专利名称：取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物、它们的制备方法和它们在药物中的应用。
从EP344519(US4970215)和EP339416已知，取代的4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物和α-取代的4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物是已知的。
本发明涉及通式(Ⅰ)的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其盐
式中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氢、羟基、卤素、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，或表示最多具有8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或表示具有6-10个碳原子的芳基，它可任意地被卤素、羟基、硝基或氰基取代，R1表示卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基，或表示最多具有8个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基或炔基，它们可任意地被苯基或具有3-8个碳原子的环烷基取代，或表示具有3-8个碳原子的环烷基或苯基，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基，R2表示氢，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链烷基，或表示具有3-12个碳原子的环烷基，R3表示羟基，或表示最多具有8个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基团，其中，R4、R6和R7相同或不同，表示氢、最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，R5表示三氟甲基或苯基，其中苯基可任意地被卤素、氰基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基取代或被最多具有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或表示最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，它可任意地被苯基取代，而苯基又可以被卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或羟基取代或被最多具有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代。
在本发明的范围内，优选生理上可接受的盐。所述的喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物的生理上可接受的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是例如与下述酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、
二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
本发明范围内的盐还有一价金属如碱金属的盐和铵盐。优选钠盐、钾盐和铵盐。
本发明化合物以立体异构形式(＊)存在，它们互为镜像(对映体)或不互为镜像(非对映体)。本发明涉及各对映体和外消旋形式以及非对映异构体混合物，可以按已知方法将外消旋形式及非对映异构体混合物分离成立体异构均一的组分[参考E.L.Eliel，碳化合物的立体化学，McGraw Hill，1962]。
优选的通式(Ⅰ)化合物是这样一些化合物及其盐，其中
A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氢、羟基、氟、氯、溴、羟基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或表示苯基，该苯基可任意地被氟、氯、溴、羟基、硝基或氰基取代，R1表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、叠氮基、羟基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基或炔基，它们可任意地被苯基、环丙基、环戊基或环己基取代，或表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或苯基，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基，R2表示氢，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R3表示羟基，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基团，其中R4、R6和R7相同或不同，表示氢或最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基，R5表示三氟甲基或苯基，该苯基可任意地被氟、氯、溴、碘或氰基取代，或被最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被苯基取代，其中的苯基又可以被氟、氯、溴或三氟甲基取代或被最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代。
特别优选的是这样一些通式(Ⅰ)化合物及其盐，其中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氢、羟基、氟、氯或溴或最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基，R1表示氟、氯、溴、硝基、叠氮基或三氟甲氧基，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基或炔基，它们可任意地被苯基或环丙基取代，或表示环丙基、环戊基或环己基，R2表示氢，或表示最多具有3个碳原子的直链或支链的烷基，或表示环戊基、环己基或环庚基，
R3表示羟基，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷氧基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基团，其中R4、R6和R7相同或不同，表示氢或甲基，R5表示三氟甲基或苯基，该苯基可任意地被氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基或三氟甲基取代，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，它可任意地被苯基取代，而苯基又可以被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
非常特别优选的是这样一些通式(Ⅰ)化合物，其中A、B、D、E、G和L表示氢。其中残基-CHR2-CO-R3相对于喹啉基甲氧基残基来说位于4位的那些通式(Ⅰ)化合物也是非常特别优选的。
此外，已经找到了制备本发明通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中用通式(Ⅲ)的2-卤代甲基喹啉对通式(Ⅱ)的酚进行醚化，
式中R1具有上述意义，R2’具有上述R2的意义，但不表示氢，R8表示C1-4烷基，
式中A、B、D、E、G和L具有上述意义，
T表示卤素，优选为氯或溴，或[B]在惰性溶剂中通过与通式(Ⅲ)化合物反应，先将通式(Ⅱa)的酚转化成通式(Ⅰa)化合物，
式中R1和R8具有上述意义，
式中A、B、D、E、G、L、R1和R8具有上述意义，接着，在惰性溶剂中用通式(Ⅳ)化合物对通式(Ⅰa)化合物进行烷基化，
式中R2’具有上述意义，W表示氯、溴或碘，在酸(R3＝OH)的情况下，水解所述酯，在R3表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基团的情况下，用相应的式(Ⅴ)的磺酰胺或式(Ⅵ)的胺或氨对所述酸(R3＝OH)分别进行磺酰胺化或酰胺化，其中所述酸需要时在反应前可先进行活性，
式中R4、R5、R6和R7具有上述意义，在R1表示链烯基或炔基的情况下，从相应的通式(Ⅰa)的卤代化合物(R1＝卤素，优选溴)开始，用通式(Ⅶ)化合物在钯(0)催化剂，优选四(三苯膦)钯(0)存在下进行反应，
式中R1’表示C1-8-链烯基或炔基，在R1表示C1-8烷基的情况下，随后任意地按常规方法进行氢化，在对映体的情况下，通过常规方法分离相应的对映异构纯的酸(I/R3＝OH)，在上述每一阶段，取代基A、B、D、E、G、L和R1都可任意地通过其它常规方法进行引入或修饰。
本发明的方法可以通过下述反应式来举例说明
酯化反应可以在惰性有机溶剂中、任意地在碱存在下进行。酯化反应的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。其中优选的是醚类如二噁烷、四氢呋喃或乙醚、卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯、烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可能使用所述溶剂的混合物。
可用无机碱或有机碱作为酯化反应的碱。其中优选的是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、碱土金属氢氧化物如氢氧化钡、碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、碱土金属碳酸盐如碳酸钙、或有机胺(三烷基(C1-C6)胺)如三乙胺、或杂环如吡啶、甲基哌啶、哌啶或吗啉。
也可能使用碱金属如钠以及它们的氢化物如氢化钠作为碱。
酯化反应一般在0℃～+150℃、优选+10℃～+100℃之间进行。
酯化反应一般在大气压力下进行。但是，也可能在减压或加压(例如0.5-5巴)下进行。
通常，基于1摩尔另一种反应物使用0.5～5mol、优选1～2mol卤代物(Ⅲ)。基于卤代物，碱的用量通常为0.5～5mol，优选1～3mol。
合适的烷基化反应的溶液是常规的在反应条件下不发生变化的有机溶剂。其中优选的是醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚、或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分、或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯、或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可能使用所述溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
烷基化反应在上述溶剂中，在0℃～+150℃、优选在室温至+100℃温度下，并在大气压力下进行。
酰胺化反应和磺酰胺化反应通常在惰性溶剂中在碱和脱水剂存在下进行。
在这种情况下，合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。其中包括卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯、烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可能使用所述溶剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷。
合适的用于酰胺化和磺酰胺化的碱是常规的碱性化合物。其中有例如碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡、碱金属氢化物如氢化钠、碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、或碱金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾、或有机胺如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁铵、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
酰胺化反应和磺酰胺化反应一般在0℃～150℃、优选25℃～40℃的温度下进行。
酰胺化反应和磺酰胺化反应一般在大气压力下进行。但是，也可能在减压或加压(如0.5～5巴)下进行。
进行酰胺化反应和磺酰胺化反应时，碱的用量基于1mol具体的羧酸通常为1～3mol，优选1～1.5mol。
合适的脱水剂有碳化二亚胺如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐、或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸盐、或丙烷膦酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐或二苯基磷酰叠氮或甲磺酰氯，任意地在碱如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺存在下使用。
特别地，已经发现，该反应预期可以在稍高的压力下在氨(R6R7＝H)蒸汽中进行。
按照常规方法，通过在惰性溶剂中用常规的碱处理酯，来进行羧酸酯的水解。
合适的用于水解反应的碱是常规的有机碱。其中优选的有例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡、或碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选的是使用氢氧化钠或氢氧化钾。
合适的用于水解的溶剂有水或常规的用于水解反应的有机溶剂，其中优选的有醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇、或醚类如四氢呋喃或二噁烷、或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选地是使用醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可能使用所述溶剂的混合物。
水解反应一般在0℃～+100℃、优选+20℃～+80℃的温度下进行。通常，水解反应在大气压力下进行。但是，也可能使用减压或加压(例如0.5-5巴)。
水解时，碱的用量基于1mol酯计算一般为1～3mol，优选1～1.5mol。特别优选地是使用摩尔量的各反应物。
氢化反应一般在惰性溶剂如醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇、优选甲醇中、在贵金属催化剂如铂、钯、钯/动物炭或阮内镍存在下、在0℃～+150℃、优选室温至+100℃的温度下和大气压力或加压下进行。
本发明通式(Ⅰ)化合物的纯对映体可以通过例如下法制备按照常规方法将相应的酸外消旋体分离成对映体，然后如上所述进一步使对映体进行反应。
通过(Ⅱ)和(Ⅱa)的酚是已知的或是新的，具体讲，其中R1表示烷基的情况是具体化合物的代表，这些化合物可以通过例如下法制备在通式(Ⅱ a/R2＝H)的化合物情况下，先通过氢化，优选地通过与H2/Pd-C反应，使式(Ⅷ)化合物进行开环反应，然后通过常规方法例如与HBr反应释放出羟基官能团，最后在酸、优选硫酸存在下用相应的醇酯化，
式中X表示羟基保护基如苄基或叔丁基或也表示甲基，R9表示最多具有7个碳原子的直链或支链烷基，或者，在通式(Ⅱ/R2′≠H)的化合物情况下，先通过用上式(Ⅳ)化合物烷基化，将通式(Ⅷ)化合物转化成通过(Ⅸ)化合物，然后如上所述进行开环、保护基的除去以及酯化反应，
式中X、R2′和R9具有上述意义。
烷基化反应和氢化反应在上面已经描述过的条件下进行。
与H2/Pd-C的反应一般在上述一种溶剂中，优选在甲醇中，在0℃～70℃、优选10℃～50℃的温度下和在1巴压力下进行。
酯化反应一般在酸、优选硫酸存在下、在0℃～150℃、优选50℃～100℃的温度下和在大气压力下用相应的醇进行。
式(Ⅷ)化合物在一些情况下是已知的或可以通过已知方法制备，例如，从保护的4-羟基苄基二烷基胺开始，在碱、优选丁基锂存在下，在一种上述溶剂、优选乙醚中与相应的醛反应，得到相应的取代的2-羟基甲基苄基二烷基化合物，然后用氯甲酸酯、氰化钾和氢氧化钾环化，得到相应的1-取代的异苯并二氢吡喃酮化合物。
通式(Ⅸ)化合物大多数是新的，可以按照例如上述方法制备。
从相应的醚(Ⅷ)和(Ⅸ)除去保护基的反应按照常规方法进行，例如，在上述的惰性溶剂中在催化剂存在下用氢气使苄基醚氢解裂解。
通式(Ⅲ)化合物是已知的或可以按照已知方法制备。
通式(Ⅰa)化合物是新的，可以如上所述那样制备。
通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物本身是已知的。
本发明化合物可用作药物中的活性物质。该物质可起花生四烯酸代谢、特别是5-脂氧合酶代谢范围内的酶促反应的抑制剂的作用。
令人惊奇地是，通式(Ⅰ)化合物作为白三烯合成的抑制剂显示出很高的体外活性，口服后具有很强的体内作用。
因此，优选地，它们适用于治疗和预防各种炎症，特别是呼吸道疾病，例如，过敏/哮喘、支气管炎、肺气肿、肺休克和肺高血压、炎症/风湿病和浮肿、血栓形成和血栓栓塞、局部缺血(外周血流、心血流和脑血流失调)、心肌梗塞和脑梗塞、心律失常、心绞痛、动脉硬化、用于组织移植、皮肤病如牛皮癣、皮炎如湿疹、皮肤真菌感染、细菌引起的皮肤感染、及转移，以及用于胃肠道细胞保护。
本发明化合物可用于人体医学和兽医学。
本发明化合物的药理学活性数据通过下述方法测定作为体外5-脱氧合酶抑制的一种量度，在用Borgeat，P等人在Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152(1979)上的方法通过反相HPLC加入各物质和钙离子载体后测定多形人体白细胞(PMN)中白三烯B4(LTB4)的释放。
除了惰性无毒的可药用的辅助剂和赋形剂外还含有一种或多种通式(Ⅰ)化合物的药物组合物或由一种或多种式(Ⅰ)的活性物质构成的药物组合物以及制备这些组合物的方法也属于本发明。
式(Ⅰ)的活性物质应该以占整个混合物0.1～99.5%(重量)、优选0.5～95%(重量)的浓度存在于组合物中。
除了式(Ⅰ)的活性物质外，药物组合物也可以含有其他药物活性物质。
上述药物组合物可以按已知方法以常规方式制备，例如用辅助剂或赋形剂制备。
通常，已经发现，为了达到所希望的结果，有利的是按每24小时大约0.01～大约100mg/kg、优选大约1mg/kg/～50mg/kg(体重)的总量任意地以几个分剂量形式服用式(Ⅰ)的活性物质。
然而，适当时，偏离所述量可能是有利的，具体取决于治疗主体的性质和体重、个体对药物的响应、疾病的性质和严重程度、制剂的性质和其给药方式以及给药的时间或间隔。
起始化合物实施例Ⅰ2-溴-4-羟基苯乙酸甲酯
将70g(0.303mol)2-溴-4-羟基苯乙酸在560ml甲醇和14ml硫酸中的溶液在80℃搅拌3小时。然后真空浓缩混合物，残留物溶于二氯甲烷中。依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过柱层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)纯化粗产物，收率54.3g(理论量的73.1%)。
实施例ⅡN-[2-(1-羟基异丁基)-4-甲氧基苄基]二甲基胺
在0℃和氩气氛下，将140ml 1.6M丁基锂的己烷溶液(0.224mol)溶液滴加到12.5g(0.075mol)对甲氧基苄基二甲基胺在60ml分析纯的乙醚中的混合物中。将混合物在室温下搅拌24小时。然后滴加21.5g(0.298mol)异丁醛使反应混合物沸腾回流。然后将混合物在室温下搅拌2小时，与150ml水混合，用半浓的盐酸提取有机相。加入2N NaOH将水相的pH值调至12后，用乙醚从中提取产物。有机相用硫酸钠干燥后真空浓缩，残留物在硅胶60上纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)，收率13.7g(理论量的77%)，油状物。
实施例Ⅲ1-异丙基-7-甲氧基-3-异苯并二氢吡喃酮
在室温下，将148ml(1.55mol)氯甲酸乙酯在200ml分析纯甲苯中的溶液滴加到23.7g(0.1mol)实施例Ⅱ化合物和60g碳酸氢钠在375ml分析纯甲苯中的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤，真空下浓缩滤液。残留物与90ml分析纯DMF和20g(0.3mol)氰化钾混合，将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后加入水，用乙醚提取，有机相用Na2SO4干燥后，真空下浓缩。将残留物在45ml甲醇、15g氢氧化钾和100ml水中的混合物加热回流8小时。真空下蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙醚洗涤混合物。用半浓的盐酸酸化水相，用乙醚提取产物。有机相用硫酸钠干燥后，真空下浓缩。产物在硅胶60上进行柱层析纯化(石油醚/乙醚1∶1)，收率12.3g(理论量的55.8%)，油状物。
实施例Ⅳ
4-环庚基-1-异丙基-7-甲氧基-3-异苯并二氢吡喃酮
将5.3g(0.024mol)实施例Ⅲ化合物和8.5g(0.048mol)溴代环庚烷溶于25ml分析纯的DMF中。在0℃和氩气氛下滴加5.9g(0.053mol)叔丁醇钾。将反应混合物搅拌20小时，然后与冰-水混合，用半浓的盐酸酸化至pH5-6。用乙酸乙酯提取混合物，有机相用硫酸钠干燥，然后真空下浓缩。残留物在硅胶60上进行层析(石油醚/乙醚1∶1)，收率3.5g(理论量的46%)，油状物。
实施例Ⅴ2-异丁基-4-甲氧基苯乙酸
将4.6g(0.02mol)实施例Ⅲ化合物在200ml分析纯的甲醇中，在加入1g Pd/C(10%)后，于1巴压力下氢化5小时。滤除催化剂，真空下浓缩滤液。残留物溶于乙醚中，有机相用3%浓度的氢氧化钠提取。在冷却下用浓盐酸酸化碱水相，用乙醚提取产物。经硫酸钠干燥后，真空下浓缩有机产物相，收率2.8g(理论量的64%)，油状物。
实施例Ⅵ2-环庚基-2-(2-异丁基-4-甲氧基苯基)乙酸
按照与实施例Ⅴ相似的方法，在1g Pd/C(10%)存在下通过氢化4.3g(0.014mol)实施例Ⅳ化合物来制备标题化合物。收率1.8g(理论量的41.6%)。m.p.119℃。
实施例Ⅶ4-羟基-2-异丁基苯乙酸
将2.6g(0.012mol)实施例Ⅴ化合物和50ml 8.8N(48%浓度)氢溴酸的混合物加热回流1小时。冷却后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯提取产物。有机相用硫酸钠干燥后，真空下浓缩。粗产物收率为2.4g，将其直接用于下一步反应中。
实施例Ⅷ2-环庚基-2-(4-羟基-2-异丁基苯基)乙酸
将3.9g(0.012mol)实施例Ⅵ化合物、25ml 8.8N(48%浓度)氢溴酸和25ml冰乙酸的混合物加热回流3小时。然后用水稀释混合物，用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空下浓缩。产物在硅胶60上进行柱层析纯化(石油醚/乙醚1∶1)，收率3.4g(理论量的(1.2%)，油状物。
实施例Ⅸ4-羟基-2-异丁基苯乙酸甲酯
加入30ml分析纯甲醇和0.7ml浓硫酸后，将2.4g实施例Ⅶ化合物的粗产物加热回流3小时。用水稀释并用乙酸乙酯提取后，干燥有机相，然后真空下浓缩。残留物在硅胶60上进行层析(二氯甲烷/甲醇50∶1)，收率1.7g(基于实施例Ⅴ化合物，理论量的65.4%)。
实施例Ⅹ2-环庚基-2-(4-羟基-2-异丁基苯基)乙酸甲酯
按照与实施例Ⅸ相似的方法，从2g(7mmol)实施例Ⅷ化合物制备标题化合物，收率1.8g(理论量的86%)，油状物。
制备实施例实施例12-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸甲酯
将14.7g(0.06mol)2-溴-4-羟基苯乙酸甲酯和20.7g(0.15mol)碳酸钾在150ml分析纯的DMF中的混合物在100℃搅拌1.5小时。加入12.8g(0.06mol)2-氯甲基喹啉盐酸盐后，将混合物在100℃再搅拌8小时。然后于真空下蒸掉大部分溶剂。残留物溶于乙酸乙酯中，有机相用水提取，经硫酸钠干燥后，于真空下浓缩。粗产物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，50∶1)，收率14.8g(理论量的63.9%)。m.p.90℃。
实施例22-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸甲酯
在0℃和氩气氛下，将3.77g(0.034mol)叔丁醇钾溶液滴加到5.9g(0.015mol)实施例1化合物和4.6g(0.031mol)环戊基溴在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中。然后，将混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯提取，有机相用硫酸钠干燥后，于真空下浓缩。残留物在硅胶60上进行层析(石油醚/乙醚，1∶1)，收率5.6g(理论量的80.6%)，油状物。
实施例3和42-[2-烯丙基-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸甲酯(实施例3)
2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-环丙基苯基]-2-环戊基乙酸甲酯(实施例4)
在120℃、氩气氛和避光条件下，将16g(0.035mol)2-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸甲酯、13.2g(0.039mol)烯丙基三丁基锡和1.6g(1.4mmol)四(三苯膦)钯(0)在160ml分析纯的甲苯中的反应混合物搅拌19小时。然后，滤掉固体物，并于真空下浓缩滤液。通过柱层析(石油醚/乙醚1∶1)纯化产物混合物;在此阶段没有被分离。收率11.1g((3)烯丙基和(4)环丙基，7∶3)，(理论量的73.5%)。
实施例52-烯丙基-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基乙酸甲酯
按照与实施例3相似的方法，在1.8g(1.6mmol)四(三苯膦)钯(0)存在下从15.2g(0.040mol)实施1化合物和14.4g(0.044mol)烯丙基三丁基锡制备标题化合物，收率8.7g(理论量的62.5%)，油状物。
实施例6和42-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-丙基苯基]-2-环戊基乙酸甲酯(实施例6)
2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-环丙基苯基]-2-环戊基乙酸甲酯(实施例4)
将11.1g实施例3和4的产物混合物溶于190ml甲醇中，在1.5g Pd/C(10%)存在下于1.5巴下氢化4小时。滤掉催化剂，滤液于真空下浓缩，产物混合物在硅胶60上层析(石油醚/乙酸乙酯，10∶1)。收率5.9g(实施例6)和2.5g(实施例4)。
实施例74-(喹啉-2-基甲氧基)-2-丙基苯乙酸甲酯
按照与实施例6和4相似的方法，在1.3g Pd/C(10%)存在下对实施例5的化合物(8.7g，0.025mol)氢化。收率3.6g(理论量的42.3%)，油状物。
实施例82-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-环庚基乙酸甲酯
按照与实施例2相似的方法，从23.6g(0.061mol)实施例1化合物、21.6g(0.122mol)溴代环庚烷和15g(0.122mol)叔丁醇钾制备标题化合物，收率16.4g(理论量的55.6%)。
实施例92-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-乙烯基苯基]-2-环戊基乙酸甲酯
在氩气氛和避光条件下，将2.3g(5mmol)实施例2化合物、1.6g(5mmol)三丁基乙烯基锡和223mg(0.2mmol)四(三苯膦)钯(0)在40ml分析纯的甲苯中的混合物加热回流15小时。然后，滤掉固体物，真空下浓缩滤液。在硅胶60上用石油醚/乙醚(1∶1)洗脱进行柱层析纯化。所得产物含有锡盐，将其直接用于下一步反应。收率2.5g粗产物，油状物。
实施例102-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-乙基苯基]-2-环戊基乙酸甲酯
将4g(0.01mol)实施例9化合物溶于10ml二氯甲烷(p.a.)和70ml分析纯的甲醇中，在800mg Pd/C(10%)存在下于2巴压力下氢化6小时。滤掉催化剂，将滤液浓缩至70ml体积，再在800mg Pd/C(10%)存在下于2巴下氢化4小时。过滤除去催化剂后，真空下浓缩混合物，残留物在硅胶60上层析，收率1.1g(理论量的27.4%)，油状物。
实施例112-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-乙烯基苯基]-2-环庚基乙酸甲酯
按照与实施例9相似的方法，在670mg(0.006mol)四(三苯膦)钯(0)存在下从7.2g(0.015mol)实施例8化合物和4.8g(0.015mol)三丁基乙烯基锡制备标题化合物。收率6.8g粗产物(含有锡盐)。将该粗产物直接用于下一步反应。
实施例122-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-苯基乙炔基苯基]-2-环戊基乙酸甲酯
在氩气氛和避光条件下，将9.8g(0.022mol)实施例2化合物、20g(0.054mol)苯基乙炔基三丁基锡和2.3g(2mmol)四(三苯膦)钯(0)在80ml分析纯的甲苯中的混合物加热回流36小时。将混合物于真空下浓缩后，残留物用柱层析纯化(石油醚/乙醚1∶1)。收率9.0g(理论量的87.7%)，油状物。
实施例134-(喹啉-2-基甲氧基)-2-异丁基苯基乙酸甲酯
按照与实施例1相似的方法，从1.7g(7.7mmol)4-羟基-2-异丁基苯基乙酸甲酯、2.64g(0.019mol)碳酸钾和1.63g(7.7mmol)2-氯甲基喹啉盐酸盐制备标题化合物。收率2.17g(理论量的78%)，油状物。
实施例142-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-异丁基苯基]-2-环庚基乙酸甲酯
按照与实施例1相似的方法，从1.59g(5mmol)2-(4-羟基-2-异丁基苯基)-2-环庚基乙酸甲酯、1.66g(12mmol)碳酸钾和1.07g(5mmol)2-氯甲基喹啉盐酸盐制备标题化合物。收率2g(理论量的89%)，油状物。
实施例152-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酸
将50ml甲醇和8ml 1N NaOH加到2.2g(4.8mmol实施例2化合物中。将反应混合物加热回流20小时，然后真空下浓缩，残留物溶于水/乙醚中，用乙醚洗涤。用2N盐酸酸化水相，用乙醚提取。真空下蒸发溶剂后，粗产物在硅胶60上层析(二氯甲烷/甲醇9∶1)，收率1.85g(理论量的86.8%)，m.p.73-75℃。
实施例162-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-异丁基苯基]-2-环庚基乙酸
将2g(4.3mmol)实施例14化合物、12ml异丙醇和12ml 1N NaOH的混合物加热回流12小时。然后，真空下浓缩混合物，加入水和乙醚后，用乙醚提取混合物。真空下浓缩有机相，再次水解回收到的起始化合物。用2N盐酸酸化合并后的水相，用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸钠干燥，真空下浓缩。粗产物在甲醇中重结晶。进行3次反应循环以达到完全水解。收率1.45g(理论量的76.7%)。m.p.178-180℃。
表1中所列化合物按照与实施例15和16相似的方法制备表 1
实施例25N-｛2-[2-溴-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-环戊基乙酰基｝甲磺酰胺
将1.2g(2.64mmol)实施例15化合物、280mg(2.9mmol)甲磺酰胺、0.76g(3.96mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.35g(2.9mmol)4-二甲氨基吡啶在60ml分析纯的二氯甲烷中的溶液于室温下搅拌20小时。然后，用水洗脱有机相，用硫酸钠干燥，然后于真空下浓缩。残留物通过在硅胶60上柱层析进行纯化(二氯甲烷/甲醇，50∶1)。收率0.9g(理论量的65.9%)，油状物。
实施例26N-｛2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-丙基苯基]乙酰基｝-N-甲基三氟甲磺酰胺
在0℃将0.37ml(48mmol)甲磺酰氯滴加到0.67g(2mmol)2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-2-丙基苯基]乙酸和0.55ml(4mmol)三乙胺在20ml分析纯的四氢呋喃中的悬浮液中。15分钟后，在0℃下滴加0.59g(3.6mmol)N-甲基三氟甲磺酰胺和0.49g(4mmol)4-二甲氨基吡啶在5ml分析纯的四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸钠干燥后，真空下浓缩。在硅胶60上通过柱层析纯化残留物(二氯甲烷/甲醇20∶1)。收率0.73g(理论量的76%)。m.p.111-112℃。
表2所列的化合物按照与实施例25和26相似的方法制备。
表 权利要求
1.通式(Ⅰ)的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其盐
式中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氢、羟基、卤素、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，或表示最多具有8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，或表示具有6-10个碳原子的芳基，它可任意地被卤素、羟基、硝基或氰基取代，R1表示卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基，或表示最多具有8个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基或炔基，它们可任意地被苯基或具有3-8个碳原子的环烷基取代，或表示具有3-8个碳原子的环烷基或苯基，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基，R2表示氢，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链烷基，或表示具有3-12个碳原子的环烷基，R3表示羟基，或表示最多具有8个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基团，其中，R4、R6和R7相同或不同，表示氢、最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，R5表示三氟甲基或苯基，其中苯基可任意地被卤素、氰基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基取代或被最多具有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或表示最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，它可任意地被苯基取代，而苯基又可以被卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或羟基取代或被最多具有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代。
2.根据权利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其盐，其中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氢、羟基、氟、氯、溴、羧基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或表示苯基，该苯基可任意地被氟、氯、溴、羟基、硝基或氰基取代，R1表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、叠氮基、羟基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基或炔基，它们可任意地被苯基、环丙基、环戊基或环己基取代，或表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或苯基，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或烷氧羰基，R2表示氢，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，或表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，R3表示羟基，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基团，其中R4、R6和R7相同或不同，表示氢或最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基，R5表示三氟甲基或苯基，该苯基可任意地被氟、氯、溴、碘或氰基取代，或被最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或表示最多具有6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被苯基取代，其中的苯基又可以被氟、氯、溴或三氟甲基取代或被最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代。
3.根据权利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其盐，其中A、B、D、E、G和L相同或不同，表示氢、羟基、氟、氯或溴或最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基，R1表示氟、氯、溴、硝基、叠氮基或三氟甲基，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基或炔基，它们可任意地被苯基或环丙基取代，或表示环丙基、环戊基或环己基，R2表示氢，或表示最多具有3个碳原子的直链或支链的烷基，或表示环戊基、环己基或环庚基，R3表示羟基，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷氧基，或表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基团，其中R4、R6和R7相同或不同，表示氢或甲基，R5表示三氟甲基或苯基，该苯基可任意地被氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基或三氟甲基取代，或表示最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，它可任意地被苯基取代，而苯基又可以被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
4.根据权利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其盐，其中A、B、D、E、G和L表示氢。
5.根据权利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物及其盐，其中残基-CHR2-CO-R3相对于喹啉基甲氧基残基来说位于4位。
6.用于治疗的权利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物。
7.制备权利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物的方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中用通式(Ⅲ)的2-卤代甲基喹啉对通式(Ⅱ)的酚进行醚化，
式中R1具有上述意义，R2具有上述R2的意义，但不表示氢，R8表示C1-4烷基，
式中A、B、D、E、G和L具有上述意义，T表示卤素，优选为氯或溴，或[B]在惰性溶剂中通过与通式(Ⅲ)化合物反应，先将通式(Ⅱa)的酚转化成通式(Ⅰa)化合物，〈
式中R1和R8具有上述意义，
式中A、B、D、E、G、L、R1和R8具有上述意义，接着，在惰性溶剂中用通式(Ⅳ)化合物对通式(Ⅰa)化合物进行烷基化，式中R2’具有上述意义，W表示氯、溴或碘，在酸(R3＝OH)的情况下，水解所述酯，在R3表示式-NR4SO2R5或-NR6R7基团的情况下，用相应的式(Ⅴ)的磺酰胺或式(Ⅵ)的胺或氨对所述酸(R3＝OH)分别进行磺酰胺化或酰胺化，其中所述酸需要时在反应前可先进行活性，式中R4、R5、R6和R7具有上述意义，在R1表示链烯基或炔基的情况下，从相应的通式(Ⅰa)的卤代化合物(R1＝卤素，优选溴)开始，用通式(Ⅶ)化合物在钯(0)催化剂，优选四(三苯膦)钯(0)存在下进行反应，式中R1’表示C1-8-链烯基或炔基，在R1表示C1-8烷基的情况下，随后任意地按常规方法进行氢化，在对映体的情况下，通过常规方法分离相应的对映异构纯的酸(I/R3＝OH)，在上述每一阶段，取代基A、B、D、E、G、L和R1都可任意地通过其它常规方法进行引入或修饰。
8.含有至少一种权利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物的药物。
9.根据权利要求8的药物，其中取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物的含量为整个混合物的0.1～99.5%(重量)。
10.权利要求1的取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物用于制备药物的应用。
全文摘要
通过使相应取代的酚与喹啉甲基卤反应，或通过使未取代的酚与喹啉甲基卤反应，然后烷基化，制备取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物。取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物可以用作药物中的活性物质。
文档编号C07D215/14GK1087337SQ9310882
公开日1994年6月1日 申请日期1993年8月11日 优先权日1992年8月11日
发明者M·马特克, K·-H·莫尔斯, S·拉达茨, R·弗卢特曼, R·米勒-佩丁豪斯, A·黑塞尔曼 申请人:拜尔公司