1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种依非韦伦格氏反应新工艺技术的应用。


背景技术：

2.依非韦伦化学名为(s)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2h-3，1-氧氮杂萘-2-酮，其结构式如下：
[0003][0004]
依非韦伦1998年获美国fda批准用于抗人免疫缺陷病毒(hiv)感染，为现行国际艾滋病治疗指导方针推荐的非核昔类逆转录酶抑制剂(nnrti)类首选药物。依非韦伦联合2个核昔类逆转录酶抑制剂(nrti)类药物可作为抗hiv感染的一线治疗方案。
[0005]
在制备依非韦伦的过程中，其关键中间体的合成依赖于格氏试剂。格氏试剂一般由卤代烃与镁粉在无水乙醚或四氢呋喃中反应制得(卤代苯必须在thf中反应)。格氏试剂可与醚或四氢呋喃中的氧原子形成络合物，制备过程必须在绝对无水无二氧化碳无乙醇等具有活泼氢的物质(如：水、醇、氨nh3、卤化氢、末端炔等)条件下进行。这对于大生产来说，溶剂回收率低，成本高。


技术实现要素：

[0006]
针对上述技术问题，本发明的目的是提供一种依非韦伦格氏反应新工艺技术的应用，通过筛选不同溶剂组合及配比，实现反应体系溶剂替换，保证不出现副反应，产品质量稳定，实现成本降低。
[0007]
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
[0008]
一种依非韦伦格氏反应新工艺技术的应用，该方法采用四氢呋喃和甲基叔丁基醚作为格氏反应的溶剂。
[0009]
进一步地，四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量比为80％：20％、70％：30％或60％：40％。
[0010]
进一步地，四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量比为70％：30％。
[0011]
采用上述方案后，本发明工艺简单、可操作性强，通过一定的比例的混合溶剂，反应现象无异常，格式试剂浓度控制较好，符合产品质量标准。本发明通过运用混合溶剂，降低了生产成本，适用于商业化运用。
附图说明
[0012]
图1是本发明中不同溶剂比例与浓度关系的结果。
具体实施方式
[0013]
以下将结合附图，对本发明的技术方案及有益效果进行详细说明。
[0014]
本发明的目的是通过筛选不同溶剂组合及配比，实现反应体系溶剂替换，保证不出现副反应，产品质量稳定，实现成本降低。
[0015]
本发明主要考察两种混合溶剂对单一溶剂性能可能表现出良溶剂的行为，本发明选用混合溶剂组分及配比仅适用本申请人所生产依非韦伦关键中间体制备格氏试剂使用，能够保证原合成路线不变，原料简单易得，做到可回收再利用，反应条件可控，未因更换试剂出现副反应、合成收率降低，合成成本下降，适合工业化生产应用。
[0016]
下列实施例为本发明的说明例。这些实施例用于举例说明本发明，但不得认作是对本发明范围的限制。
[0017]
实施例1
[0018]
格式反应thf：mtbe混合比例的筛选
[0019][0020][0021]
根据上表和图1可知，选用thf：mtbe混合溶液，其混合比例为70％：30％(重量比)，体系流动性较好，选用该比例作为反应溶剂，降低了生产成本。同时质量得到了保证，适用于商业化运用。
[0022]
本发明工艺简单、可操作性强，通过一定的比例的混合溶剂，反应现象无异常，格式试剂浓度控制较好，符合产品质量标准。本发明通过运用混合溶剂，降低了生产成本，适用于商业化运用。
[0023]
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。


技术特征：
1.一种依非韦伦格氏反应新工艺技术的应用，其特征在于：该方法采用四氢呋喃和甲基叔丁基醚作为格氏反应的溶剂。2.如权利要求1所述的依非韦伦格氏反应新工艺技术的应用，其特征在于：所述溶剂中四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量比为80％：20％、70％：30％或60％：40％。3.如权利要求2所述的依非韦伦格氏反应新工艺技术的应用，其特征在于：所述溶剂中四氢呋喃和甲基叔丁基醚的重量比为70％：30％。

技术总结
本发明公开一种依非韦伦格氏反应新工艺技术的应用，属于药物合成技术领域。本发明的方法采用四氢呋喃和甲基叔丁基醚作为格氏反应的溶剂。本发明通过筛选不同溶剂组合及配比，实现反应体系溶剂替换，保证不出现副反应，产品质量稳定，实现成本降低。实现成本降低。实现成本降低。


技术研发人员：黄永华 王红强 李爱忠 吴德全
受保护的技术使用者：盐城迪赛诺制药有限公司
技术研发日：2021.11.18
技术公布日：2022/2/15