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含1-二环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的药物组合物制备方法

时间:2022-02-20 阅读: 作者:专利查询

专利名称:含1-二环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的药物组合物制备方法
技术领域
本发明涉及含新的7-二环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的药物组合物的制备方法。
德国专利申请3,318,145和欧洲专利申请106,489和153,826都已揭示了一些7位由吡咯烷基环取代的3-喹诺酮和1,5-二氮杂萘酮羧酸。
本发明的目的是提供制备含有上述化合物的药物组合物的方法。
业已发现如下式(I)的7-(1-吡咯烷基)-3-喹诺酮-和1,5-二氮杂萘酮羧酸衍生物,其药物上可用的水合物和酸加成盐,以及基础羧酸的碱金属,碱土金属,银和盐是具有高度抗菌活性,尤其对革兰氏阳性细菌。式I为 式中X1为卤素,X2为氢,氨基,具有1至4个碳原子的烷基氨基,每个烷基具有1至3个碳原子的二烷基氨基,羟基,具有1至4个碳原子的烷氧基,巯基,含有1至4个碳原子的烷硫基,芳硫基或卤素,R1为具有1至4个碳原子的烷基,含有2至4个碳原子的链烯基,具有3至6个碳原子的环烷基,2-羟乙基,2-氟乙基,甲氧基,氨基,甲氨基,乙氨基,二甲氨基或任意可由1或2个氟原子取代的苯基,R2为氢,具有1至4个碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基,R3为下式结构的基团 其中R4可表示H,C1-C4烷基,芳基或C1-C4酰基,R5可表示H,C1-C4烷基,OH或OCH3,也可以是R4和R5一起为C1-C3链烯基桥,并可任意由甲基单或二取代,R6可表示H,任意羟基取代的C1-C4烷基,芳基,杂芳基,苄基,C1-C4烷氧羰基,C1-C4酰基,(5-甲基-2-二氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基或C3-C6环烷基,R7可表示H或C1-C4烷基,R′可表示H,CH3或苯基,R″可表示H,CH3或苯基,R_可表示H或CH3,Y可表示O,CH2,CH2CH2或CH2-O,并且对于CH2-O基团,可通过O或CH2与氮原子连接,和Z可表示O或S和A为N或C-R8,其中R8表示H,卤素,甲基,氰基,硝基,羟基或甲氧基,或与R1一起形成具下列结构的桥键
或 较佳化合物为下式(I)的那些化合物 式中X1为氟或氯,X2为氢,氨基,具有1或2个碳原子的烷基氨基,二甲氨基,羟基,甲氧基,巯基,甲硫基,苯硫基,氟或氯,R1为具有1至3个碳原子的烷基,具有2或3个碳原子的链烯基,具有3至5个碳原子的环烷基,2-羟乙基,2-氟乙基,甲氧基,氨基,甲氨基,乙氨基,二甲氨基或任意由1或2个氟原子取代的苯基,R2为氢,具有1至3个碳原子的烷基或(5-甲基-1,3-二氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基,R3为下列结构的基团 其中R4可表示H,C1-C3烷基或C1-C2酰基,R5可表示H,C1-C3烷基,OH或OCH3,R4和R5还可以一起形成C1-C2链烯基桥键,并可以由甲基任意单或二取代,R6可表示H,任意由羟基取代的C1-C3烷基,苯基,苄基,C1-C4烷氧羰基,C1-C2酰基,(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基或C3-C5环烷基,R7可表示H或C1-C2烷基,R′可表示H或CH3,R″可表示H或CH3,R_可表示H或CH3,Y可表示O,CH2,CH2CH2或CH2-O,对于CH2-O基团来说,可通过O或CH2与氮连接,和Z可表示O或S,和A为N或C-R8,其中R8表示H,氟,氯,溴,甲基,硝基,羟基或甲氧基,或与R1一起形成下列结构的桥键-O-CH2-CH-CH3。
更佳的化合物为下式(I)化合物 式中X1为氟X2为氢,氨基,甲氨基或氟,R1为具有1或2个碳原子的烷基,乙烯基,环丙基,2-羟乙基,2-氟乙基,甲氧基,甲氨基,4-氟苯基或2,4-二氟苯基,R2为氢或具有l或2个碳原子的烷基,R3为下列结构的基团
其中R4可表示H,C1-C2烷基或乙酰基,R5可表示H或C1-C2烷基,R4和R5也可以一起形成可由甲基任意取代的C-C链烯基桥,R6可表示H,CH3,C2H5,HOCH2CH2,苄基,C1-C4烷氧羰基或C1-C2乙酰基,R7可表示H或CH3,R′可表示H或CH3,R″可表示H或CH3,R_可表示H或CH3,Y可表示O,CH2,CH2CH2或CH2-O,CH2-O基团可以通过O或CH2与氮连接,和Z可表示O或S,和A为N或CR8,其中R8表示H,氟或氯,或与R1一起形成具下列结构的桥键 本发明进一步发现能按下面方法获得式(I)化合物,其中将下式(II)化合物与式(III)化合物反应,如合适的话可有酸夹带剂存在下和将R3中所含适当的保护基团移去(方法A)。式II为
式中R1,R2,X1和X2定义如前,X3为卤,尤其为氟或氯,式III为R3-H(III),式中R3定义如前。
本发明的式(I)化合物能由下式(IV)化合物与式(V)化合物反应制得,如合适的话,可有酸夹带剂存在下进行(方法B)。式(I)化合物为 式中X1,R1,R2,R3和A定义如前,X2为氨基,具有1至4个碳原子的烷基氨基,每个烷基是有1至3个碳原子的二烷基氨基,羟基,具1至4个碳原子的烷氧基,巯基,具有1至4个碳原子的烷硫基或芳硫基,式(IV)为 式中X1,R1,R2,R3和A定义如前,式(II)化合物为X2-H(V),式中X2定义如前。
也能通过下面方法获得本发明的式(Ia)化合物,
式中X1,X2,R1,R2和A定义如前,R3为下列结构的基团, 或 其中R4,R5,R6,R′,R″,R_,Y和Z定义如前。该方法中,将下式(VI)化合物与式(VII)化合物反应,如合适可在酸夹带剂存在下进行(方法C),式(VI)化合物为 式中X1,X2,R1,R2和A定义如前,R3a为下式结构的基团 或 式中R4,45,R′,R″,R_,Y和Z定义如前,式(VII)化合物为R6-Xa(VII),其中R6定义如前,Xa为氯,溴,碘,羟基或乙酰氧基,如果采用的起始原料例如为1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和1-甲基八氢吡咯并〔3,4-b〕吡啶时,能按下面的反应方程式表示
如起始原料例如为7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-(1,5-二氮杂萘-3-羧酸和顺-3-叔丁氧羰氨基-4-甲氧基吡咯烷时,能按下面的反应方程式表示

如果起始原料例如为1-环丙基-5,6,8-三氟-1,4-二氢-7-(2-甲基-2,7-二氮双环〔3.3.0〕辛-3-基)-4-氧代-3-喹啉酸和氨时,能用下面反应方程式表示 如果起始原料例如为1-环丙基-7-(2,7-二氮双环〔3.3.0〕辛-7-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和乙醇/氯化氢时,能用下面反应方程式表示
用作为起始原料的式(II)化合物为已知物或能按已知方法制得。可提供的例子有7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,142,854),1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利申请113,091),6-氯-1-环丙基-7,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,420,743),8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,420,743),1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,318,145),6,8-二氯-1-环丙基-7-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,420,743),1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸,1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸,6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,7-氯-6-氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-(2-羟乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸,6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,8-氯-1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利申请235,762),7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸,7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸,6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代1,8-二氮杂萘-3-羧酸,
6,7-二氟-1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸,1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(德国专利申请3,318,145),9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1,2,3-de〕〔1,4〕苯并噁嗪-6-羧酸(欧洲专利申请47,005),8,9-二氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并〔i,j〕喹嗪-2-羧酸,7-氯-6-氟-1-苯基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸(欧洲专利申请153,580),7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸(欧洲专利申请153,580),6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,409,922),1-氨基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,409,922),1-氨基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,409,922),6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利申请3,409,922),7-氯-6-氟-1,4-二氢-8-硝基-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸,7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸,6,7-二氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸,6-氯-7-氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利申请131,839),5,6,7,8-四氟-1-(2,4-二氟苯基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,
5,7-二氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,5,7-二氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,6-氯-7-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利申请131,839),6,7,8-三氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利申请申请154,780),6,7,8-三氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利申请154,780)6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸(欧洲专利申请154,780),7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉羧酸,1-环丙基-5,6,7,8-四氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,5-氨基-1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸,和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
在某些例子中,用作起始化合物的式(III)化合物为新的。它们能按下面方法制备。
1.由N-保护的3,4-环氧吡咯烷(1)(German of fenlegungsschrift(德国公开申请)1,929,237和美国专利4,254,135),并且其可以任意带有一个或二个甲基或苯基开始,制备式(IIIa)-(IIIe)的起始化合物。

R9=苄基,乙酰基,烷氧羰基,苄氧羰基,三烷基甲硅烷基或磺酸基(保护基的例子),X3=离去基团,例如卤,烷基或芳基磺酰氧基,

2.式(IIIf)起始化合物可按下面步骤由2-(1,2-二氯乙基)环氧乙烷制得
3.通过在任意由一个或二个甲基或苯基取代的N-苄基马来酰亚胺中 4.按下述与亚硫酰氯进行环化,由3,4-环氧吡咯烷(1)制得式(IIIh)起始化合物
5.由3,4-环氧吡咯烷(1)和乙醇胺的反应,经分子内醚化得到式(IIIi)起始化合物 6.由氨基乙醛二甲基乙缩醛经分子内1,3-二极环加成反应制得式
权利要求
1.一种制备含有式(I)的7-二环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物、其药物上可用的水合物和酸加成盐以及其基础酸的碱金属、碱土金属、银和鈲盐的药物组合物的方法 式中X1为卤素,X2为氢、氨基或卤素,R1为具有1至4个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或任选由1或2个氟原子取代的苯基,R2为氢、具有1至4个碳原子的烷基,R3为下式结构的基团 其中R4和R5一起表示1至3个碳原子的亚烷基桥,并任选由甲基单取代或二取代,R6表示氢、任选由羟基取代的1至4个碳原子烷基、苯基、1至4个碳原子烷氧羰基、1至4个碳原子酰基,R7表示氢或1至4个碳原子烷基,R′、R″、R_各自表示氢或甲基,Y表示O、CH2、CH2CH2、CH2O,其中CH2O基团可通过O或CH2与氮原子连接,Z表示O,A表示C-R8,R8表示氢或卤素,或R8与R1一起形成下式的桥基 所述组合物中含有式(I)化合物0.1-99.5%(重量),以及至少一种药物适用的辅料或赋形剂,该方法的特征在于,将所述式(I)化合物与所述辅料或赋形剂混合到一起。
2.按权利要求1所述的方法,其中所述式(I)化合物的含量为0.5-95%(重量)。
全文摘要
本发明涉及下列式(I)的新的7-二环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的药物组合物的制备方法。式(I)中的取代基定义见说明书所述。该等组合物可用作为抗菌剂和饲料添加剂。
文档编号C07D403/04GK1097759SQ94100328
公开日1995年1月25日 申请日期1994年1月21日 优先权日1988年7月15日
发明者乌韦·彼得森, 托马斯·申克, 安德烈斯·克雷布斯, 克劳斯·葛罗赫, 迈克尔·施里瓦, 英戈·霍勒, 卡尔·格奥尔格·梅茨格, 赖纳·恩达曼, 汉斯-约阿希姆·蔡勒 申请人:拜尔公司
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