专利名称：苯并咪唑，含这些化合物的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)的新苯并咪唑，
其1-，3-同分异构体混合物及其盐，特别是其和无机或有机酸或碱所形成的生理上可用的药用盐，它是有用的血管紧张肽拮抗物，尤其是血管紧张肽-Ⅱ-拮抗物，含这些化合物的药物组合物及其用途以及其制备方法。
在上述通式Ⅰ中，Ra表示C1-3烷基、三氟甲基、氢、氟、氯或溴原子，Rb表示R1NH-，其中氢原子可用R-CX-基取代的、由C1-3烷氧基或R1NR3-在2-位置取代的3，4-二氧-1-环丁烯-1-基或3-硝基-1-吡咯-2-基取代，其中吡咯基又能被C1-3烷基在1-位置上取代，其中
R表示C1-5烷基，各含有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基，苯氧基或苯硫基或(R2NR3)-和X表示NO2-CH＝，(R4R5)C＝或R6N＝，其中R1表示氢原子或C1-3烷基，R2表示氢原子，有支链或无支链的C1-10烷基(该烷基在2-、3-或4-位置可被羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，在所有情况下其中烷基部分均含1-3个碳原子)，C1-4烷基(它可被苯基或吡啶基取代，而且又能被羟基在2-、3-或4-位置取代)，C3-4环烷基，C5-6环烷基(其中亚乙基桥接可被邻-亚苯基取代)，C6-8二环烷基(可被1、2或3烷基任选地取代)，R3表示氢原子或烷基，该烷基在2-或3-位置可被烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，其中，上述烷基和烷氧基部分均含1-3个碳原子，或R2和R3和它们之间的氮原子一起表示环状C4-6亚烷基亚氨基(它可被一个或二个烷基或被苯基所取代，另外其中在3-，4-位置的亚乙基桥接又能被邻-亚苯基取代)，吗啉代或由C1-3烷基或苯基在4-位置任选地取代的哌嗪基，R4和R5可相同或不同，分别表示氰基、R2NR3-CO-或有碳原子总数为2-5的烷氧基羰基，其中R2和R3的限定如上，和R6表示氰基、四唑-5-基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基羰基、苯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，其中烷基部分含有1-3个碳原子，Rc表示C2-4烷基，在烷基部分各有2或3个碳原子的烷氧基或烷硫基，或环丙基或环丁基和Rd表示能在体内转化成羧基的基团，或它表示羧基、氰基、1H-四唑基、1-三苯基甲基-四唑基或2-三苯基甲基-四唑基。
上述短语“能在体内转化成羧基的基团”指的是如下式的酯-CO-OR′，-CO-O-(HCR″)-O-CO-R″′and-CO-O-(HCR″)-O-CO-OR″′其中R′表示直链或支链C1-6烷基，C5-7环烷基，苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，3-苯丙基，甲氧基甲基或肉桂基，R″表示氢原子或甲基和R″′表示直链或支链C1-6烷基，C5-7环烷基，苯基，苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，或3-苯丙基。
上述通式Ⅰ的优选化合物，其1-，3-异构体混合物及其盐是其中Ra表示甲基或氢、氟、氯或溴原子，Rb表示R1NH-，其中氢原子可被R-CX-、3，4-二氧-1-环丁烯-1-基(在2-位置被C1-3烷氧基或被(R1NR3)-取代)，或3-硝基-吡咯-2-基取代，而吡咯基又能被甲基在1-位置取代，其中R表示C1-3烷基，甲氧基，甲硫基，苯氧基或苯硫基或(R2NR3)-和X表示NO2-CH＝，(NC)2C＝或R6-N＝，其中
R1表示氢原子，或C1-3烷基，R2表示C1-3烷基(它可被羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基在2-或3-位置取代)，而烷氧基和烷基部分可各含1-3个碳原子，或R2表示C5-7环烷基，R3表示氢原子、C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或R2和R3与它们之间的氮原子一起表示环状C4-5-亚烷基亚氨基(它可被一个或二个甲基取代)，吗啉代基或哌嗪基(可被由C1-3烷基在4-位置任选地取代)，和R6表示在烷基部分有1-3个碳原子的烷基磺酰基或氰基、氨基磺酰基或苯基磺酰基，Rc表示C2-4烷基和Rd表示羧基、1H-四唑基、1-三苯基甲基四唑基或2-三苯基甲基四唑基。
上述通式Ⅰ的特别优选化合物，其1-，3-同分异构体混合物及其盐是其中在4-位置的Ra表示甲基或氯原子，在6-位置的Rb表示R1NH-，其中氢原子可被R-CX-、3，4-二氧-1-环丁烯-1-基[由(R1NR3)-在2-位置取代]，或3-硝基-吡咯-2-基取代，而吡咯基又能被甲基在1-位置取代，其中R表示(R2NR3)-或C1-3烷基，和X表示NO2-CH＝，(NC)2C＝或R6-N＝，其中，R1表示氢原子或甲基，R2表示C1-3烷基，2-羟乙基，2-甲氧基乙基，2-二甲基氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或C5-7环烷基，R3表示氢原子、C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或R2和R3与它们之间的氮原子一起表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基或哌嗪基或4-甲基-哌嗪基和R6表示氰基、氨基磺酰基、甲基磺酰基或苯基磺酰基，Rc表示C2-4烷基Rd表示羧基或1H-四唑基，尤其是如下化合物(a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，(b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，(c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，(d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，(e)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，(f)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，(g)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸和(h)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。
按本发明，该化合物是用如下方法制得的(a)为制备其中R表示各有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基，或苯氧基或苯硫基的通式Ⅰ的化合物，使通式为Ⅱ的化合物(其中Ra，Rc，Rd和R1的限定如上)与通式为Ⅲ的化合物反应，
式Ⅲ中，X限定如上，基团Y′可相同或不同，分别表示含1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基，或苯氧基或苯硫基。
该反应最好在溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或氯仿)中，可任选地在有酸-结合剂(如碳酸钾、三乙胺或吡啶)存在下进行，而后二种酸-结合剂也可用作溶剂，合适的反应温度为0-50℃，但最好为室温。
(b)为制备其中R为(R2NR3)的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅳ)的化合物与式(Ⅴ)的胺反应，
式(Ⅳ)中，Ra、Rc、Rd、R1和X的限定如上，和Y″表示各含有1-3个碳原子的烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基或者Y″表示苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基，R2R3NH (Ⅴ)式(Ⅴ)中，R2和R3的限定如上。
该反应最好在溶剂(如乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或苯)中，或所用通式(Ⅴ)的胺过量条件下，在任选的加压容器中以及任选地在有碱(如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶)情况下，在0-125℃温度，最好在50-100℃温度下进行。
若在通式Ⅳ化合的中Y″表示烷硫基或苯硫基时，则相应的亚磺酰化合物可方便地用氧化剂通过预先氧化而得到或若在通式Ⅳ化合物中Y″表示烷硫基、烷基亚磺酰基、苯硫基或苯基亚磺酰基，则相应的磺酰化合物可方便地用氧化剂通过预先氧化而得到。
预先氧化是用氧化剂(如过酸，如3-氯过苯甲酸)，在溶剂(如二氯甲烷、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或苯)中，在0-50℃温度，最好在室温下进行。
(c)为制备其中R表示C1-5烷基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅵ)化合物反应
式(Ⅱ)中，Ra、Rc、Rd和R1的限定如上，
式(Ⅵ)中，X的限定如上，R′表示C1-5烷基Y″′表示C1-3烷硫基。
该反应最好在溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或氯仿)中，任选地存在酸结合剂(如碳酸钾、三乙胺或吡啶)情况下进行，而后二种结合剂也可用作溶剂，合适的反应温度为0-50℃，但最好在室温下。
(d)为制备其中Rd表示羧基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅶ)的化合物转化
式中Ra-Rc限定如上和Rd′表示通过水解、热分解或氢解能转化成羧基的基团。
例如，羧基的官能衍生物(如未取代或取代的酰胺、酯、硫羟酸酯、原酸酯、亚氨醚、脒或酐)，通过水解可转化成羧基的腈基或四唑基;通过热分解可转化成羧基的含叔醇的酯如叔丁酯;通过氢解可转化成羧基的含芳烷醇(aralkanols)的酯如苄基酯。
水解适宜地在有酸(如盐酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸)，或最有利的是在有碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)的情况下，在合适溶剂(如水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇或水/二噁烷)中，在温度-10℃-120℃，如在室温至反应物混合物沸点温度之间的温度下进行。
若通式Ⅶ的化合物中Rd′表示氰基或氨基羰基时，这些基团也可用亚硝酸盐(如亚硝酸钠)，在有酸(如硫酸，它同时也可用作溶剂)的情况下，在温度0-50℃下转化成羧基。
若通式Ⅶ的化合物中Rd′表示如叔-丁氧基羰基时，该叔丁基也可热解，可任选地在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷)中，而且最好在有催化量酸(如三氟乙酸、对-甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸)的情况下，最好在所用溶剂的沸腾温度如在40-100℃温度下进行。
若通式Ⅶ化合物中Rd′表示如苄氧羰基时，该苄基也可在有氢化催化剂(如钯/活性炭)情况下，在合适溶剂(如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺)中，最好在0-50℃温度范围内，如在室温下，在1-5巴氢压下氢化裂解。在氢解过程中，同时其它基团可以被还原，如硝基可还原成氨基，苄氧基还原成羟基，亚乙烯基还原成相应的亚烷基，或肉桂酸基还原成相应的苯基-丙酸基，或它们被氢原子取代，如卤原子被氢原子取代。
(e)为制备其中Rd表示1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，可使来自通式(Ⅷ)化合物的保护基裂解
式中Ra-Rc的限定如上，和Rd″表示1H-四唑基或2H-四唑基(它在1-或2-位置由保护基所保护)。
合适的保护基包括如，三苯基甲基、三丁基锡或三苯基锡基团。
所用保护基的裂解最好在存在氢卤酸，优选的在有盐酸情况下，在有碱如氢氧化钠或酒精氨的情况下，在合适溶剂(如二氯甲烷、甲醇、甲醇/氨、乙醇或异丙醇)中，在0-100℃温度下，但最好在室温下进行，若反应在有酒精氨的情况下进行，则反应温度较高，如在100-150℃，最好在120-140℃之间。
(f)为制备其中Rb表示R1NH-(其中氢原子可被上述一个3-硝基-吡咯-2-基取代)的通式Ⅰ的化合物，使在反应混合物中任选地生成的通式(Ⅸ)的化合物环化，
上式中，R1、R3、Ra、Rc和Rd的限定如上，且Y″″基可相同或不同，分别表示C1-3烷氧基。
该环化最好在溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或水，或其含水混合物)中，在有酸(如盐酸或硫酸)情况下，在0-125℃，最好在50-100℃温度下进行。为此，所需的通式Ⅸ的化合物可方便地由相应的通式Ⅳ化合物与2-氨基-乙醛二乙缩醛反应而得到，该反应是在溶剂(如乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或苯)中或在所用2-氨基-乙醛二乙缩醛过量情况下，在任选地存在碱(如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶)的情况下，在0-125℃，最好在50-100℃温度下进行。
(g)为制备其中Rb表示R1NH-(其中氢原子可被一个上述的3，4-二氧-1-环丁烯-1-基所取代)的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅱ)的化合物
((Ⅱ)式中，Ra、Rc、Rd和R1限定如上)与在烷氧基部分含有1-3碳原子的3，4-二氧-1，3-二烷氧基-1-环丁烯反应，和为制备相应的2-氨基化合物，接着使由此得到的2-烷氧基化合物与通式(Ⅴ)的胺反应式(Ⅴ)中，R2和R3的限定如上。
该反应最好在溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或氯仿)中，任选地存在酸结合剂(如碳酸钾、三乙胺或吡啶)情况下进行，而后二个酸结合剂也可用作溶剂，合适的反应温度为0-50℃，但最好为室温。
由此得到的2-烷氧基化合物与通式Ⅴ的胺的后续反应最好是在溶剂(如乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷或苯或在过量的所用通式Ⅴ的胺)中，任选地在加压容器中，任选地存在碱(如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶)，在温度为0-125℃，最好为50-100℃情况下进行。
(h)为制备其中Rd表示1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅹ)的化合物(其中Ra-Rc的限定如上)与叠氮酸或其盐反应
该反应最好在溶剂如苯、甲苯或二甲基甲酰胺中，在80-150℃，最好在125℃温度下进行。最好在反应过程中叠氮酸由碱金属叠氮化物如叠氮化钠释放(在存在弱酸如氯化铵的情况下)，或者，通过用稀酸如2N盐酸或2N硫酸酸化，使反应混合物中得到的四唑化物盐(tetrazolide salt)接着释放，该四唑化物盐是通过与叠氮酸盐，最好与叠氮化铝或叠氮化三丁基锡(它也可通过氯化铝或三丁基氯化锡与碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应，在反应混合物中方便地制得)反应而得到。
在上述反应中，存在的任何反应基如，羟基、氨基或烷基氨基均可以在反应过程用普通保护基(它在反应后再分裂)保护。
作为例子，羟基的保护基包括三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基，而氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基可包括乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基或苄基。
所用保护基的任选的后续分裂最好在含水溶剂(如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水)中，在有酸(如盐酸或硫酸)或在有碱金属碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)的情况下，在0-100℃温度，最好在反应混合物的沸腾温度下，通过水解而进行。可是，苄基最好通过氢解而分裂，如用氢，在有催化剂如钯/活性炭的情况下，在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，可任选地加酸如盐酸，在0-50℃温度，但最好在室温下，在氢压为1-7巴，但最好3-5巴条件下进行。
若需要的话，由此得到的通式Ⅰ化合物异构体混合物可用如硅胶或氧化铝基质，通过色谱法进行解析。
此外，得到的通式Ⅰ化合物可转化成其酸加成盐，特别是，为作药用，可用无机或有机酸转化成其生理上可用盐。用于此目的的合适酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
而且，由此得到的通式Ⅰ新化合物若它们含有羧基或1H-四唑基则若需要的话，可接着用无机或有机碱转化成其盐，特别是，为作药物，可转化成其生理上可用盐。合适的碱包括如氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
在某些情况下，用作原料的通式Ⅱ-Ⅹ化合物是以文献中得知的，或用文献(如EP 253310，EP 291969，EP 392317，EP 468470和EP 502314)所述公知方法制得。
因此，如，通式Ⅱ的化合物是由得自相应取代的氨基化合物保护基的裂解而得到的，而取代的氨基化合物又可通过相应邻-亚苯基二胺酰化，接着环化而得到，或通过相应邻-氨基-硝基化合物酰化，接着使硝基化合物还原并环化而得到，而在该方法中任选得到的NH-苯并咪唑可通过与相应二苯基衍生物的烷基化而转化成在1-位置用任何所用保护基，可任选地后续裂解而相应取代的化合物。
用作原料的通式Ⅳ化合物是通过通式Ⅱ的化合物与相应的通式Ⅲ的化合物反应而得到的，通式Ⅶ和Ⅷ的化合物是通过相应的1H-苯并咪唑与相应的二苯基衍生物反应而得到的。
若在通式Ⅶ或Ⅷ的起始化合物中Rb含有一个上述的3-硝基-吡咯基，则它可通过相应的1-烷基巯基-2-硝基-亚乙烯基氨基化合物与相应的2-氨基-乙醛乙缩醛反应，接着在存在酸的条件下环化而得到(也可参见J.Med.Chem.31，669(1988))。
若在通式Ⅶ或Ⅷ的起始化合物中Rb含有一个上述3，4-二氧-1-环丁烯基，则它可通过相应的氨基化合物与1，2-二烷氧基-3，4-二氧-1-环丁烯反应，接着与相应的胺反应而得到(也可参见J.Med.Chem.35，4720(1992))。
通式Ⅸ的起始化合物是通过相应的通式Ⅰ的1-烷基巯基-2-硝基-亚乙烯基胺与2-氨基乙醛二乙缩醛反应而得到。
用作起始原料的通式Ⅵ化合物可通过相应的取代的二烷基硫代化合物与相应的烷基镁卤化物反应而制得的。
制备该起始化合物所必需的胺的单烷基化描述于J.Chem.Soc.Chem.Com.1984 1335。
通式Ⅰ的新化合物(其中Rd表示能在体内转化成羧基的基团，或羧基，或1H-四唑基)及其生理上可用盐具有有用的药物性能。它们是血管紧张肽拮抗物，尤其是血管紧张肽-Ⅱ-拮抗物。其它的通式Ⅰ化合物是用于制备上述化合物的有用中间体。
如下列化合物A＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，B＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，C＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，D＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，E＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，F＝4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，G＝4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸和H＝4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。
上述化合物生物活性试验如下方法说明血管紧张肽-Ⅱ-受体结合在Tris缓冲液(50 mMol Tris，150 mMol NaCl，5 mMol EDTA，pH 7.40)中，使组织(鼠的肺)搅匀，在20000×g下离心二次，每次20分钟。将制得的沉淀再悬浮在175(基于该组织的湿重)的培养缓冲液(50 mMol Tris，5 mMol MgCl2，0.2%牛血清白蛋白(BSA)，pH7.40)中。分别取0.1ml匀浆与50 pM[125I]-血管紧张肽-Ⅱ(NEN，Dreieich，FRG)一起在37℃下保温60分钟，在0.25ml总体积中增加试验物浓度。通过玻璃纤维过滤器层快速过滤而终止保温。该滤器分别用4ml冰冷缓冲液(25 mMol Tris，2.5 mMol MgCl2，0.1%牛血清白蛋白，pH为7.40)洗涤。在γ-计数器中测定结合的放射性。由剂量-放射性曲线测得相应的IC50值。
在所述试验中物质A-H具有如下IC50。
而且，当上述化合物静脉(i.v.)给药时按剂量至多为30 mg/kg时，未见毒性副作用如，减弱收缩力的效应或心节律不齐。因此该化合物是有较好耐药力的。
鉴于它们的药用性能，该新化合物及其药用盐适用于治疗高血压和心机能不全，而且也可用于治疗局部缺血的外循环混乱，心肌局部缺血(心绞痛)，用于预防心肌梗死后出现心机能不全，并能用于治疗糖尿病的肾病、青光眼、胃肠病和膀胱疾病。
而且，该新化合物及其药用盐适用于治疗肺病，如肺水肿和慢性支气管炎，用于预防血管成形术后动脉再变狭窄，用于预防血管手术、动脉硬化和糖尿病血管病后血管壁增厚。由于乙酰胆碱和多巴胺在脑中释放时血管紧张肽的作用，该新血管紧张肽拮抗物也适用于减轻中枢神经系统疾病，如抑郁症，阿尔茨海默病，帕金森综合症及食欲过盛，以及识别功能疾病。
达到这些效果成人所需的合适剂量当静脉内给药时为0.5-100mg，最好为1-70mg，而当口服给药时，为0.1-200mg，最好为1-100mg，一天1-3次。为此，在普通的盖仑氏制剂(如单纯或涂覆片剂、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂)中，按本发明制得的通式Ⅰ化合物可任选地与其它活性物质一起结合，例如降压药、ACE抑制剂、利尿剂和/或钙拮抗剂，任选地可以和一种或多种惰性的普通载体和/或稀释剂(如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/丙三醇、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂酰十六烷酸、羧甲基纤维素或脂族物质如硬脂或其合适混合物)一起加入。
可用于上述组合物中的外加活性物质包括例如，苄氟噻嗪、氯噻嗪、双氢克尿噻、螺内酯、苄硫噻嗪、环噻嗪、利尿酸、速尿灵、美多心安、哌唑嗪、氨酰心安、心得安、盐酸双肼酞嗪、硫氮
酮、斐罗地平(felodipine)、硝吡胺甲酯、心痛定、硝吡丁甲酯、硝吡乙甲酯、巯甲丙脯酸、埃那拉普利尔(enalapril)、利西诺普利尔(lisinopril)、西拉札普利尔(cilazapril)、奎那普利尔(quinapril)、方辛诺普利尔(fosinopril)和拉明普利尔(ramipril)。这些活性物质的合适剂量为1/5的最低正常给定用量，至多为1/1的正常给定剂量，也就是说，如15-200mg双氢克尿噻，125-2000mg氯噻嗪，15-200mg利尿酸，5-80mg速尿灵，20-480mg心得安，5-60mg斐罗地平，5-60mg心痛定或5-60mg硝吡乙甲酯。
下列实施例是用来说明本发明的实施例14′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯将3.27g(10.0mMol)2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑溶于50ml二甲亚砜中，向其中分批加入叔丁氧钾1.23g(11.0mMol)，在室温下搅拌得到的混合物30分钟。然后向其中分批加入3.38g(11.0mMol)4′-溴甲基-联苯基-2-羧酸甲酯。该反应混合物然后在室温下搅拌3小时，拌入冰水，并用乙酸乙酯提取3次。合并有机相，用盐水溶液洗涤，在硫酸镁上面干燥。然后在真空中除去溶剂，残余物在硅胶上(硅胶粒径为0.032-0.063mm)进行色层分离，先用石油醚，再用石油醚和增加极性的乙酸乙酯(9∶1，4∶1和7∶3)作洗脱液。合并相同的部分，蒸干。
产量2.15g(为理论值的38%)熔点由118℃烧结(b)4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯将2.05g4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯溶于125ml乙醇中，与5ml 40%甲胺水溶液混合。该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后搅拌下倒入盐水溶液。用乙酸乙酯提取合并的有机相三次后，在硫酸钠上干燥，并蒸干。该残余物用石油醚/醚(14)搅拌24小时，将生成的固体抽吸过滤并干燥。
产量745g(为理论值的50%)熔点120-121℃(c)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯将0.7g(1.6mMol)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和395mg(1.6mMol)二苯基氰基碳酰二胺(diphenyl cyanocar bamidate)溶于75ml的异丙醇中，在室温下搅拌18小时。然后使该混合物过滤以去除混浊物。在加压容器中使滤液与约1ml气态甲胺混合，加热至100℃ 4小时。冷却后，使该反应混合物蒸干，残余物与100ml盐水溶液混合。用乙酸乙酯提取合并的有机相三次后，在硫酸钠上面干燥。粗产品在硅胶(粒径为0.032-0.063mm)上进行色层法分离，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和9∶1)作洗脱液。合并相同部分，并蒸干。
产量205mg(为理论值的21%)熔点＞250℃(分解)(d)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸将175mg(0.34mMol)4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯溶于20ml乙醇中，与2ml2N氢氧化钠相混合，并在室温下搅拌16小时。在真空中蒸出溶剂后，将粘性残余物溶解在50ml碳酸氢盐溶液中，在活性炭上过滤，在0℃加入2N乙酸，生成的沉淀抽吸过滤，用水洗涤并干燥。
产量95mg(理论值的56%)熔点251-254℃C27H25ClN6O2(500.99)计算值C 64.50 H 5.00 N 16.80 Cl 7.10测得值64.33 5.13 16.77 7.21实施例24′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯用类似于实施例1a方法由2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑和4′-溴甲基-联苯基-2-羧酸甲酯制备。
产额为理论值的35%熔点176-177℃b)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯用类似于实施例1b方法由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和甲胺制备。
产额为理论值的78%Rf值0.40(硅胶;乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯用类似于实施例1c方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯、二苯基氰基碳酰二胺和甲胺制备。
产额44%的理论值熔点117-119℃d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额40%的理论值熔点247-249℃C28H28N6O2(480.57)质谱M+＝480实施例34′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸
a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯用类似于实施例1c的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯、二苯基氰基碳酰二胺和二甲胺制备。
产额34%的理论值Rf0.60(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额9.5%的理论值熔点由180℃烧结C29H30N6O2(494.60)质谱M+＝494实施例44′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1a的方法，由2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑和4′-溴甲基-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯制备。
产额35%的理论值Rf0.55(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1b的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯和甲胺制备。
产额72%的理论值熔点209-210℃c)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1c的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯、二苯基氰基碳酰二胺和二甲胺制备。
产额50%的理论值熔点从134℃烧结这样得到18%的4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯d)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯将225mg(0.29mMol)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯溶于10ml无水乙醇中，与2.5ml甲醇的盐酸溶液混合，在室温下搅拌90分钟。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷/乙醇(41)中，用甲醇的氨调节pH至8。加入5g硅胶后，将该混合物蒸发至干。残余物在硅胶(粒径为0.032-0.063mm)上色层分离，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1，19∶1，和9∶1)作洗脱液。合并相同部分，并蒸干。
产额15mg(10%的理论值)熔点204-206℃C28H27ClN10(539.05)质谱(M+H)+＝539/541(Cl)实施例54′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1c的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-氯-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯、二苯基氰基碳酰二胺和甲胺制备。
产额32%的理论值熔点222-224℃b)4′-[[2-正-丙基-4-氰-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例4d的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-氰-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1-三苯基甲基-四唑-4-基)-联苯和甲醇和盐酸制备。
产额11%的理论值熔点＞250℃C27H25ClN10(525.02)质谱(M+H)+＝525/527(Cl)实施例64′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-环己基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯用类似于实施例1a的方法，由2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑和4′-溴甲基-2-氰基-联苯制备。
产额49%的理论值熔点243-244℃
b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯将4.75g(12.5mMol)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯溶于200ml无水甲苯中，并与20.8g(62.5mMol)三丁基锡叠氮化物混合。该反应混合物在搅拌下回流5天。然后使溶剂蒸掉，使残留物溶解在盐水溶液中，用100ml乙酸乙酯提取3次。使合并的有机相在硫酸钠上面干燥，并蒸干。残留物在硅胶(粒径为0.032-0.063mm)上进行色层分离，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和9∶1)作洗脱液。合并相同部分，并蒸干。残留物用醚/石油醚(1∶1)研制，抽吸过滤。
产额4.05g(77%的理论值)熔点从177℃烧结c)4′-[[2-正-苯基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基异脲基-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯将1.70g(4.0mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯溶解在150ml异丙醇中，与30ml二氯甲烷和3.1g(13mMol)二苯基氰基碳酰二胺混合。该反应溶液在室温下搅拌3天，然后蒸干。残留物在硅胶(粒径为0.032-0.063mm)上色层分离，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和9∶1)作洗脱液。合并相同部分，蒸干。残留物用醚/石油醚(1∶1)研制，并抽吸过滤。
产额905mg(40%的理论值)
熔点＞250℃d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-环己基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1c的方法，在沸腾异丙醇中由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和环己胺制备。
产额44%的理论值熔点从188℃烧结C33H36N10(572.72)质谱(M+H)+＝573实施例74′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1c的方法，在沸腾异丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和二甲胺制备。
产额24%的理论值熔点从202℃烧结C29H30N10(518.63)质谱M+＝518
实施例84′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-异丙基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1c的方法，在沸腾异丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)联苯和异丙胺制备。
产额39%的理论值熔点从198℃烧结C30H32N10(532.66)质谱M+＝532实施例94′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二异丙基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1c的方法，在沸腾异丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)联苯和二异丙胺制备。
产额19%的理论值熔点从185℃烧结C33H38N10(574.74)质谱(M+H)+＝575实施例104′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-吡咯烷基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯用类似于实施例1a的方法，由2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑和4′-溴甲基-联苯基-2-羧酸叔丁酯制备。
产额68%的理论值熔点153-154℃b)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯用类似于实施例1b的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-苯二甲酰亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯和甲胺制备。
产额94%的理论值熔点118-119℃c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巯基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯将2.70ml(6.1mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯溶于125ml异丙醇中，与2.38g(14mMol)2，2-二氰基-1，1-二甲巯基-乙烯混合，回流4天。蒸出溶剂，残留物在硅胶(粒径为0.032-0.063mm)上色层分离，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醇(50∶1和25∶1)作洗脱液。合并相同部分，蒸干。残余物用醚研制，抽吸过滤。
产额2.15g(62%的理论值)熔点186-188℃(d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-吡咯烷基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯将425mg(0.75mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2)-二氰基-1-甲巯基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯溶于25ml二氯甲烷中。然后在0℃，在氮气氛下，逐滴加入380mg(1.1mMol)50%3-氯-过苯甲酸在5ml二氯甲烷中的溶液。该溶液在室温下搅拌5小时，然后加入1.17g(16.5mMol)吡咯烷，该混合物在室温下再搅拌12小时。然后蒸出溶剂，残留物在硅胶(粒径为0.032-0.063mm)上色层分离，先用二氯甲烷、再用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1，和19∶1)作洗脱液。合并相同部分并蒸干。
产额185mg(41%的理论值)Rf值0.40(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)(e)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-吡咯烷基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸将185mg(0.31mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-吡咯烷基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯溶于10ml二氯甲烷中，与1.5ml三氟乙酸混合。在室温下放置3小时后，将溶液蒸干，将残留物溶解在25ml碳酸氢钠溶液中，在活性炭上过滤。将在5℃加入2N乙酸后生成的沉淀抽吸过滤，并干燥。
产额37mg(22%的理论值)熔点188-190℃C33H32N6O2(544.66)质谱(M+H)+＝545实施例114′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸(a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯用类似于实施例10d的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巯基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯，3-氯-过苯甲酸和甲胺制备。
产额44%的理论值熔点240-242℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例10e的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备。
产额43%的理论值熔点从178℃烧结C30H28N6O2(504.60)质谱M+＝504实施例124′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯用类似于实施例10d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巯基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-二羧酸叔丁酯和二甲胺制备。
产额38%的理论值熔点从138℃烧结b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例10e的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备。
产额49%的理论值熔点178℃C31H30N6O2(518.62)质谱M+＝519实施例134′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巯基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例10c的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和2，2-二氰基-1，1-二甲巯基-乙烯制备。
产额79%的理论值熔点184-185℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例10d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-甲巯基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和二甲胺制备。
产额29%的理论值熔点从208℃烧结
C31H30N10(542.65)质谱(M+H)+＝543实施例144′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯-2-羧酸甲酯将826mg(2.0mMol)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯溶于75ml异丙醇中，与0.97g(6.0mMol)1，1-双-(甲巯基)-2-硝基-乙烯混合，回流6小时。然后蒸出溶剂，加活性炭，使残余物从异丙醇/石油醚(3∶1)中重结晶。
产额745mg(70%的理论值)熔点173-174℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯将250mg(0.47mMol)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯溶于50ml异丙醇中，与1.0ml二甲胺混合，在加压容器中加热到60℃ 3小时。冷至室温后，过滤生成的沉淀，用水和醚洗涤，并干燥。
产额195mg(79%的理论值)熔点127-128℃c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额34%的理论值熔点从200℃烧结C29H31N5O4(513.60)质谱M+＝513实施例154′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯-2-羧酸甲酯用类似于实施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和甲胺制备。
产额68%的理论值
Rf0.15(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额30%的理论值熔点从188℃烧结C28H29N5O4(499.57)质谱M+＝499实施例164′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯-2-羧酸甲酯将413mg(1.0mMol)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯溶于50ml异丙醇中，与1.17g(4.0mMol)二苯基酰氨基磺酰基碳酰二胺混合，在室温下搅拌2天。加入1.5ml甲胺后，在压力容器中使该反应混合物加热至60℃ 3小时。然后蒸出溶剂，使残余物在硅胶(粒径为0.032-0.063mm)上色层分离，先用二氯甲烷、再用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和19∶1)作洗脱液。合并相同部分，蒸干，用醚/石油醚(1∶1)研制残余物，抽吸过滤。
产额235mg(43%的理论值)熔点115-117℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额31%的理论值熔点208℃C27H30N6O4S (534.64)质谱(M+H)+＝535实施例174′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯用类似于实施例16a的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯、二苯基酰氨基磺酰基碳酰二胺和二甲胺制备。
产额56%的理论值熔点188-189℃b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额26%的理论值熔点从165℃烧结C28H32N6O4S (548.67)质谱(M+H)+＝549实施例184′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)联苯用类似于实施例6d的方法，在异丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和N-(2-二甲氨基-乙基)-甲胺制备。
产额40%的理论值熔点220℃(从115℃烧结)C32H37N11(575.74)质谱(M+H)+＝576
实施例194′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(2-羟基-乙基)-3-甲基-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例6d的方法，在异丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和N-(2-羟基-乙基)-甲胺制备。
产额47.5%的理论值熔点230℃(从108℃烧结)C30H32N10O (548.67)质谱(M+H)+＝549实施例204′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(双-2-甲氧基-乙基)-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例6d的方法，在异丙醇中由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和双-(2-甲氧基-乙胺制备。
产额27.5%的理论值熔点104-106℃(从70℃烧结)C33H38N10O2(606.74)质谱M+＝606
实施例214′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(N-(2-甲基-1-氰基亚氨基-丙基)-氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)(1-甲基-乙基)-(甲巯基)-亚甲基亚氨基-腈将由28.0g(0.23摩尔)异丙基溴和5.5g(0.23摩尔)镁(在10ml二乙醚中)制得的格利雅溶液在30分钟内同时用冰冷却下逐滴加入到22.0g(0.15摩尔)二甲基氰基亚氨基二硫代碳酸酯(在150ml四氢呋喃中)的溶液中。该溶液在室温下搅拌24小时，然后与100ml 4N盐酸混合。相分离后，水相用50ml乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。粗产品在硅胶(粒径为0.032-0.063mm)上色层分离，先用石油醚，然后用石油醚/乙酸乙酯(19∶1，9∶1和4∶1)的混合物洗脱。合并相同部分，蒸干。
产额4.65g(22%的理论值)Rf值0.40(硅胶;石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(N-(2-甲基-1-氰基亚氨基-丙基)-氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例1c的方法，在异丙醇中由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和(1-甲基-乙基)-(甲巯基)-亚甲基-亚氨基-腈制备。
产额20.3%的理论值熔点208-210℃(从162℃烧结)C30H31N9(517.65)质谱M+＝517实施例224′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(2-羟基-乙基)-3-甲基-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(2-羟基-乙基)-3-甲基-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额9.5%的理论值熔点212℃(从190℃烧结)C30H32N6O3(524.64)质谱(M-H)-＝523实施例234′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3，3-[双(2-二乙基氨基乙基)]-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[2-氰基-3，3-[双(2-二乙基氨基-乙基)]-胍基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额28.8%的理论值熔点168℃(从112℃烧结)C39H51N8O2(663.89)质谱(M-H)-＝663实施例244′-[[2-乙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(4-甲基-哌嗪基)-脒基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[2-氰基-3-(4-甲基-哌嗪基)-脒基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额3.9%的理论值熔点218℃(从173℃烧结)C31H33N7O2(535.66)质谱(M+H)+＝536实施例254′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例6d的方法，在异丙醇中由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-氰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和二甲胺制备。
产额17.8%的理论值熔点从202℃烧结C28H28N10(504.61)质谱M+＝504
实施例264′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额25.0%的理论值熔点208-210℃(从176℃烧结)C28H28N6O2(480.58)质谱M+＝480实施例274′-[[2-丙基-4-甲基-6-[1-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲基氨基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲基氨基)-2-硝基-亚乙基氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额25.0%的理论值熔点218℃(从202℃烧结)C32H38N6O4(570.70)质谱(M-H)-＝569实施例284′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例14b的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和二甲胺制备。
产额9.5%的理论值熔点从172℃烧结C29H31N9O2(537.64)质谱(M+H)+＝538实施例294′-[[2-乙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例14b的方法，由4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和二甲胺制备。
产额23.1%的理论值熔点从196℃烧结C28H29N9O2(523.61)质谱(M+H)+＝524实施例304′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-吗啉代-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和吗啉制备。
产额9.2%的理论值熔点178℃(从118℃烧结)C31H33N9O3(579.67)质谱(M+H)+＝580实施例314′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲基氨基)-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和2-二甲基氨基-甲胺制备。
产额9.2%的理论值熔点182℃(从145℃烧结)C32H38N10O2(594.73)质谱(M+H)+＝595实施例324′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯用类似于实施例1c的方法，在异丙醇中由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯、3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮和二甲胺制备。
产额74%的理论值树脂Rf值0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝91)b)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和1N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额26.5%的理论值熔点312-315℃C30H28N4O4(508.60)质谱M+＝508实施例334′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例14b的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-乙氧基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基]-联苯和二甲胺制备。
产额38.8%的理论值熔点286-290℃C30H28N8O2(532.61)质谱(M+H)+＝533实施例344′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额47.9%的理论值熔点204-206℃C28H31N5O4S (533.60)质谱(M-H)-＝532实施例354′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯用类似于实施例14b的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(2-苯氧基-3-甲基磺酰基-异脲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和二甲胺制备。
产额58.0%的理论值熔点197-199℃(从172℃烧结)C28H31N9O2S (557.69)质谱(M+H)+＝558实施例364′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-苯基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-苯基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额30.8%的理论值熔点218-220℃C33H33N5O4S (595.70)质谱(M+H)+＝596实施例374′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[N-(3-硝基-吡咯-2-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(2-二乙氧基-乙氨基)-2-硝基-亚乙基氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯-2-羧酸甲酯用类似于实施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和氨基乙醛-二乙基乙缩醛制备。
产额32%的理论值油，Rf值0.50(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[N-(3-硝基-吡咯-2-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯将190mg(0.3mMol)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(2-二乙氧基)-乙基氨基-2-硝基-亚乙基氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯在50ml0.05N盐酸中在蒸汽浴上加热30分钟。冷却后，用碳酸钠溶液将pH调至8，该混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥。蒸去水分后得到的残余物在硅胶上进行色层分离，开始用二氯甲烷，接着用二氯甲烷/乙醇(25∶1和19∶1)洗脱。合并相同的部分，并蒸干。
产额105mg(65%的理论值)油，Rf值0.50(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[N-(3-硝基-吡咯-2-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-[N-(3-硝基-吡咯-2-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额16.9%的理论值熔点从165℃烧结C29H27N5O4(509.60)质谱(M-H)-＝508
实施例384′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-氰基-1-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸用类似于实施例1d的方法，由4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-氰基-1-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸甲酯和2N氢氧化钠的乙醇溶液制备。
产额12.9%的理论值熔点182-184℃(从135℃烧结)C29H30N6O2(494.61)质谱M+＝494实施例394′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯基-钾盐用类似于实施例14b的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(1-甲巯基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和二甲胺制备。然后将由此得到的溶液在乙醇溶液中用氢氧化钾溶液转化成相应的钾盐。
产额47.2%的理论值熔点从118℃烧结C28H27ClKN9O2(596.16)质谱(M+H)+＝596/598(CL)实施例404′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯基-钾盐用类似于实施例10d的方法，由4′-[[2-正-丙基-4-氯-6-(2，2-二氰基-1-甲巯基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和二甲胺在有3-氯过苯甲酸情况下制备。然后在乙醇溶液中用氢氧化钾溶液使由此得到的化合物转化转化成相应的钾盐。
产额52.5%的理论值熔点210-212℃(从177℃烧结)C30H27ClKN10(563.09)质谱(M+H)+＝563/565(CL)在如下的药用实施例中，式Ⅰ的任何合适化合物，特别是其中Rd是羧基或1H-四唑基的化合物，均可用作活性物质实施例Ⅰ含50mg活性物质的片剂活性物质 50.0mg磷酸钙 70.0mg乳糖 40.0mg玉米淀粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮 3.5mg硬脂酸镁 1.5mg200.0mg制备
用聚乙烯吡咯烷酮水溶液使活性物质、CaHPO4、乳糖和玉米淀粉均匀润湿。使块状物通过2mm筛，在50℃下在空气循环的干燥器中干燥，再过筛。
加入润滑剂后，在制片机中压制成粒料。
实施例Ⅱ含50mg活性物质的涂层片剂活性物质 50.0mg赖氨酸 25.0mg乳糖 60.0mg玉米淀粉 34.0mg明胶 10.0mg硬脂酸镁 1.0mg180.0mg制备将该活性物质与赋形剂混合，用明胶水溶液润湿。过筛并干燥后将粒料与硬脂酸镁混合，压制成芯料。
用公知方法使制成的芯料包覆涂层。可将颜料加入涂层悬浮液或溶液中。
实施例Ⅲ含100mg活性物质的涂层片剂活性物质 100.0mg赖氨酸 50.0mg乳糖 86.0mg
玉米淀粉 50.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.8mg微晶纤维素 60.0mg硬脂酸镁 1.2mg350.0mg制备使活性物质与赋形剂混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液浸湿。使浸块料通过1.5mm筛子，并在45℃干燥。干燥后，再过筛，加入硬脂酸镁。使该混合物压成芯。用公知方法将由此制得的芯料包覆涂层。可将颜料加到涂层悬浮液或溶液中。
实施例Ⅳ含250mg活性物质的胶囊活性物质 250.0mg玉米淀粉 68.5mg硬脂酸镁 1.5mg320.0mg制备将活性物质和玉米淀粉混合在一起，用水润湿。使湿块料过筛并干燥。使干粒料过筛，并与硬脂酸镁混合。将最终混合物装入1型硬明胶胶囊。
实施例Ⅴ每5ml含50mg活性物质的口服悬浮液活性物质 50.0mg羟乙基纤维素 50.0mg山梨酸 5.0mg70%山梨糖醇 600.0mg甘油 200.0mg调味剂 15.0mg水 (后加) 5.0ml制备将蒸馏水加热至70℃，边搅拌边使羟乙基纤维素溶解在其中。加入山梨糖醇溶液和甘油，使该混合物冷至室温。在室温下加入山梨酸、调味剂和活性物质。边搅拌边使该悬浮液抽成真空以除去任何空气。在5.0ml中所含剂量为50mg。
实施例Ⅵ含100mg活性物质的栓剂活性物质 100.0mg固体脂肪 1600.0mg1700.0mg制备使硬脂肪熔化。在40℃，使碾碎的活性物质均匀分散在熔化物中。使其冷至38℃，注入稍冷的栓剂模具中。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的苯并咪唑，其1-、3-同分异构体混合物及其盐，
其中Ra表示C1-3烷基、三氟甲基、氢、氟、氯或溴原子，Rb表示R1NH-，其中氢原子可被R-CX-、3，4-二氧-1-环丁烯-1-基(它在2位置被C1-3烷氧基或被(R1NR3)-取代)或3-硝基-吡咯-2-基取代，其中吡咯基又能被C1-3烷基在1-位置取代，其中R表示C1-5-烷基，各含有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基，苯氧基或苯硫基或(R2NR3)-和X表示NO2-CH=，(R4R5)C=或R6N=，其中R1表示氢原子或C1-3-烷基，R2表示氢原子，支链或无支链的C1-10-烷基(它在2-、3-或4-位置能被羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，在所有情况下其中烷基部分均含1-3个碳原子，或R2表示C1-4烷基，它可被苯基或吡啶基取代，并且又能被羟基在2-、3-或4-位置取代，或R2表示C3-4环烷基，C5-6环烷基，其中亚乙基桥接可用0-亚苯基取代，或C6-8双环烷基，它可任选地被1、2或3烷基取代，R3表示氢原子或烷基，该烷基可在2-或3-位置被烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，其中，上述烷基和烷氧基部分均含1-3个碳原子，或R2和R3和它们之间的氮原子一起表示环状C4-6亚烷基亚氨基(它可被一个或二个烷基或被苯基所取代，而且其中在3-，4-位置上的亚乙基桥接又能被邻亚苯基取代)，吗啉代或由C1-3烷基或苯基在4-位置任选地取代的哌嗪基，R4和R5可相同或不同，分别表示氰基、R2NR3-CO-或碳原子总数为2-5的烷氧基羰基，其中R2和R3的限定如上，和R6表示氰基、四唑-5-基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基羰基、苯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，其中烷基部分含有1-3个碳原子，Rc表示C2-4烷基，在烷基部分各有2或3个碳原子的烷氧基或烷硫基，或环丙基或环丁基和Rd表示能在体内转化成羧基的基团，或Rd表示羧基、氰基、1H-四唑基、1-三苯甲基-四唑基或2-三苯基甲基-四唑基。
2.按权利要求1的通式Ⅰ苯并咪唑，其1-、3-同分异构体混合物及其盐，其中Ra-Rc的限定如上，和Rd表示1H-四唑基，羧基或通式如下的基-CO-OR′，-CO-O-(HCR″)-O-CO-R″′和-CO-O-(HCR″)-O-CO-OR″′其中R′表示直链或支链的C1-6烷基，C5-7环烷基，苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，3-苯丙基，甲氧基甲基或肉桂基，R″表示氢原子或甲基和R″′表示直链或支链的C1-6烷基，C5-7环烷基，苯基，苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，或3-苯丙基。
3.按权利要求1的通式Ⅰ苯并咪唑，其1-、3-同分异构体混合物及其盐，其中Ra表示甲基或氢、氟、氯或溴原子，Rb表示R1NH-，其中氢原子可被R-CX-、3，4-二氧-1-环丁烯-1-基(在2-位置被C1-3烷氧基或被R1NR3-取代)，或3-硝基-吡咯-2-基取代，而吡咯基又能被甲基在1-位置取代，其中R表示C1-3烷基，甲氧基，甲硫基，苯氧基或苯硫基或(R2NR3)-基和X表示NO2-CH＝，(NC)2C＝或R6-N＝，其中R1表示氢原子或C1-3烷基，R2表示C1-3烷基，它可被羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基在2-或3-位置取代，而烷氧基和烷基部分可各含1-3个碳原子，或R2表示C5-7环烷基，R3表示氢原子、C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或R2和R3与它们之间的氮原子一起表示环状C4-5-亚烷基亚氨基(它可被一个或二个甲基取代)，吗啉代基或可被由C1-3烷基在4-位置任选地取代的哌嗪基，和R6表示烷基部分有1-3个碳原子的烷基磺酰基或氰基、氨基磺酰基或苯基磺酰基，Rc表示C2-4烷基和Rd表示羧基、1H-四唑基、1-三苯甲基四唑基或2-三苯甲基-四唑基。
4.按权利要求1的通式Ⅰ苯并咪唑，其1-、3-同分异构体混合物及其盐，其中在4-位置上的Ro表示甲基或氯原子，在6-位置的Rb表示R1NH-，其中氢原子可被R-CX-基、在2位被(R1NR3)-取代的3，4-二氧-1-环丁烯-1-基、或3-硝基-吡咯-2-基取代，而吡咯基又能被甲基在1-位置取代，其中R表示(R2NR3)-或C1-3-烷基，和X表示NO2-CH＝，(NC)2C＝或R6-N＝，其中R1表示氢原子或甲基，R2表示C1-3烷基，2-羟乙基，2-甲氧基乙基，2-二甲基氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或C5-7环烷基，R3表示氢原子、C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基或2-二乙基氨基乙基或R2和R3与它们之间的氮原子一起表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基或哌嗪基或4-甲基-哌嗪基和R6表示氰基、氨基磺酰基、甲基磺酰基或苯基磺酰基，Rc表示C2-4烷基和Rd表示羧基或1H-四唑基。
5.按权利要求1的通式Ⅰ的下列苯并咪唑，其1-、3-同分异构体混合物及其盐(a)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3-甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，(b)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2-氰基-3，3-二甲基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，(c)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(2，2-二氰基-1-二甲基氨基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，(d)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙烯基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，(e)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(3-甲基-2-酰氨基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸，(f)4′-[[2-正-丙基-4-甲基-6-(1，1-二甲基氨基-2-硝基-亚乙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，(g)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-[(2-二甲基氨基-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-联苯基-2-羧酸和(h)4′-[[2-乙基-4-甲基-6-(3，3-二甲基-2-甲基磺酰基-胍基)-1H-苯并咪唑-1-基]-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。
6.按权利要求1-5的至少一种化合物与无机或有机酸或碱的生理上可用盐。
7.含权利要求1-5的至少一种化合物或权利要求6的生理用盐，任选地与一种或多种惰性载体和/或稀释剂组成的药物组合物。
8.权利要求1-6的至少一种化合物在制备具有血管紧张肽拮抗物活性的药物组合物的用途。
9.权利要求7药物组合物的制备方法，其特征在于，将权利要求1-6的至少一种化合物加到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10.权利要求1-6的苯并咪唑的制备方法，其特征在于，(a)为制备其中R表示各有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基，或苯氧基或苯硫基的通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，
式Ⅱ中，Ra，Rc，Rd和R1定义如权利要求1-5所述，式Ⅲ中，X的定义如权利要求1-5，Y′可相同或不同，分别表示有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基，或苯氧基或苯硫基或(b)为制备其中R为(R2NR3)的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅳ)的化合物与式通式(Ⅴ)的胺反应，
通式(Ⅳ)中，Ra、Rc、Rd、R1和X的限定如权利要求1-5，Y″表示各含有1-3个碳原子的烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基，通式(Ⅴ)中，R2和R3的限定如权利要求1-5，或(c)为制备其中R表示C1-5烷基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅵ)化合物反应，
通式Ⅱ中，Ra、Rc、Rd和R1如权利要求1-5限定，
通式Ⅵ中，Ⅹ如权利要求1-5限定，R′表示C1-5烷基和Y″′表示C1-3烷硫基，或(d)为制备其中Rd表示羧基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅶ)的化合物转化成相应的羧基化合物，
式Ⅶ中，Ra-Rc如权利要求1-5所限定和Rd′表示通过水解、热分解或氢解可转化成羧基的基团，(e)为制备其中Rd表示1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，使来自通式(Ⅷ)化合物的保护基裂解
其中，Ra-Rc如权利要求1-5限定，和Rd″表示用保护基在1或2-位置保护的1H-四唑基或2H-四唑基，或(f)为制备其中Rb表示R1NH-基(其中氢原子可被一个上述的3-硝基-吡咯-2-基取代)的通式Ⅰ的化合物，使在反应混合物中任选地生成的通式(Ⅸ)的化合物环化，
式Ⅸ中，R1、R3、Ra、Rc和Rd如权利要求1-5所限定，Y″″可相同或不同，分别表示C1-3烷氧基，或(g)为制备其中Rb表示R1NH-基，(其中氢原子可被一个上述的3，4-二氧-1-环丁烯-1-基取代)的通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅱ化合物(其中，Ra、Rc、Rd和R1如权利要求1-5限定)与在烷氧基部分有1-3个碳原子的3，4-二氧-1，3-二烷氧基-1-环丁烯反应，为制备相应的2-氨基化合物，使由此得到的2-烷氧基化合物接着与通式(Ⅴ)的胺反应式Ⅴ中，R2和R3如权利要求1-5限定，或(h)为制备其中Rd表示1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，使通式(Ⅹ)化合物
(其中Ra-Rc如权利要求1-5限定)与叠氮酸或其盐反应，和若需要的话，在反应(a)-(e)过程中，为保护反应基所用的保护基进行裂解和/或然后，若需要的话，将由此得到的通式Ⅰ化合物的1-、3-同分异构体混合物，通过同分异构体分离而解析成其1-、和3-异构体，或将由此得到的通式Ⅰ化合物转化成其盐，更具体地说，用无机或有机酸或碱转化成其生理上可用的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的苯并咪唑，其具有有用性能的1-，3-同分异构体混合物及其盐，其中，R特别是，该新化合物是血管紧张肽拮抗物。
文档编号C07D403/10GK1088202SQ9311862
公开日1994年6月22日 申请日期1993年10月6日 优先权日1992年10月6日
发明者尤维·雷, 诺伯特·豪, 雅克·冯·米尔, 沃尔夫冈·维嫩, 迈克尔·安则夫 申请人:卡尔·托马博士公司