专利名称：制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及的是制备取代的苯酚衍生物的方法，更具体地说，本发明涉及的是使苯基烯丙基醚发生克莱森(Claisen)重排而制备具有下列通式(Ⅷ)的邻位异丙基化苯酚衍生物的方法。
(式中R1为氢或C1-C4低级烷基)具有上述通式(Ⅷ)的邻位异丙基化苯酚衍生物的一个典型例子是具有麻醉作用的2，6-二异丙基苯酚(称之为“Propofol”)，并且已公开了许多种制备2，6-二异丙基苯酚的方法。
例如，US2，831，898公开了一种用丙烯气体和苯酚在21-35atm高压，200-210℃高温下及氮气氛中，在苯酚铝催化剂作用下，通过弗瑞德-克来福德(Friedel-Crafts)反应制备2，6-二异丙基苯酚的方法，其中所用的苯酚铝催化剂是由氧化铝和苯酚反应制得的。但是该方法有一个缺点，即，目的产物2，6-二异丙基苯酚的产率只有11.3%，而副产物2-二异丙基苯酚的产率却达31.4%。
US3，367，981公开了一种在气密容器内，及氮气氛中，在过渡氧化铝催化剂作用下，将苯酚与丙烯气体的混合物加热至314℃，降低产物压力后，在310-312℃下再加入丙烯气体，制备出2-异丙基苯酚和2，6-二异丙基苯酚混合物的方法，其中所用的催化剂是通过加热氧化铝水合物而制得的。该方法的缺点是2，6-二异丙基苯酚的产率低，而2-异丙基苯酚的产率却较高。
US4，447，657也公开了一种制备2，6-二异丙基苯酚的方法，即使异丙基(2-异丙基苯基)醚在氮气氛中，在温度150℃及压力200磅/英寸2(14kg/cm2)下与氟化氧化铝接触。该方法利用的是烷基苯醚的热重排作用。其缺点是所需要的2，6-二异丙基苯酚的产率低，而副产物2-异丙基苯酚和2，4，6-三异丙基苯酚的产率较高。
这些常规方法均存在着严重的不足，即2，6-二异丙基苯酚的产率十分低，且这些方法要求向高温高压容器中注入高压气体，需要避免接触空气，并且因为反应产物是位置异构体混合物而需要复杂的分离步骤。
因此，本发明的目的是提供一种改进的制备高纯度邻位烷基化苯酚衍生物(Ⅷ)的方法，该方法是在低温低压下进行的，无副产物生成，因而不需要复杂的分离步骤。
为达到上述目的而提供的一种制备本发明邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其特征在于在大气中无催化剂作用下，通过苯基烯丙基醚的克莱森重排作用得到所要求的位置异构体，然后通过所得到的位置异构体的氧化和还原反应而获得唯一一种异构体。
详细地说，制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法是由以下反应步骤组成的(a)使具有下列通式(Ⅰ)的苯酚衍生物与具有下列通式(Ⅱ)的丁烯基衍生物反应生成具有下列通式(Ⅲ)的苯基烯丙基醚， (在上述反应式中，R1为氢或C1-C4低级烷基，X为氯化物、溴化物、碘化物、对甲苯磺酰基或甲烷磺酰基);
(b)通过克莱森重排作用使苯基烯丙基醚(Ⅲ)中的烯丙基基团转移到邻位上，得到具有通式(Ⅳ)的苯酚衍生物
(c)使苯酚衍生物(Ⅳ)发生氧化反应生成具有下列通式(Ⅹ)的半缩醛 (d)使半缩醛(Ⅹ)还原生成邻位异丙基化苯酚衍生物(Ⅷ) 另外，根据本发明，还可以这样制备邻位异丙基化苯酚衍生物(Ⅷ)先利用克莱森重排作用将苯基烯丙基醚(Ⅲ)中的烯丙基基团转移至邻位上而将获得的苯酚衍生物(Ⅳ)上的-OH基保护起来，然后进行氧化反应，再于还原反应之后按常规方法脱去保护基。也就是说，根据本发明，邻位异丙基化苯酚衍生物(Ⅷ)可以由具有通式(Ⅳ)的苯酚衍生物(其中烯丙基已转移至邻位上)按照下列步骤制备而得(e)将其中烯丙基已转移至邻位上的苯酚衍生物(Ⅳ)中的-OH基保护起来，由此得到具有通式(Ⅴ)的苯基醚衍生物 (在该式中，作为-OH基保护基团的R2为甲基、乙酰基、苄基、三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基)，(f)使苯基醚衍生物(Ⅴ)氧化生成具有下列通式(Ⅵ)的醛 (g)使醛(Ⅵ)还原，从而将异丙基加在邻位上，由此得到具有下列通式(Ⅶ)的苯基醚衍生物
(h)脱去苯基醚衍生物(Ⅶ)上的保护基团，得到邻位异丙基化苯酚衍生物(Ⅷ) 下面将对本发明方法作进一步详细描述。
在步骤(a)中，通式(Ⅰ)的苯酚衍生物与丁烯基衍生物(Ⅱ)反应，该步骤是在下述碱-溶剂体系中进行的，并由此得到苯基烯丙基醚(Ⅲ);该体系包括由碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠作为碱和极性溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺或低级醇作为溶剂组成的碱-溶剂体系;由乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或二异丙基氨化锂(lithium diisopropyl amine)作为碱和无水溶剂如四氢呋喃、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、低级烷烃或石油醚作为溶剂组成的碱-溶剂体系;或者是由乙醇钠或甲醇钠作为碱和醇溶剂如乙醇或甲醇作为溶剂组成的碱-溶剂体系。
通式(Ⅲ)的苯基烯丙基醚的克莱森重排是在加热下存在有溶剂如二乙苯胺、二甲苯胺、乙二醇、丙二醇或三氟乙酸或无溶剂存在下进行的，其结果是，烯丙基转移到邻位上，由此获得具有通式(Ⅳ)的苯酚衍生物。
由苯酚衍生物(Ⅳ)制备出邻位异丙基化苯酚衍生物(Ⅷ)时，可以引入保护基团，亦或不引入保护基团。
当不引入保护基团时，使经克莱森重排生成的苯酚衍生物(Ⅳ)发生氧化反应而获得五元半缩醛式产物(Ⅹ)。该氧化反应是在氧化剂如臭氧、四氧化锇或高锰酸钾的存在下，在溶剂如乙酸、乙酸与乙腈的混合物、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或氯仿中进行的。半缩醛衍生物(Ⅹ)通过Wolff-Kishner还原、克莱门逊(Clemmensen)还原或加氢反应还原为本发明目的化合物，该化合物为邻位异丙基化苯酚衍生物(Ⅷ)。
如果引入保护基团，首先用甲基、苄基、乙酰基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基保护羟基，由此使苯酚衍生物(Ⅳ)转化为苯基醚衍生物(Ⅴ)，然后在一种溶剂如乙酸、乙酸与乙腈的混合物、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或氯仿中，在氧化剂如臭氧、四氧化锇或高锰酸钾的存在下，使苯基醚衍生物(Ⅴ)氧化为醛衍生物(Ⅵ)。
醛衍生物(Ⅵ)通过Wolff-Kishner还原、克莱门逊还原或加氢反应生成苯基醚衍生物(Ⅶ)，后者再按照常规方法脱去保护基团转化成具有通式(Ⅷ)的苯酚衍生物。
例如，当保护基为甲基或苄基时，可以用三甲基碘甲硅烷(trimethylsily-iodide)、三溴化硼、三氟化硼与硫醇一起消去该保护基;当保护基为叔-丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基时，可以用四氢呋喃水溶液、氟化氢水溶液中的四正丁基氟化铵或三氟化硼消去保护基;当保护基为苄基时，可以通过加氢反应，用钯/炭作催化剂，或在液氨中的钠作用下消去保护基团。
下面的实施例是对本发明的详细说明，并不限制本发明。
实施例1按以下反应步骤制备2，6-二异丙基苯酚1、制备丁烯基(2-异丙基苯基)醚向30ml丙酮中边搅拌边加入5g 2-异丙基苯酚、12.6g无水碳酸钾和24.7g丁烯基溴。此混合物在室温下进一步搅拌24小时，然后向其中加入50ml水。
每次用50ml氯仿从上述所得混合物中两次萃取有机层，并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。所得萃取物用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。通过硅胶柱色谱，并以己烷/乙酸乙酯(20∶1)为展开溶剂，分离萃取物后得到6.7g丁烯基(2-异丙基苯基)醚。
NMR(CDCl3)1.29(6H，d，J＝6.9)，1.80(3H，d，J＝6)，3.40(1H，m)，4.50(2H，m)，5.57-5.87(2H，m)，6.88-7.26(4H，m)。
2、克莱森重排将6g丁烯基(2-异丙基苯基)醚溶于30ml二乙苯胺中，200℃下搅拌24小时，然后冷却到室温。把此反应混合物溶于100ml氯仿中，以每次65ml 1N盐酸洗涤3次。所得产物用无水硫酸镁干燥，再进行浓缩。
将如此得到的浓缩物通过硅胶柱色谱分离，所用展开溶剂为己烷/乙酸乙酯(20∶1)，由此获得5.4g 2-(1-甲基-2-丙烯基)-6-异丙基苯酚。
NMR(CDCl3)1.30(6H，d，J＝6.9)，1.46(3H，d，J＝6)，3.30(1H，m)，3.68(1H，m)，5.21-5.34(3H，m)，6.06-6.20(H，m)，6.92-7.20(3H，m)。
3、引入保护基团将1g 2-(1-甲基-2-丙烯基)-6-异丙基苯酚溶于15ml丙酮中，并边搅拌边向其中加入1.45g无水碳酸钾和2.66g苄基氯。所得混合物在56℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。向该反应混合物中加入10ml水，其有机层用二氯甲烷萃取二次(每次用25ml二氯甲烷)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。所得产物用无水硫酸钠干燥，再进行浓缩。
通过硅胶柱色谱，以己烷/乙酸乙酯(30∶1)为展开溶剂，分离浓缩物后得到1.4g苄基｛2-(1-甲基-2-丙烯基)-6-异丙基苯基｝醚。
NMR(CDCl3)1.20(6H，d，J＝6.9)，1.30(3H，d，J＝6)，3.09-3.57(1H，m)，3.80-4.13(1H，m)，4.79(2H，b，s)，5.08(1H，m)，6.98-7.55(8H，m)。
4、氧化反应将1.6g苄基｛2-(1-甲基-2-丙烯基)-6-异丙基苯基｝醚溶于10ml乙酸中，并使之在15℃下以60mmol/hr速度，用20分钟时间搅拌着通过臭氧，并向该混合物中加入6ml水，并将该混合物冷却至0℃，然后再向其中加入1.28g锌粉。将此反应混合物搅拌1小时，进行过滤。把滤液溶于30ml二氯甲烷中，然后每次用10%的30ml碳酸氢钠洗涤四次，再用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。所得产物用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。
通过硅胶色谱分离获得1.2g 2-(2-苄氧基-3-异丙基苯基)丙醛，所用展开溶剂为己烷/乙酸乙酯(20∶1)。
NMR(CDCl3)1.23(6H，d，J＝6.9)，1.35(3H，d，J＝7.6)，3.40(1H，m)，4.01(1H，m)，4.80(2H，s)，6.76-7.60(8H，m)，9.54(1H，s)。
5、还原反应将0.3g氢氧化钾加入到2ml丙二醇中，搅拌6小时使之溶解。再向此混合物中加入0.18g 2-(2-苄氧基-3-异丙基苯基)丙醛和0.92ml肼。在80℃下搅拌该混合物12小时，再于165℃下搅拌20小时，然后冷却。将所得的混合物溶解在10ml水和20ml二氯乙烷中。其有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。所得产物用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。
通过硅胶柱色谱分离获得121mg苄基(2，6-二异丙基苯基)醚，所用展开溶剂为己烷/乙酸乙酯(20∶1)。
NMR(CDCl3)1.22(12H，d，J＝6.2)，3.38(2H，m)，4.78(2H，s)，7.07-7.56(8H，m)。
6、脱去保护基团将60mg苄基(2，6-二异丙基苯基)醚溶于20ml含5%乙酸的无水乙醇溶液中。向其中加入30mg10%钯/活性炭催化剂后，使之在氢气中溶解15小时。将所得混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥所得产物，然后浓缩。
通过硅胶柱色谱分离浓缩物获得37mg2，6-二异丙基苯酚，所用展开溶剂为己烷/乙酸乙酯(15∶1)。
NMR(CDCl3)1.30(2H，d，J＝6)，3.17(2H，m)，6.90-6.98(1H，m)，6.88-7.13(3H，m)。
实施例2将根据实施例1克莱森重排所获得的0.5g2-(1-甲基-2-丙烯基)-6-异丙基苯酚溶解于8ml乙酸中，在搅拌下使之在15℃下以60mmol/hr的速度用10分钟时间通过臭氧。然后向反应混合物中加入2ml水，使该混合物冷却到0℃，再向其中加入0.4mg锌粉。将如此所得到的混合物搅拌1小时，然后过滤。
使滤液溶解于40ml乙醚中，每次用10ml、10%碳酸氢钠洗涤，共洗涤四次，再用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。其产物用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。
通过硅胶柱色谱分离浓缩物，得到0.31g2，3-二氢-7-异丙基-3-甲基-2-苯并呋喃醇(benzofuranol)，所用展开溶剂为己烷/乙酸乙酯(10∶1)。
NMR(CDCl3)1.23(6H，d，J＝6.2)，1.34(3H，d，J＝6.6)，3.12-3.29(2H，m)，3.73(1H，b，s)，5.63(1H，b，s)，6.90-7.31(3H，m)。
将上述所得50ml 2，3-二氢-7-异丙基-3-甲基-2-苯并呋喃醇按实施例1所述的同样方法还原得到33mg无色含水2，6-二异丙基苯酚。
NMR(CDCl3)1.30(12H，d，J＝6)，3.17(2H，m)，6.90-6.98(1H，m)，6.88-7.13(3H，m)。
权利要求
1.一种制备具有下列通式(Ⅷ)的邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，所述的方法包括以下步骤 (a)使下列通式(Ⅰ)的苯酚衍生物与下列通式(Ⅱ)的丁烯基衍生物反应生成具有下列通式(Ⅲ)的苯基烯丙基醚， 在该反应式中，R1为氢或C1-C4低级烷基，X为氯化物、溴化物、碘化物、对甲苯磺酰基或甲烷磺酰基；(b)通过克莱森重排作用使苯基烯丙基醚(Ⅲ)中的烯丙基转移至邻位上，得到通式(Ⅳ)的苯酚衍生物， (c)使苯酚衍生物(Ⅳ)发生氧化反应生成具有下列通式(X)的半缩醛，以及 (d)使半缩醛(Ⅹ)还原生成邻位异丙基化苯酚衍生物(Ⅷ)。
2.按照权利要求1所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中苯酚衍生物(Ⅰ)与丁烯基衍生物(Ⅱ)的反应步骤(a)是在一种选自下述的碱-溶剂体系中进行的，该体系包括由碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠作为碱和极性溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺或低级醇作为溶剂所组成的碱-溶剂体系;由乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或二异丙基氨化锂作为碱和无水溶剂如四氢呋喃、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、低级烷烃或石油醚作为溶剂所组成的碱-溶剂体系;或由乙醇钠或甲醇钠作为碱和醇溶剂如乙醇或甲醇作为溶剂所组成的碱-溶剂体系。
3.按照权利要求1所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中所述的克莱森重排是在加热下及存在有溶剂如二乙苯胺、二甲苯胺、乙二醇、丙二醇或三氟乙酸或无溶剂存在下进行的。
4.按照权利要求1所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中经克莱森重排生成的苯酚衍生物(Ⅳ)的氧化反应是在氧化剂如臭氧、四氧化锇或高锰酸钾的存在下，于一种溶剂如乙酸、乙酸与乙腈的混合物、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或氯仿中进行的。
5.按照权利要求1所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中氧化产物的还原步骤(d)是通过Wolff-Kishner还原、克莱门逊还原或加氢反应进行的。
6.按照权利要求1-5中之一所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中R1为异丙基。
7.一种制备具有下列通式(Ⅷ)的邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，该方法包括以下步骤 (a)使下列通式(Ⅰ)的苯酚衍生物与下列通式(Ⅱ)的丁烯基衍生物反应生成具有下列通式(Ⅲ)的苯基烯丙基醚， 在该反应式中，R1为氢或C1-C4低级烷基，X为氯化物、溴化物、碘化物、对甲苯磺酰基或甲烷磺酰基，(b)通过克莱森重排作用使苯基烯丙基醚(Ⅲ)中的烯丙基转移至邻位上，得到通式(Ⅳ)的苯酚衍生物， (e)将苯酚衍生物(Ⅳ)上的-OH基保护起来，得到具有通式(Ⅴ)的苯基醚衍生物， 在该式中，作为-OH基保护基团的R2为甲基、乙酰基、苄基、三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基，(f)使苯基醚衍生物(Ⅴ)氧化生成具有下列通式(Ⅵ)的醛， (g)使醛(Ⅵ)还原从而将异丙基加在邻位上，由此得到具有下列通式(Ⅶ)的苯基醚衍生物， (h)脱去苯基醚衍生物(Ⅶ)上的保护基团，得到邻位异丙基化苯酚衍生物(Ⅷ)。
8.按照权利要求7所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中苯酚衍生物(Ⅰ)与丁烯基衍生物(Ⅱ)的反应步骤(a)是在一种选自下述的碱-溶剂体系中进行的，该体系包括由碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠作为碱和极性溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺或低级醇作为溶剂所组成的碱-溶剂体系;由乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或二异丙基氨化锂作为碱和无水溶剂如四氢呋喃、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、低级烷烃或石油醚作为溶剂所组成的碱-溶剂体系;或由乙醇或甲醇钠作为碱和醇溶剂如乙醇或甲醇作为溶剂所组成的碱-溶剂体系。
9.按照权利要求7所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中所述的克莱森重排(b)是在加热下及存在有溶剂如二乙苯胺，二甲苯胺、乙二醇、丙二醇或三氟乙酸或无溶剂存在下进行的。
10.按照权利要求7所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中苯基醚衍生物(Ⅴ)的氧化反应(f)是在氧化剂如臭氧、四氧化锇或高锰酸钾的存在下，于一种溶剂如乙酸、乙酸与乙腈的混合物、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或氯仿中进行的。
11.按照权利要求7所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中醛(Ⅵ)的还原步骤(g)是通过Wolff-Kishner还原、克莱门逊还原或加氢反应进行的。
12.按照权利要求7-11中之一所述的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其中R1为异丙基。
全文摘要
本发明是关于制备具有下列通式(VIII)的邻位异丙基化苯酚衍生物的方法。(上式中，R本发明的制备邻位异丙基化苯酚衍生物的方法，其特征在于在大气中无催化剂作用下，通过苯基烯丙基醚的克莱森重排作用得到所需的位置异构体，然后通过所得到的位置异构体的氧化和还原反应获得唯一一种异构体。本发明可以在低温低压下制备出高纯度的邻位烷基化苯酚衍生物(VIII)。该方法无副产物生成，无需复杂的分离步骤。
文档编号C07D307/83GK1100084SQ93112920
公开日1995年3月15日 申请日期1993年12月20日 优先权日1993年9月8日
发明者赵钉赫, 南基泓, 金完燮 申请人:东国制药株式会社, 权起范