呼吸道哮喘和炎症的活性。
文档编号C07D403/12GK1088580SQ9311815
公开日1994年6月29日 申请日期1993年9月27日 优先权日1992年9月30日
发明者G·朗, S·斯皮内利, A·罗兹, S·德·阿洛, L·加利科 申请人:意大利柏林格·曼海姆股份公司