专利名称：哌啶衍生物及其制备和在治疗学上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及到哌啶衍生物，它们的制备及其在治疗学上的应用。
本发明中的化合物具有式(Ⅰ)的结构
其中R1是一个氢原子，或者是一个直链或支链的(C1-C6)烷基。
R2是一个氢原子，或者是一个直链或支链的(C1-C8)烷基。
Z和Z1是相互独立的，分别可为下列基团之一一个氢原子，一个氯原子，一个羟基，一个氨基，一个硝基，一个羟甲基，一个(C1-C2)烷基，一个(C1-C8)烷氧基，一个直链或支链的(C1-C5)烷氧羰基，一个芳基(C1-C2)烷氧基，Z处于4，6或7位，Z和Z1不能同时是一个氢原子。
按照本发明，优选的化合物是其中Z在7位的式(Ⅰ)化合物。
在这些化合物中，特别优选的化合物是其中Z1为一个氢原子的化合物。
它们能以游离碱的形式存在或与药学适用的酸形成加成盐而存在。结构为式(Ⅰ)的一种内消旋式的化合物构成本发明的一部分。
按照本发明，用反应式(Ⅰ)所阐明的方法能够制备式(Ⅰ)的化合物。反应式Ⅰ
使式(Ⅱ)的苯并咪唑的一种衍生物(其中R2、Z和Z1如同前面定义)和式(Ⅲ)的哌啶的一种衍生物(其中R1如前面定义)反应，该反应在一种溶剂(如异戊醇)中进行。按文献所述的技术或专业人员熟悉的知识，由式(Ⅰ)化合物(其中Z1为一个硝基)得到了其中Z1为一个氨基的式(Ⅰ)化合物。
按文献所述的技术或专业人员熟知的知识，其中Z和Z1为羟基的式(Ⅰ)化合物相应地由其中Z和Z1为甲氧基的式(Ⅰ)化合物得到。
按文献所述的技术或专业人员熟知的知识，其中Z或Z1为羟甲基的式(Ⅰ)化合物相应地由其中Z或Z1为烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物得到。
起始化合物可购买得到，或如文献所述的方法获得，也能按文献所述或专业人员熟知的方法制备。
按照在J.Prakt.Chem.，1930，127，20所述的技术制备了2-氯-3-硝基酚。
按照在Chemical Abstract 67108597 χ所述的技术制备了2-氯-4(7)-甲氧基苯并咪唑。
按照欧洲专利0459136所述的技术制备了2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯。
按照在Heterocycle，1987，26，No.92433所述制备了4-氯-5-硝基-苯-1，2-二胺。
按照在J.Med.Chem.，1986，29，1178-83及欧洲专利No.0039190所述的相近的方法制备了式(Ⅱ)化合物。
在Arch.Pharmaz.，(Weinheim，Ger.)1973，306(12)，934-42和欧洲专利0197840中叙述了4-(1H-咪唑-4-基)哌啶。
4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶叙述在J.Med.Chem.1986，29，2154-63中。
随后的实施例1至4阐明某些式(Ⅱ)化合物的制备。
随后的实施例5至9详细阐明本发明化合物的制备。
微量分析、红外光谱和核磁共振谱证实了所得化合物的结构。
实施例12-氯-1-(1-甲基乙基)-7-苯甲氧基-1H-苯并咪唑1.1. 2-氯-3-硝基酚将73克(0.52摩尔)3-硝基酚在2升6N盐酸中加热溶解。在冰浴中将混合物冷却到28-30℃。以1.5小时加入溶于500毫升水中的32克(0.26摩尔)氯酸钾，加完后保持28-30℃搅拌30分钟。将混合物冷却至15℃并加入1升二氯甲烷。分离各相，有机相用水洗。将有机相干燥然后蒸发。残余物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(80/20)的混合物洗脱。在甲苯中重结晶，得到产品29克。熔点130℃;产率32%。
1.2. 2-氯-1-硝基-3-(苯甲氧基)苯在250毫升的三颈圆底烧瓶中，将1.43克(0.036摩尔)60%氢化钠的溶液加入到25毫升二甲基甲酰胺中。在室温下加入在1.1中获得的6克氯化衍生物，然后逐滴加入6.6克(0.039摩尔)溴甲基苯。在室温下将混合物搅拌24小时，将反应物投入冰水和己烷的混合物中。将产物去水，用冰水和己烷的混合物洗涤，然后在60℃真空干燥，得8.4克产品。熔点94℃，产率92%。
1.3. N-(1-甲基乙基)-2-硝基-6-(苯甲氧基)苯胺前面1.2中所得的8.4克(0.032摩尔)氯化衍生物放于20毫升异丙胺中。在高压釜中用油浴于110℃加热18小时。蒸发过剩的胺，加入水和乙醚的混合物进行后处理。收集有机相，水洗，干燥，蒸发。得8.2克产物，产率90%。
1.4. N2-(1-甲基乙基)-3-(苯甲氧基)苯-1，2-二胺将100毫克(0.44毫摩尔)氧化铂加入到装有25毫升乙醇的250毫升的Parr烧瓶内，在15磅/平方英寸的压强下使之氢化15分钟。然后加入前面1.3中所得的硝化衍生物0.5克(0.0017摩尔)。将混合物放置5分钟。滤去催化剂，蒸发溶剂。残余物转溶在乙醚中，依次用1N氢氧化钠溶液和水洗涤，将有机相干燥并蒸发。
产率92%。
1.5. 1-(1-甲基乙基)-7-(苯甲氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮把前面1.4中所得的6.6克(0.026摩尔)二胺和2.2克(0.036摩尔)尿素的混合物在175-180℃加热两小时。把残余物转溶入水和乙醚的混合液中进行处理随后蒸发。最后的胶状残渣用乙醚处理随后过滤。
得到了4.6克产品。
熔点224℃，产率64%。
1.6. 2-氯-1-(1-甲基乙基)-7-苯甲氧基-1H-苯并咪唑将前面1.5中所得的4克(0.014摩尔)化合物放在50毫升磷酰氯中加热回流1.5小时。蒸发溶剂并使之冷却到0℃。用水/氨水的混合物使之碱化直到pH＝8。用乙醚/二氯甲烷混合液萃取。将萃取液干燥并蒸发。用硅胶柱层析纯化残余物，以甲醇/二氯甲烷(2/98)混合液洗脱。
得产物2克。
产率48%。
实施例22-氯-4(7)-甲氧基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑方法1向5.3克(0.029摩尔)2-氯-4(7)-甲氧基-1H-苯并咪唑的30毫升二甲亚砜溶液和4.41克(0.032摩尔)碳酸钾的混合物中加入3.74克(0.031摩尔)2-溴丙烷。然后将混合物在60℃加热3小时。将反应混合物倾于水中，用乙醚萃取，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相干燥、过滤、并蒸发。所得粗产品用硅胶柱层析纯化，以环己烷/乙酸乙酯(4/1)混合液洗脱。得到了2.5克2-氯-4-甲氧基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑(A)和2.5克2-氯-7-甲氧基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑(B)。
A熔点99-101℃，产率40%。
B熔点63℃，产率40%。
方法2按实施例1所述的方法，由2-氯-1-甲氧基-3-硝基苯制备2-氯-7-甲氧基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑。
熔点63℃，产率40%。
实施例32-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯3.1. 2-[(1-甲基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯在0℃及氩气氛下，向在100毫升二甲亚砜中的34克(0.11摩尔)2[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯溶液中，分批加入60%氢化钠的溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟。加入55.9克(0.33摩尔)2-碘丙烷，再将混合物在80℃加热4小时继而在室温放置48小时。加入水进行水解，用乙酸乙酯萃取3次。收集有机相，依次用水及饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸发。
3.2. 3-氨基-2-[(1-甲基乙基)氨基苯甲酸乙酯在2.7克载于碳上的钯(10%)存在下，将在250毫升乙酸乙酯中的前面3.1中所得的27克(0.011摩尔)硝化衍生物的溶液在45℃和常压下氢化5小时。滤出催化剂，蒸发溶剂并用硅胶层析纯化残余物，以己烷/乙酸乙酯(9/1)混合液洗脱。得到油状产物。
3.3. 1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯将前面3.2中所得的二胺5克(0.023摩尔)和尿素4克(0.066摩尔)的混合物在180℃下加热8小时。残余物在乙醚中处理然后过滤。
产率60%。
3.4. 2-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯将3.2克(0.013摩尔)前面3.3中所得的苯并咪唑酮在25毫升磷酰氯中加热回流20小时。蒸发磷酰氯，用氨水将残余物碱化到pH＝8并用乙酸乙酯萃取。收集有机相，蒸发并干燥。用硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)混合液洗脱。
实施例42，5-二氯-6-硝基-1H-苯并咪唑4.1. 5-氯-6-硝基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将14克(0.074摩尔)4-氯-5-硝基-苯-1，2-二胺和13.44克(0.226摩尔)尿素的混合物在180℃加热4小时。冷却反应混合物并蒸发至干。用甲醇处理残余物再重新蒸发。在乙醚中捣碎残余物，过滤得固体。此产物在以后的步骤中利用。
4.2. 2，5-二氯-6-硝基-1H-苯并咪唑按照在实施例1.6中所述的方法，由前面4.1中所得的苯并咪唑酮制备该化合物。
产率32%。
实施例52-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基乙基)-7-(苯甲氧基)-1H-苯并咪唑，马来酸盐在4毫升异戊醇内，将按实施例1.6所述方法制备的氯化衍生物(1克(0.0033摩尔))和4-(1H-咪唑-4-基)哌啶(1克(0.0066摩尔))的混合物在120℃加热48小时。蒸发溶剂，用水和二氯甲烷的混合液处理残余物。分离各相，收集有机相，蒸发并干燥。用硅胶柱层析纯化残余物，以二氯甲烷/甲醇/氨(45/5/0.5)的混合液洗脱。
得到了0.9克纯产物。
产率73%。
在丙酮中制备马来酸盐，将碱性形式的产物溶在丙酮中，加入一相当量的马来酸的醇溶液，搅拌，蒸发，在丙酮中以马来酸盐的形式将产物重结晶。
熔点158-159℃。
实施例62-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-7-甲氧基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑在4毫升异戊醇中，将按实施例2所述方法制备的氯化衍生物(1克(0.0045摩尔))和4-(1H-咪唑-4-基)哌啶(1.34克(0.009摩尔))的混合物在120℃加热96小时。蒸发溶剂，用水和乙醚的混合液处理残余物。分离各相，收集有机相，用水和乙醚洗，蒸发并干燥。用硅胶柱层析纯化残余物，以二氯甲烷/甲醇/氨(45/5/0.5)的混合液洗脱。在含二氯甲烷、甲醇、乙醚的混合物中重结晶得1克纯产物。
得到了0.9克产物。熔点250-253℃。产率60%。
实施例72-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯按前面实施例5所述的方法，将前面3.4中所得的氯化衍生物和4-(1H-咪唑-4-基)哌啶反应。
加入一相当量的富马酸溶液，在乙醇中制备其富马酸盐。在搅拌和蒸发之后，将富马酸盐在乙腈中重结晶。
熔点163-165℃。产率53%。
实施例87-羟甲基-2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑在0℃下，向根据实施例7所述方法所制备的酯(0.6克(0.002摩尔))在10毫升四氢呋喃中的溶液，加入10毫升1M二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液。使之重新回到室温并搅拌，并维持搅拌24小时。加入四氢呋喃和水的混合液，过滤，用二氯甲烷洗涤，蒸发溶剂。以二氯甲烷/甲醇(8/2)的混合液洗脱，用硅胶柱层析纯化残余物。
如同在实施例7中所述那样制备富马酸盐。
熔点186-193℃(分解)，产率45%。
实施例92-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-5-氯-6-硝基-1H-苯并咪唑按实施例5所述的条件，将根据实施例4.2所述方法得到的氯化衍生物和4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶反应。
熔点≥250℃。产率40%。
下表阐明根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
表的说明在表的“F(℃)”一栏中F表示熔点，(dec)表示分解。
在表的“sel”一栏中Sel表示盐，(X∶Y)表示X摩尔的酸相应于Y摩尔的碱。
没有任何说明对表示该化合物为碱的形式，Chlor.代表盐酸盐，fum.代表富马酸盐，mal.代表马来酸盐。
N°表示化合物序号。
用本发明的化合物作了药理实验，表明了它们有益于作为有疗效的活性物质。
此外，根据Milburn和Peroutka所述的方法(J.Neurochem.，52，1787-1792，1989)的变式，也试验了这些化合物对[3H]喹哌嗪和存在于鼠的大脑皮层中的5-HT3型的5-羟色胺受体之间的结合的抑制效应。
在所有的实验中，采用Sprague-Dawley的雄性大白鼠，重150至200克。将其大脑皮层取出，并在20倍体积(重量/体积)的25mM Hepes缓冲液或者含有氯化钠(180mM)、氯化钙(2.5mM)、氯化钾(5mM)和氟化镁(1.2mM)的Hepes缓冲液(pH＝7.4)中，籍助PolytronTM捣碎机，将该大脑皮层均化。在4500xg的条件下，将该悬浮液离心10分钟，重新将小团块悬浮在最初体积的缓冲液中，必要时还含有0.05%的Triton X-100TM，并在37℃进行30分钟第一次孵育。接着如前述条件再进行两次离心，将最后的小团块用11.7倍体积的25mM Hepes缓冲液(pH＝7.4)处理。
在存在或没有所研究的化合物的情况下，于25℃，在30分钟内，在1毫升的最终体积中，通过将150微升膜悬浮液与放射配位体(0.8nM)一起孵育，以测定[3H]喹哌嗪(51.6-69.8居里/毫摩尔，New England Nuclear，Boston，Ma，USA)的结合。在0.1μm的氟苯哌苯醚和1μM的氟哌喹酮(Ketanserine)的存在下进行孵育。在1μM的Ondansetron存在下测定非特异性结合。在孵育之后，用5毫升50mM冰冷的三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-HCl)缓冲液(pH＝7.4，0℃)稀释试验的混和物。通过在Whatman GF/BTM滤器上过滤，收集这些膜，滤器预先用0.05%的聚乙烯亚胺处理过，并以50mM冰冷的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液将其洗涤3次，每次用5毫升缓冲液洗。
滤饼上保留的放射性用液体闪烁谱仪测定，其效率为50-60%。
这些结果用所研究的化合物的(IC50)浓度来表示，此浓度表示能抑制50%的[3H]喹哌嗪结合，由作图或数字法确定。在此试验中，本发明最活性的化合物的特征为IC50低于1nM(10-9M)。
同样地，也试验了本发明的这些化合物对Bezold-Jarisch反应的效应。此效应即因静脉注射5-羟色胺引起的强烈心动过缓。此反应引起迷走神经特异的5-HT3接受体的刺激，这引起去极化作用，因此引起乙酰胆碱的分泌，而后者是天然的迷走神经的传导体。
用尿烷(通过内腹膜，1至25克/公斤)麻醉Sprague-Dawley雄性大白鼠，通过用放在颈动脉的导管测量血压。利用压力的脉冲启动一个心率计。导管放在两股静脉中以利于这些产品的静脉给药。
在所研究的化合物注射前及注射后，画出了因注射剂量为30微克/公斤的5-羟色胺而引起的心动过缓的剂量/响应曲线。
在该试验中，本发明最有活性的化合物对因静脉注射5-羟色胺(剂量为10微克/公斤)引起的心动过缓的抑制至少为50%。
按照Costall等所述的方法(Neuropharmacology 25(8)，959-961，1986)，也研究了本发明的这些化合物对白鼬(雄性，1至1.4公斤)的呕吐效应。
用氯烷麻醉，施予(经颈静脉)受试化合物或生理盐水，随即静脉灌注顺铂(10微克/公斤，10分钟)。
随后以3小时观察这些动物，记数呕吐发作的次数，痉挛和呕吐的总数，以及出现第一次发作的推迟情况。
在此试验中，本发明的最有活性的化合物通过口服用药，剂量低于5毫克/公斤，显示抗吐效果。
最后，按Craig和Clarke，J.Pharm.Exp.Ther.，252(3)，1378-1386，(1990)，研究了本发明的化合物对豚鼠回肠的非典型5-HT受体(5-HT4)的效果。
对300至400克重的雄性Jegard三色豚鼠击其头部致昏、放血致死。迅速从回肠-回盲部连接处取出约3公分长的一段回肠，用10毫升的Krebs tiedi缓冲液洗涤(缓冲液的组成以mM计NaCl＝118、CaCl2＝2.6、KCl＝4.9、NaH2PO4＝1、MgSO4＝1.2、NaHCO3＝25、葡萄糖＝11.7)。把回肠装在2毫升的吸管上，将纵向的肌肉小心地用浸透了Krebs缓冲液的牙医棉分开。器官连以一个等距离传感器，其底部张力为0.5克，并保持在37℃的Krebs浴中，并充以碳合气的气流。在停顿约30分钟之后，应用一个由连到Grass S88TM刺激器上的Champ H.Sachs F2H型电极产生的电刺激(0.2赫，1.5毫秒，超最大电压≤45伏)，直至收缩(或抽搐)呈稳定状态。这时在浴中加入3×10-7M的苯氧苄胺，这样减少收缩的幅度最多达约50%(≤30分钟)，随即在5分钟的时间间隔内把该器官洗涤6次。在第4次洗涤之前加入5-羟色胺(3×10-7M)。如有必要，在第六次洗涤之后通过降低电压以减小收缩到超最大幅度的50%。在1分钟的间隔内，通过累积加入所研究的化合物，画出浓度-效应曲线。
根据在由于超大电压而产生的收缩的水平上以及在用苯氧苄胺处理后恢复收缩幅度的能力来测量响应。
本发明化合物效用为所述受体的兴奋剂、部份兴奋剂或拮抗剂，它们中的一些在浓度低于10nM仍是活性的。
这些生物试验的结果表明，本发明的化合物是5-羟色胺受体的配位体。如同以上所述，它们特别和5-HT3和5-HT4受体发生相互作用。
因而它们能用来治疗和预防涉及到5-羟色胺受体的病症如由抗肿瘤治疗或麻醉用药引起的恶心和呕吐;中枢神经系统的失常如精神分裂、躁狂症、焦虑和抑郁;认识力失常如老年痴呆和阿尔采莫氏早老性痴呆;运动障碍，疼痛，头痛和偏头痛;酒精或药物的依赖或戒除的失常;肠胃功能紊乱如消化不良、消化道溃疡、胃灼热、肠胃气胀;心血管系统失常和呼吸紊乱。
为此，它们能与适当的赋形剂相结合，用于所有口服或非肠道用药如片剂、糖衣片剂、胶囊剂(包括硬明胶胶囊剂)、口服用或注射用的悬浊剂或溶液剂等等。可允许的服用剂量为0.005至5毫克/公斤，每日1至4次。
权利要求
1.符合式(Ⅰ)的一类化合物以及其药学适用的酸加成盐，
其中R1是一个氢原子，或者是一个直链或支链的(C1-C6)烷基，R2是一个氢原子，或者是一个直链或支链的(C1-C8)烷基，Z和Z1是相互独立的，分别可为下列基团之一一个氢原子，一个氯原子，一个羟基，一个氨基，一个硝基，一个羟甲基，一个(C1-C2)烷基，一个(C1-C8)烷氧基，一个直链或支链的(C1-C5)烷氧羰基，一个芳基(C1-C2)烷氧基，Z处于4，6或7位，Z和Z1不能同时是一个氢原子。
2.按权利要求1的化合物，其特征在于Z在7位。
3.按权利要求2的化合物，其特征在于Z1代表一个氢原子。
4.按权利要求1的一类化合物的制备方法，其特征在于使式(Ⅱ)的苯并咪唑衍生物与式(Ⅲ)的哌啶衍生物反应，
其中，R2、Z和Z1和在权利要求1中的定义相同，
其中，R1如权利要求1中的定义。
5.一种药物，其特征在于含有如权利要求1～3中任一项中的化合物。
6.一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1～3中任一项中的化合物，同时还含有各种适当的赋形剂。
全文摘要
符合式(I)的化合物和其药学适用的酸加成盐以及它们在治疗学上的应用。其中R
文档编号C07D401/14GK1087340SQ9311808
公开日1994年6月1日 申请日期1993年9月27日 优先权日1992年9月28日
发明者S·杰汉姆, G·迪福西, T·佩塞尔 申请人:合成实验室公司