专利名称：L-抗坏血酸2-磷酸钙的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及L-抗坏血酸2-一磷酸盐(也称L-抗坏血酸2-磷酸钙)的制备方法，其中L-抗坏血酸2-磷酸盐有很好的工业应用特性。
L-抗坏血酸(维生素C)是人类营养平衡的重要组成部份，这种维生素通常被认为具有营养学的用途。然而，维生素C在食物中是最不稳定的维生素，因为它与大气中的氧极快反应。我们知道可将抗坏血酸转变为合适的衍生物而使它对氧和热更稳定。这对于最近维生素C在养鱼场的广泛应用尤为重要，对此，微溶的钙盐更为适合。
抗坏血酸一磷酸盐(AAMP)与游离的抗坏血酸(AA)比较有下列优点1.对氧化作用相对稳定，2.一般的生物可利用度，因为它可通过在体内和体外条件下的磷酸酶解离得到抗坏血酸(这已在下述动物中被证实，例如，豚鼠、小鸡、仔猪、rhesus猴子和鱼)，3.高的热稳定性，这适合于用挤压机加工，4.对水解作用非常稳定。
几平所有所知的制备抗坏血酸一磷酸盐的方法的不足在于它们仅适合于少量的生产，因为所涉及的处理对工业应用太复杂了。问题在于要求的产物必须从磷酰基化产生的大大过量的无机盐中分离出来。例如US-A4 179 445所述的磷酰基化方法所得反应液中，每当量所需产物同时含有约4.5当量KCl和1.8当量K3PO4即共约6当量的无机盐。这种方法的步骤包括反应完全的混合物通过一个含强酸性阳离子交换柱而分离出盐类，柱中的洗出液用Mg(OH)2中和，所得L-抗坏血酸2-磷酸镁用乙醇析出。
用US-A 4 724 262公开的方法获得磷酰基化混合物的工作还要求使用一离子交换剂(这里是一弱碱性阴离子交换剂)，这对于工业应用来讲太昂贵了。
EP-A 426 020公开的方法要求通过与活性碳净化相结合的方法用强酸性阳离子交换剂分离得到抗坏血酸2-磷酸盐。所需产物在这种情况下通过甲醇折出，最终得到镁盐形式的产品。
DE-A 39 09 198和DE-A 40 00 977所公开的方法比先有技术进了一步，它们包括用甲醇先析出KMgPO4形式的过量的磷酸盐，然后再析出溶液中存在的大部分KCl，然后再用离子交换剂处理溶液，和/或L-抗坏血酸2-磷酸盐以结晶很好的钾镁盐的形式析出。
在DE-A 4 026 787的方法中，在磷酰基化混合物中多余的磷酸通过加2 mol MgCl2以KMg PO4形式分离出，部分KCl结晶分离出，最终剩余的KCl从钾镁盐溶液中通过电渗析分离得到，这个方法同样对工业应用也不完全适宜。
目前对钙盐的特殊制备公开了两种方法。在US-A 4 179 445(或Carbohydrate Res.67(1978)127)公开的方法中，制备钙盐首先是把相应的结晶的三环己铵盐通过强酸性离子交换剂分离出盐，然后加Ca(OH)2。此过程的不利之处在于产物前体制备的复杂，因为使了额外的一个离子交换剂，所以制备CaAAMP时，两步盐分离步骤是必不可少的。
WO-A 91/138 95中公开的方法更好。其中，抗坏血酸的磷酰基化通过在pH 12(pH用28%浓度NaOH控制)的三甲基胺中预先制备的二氯磷酸钠进行。多余的磷酸盐在反应中以Na3PO4形式沉淀然后在-8℃过滤掉。将浓缩的滤液加入CaCl2水溶液中得到结晶状抗坏血酸2-一元磷酸钙。此方法的不利之处在于反应必需的复杂的温度和pH的控制，三甲基胺很难再循环，Na3PO4的分离需在-8℃进行，析出的钙盐对所有用途均不够纯度，所以必须通过某种结晶方法使磷酸盐提纯。
本发明的一个目的在于改进水性碱性反应混合物的处理步骤，该混合物通过在叔胺存在下将过量的POCl3与抗坏血酸反应而获得，同时在反应中保持pH从12到B以分离L-抗坏血酸2-磷酸钙，这种方法用于工业规模也可有效运用。
我们发现这个目的可通过下述方法达到。该方法是从水性碱性反应混合物中分离出式Ⅰ化合物抗坏血酸2-一磷酸钙盐，
该混合物是通过在叔胺存在下一摩尔过量的三氯氧化磷与抗坏血酸反应，同时在反应中用碱金属氢氧化物水溶液保持pH为12到13而得到的，其中包括a)从一反应混合物开始，该混合物通过抗坏血酸在吡啶存在下与三氯氧化磷反应得到，同时用氢氧化钾水溶液保持pH为12至13，b)析出磷酸钾镁，在此反应中它是通过每摩尔磷酸根离子约0.9-1.1、最好是约1mol氯化镁形成的。
c)除去磷酸钾镁，d)蒸馏剩余水溶液以除去吡啶及部分水，
e)所得水溶液与氯化钙再反应，并且f)分离由此得的结晶的钙盐Ⅰ，或首先按照步骤(d)蒸去步骤(a)的反应混合物中的吡啶-水混合物，然后实施步骤(b)、(c)、(e)、(f)。
本发明所述方法在下列过程中尤为有利，当步骤a)中的抗坏血酸在约4.5-5.5mol吡啶存在下与约2mol当量三氯氧化磷反应，和/或步骤b)中磷酸盐离子在pH约9.5及0℃到30℃下以磷酸钾镁的形式析出，和/或在步骤e)中约1.5-1.9mol的氯化钙以水溶液的形式加入到水溶液中，和/或在步骤e)中氯化钙水溶液在pH7到10下加入到水溶液中。
本发明所述方法使用的原料化合物为L-抗坏血酸，即它可能通过复杂的转化变成5.6-0-异亚丙基抗坏血酸。
磷酰基化基本上在US-A 4 179 445所述条件下进行。
磷酰基化当抗坏血酸用量为每升反应混合物约0.15-0.6mol最好是0.2-0.4mol进行最有利。当吡啶是抗坏血酸摩尔的约五倍时最为有利。
水用作溶剂是有利的。每mol抗坏血酸三氯氧化磷通常用量约为1.5-2.2，最好是1.7-2.0mol。
在磷酰基化时保持反应混合物pH对获得经济的产率是很重要的。用PH 20到70，最好是30至60体积百分比的氢氧化钾水溶液进行控制。
POCl3加完后，pH适宜地调整到9-10，温度升至室温(约20℃)。
磷酰基化中生成磷酸盐的氯化镁最好是水溶液形式。
在反应混合物中MgCl2的量一般为每mol无机磷酸盐约0.9-1.1，最好是1mol。为KMgPO4沉淀完全，在加入MgCl2溶液后混合物搅拌约1-4小时，最好是1.5-3小时。在沉析过程中混合物的pH要调整到约8-10，最好是9.5。
移出KMgPO4晶体后的母液，蒸馏分离吡啶和部分水。
为制备抗坏血酸2-磷酸钙，通常将所得溶液缓慢滴入CaCl2水溶液中，所得混合物在pH 9左右和室温下搅拌约10-24小时。
本发明方法的一个特别有益的实施方案在包括在步骤a)后蒸馏吡啶-水混合物然后进行其余步骤。这里注意调整残留物的pH为7.5-11左右。这样吡啶的损失就会最小化。
本发明所述方法可用于制备抗坏血酸2-一磷酸的钙盐，此化合物如维生素C可用于养鱼，它可在工业上用简单的方法以高产率和足够的纯度获得。
实施例1a)抗坏血酸的磷酰基化在一个2升的四颈烧瓶中连结一个两颈接头和一个三颈接头和一个搅拌器，一个温度计，一个组合pH电极(填充KCl)，一个KOH测定装置(pH控制的Prominent Dulcometer)，一个POCl3测量装置和一个N2引入装置，充氮后加入670.0ml水和79.1g(1mol)吡啶。开启pH控制的KOH测量泵，固定值为13。烧瓶中的物质冷却到0℃，同时冷却过程中，加入抗坏血酸35.2g(0.2mol)，用约47g 50%浓度的氢氧化钾水溶液中和。接着，保持混合物pH为13和冷至0℃，以0.3ml/min的速度加入36ml(0.394mol)POCl3。加完POCl3后，调节pH固定值为9.5，加热反应混合物至20℃。
b)过量抗坏血酸的去除保持步骤a)获得的溶液pH为9.5，5分钟时间里加入63.5mol30%浓度氯化镁水溶液(0.2mol)，然后在pH 9.5搅拌反应混合物2小时。
然后沉淀的KMgPO4×4-6H2O吸滤分离并用2×40ml水冲洗。母液在60℃和50毫巴下浓缩至600g，在这过程中吡啶也从混合物中分离出。HPLC测定表明它含有三钾L-抗坏血酸2-磷酸酯，理论产率为72-75%。
c)抗坏血酸2-一磷酸的钙盐的沉淀将步骤b)中所得浓缩的溶液用60min滴入180ml的2M的CaCl2水溶液中，然后混合物在pH 9和室温下搅拌22小时。形成的晶体吸滤分离并用5×50ml水冲洗，然后分散在氮蒸气中干燥15小时并置于80℃和5毫巴的烘箱中24小时。得58g所需的L-抗坏血酸2-磷酸钙(根据HPLC，含有42%重量比的抗坏血酸)。相应地以抗坏血酸为基准的理论产率为69%。
在步骤a)后把残余产物PH调至10，蒸馏吡啶-水混合物也可得相同结果。尔后沉淀的磷酸钾镁实际上不含吸附的吡啶。
实施例2a)将530ml水和79.1g(1mol)吡啶加入到实施例1所述装置中。烧瓶中的物质冷至0℃，冷却时，保持pH为13并加入35.2g(0.2mol)抗坏血酸，用约47g的50%浓度的KOH水溶液中和。然后用30%浓度KOH水溶液保持pH为13并冷却至0℃，以0.3ml/min的速度加入36.0ml(0.394mol)POCl3，尔后将反应混合物升温至20℃。
b)将步骤a)所得溶液用50%浓度KOH保持pH为9.5，用5min加入63.5ml 30%浓度的MgCl2水溶液(0.2mol)，在pH9.5将反应混合物搅拌2小时，将沉淀的KMgPO4×4-6H2O吸滤并用水洗，蒸馏母液以转移吡啶和部分水。共计使用了47g 50%浓度和350g 30%浓度的KOH水溶液。
c)将实施例2 b)中所得浓缩溶液按照实施例1 c)进行处理。所得L-抗坏血酸2-磷酸钙理论产率为69.2%。
权利要求
1.从水相碱性反应混合物中分离式Ⅰ所示抗坏血酸2-一磷酸钙盐的方法，该混合物是在叔胺存在下抗坏血酸与摩尔过量的三氯氧化磷反应而得，反应中用碱金属氢氧化物溶液维持pH为12至13，式Ⅰ结构如下
该方法包括a)从一反应混合物开始，该混合物通过抗坏血酸在吡啶存在下与三氯氧化磷反应得到，同时用氢氧化钾水溶液保持pH为12至13，b)析出磷酸钾镁，在此反应中它是通过每摩尔磷酸根离子约0.9-1.1、最好是约1mol氯化镁形成的，c)除去磷酸钾镁，d)蒸馏剩余水溶液以除去吡啶及部分水，e)所得水溶液与氯化钙再反应，并且f)分离由此得的结晶的钙盐Ⅰ，或首先按照步骤(d)蒸去步骤(a)的反应混合物中的吡啶-水混合物，然后实施步骤(b)、(c)、(e)、(f)。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤a)中抗坏血酸在约4.5-5.5mol吡啶存在下与约2摩尔当量的三氯氧化磷反应。
3.权利要求1所述的方法，其中步骤b)中磷酸根离子是在0-30℃和pH约9.5下以磷酸钾钙的形式沉淀的。
4.权利要求1所述的方法，其中步骤e)中水溶液与水溶液形式的约1.5-1.9mol氯化钙反应的。
5.权利要求1所述的方法，其中步骤e)中氯化钙水溶液是在pH为7至10下加入到水溶液中的。
全文摘要
从碱性反应混合物水溶液中分离抗坏血酸2-一磷酸钙盐的方法，该混合物是通过将摩尔过量的三氯氧化磷在叔胺存在下与抗坏血酸反应而得到的，在反应过程中用碱金属氢氧化物水溶液维持pH为12至13。
文档编号C07F9/655GK1087344SQ9310882
公开日1994年6月1日 申请日期1993年8月12日 优先权日1992年8月12日
发明者K·凯泽, F·巴尔肯霍尔, J·包斯特 申请人:Basf公司