专利名称：新型吡啶酮羧酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有广谱抗菌的新型吡啶酮羧酸衍生物，本发明还涉及这些化合物的制备方法。
已知有许多吡啶酮羧酸型抗菌剂，其中氧氟沙星(ofloxacin)与其它喹诺酮抗菌剂相比，显示卓越的抗菌活性和在生物利用率和效能中具有优良特性。然而，氧氟沙星也有缺点，尽管它抗革兰氏阴性菌有效，但对革兰氏阳性菌则显示较弱抗菌活性。
因此，仍有必要发展能克服上述氧氟沙星固有缺点的抗菌剂。
本发明人作了广泛的研究，并且发现上述缺点能由本发明新型吡啶酮羧酸衍生物所克服。本发明化合物具有广谱抗菌活性，其中，它们显示对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌两者以及对能抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌都有卓越的抗菌活性。
本发明目的是提供式(Ⅰ)化合物和其立体异构体、以及其药物上可接受的盐，
其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，它们分别代表氢或低级烷基;
X代表氧或硫;
Y代表氢或甲基;
n是0或1的整数。
本发明另一目的在于提供式(Ⅰa)和式(Ⅰb)的立体有择化合物，或其外消旋混合物 其中，R1、R2、R3、R4、X和n如上所定义的。
本发明又一目的是提供上述式(Ⅰ)化合物的制备方法。
以下对本发明进行详细说明按照本发明，式(Ⅰ)化合物通过以下反应图示所说明的由式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反应而制备 在上式中R1、R2、R3、R4、X、Y和n都如上所定义的。
这里所用“低级烷基”术语是指直链或支链的C1-3烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
如上所述，式(Ⅰ)化合物能由上述式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反应而制备。
该方法是在有溶剂存在下进行的。适当的溶剂有乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、水、醇以及其混合物。
该方法最好在有碱存在下进行，该碱能与反应副产物诸如氟化氢气体反应。
为此目的所用的适当的碱类有诸如碳酸钾、碳酸钙的无机碱和诸如三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的有机碱。
反应可在约20℃到约200℃温度之间，最好在60℃到约130℃之间进行。反应时间最好约1小时到约24小时。
本文作为原材料所用的式(Ⅲ)化合物的合成已详细地公开于韩国专利申请92-13212中，其发明名称是“新型二氮杂二环烯烃衍生物及其制备方法”，按本发明人名字申请。
以下实施例用以详细说明本发明，但并不限制本发明范围。
实施例19-氟-3-(S)-甲基-10-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备将0.2克的2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物和0.28克的9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸加到5毫升无水乙腈中。然后在搅拌下再加入0.36毫升的DBU，将该反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却后，将这样沉淀的固体过滤出来，并用冷乙腈和水依次洗涤并在减压下干燥，得到0.25克标题化合物。
分析计算值(%) C62.33 H5.17 N10.90测得值(%) C62.28 H51.8 N11.21实施例29-氟-3-(S)-甲基-10-[(2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物和0.30克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却后，将这样沉淀的固体过滤出来，并用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，在真空下干燥，得到0.27克的标题化合物。
分析计算值(%)C63.15 H5.55 N10.52测得值(%)C63.21 H5.58 N10.49实施例39-氟-3-(S)-甲基-10-[(5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克5-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物和0.29克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却到室温，将这样沉淀的固体过滤出来，并用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤和干燥，得到0.3克标题化合物。
分析计算值(%)C63.15 H5.55 N10.52测得值(%)C63.19 H5.51 N10.46实施例49-氟-3-(S)-甲基-10-[(3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克3-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物和0.3克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却后，将这样形成的固体过滤出来，用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，干燥，得0.27克标题化合物。
分析计算值(%)C63.15 H5.55 N10.52测得值(%)C63.19 H5.50 N10.49实施例59-氟-3-(S)-甲基-10-[(4-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克4-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物和0.29克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷却到室温后，将所得固体滤出并用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，在减压下干燥，得到0.35克标题化合物。
分析计算值(%)C63.15 H5.55 N10.52测得值(%)C63.10 H5.55 N10.48实施例69-氟-3-(S)-甲基-10-[(2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBN加入在5毫升无水乙腈中的0.2克2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯二氢氯化物和0.26克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热10小时。反应混合物冷却后，将这样形成的固体过滤出来，用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，再用水和甲醇混合物洗，在减压下干燥，得到0.32克标题化合物。
分析计算值(%)C61.45 H4.89 N11.31测得值(%)C61.51 H4.83 N11.27实施例79-氟-3-(S)-甲基-10-[(4-甲基-2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBU加入在5毫升无水乙腈中的0.2克4-甲基-2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯二氢氯化物和0.25克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热7小时。反应混合物冷却到室温后，将所得固体滤出，用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，在减压下干燥，得到0.33克标题化合物。
分析计算值(%)C62.33 H5.17 N10.90测得值(%)C62.30 H5.13 N10.81实施例89-氟-3-(S)-甲基-10-[(3-甲基-2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBU加入在5毫升无水乙腈中的0.2克3-甲基-2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯二氢氯化物和0.26克9，10-二氟-3-(S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热10小时。反应混合物冷却到室温后，将所得固体滤出，并使用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，在减压下干燥，得到0.35克标题化合物。
分析计算值(%)C62.33 H5.17 N10.90测得值(%)C62.30 H5.11 N10.20实施例99-氟-10-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噻嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.32毫升的DBU加入在5毫升无水乙腈中的0.2克2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物和0.35克9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噻嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。当反应混合物冷到室温，将沉淀滤出，并用冷乙腈、水和甲醇依次洗涤，在减压下干燥，得到0.36克标题化合物。
分析计算值(%)C58.90 H4.68 N10.85测得值(%)C58.81 H4.59 N10.27实施例109-氟-10-[(2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噻嗪-6-羧酸的制备在搅拌下将0.3毫升的DBU加入在5毫升无水乙腈中的0.2克2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯二氢氯化物和0.35克9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噻嗪-6-羧酸的悬浮液中。将反应混合物在回流下加热5小时。反应混合物冷到室温后，将所得固体滤出，并依次用冷乙腈、水和甲醇洗涤，在减压下干燥，得到0.35克标题化合物。
分析计算值(%)C66.44 H4.96 N12.91测得值(%)C66.51 H5.02 N12.88
实施例119-氟-3-(R，S)-甲基-10-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备按相似于实施例1所述方法以甲醇处理0.2克的2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物和0.28克的9，10-二氟-3-(R，S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸而得到0.27克标题化合物。
分析计算值(%)C62.33 H5.17 N10.90测得值(%)C62.28 H5.19 N10.11实施例129-氟-3-(R，S)-甲基-10-[(2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备按实施例6所述相似方法以甲醇处理0.2克的2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯二氢氯化物和0.26克的9，10-二氟-3-(R，S)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸而得到0.24克标题化合物。
分析计算值(%)C61.45 H4.89 N11.31测得值(%)C61.36 H4.79 N11.24实施例139-氟-3-(R)-甲基-10-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的制备按实施例1所述相似方法，用甲醇处理0.2克的2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯二氢氯化物和0.28克的9，10-二氟-3-(R)-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸而得到0.26克标题化合物。
实施例149-氟-3-(S)-甲基-10-[(2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的盐酸盐的制备将得自实施例1的0.30克9-氟-3-(S)-甲基-10-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯-8-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸加到0℃的5毫升3N盐酸-甲醇溶液中，搅拌所得混合物2小时。在减压下除去溶剂，用甲醇-乙醚(14)洗涤残留物并滤出，而得到0.29克浅黄色标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.55(3H，d)，1.85(1H，m)，2.20(2H，m)，3.05(1H，m)，3.56(1H，m)，4.00(3H，m)，4.38(2H，m)，4.65(1H，m)，5.90(1H，s(宽的))，7.60(1H，d)，8.30(1H，s)，8.25(NH3，s)实施例159-氟-3-(S)-甲基-10-[(2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯)-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸的盐酸盐的制备将得自实施例6的0.25克9-氟-3-(S)-甲基-10-[2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛-4-烯-7-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1.2.3-去][1.4]-苯并噁嗪-6-羧酸加到含有0.15克酒石酸的10毫升氯仿-甲醇(101)中，在室温下搅拌所得混合物10小时。在减压下除去溶剂，用5ml乙腈处理残留物并搅拌，过滤回收固体，得到0.16克白色标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.55(3H，d)，2.25(2H，m)，3.05(1H，m)，3.56(1H，m)，4.00(3H，m)，4.10(2H，m)，4.38(2H，m)，4.62(1H，m)，5.90(1H，s)，7.60(1H，d)，8.16(NH3，s)，8.30(1H，s).
按照琼脂培养基二倍稀释法(Hoechst 345)，用Muller-Hinton琼脂培养基测定本发明喹诺酮衍生物的抗菌活力。将Hoechst标准菌株用作试验菌株。将具有107CFU/毫升的菌株接种在培养基上，在37℃保温18小时后观察菌株的生长，其中用环丙氧氟沙星(ciprofloxacin)和氧氟沙星作为对照剂，这些试验结果列于表1和表2。
表1 体外抗菌活力试验(MIC最小抑制浓度，μg/ml)
注 A实施例1化合物B 实施例6化合物C 实施例11化合物D 实施例13化合物Streptococcus pyogenes化脓链球菌Streptococcus faecium粪链球菌Streptococcus aureus金黄色链球菌Escherichia coli大肠杆菌Pseudomonas aeruginose绿脓杆菌Salmonella Typhimurium伤寒沙门氏菌Klebsiella aerogenes产气克雷白氏杆菌Enterobacter cloacae阴沟肠杆菌表2 对甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性(MIC最小抑制浓度，μg/ml) 注A 实施例1化合物B 实施例2化合物Staphylococcus aureus金黄色葡萄球菌按上表1所示，证实了本发明化合物对革兰氏阳性菌的体外抗菌活性比氧氟沙星和环丙氧氟沙星强2-3倍或更多;而且对革兰氏阴性菌的体外抗菌活性也比后者强2-3倍。如表2所示，证实了本发明化合物对于甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的体外抗菌活性比氧氟沙星和环丙氧氟沙星强2-3倍。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物和其立体异构体以及其药物上可接受的盐 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并且它们分别代表氢或低级烷基；X代表氧或硫；Y代表氢或甲基；n是0或1的整数。
2.按照权利要求1的化合物，及其药物上可接受的盐，3-(R)-甲基吡啶酮羧酸衍生物由通式(Ⅰa)表示 其中，R1、R2、R3、R4、n如上面所定义的。
3.按照权利要求1的化合物，3-(S)-甲基吡啶酮羧酸衍生物由通式(Ⅰb)表示 其中，R1、R2、R3、R4和n与权利要求1所定义的相同。
4.式(Ⅰ)化合物其立体异构体以及其药物上可接受的盐的制备方法， 其中，R1、R2、R3和R4可相同或不同，并分别代表氢或低级烷基;X代表氧或硫;Y代表氢或甲基和n是整数0和1，该制备方法包括使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应， 式(Ⅱ)中X和Y如上面所定义的 式(Ⅲ)中R1、R2、R3、R4如上面所定义的。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的新型吡啶酮羧酸衍生物和其立体异构体以及其药物上可接受的盐，其中RX代表氧或硫；Y代表氢或甲基；n是0或1的整数。式(Ⅰ)化合物具广阔的抗菌谱，它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌二者都呈现有强的抗菌活性。本发明也涉及用于制备这些化合物的方法。
文档编号C07D471/04GK1102184SQ9311957
公开日1995年5月3日 申请日期1993年10月25日 优先权日1992年7月23日
发明者金完柱, 金文焕, 朴泰镐 申请人:韩国化学研究所