专利名称：取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的4—苯基—吡啶酮和4—苯基—2—烷氧基吡啶及其制备方法，以及它们在药物中的应用。
已知由真菌培养物中分离到的内酯类衍生物是3—羟基—3—甲基—戊二酰基辅酶A还原酶(HMG—CoA还原酶)的抑制剂(Mevinolin，EP22 478；US4 231 938)。
另外还知道，吡啶取代的二羟基庚烯酸是HMG—CoA还原酶的抑制剂(EP325 130；EP307 342；EP306 929)。
本发明涉及下列式(I)的取代的4—苯基—吡啶酮和4—苯基—2—烷氧基吡啶 (Ia) (Ib)其中R1代表有多达8个碳原子的直链或支链烷基；R2代表具有3—7个碳原子的环烷基，或有多达8个碳原子的直链或支链烷基；R3代表下列各式所表示的基团 (a) (b) 或 (c) (d)其中X 表示—CH2—CH2—、—CH＝CH—或—C≡C—，R6、R7和R8可以相同,也可以不同,表示氢或由—CO—R9或—COOR10代表的基团，其中R9和R10可相同或不同，并代表具有多达8个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，或者R6和R7共同形成下式的基团 R4代表苯基，该苯基可被相同的或不同的下列基团任意地、取代多达二次卤素、三氟甲基、甲氧基、苯氧基或具有多达8个碳原子的直链或支链烷基；R5具有上述R3的定义，并与R3可以相同也可以不同，或者代表氢、氰基、羧基或具有多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或者代表具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被卤素、羟基、具有多达8个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或被—O—(CH2)a—R11或—O—CO—R12取代，其中a 表示数字0或1，R11表示苯基或苄基，所述的每个基团的芳环上均可被下列基团任意地取代多达二次相同或不同的卤素、三氟甲基、氰基、硝基或具有多达6个碳原子的直链或支链烷基，R12具有上述R11的定义，并与R11可相同也可不同，或者代表具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，或者R5代表—CH＝N—O—R13基团，其中R13具有上述R12的定义，并与R12可相同也可不同。
取决于R3和/或R5所表示的基团的侧链的不同，本发明的化合物在每种情况下都有1或2个不对称碳原子，其上连接着—OR6和—OR7基。因此，它们可以各种立体化学形式存在。
本发明涉及各个单独的异构体，也涉及它们的混合物。取决于—OR6/-OR7基团的相对位置，本发明的物质可以赤式构型或以苏式构型存在。
对具有定义a)的取代基R3/R5举例说明如下 和赤式 苏式在每种情况下这两种对映异构体依次以苏式和赤式两种构型存在。
在每种情况下都优选赤式构型化合物。
此外，由于双键的存在(X＝—CH＝CH—)，本发明的物质可以E构型或Z构型存在。优选E构型的化合物。
另外，每种情况下醛基(取代基(c)与相应的羟基吡喃(取代基(d))处于平衡状态。 优选的通式(I)化合物是这样一些化合物其中R1代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基；R2代表环丙基、环戊基或环己基，或代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基；R3代表下列各式中的一个基团 或 其中X 表示—CH2—CH2—、—CH＝CH—或—C≡C—基，R6、R7和R8可以相同，也可以不同，并代表氢或式—CO—R9或COO—R10的基团，其中R9和R10可相同或不同，并代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，或者R6和R7一起形成下式的基团 R4代表苯基，该苯基可被相同或不同的下列基团任意地取代多达二次氟、氯、溴、三氟甲基或具有多达6个碳原子的直链或支链烷基；R5具有上述R3的定义，并与R3相同或不同，或者代表氢、氰基、羧基或具有多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或者代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被氟、氯、溴、羟基、具有多达6个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或被式—O—(CH2)a—R11或—O—CO—R12的基团取代，其中a 表示数字0或1，R11表示苯基或苄基，所述每个基团的芳环上均可被下列基团任意地取代氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基或具有多达4个碳原子直链或支链烷基，R12具有上述R11的定义，并与R11可相同也可不同，或者代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基，或者R5代表式—CH＝N—O—R13基团，其中R13具有上述R12的定义并与之相同或不同。
特别优选的通式(I)化合物是下述化合物其中R1代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R2代表环丙基或代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R3代表下式的一个基团 或
其中X代表CH2—CH2—或—CH＝CH—基团，R6、R7和R8可相同也可不同，并代表氢或式—CO—R9的基团，其中R9代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R4代表苯基，该苯基可任意地被氟、三氟甲基或具有多达4个碳原子的直链或支链烷基取代；R5具有上述R3的定义，并与R3可以相同也可以不同，或者代表氢，或者代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羧基或被具有多达4个碳原子的直链或支链的烷氧基取代。
尤其特别优选的通式(I)化合物是下述化合物其中R1代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R2代表环丙基或代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R3代表下式所表示的基团 其中X 表示—CH2—CH2—或—CH—＝CH—基；R4代表苯基，该苯基可被氟任意取代；和R5具有上述R3的定义，或者代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被羟基或具有多达4个碳原子的烷氧基取代。
本发明中最优选的通式(I)化合物是下述的化合物其中R1代表甲基，和R3代表下式所表示的基团 此外，还发现了制备本发明中通式(I)所代表的化合物的方法，其特征在于在保护性气体的环境中，于惰性溶剂中用还原剂还原下列通式(II)的吡啶酮(IIa)或2—烷氧基吡啶(IIb)，必要时可通过醛的步骤 或 (IIa) (IIb)其中R1、R2和R4的定义同前，D 代表下式的基团 或 其中A、B、R6和R7的定义同前，R14代表C1—C6烷基，和E 或具有上述D的定义，或具有上述R5的定义；然后，当—X—代表—CH2—CH2—基时，将亚乙烯基(X＝—CH＝CH—)或亚乙炔基(X＝—C≡C—)按通常的方法氢化；必要时分离异构体。
本发明的制备方法可通过举例方式用下列反应式来说明 一般来说，通常的有机溶剂都是合适的还原反应溶剂。优选醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷。特引优选四氢呋喃。
合适的还原剂为复合的金属氢化物，如氢化铝锂、氰基硼氢化钠、氢化钠铝、氢化二异丁基铝或双—(2—甲氧乙氧基)二氢铝酸钠。优选氢化二异丁基铝。
一般说来，还原剂的用量为每1摩尔通式(II)化合物用4—10摩尔(优选4—5摩尔)还原剂。
通常，根据所选用的还原剂或溶剂的不同，还原反应的温度范围为-78℃至+50℃，优选范围为-78℃至0℃，最优选-78℃。
还原反应一般在常压力下进行，但加压或减压下也能进行反应。
醛的环化生成相应的羟基吡喃一般是在室温下进行，也可在惰性有机溶剂中加热进行，必要时也可在分子筛存在下进行。
这种情况下，合适的溶剂为烃类，如苯、甲苯、二甲苯、矿物油馏分、或四氢化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。优选的溶剂为苯、甲苯或二甲苯。也可用上述列举的溶剂的混合物。在有分子筛存在下特别优选使用烃类溶剂，尤其是甲苯。
环化反应一般是在-40℃至+100℃温度范围内进行，优选的温度范围为-25℃至+50℃。
双键的氢化反应是按通常的方法进行的，即在有贵金属催化剂(如钯/炭，铂/炭或阮内镍)存在下，在上述的一种溶剂(优选醇类，如甲醇、乙醇或丙醇)中加氢，温度范围为-20℃至+100℃(优选的范围为0℃至+50℃)，并在常压或加压下进行。
三键或双键的还原也可在还原上述的酯基中进行。
通过还原下列通式(IIIa)和(IIIb)的酮，可制得其中D和/或E代表下式基团的通式(II)的化合物， 式(IIIa)和(IIIb)为
其中R1至R4和R14的定义同上。以及，如果必要时，分离异构体。
还原反应可以用通常的还原剂来进行，优选的是适用于将酮基还原成羟基化合物的那些还原剂。在这种情况下，在惰性溶剂中(如果必要，有三烷基甲硼烷存在)用金属的氢化物或用复合的金属氢化物的还原反应特别适用。优选的还原反应是用复合的金属氢化物进行的，例如硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，三烷基硼氢化锂，三烷基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或氢化铝锂。在有三乙基甲硼烷存在的情况下，这种还原反应尤其特别优选使用硼氢化钠来进行。
在这种情况下适用的溶剂为通常用的在反应条件下不发生变化的有机溶剂。优选的有机溶剂实例包括醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷；或卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1，2—二氯乙烷；或烃类，如苯、甲苯或二甲苯。也可用上述溶剂的混合物。
特别优选的使酮基还原为羟基的反应在不改变其它官能基(如烷氧羰基)的条件下进行。特别适合于的这一还原反应是用硼氢化钠作还原剂，在有三乙基甲硼烷存在的情况下在惰性溶剂(优选乙醚)中进行反应。
这种还原反应一般是在-80℃至+30℃的温度范围内进行，优选的温度范围为-78℃至0℃。
本发明的制备方法一般是在常压力下进行，但也可以在减压或加压下进行(例如0.5—5巴)。
还原剂的用量一般为每1摩尔酮基化合物用1—2摩尔还原剂，优选用量为1—1.5摩尔还原剂。
在上述反应条件下一般可将羰基还原为羟基而不将其它双键还原为单键。
用作起始化合物的式(IIIa)和(IIIb)的酮是由式(IVa)和(IVb)的醛 (IVa) (IVb)(其中R1至R4具有前述的定义)在惰性溶剂中与通式(V)的乙酰乙酸酯在有碱存在的条件下进行反应制备的， (其中R14具有前述的定义)。
这种情况下可用的碱为通常的强碱生化合物。优选的碱包括有机锂化合物，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂；或氨化物，如二异丙基氨基锂、氨基钠或氨基钾、或六甲基—二甲硅烷基氨基锂；或碱金属的氢化物，如氢化钠或氢化钾。也可以用上述各种碱的混合物。其中特别优选的是正丁基锂或氢化钠，或是它们的混合物。
添加金属的卤化物(如氯化镁，氯化锌或溴化锌)是有益的，特别优选添加卤化锌。
这种情况下适用的溶剂是在反应条件下不发生变化的那些常用有机溶剂。优选的溶剂包括醚类，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；或烃类，如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷或矿物油的馏分。也可使用上述溶剂的混合物。特别优选的是醚类，如乙醚或四氢呋喃。
反应一般可在-80℃至+50℃的温度范围内进行，优选的温度范围为-20℃至室温。
反应一般可在正常压下进行，加压或减压下也能进行反应，例如在0.5—5巴的压力下都能进行反应。
进行反应时，每1摩尔醛一般用1—2摩尔(优选的是1—1.5摩尔)乙酰乙酸酯。
用作起始物的式(V)的乙酰乙酸酯是已知的，或可通过已知的方法制备。
可提及的用于本发明制备方法中的乙酰乙酸酯包括例如乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸丙酯，乙酰乙酸异丙酯。
下面以典型化合物(IVb)为例子来说明作为起始物的通式(IVa)或(IVb)的醛的制备方法。 在这个方法中，按照方案A，式VIb的化合物第一步先还原成羟甲基化合物，反应在惰性溶剂中进行，如醚类(例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，优选四氢呋喃)，用金属氢化物作还原剂，如氢化铝锂、氰基硼氢化钠、氢化铝钠、氢化二异丁基铝或双—(2—甲氧基—乙氧基)—二氢铝酸钠，温度范围为-70℃至+100℃，优选的是-70℃至室温，或室温至+70℃，视所用还原剂而定。还原反应的优选反应条件是用四氢呋喃作溶剂，氢化二异丁基铝为还原剂，温度范围为-78℃至室温。第二步用通常的方法将羟甲基化合物氧比为醛(VIIIb)。此氧化反应必要时可在三氧化二铝存在下，用氯铬酸吡啶鎓在惰性溶剂(如氯代烃类、优选二氯甲烷)中进行，温度范围为0℃至60℃(优选室温)，或者按常用的Swern氧化法用三氟乙酸/二甲基亚砜进行氧化。第三步是用2—(环己基氨基)—乙烯基膦酸二乙基酯在氢化钠存在下于惰性溶剂中(如醚类，例如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，优选四氢呋喃)使式(VIIIb)的醛经反应生成式(IVb)的醛，温度范围为-20℃至+40℃，优选的范围是-5℃至室温。
用作该方法中的起始物式(VIa，VIb)化合物是新化合物。可以通过氧化3，4—二氢吡啶，像下列反应式B中所例举的那样得到式(VIa，VIb)化合物。将二氢吡啶(IXb)氧化为吡啶(VIb)(其中的R14具有上述定义)可用三氧化二铬或亚硝酸钠在冰醋酸中进行(温度范围-20℃至+150℃)，用硝酸水混悬液或用铈盐(如硝酸铈铵)在乙腈和水的混合溶剂中进行。优选的做法是使乙腈和水在混合物中与硝酸铈铵反应。 该方法中用作起始物的通式(IXa，IXb)的3，4—二氢吡啶是新化合物。一般说来，它们可通过适宜取代的通式(X)的α，β—不饱和羧酸酯和适宜取代的通式(XI)的β—氨基—α，β—不饱和羧酸酯的反应，然后烷基化来制得。
该方法可以不用溶剂或在高沸点溶剂(如乙二醇)中，在碱性条件下用碱金属的醇盐(如甲醇钠或甲醇钾)在室温至+200℃的温度下进行反应，或者在冰醋酸中在室温下反应。优选的做法是用碱金属的醇盐在+140℃下进行反应。
该反应可以下列反应式说明[C] 烷基化反应一般是用烷基卤或苄基卤在有碱(如碳酸钾，氢化钠或酰卤)存在的条件下进行的。O—烷基或O—酰基衍生物可在碱(如咪唑，吡啶或三乙胺)存在的条件下制得。
当D和/或E代表下式基团时， 这些化合物都是新化合物。但它们可以通过类似于上述方法以下式的化合物为起始物，经还原而制得 其中R1、R2和R4具有上述定义，L和/或M代表下式的基团 其中—X—、R6和R14具有前述定义，R14代表C1—C6烷基。
此情况下适用的溶剂特别是醇类，如甲醇、乙醇或丙醇，优选的是乙醇。
用通常所用的还原剂即可进行这种还原反应，优选使用的是适用于将酮还原为羟基化合物的那些还原剂。特别适用于这种情况的还原反应是用金属的氢化物或复合的金属氢化物，在惰生溶剂中，而且，如果必要的话，在有三烷基甲硼烷存在的条件下进行。进行还原反应优选使用复合的金属氢化物，例如硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，三烷基硼氢化锂或氢化铝锂。尤其特别优选的，是在有三乙基甲硼烷存在的情况下使用硼氢化钠。
还原反应一般的温度范围为-78℃至+50℃，优选-78℃至+25℃，并在常压力下进行。
通式(III)的化合物是新化合物，但可通过类似于已知的方法(参见DE38 172 98A；US50 91 378)来制备。
就对映体纯的通式(I)化合物而言，或者用相应的对映体纯的通式(II)的酯制备，或者用常规的色谱法分离外消旋的终产物。该酯可按公开的方法制备，即将外消旋产物与对映体纯的胺反应生成非对映的酰胺混合物，然后用色谱法或结晶法分离成为单个的非对映体，最后水解之(参见德国Offen-legungsschrift 40 40 026)。
本发明的取代的4—苯基—吡啶酮和4—苯基—2—烷氧基吡啶以及它们的异构体形式具有有用的药学性质，这些性质与现有技术的有关药物比较，它们是优异的，尤其是，在体内它们对3—羟基—3—甲基—戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶具有很强的抑制活性，因此，它们是胆固醇生物合成的抑制剂。因此，可用它们来治疗高脂蛋白血症和动脉硬化。本发明的活性化合物另外还可使血液中的胆固醇成分减少。
本发明的物质的药理学作用由下面的试验测定HMG—COA还原酶抑制剂的生物学试验动物体内，胆固醇是由乙酸单元合成的。为检测体内肝胆固醇的生物合成，给予动物放射标记的14C—乙酸盐，然后测定肝脏中14C—胆固醇的含量。
用体重140—160g的雄性Wistar大鼠试验待测物质在鼠体内对肝胆固醇生物合成的抑制。为此目的，在给鼠口服待测物质之前18h称其体重，6只大鼠一组分为若干组(对照组8只鼠，不给予待测物质)，然后禁食。在“给药”前用Ultra-Turrax将待测物质立即悬浮于0.75％黄蓍胶水悬液中。用胃管将黄蓍胶悬液和含待测物质的黄蓍胶悬液分别给予对照鼠和试验鼠。“给药”2h后给大鼠腹膜内注射14C—乙酸盐(12.5μCi/鼠)。
再过2小时后(“给药”4h后)将大鼠处死，切断颈部放血。然后打开腹腔，取约700mg肝样以检测由14C—乙酸盐合成的14C—胆固醇。用改进的Duncan et al.法(J.Chromatogr.162(1979)281-292)提取胆固醇。在玻璃研钵中加异丙醇将肝样匀浆。摇动后离心，用KOH醇液处理上清液，将胆固醇酯水解。水解后加正庚烷摇动提取出全部胆固醇，将上清液蒸发。将残渣溶于异丙醇中，移入闪烁管内，用LSC合剂配制。用液体闪烁计数器测定肝样中由14C—乙酸盐合成的14C—胆固醇。仅用黄蓍胶处理的鼠的肝脏14C—胆固醇含量用作对照。以给黄蓍胶的对照鼠合成的肝脏14C—胆固醇含量为100％，用实验鼠的同一指标相对于对照鼠的含量的百分比(％)表示待测物质的抑制活性。
表1体内大鼠肝14C—胆固醇生物合成的急性抑制实验号 引起肝脏14C—胆固醇合成发生50％抑制的剂量(μg/kg体重)I 8II 8
本发明还包括药物制剂。所述药物制剂除惰性、无毒且可药用的辅剂和赋形剂外，还含有一个或多个通式(I)的化合物，或者仅由一个或多个式(I)化合物构成。本发明还包括生产这些药物制剂的方法。
式(I)的活性化合物在药物制剂中的含量为0.1—99.5％(重量比)，优选的含量为总混合物的0.5—95％(重量比)。
这些药物制剂除含式(I)活性化合物外，还可含有其它的药物活性化合物。
上述药物制剂可按已知的方法，例如用辅剂或赋形剂，以通常的方式来制备。
总的来说业已证明，每24小明按0.1—100μg/kg(优选总量为1—50mg/kg重量)的剂量给予式(I)的活性化合物是有好处的，必要时分成若干单剂量形式给药以期达到予期的结果。
然而，有时也可偏离上述剂量，即决定于待处理的客体的类型和体重、决定于个体对药物的反应、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和给药方式，以及给药的时间和间隔等。
起始化合物实施例13—氨基—4—甲基—戊—2—烯酸乙酯
向含500g(3.16mol)异丁酰乙酸乙酯的1500ml甲苯(p.a.)中加入10.8g对甲苯磺酸X4H2O，将混合物用氨气饱和，同时在室温下搅拌，并留置过夜。然后在水分离器中加热回流并不断通氨气，直到分离出计算量的水(回流8小时后得47ml水)。将混合物冷却过夜，将析出的沉淀抽滤出，并用甲苯洗。将合并的甲苯相用水洗几次，用硫酸钠干燥，真空中浓缩并在高真空下蒸馏。
沸点82—85℃/1mmHg产量315g(理论值的63.4％，约90％浓度)。实施例21—甲酯基—2—(4—氟苯基)—丙烯酸甲酯 在装有1.5L环己烷的水分离器中将229ml(2mol)丙二酸二甲酯、223ml(2mol)4—氟苯甲醛、40ml哌啶和103ml冰醋酸加热回流。冷却到室温后，用乙酸乙酯将混合物溶解并用水洗，用硫酸钠干燥并蒸馏。
沸点135℃—140℃(1mm)产量342.9g(理论值的72％)实施例33，4—二氢—4—(4—氟苯基)—6—异丙基—(1H)—吡啶—2—酮—3，5—二甲酸3—甲基5—乙基二酯 将114.3g(0.48mol)的1—甲酯基—2—(4—氟苯基)-丙烯酸甲酯、75.4g(0.48mol)3—氨基—4—甲基—戊—2—烯酸乙酯、1g甲醇钠和5ml乙醇在温度为140℃的浴中搅拌60小时，将产物从乙醇中重结晶出来。
熔点124℃产量115.4g(理论值的66％)实施例44—(4—氟苯基)—6—异丙基—(1H)—吡啶—2—酮-3，5—二甲酸3—甲基5—乙基二酯 将10.8g(30mmol)实施例3的化合物和3.9g(39mmol)三氧化铬在100ml冰醋酸中加热回流，2小时后，再加2g(20mmol)三氧化铬，然后将混合物加热回流过夜。把溶剂蒸馏掉，将残渣再溶解在稀盐酸中，用乙醚洗涤溶液，将合并的醚相用水洗、碳酸氢钠溶液洗，再用水洗，用硫酸钠干燥，在70—230目的硅胶柱上用1∶1的乙酸乙酯/石油醚进行色层分离。
产量5.5g(理论值的51％)熔点178℃实施例54—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基—吡啶—3，5—二甲酸3—甲基5—乙基二酯 将11.3g(31mmol)实施例4的化合物，1.2g(50mmol)氢化钠和4ml(62mmol)碘甲烷在50ml二甲基甲酰胺中80℃下加热2小时，在室温下将混合物倒入500ml水中，然后用150ml乙醚提取三次。将合并的有机相用水洗，用硫酸钠干燥。真空下蒸掉溶剂后得11.1g产物。
粗产物产量理论值的95.2％熔点83℃实施例64—(4—氟苯基)—3—羟甲基—6—异丙基—2—甲氧基—吡啶—5—甲酸乙酯
将1.48g(3.95mmol)实施例5的化合物溶于30ml甲苯中，在氮气下将此溶液冷却到-78℃，在此温度下向溶液中滴加溶于甲苯中的1.5M浓度的氢化二异丁基铝6.6ml(10mmol)。将冷却浴去掉，将混合物在室温下搅拌2小时。用20％浓度的酒石酸钾钠水溶液使之水解后，将有机相分出来，将水相用甲苯洗三次，将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。真空下蒸馏掉溶剂后得1.52g油状物，用硅胶色谱[乙酸乙酯/石油醚(1∶5)]分离。
产量520mg(理论值的38％)和310mg原料(21％)。实施例74—(4—氟苯基)—6—异丙基—3—甲氧基甲基—2—甲氧基—吡啶—5—甲酸乙酯 向42mg(1.75mol)氢化钠和溶于4ml二甲基甲酰胺的0.3ml(4.5mmol)甲基碘中，加入520mg(1.5mmol)实施例6的化合物并在室温下搅拌4小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙醚洗三次，将合并的乙醚相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除掉溶剂后得到520mg油状物。
产量理论值的100％实施例84—(4—氟苯基)—5—羟甲基—6—异丙基—2—甲氧基—3—甲氧基—甲基吡啶 用与实施例6相似的方法，以5.2ml(7.7mmol)1.5mol浓度的氢化二异丁基铝的甲苯溶液将1.19g(3.5mmol)的实施例7的化合物还原。用硅胶(乙酸乙酯/石油醚1∶5)色谱分离后得到730mg固体物质。
产量理论值的66％实施例94—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基—3—甲氧基—甲基—吡啶—5—甲醛 向溶于120ml二氯甲烷的0.7g(2.2mmol)实施例8的化合物中加入568mg(2.64mmol)氯铬酸吡啶鎓，将混合物在室温下搅拌过夜，通过硅藻土抽滤，用200ml二氯甲烷洗涤，再通过硅胶抽滤，用200ml二氯甲烷洗涤，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂后得到670mg油状物。
产量理论值的96％实施例10(E)—3—[4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基—3—甲氧基甲基—吡啶—5—基]—丙—2—烯醛 在-5℃和充氮下，将溶于6ml无水四氢呋喃中的804mg(3.1mmol)2—(环己基氨基)—乙烯基—膦酸二乙酯溶液滴加到溶于6ml无水四氢呋喃的59mg(2.5mmol)氢化钠溶液中。30分钟后将溶于15ml无水四氢呋喃中的0.65g(2.05mmol)实施例9的化合物在同一温度下滴加进去，将混合物回流加热30分钟。冷却到室温后，将混合物加到200ml冰水中，用乙酸乙酯提取三次，每次用100ml乙酸乙酯。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩后，将残渣溶入5ml甲苯中，用溶于12ml水中的0.9g(7mmol)草酸二水合物处理，回流加热90分钟。冷却到室温后将两相分开，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残渣再溶于二氯甲烷中，通过硅胶进行过滤。
产量560mg固体(理论值的79.6％)实施例11(E)—7—[4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基—3—甲氧基甲基吡啶—5—基]—5—羟基—3—氧代—庚—6—烯酸甲酯 将0.35ml(3.3mmol)乙酰乙酸甲酯在-5℃和通氮下滴加到溶于3ml无水四氢呋喃的80mg(3.4mmol)氢化钠悬液中。15分钟后，将2.3ml15％丁基锂的正己烷溶液和3.3ml(3.3mmol)1mol浓度氯化锌的醚溶液在同温下滴入，将混合物搅拌15分钟。然后将溶于8ml无水四氢呋喃中的530mg(1.5mmol)实施例10的化合物滴入，将混合物在-5℃下搅拌30分钟。用100ml饱和的氯化铵水溶液小心地将反应溶液稀释，将混合物用乙醚提取三次，每次100ml乙醚。将有机相合并，用饱和的碳酸氢钠溶液洗两次，用饱和的氯化钠溶液洗一次，用硫酸钠干燥，真空浓缩。
粗产量760mg(理论值的100％)实施例12赤式—(E)—7—[4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基—3—甲氧基甲基吡啶—5—基]—3，5—二羟基—庚—6—烯酸甲酯 将1.9ml(1.9mmol)1M浓度三乙基甲硼烷的四氢呋喃溶液在室温下加到溶于13ml无水四氢呋喃的730mg(1.6mmol)实施例11化合物中，给此溶液通气5分钟，然后冷却至内温达到-30℃。加入72mg(1.9mmol)硼氢化钠，并慢慢加入1.3m(甲醇，将混合物在-30℃下搅拌30分钟然后用5ml30％浓度的过氧化氢和11ml水的混合物处理。在此过程中使温度升高到0℃，并将混合物再搅拌30分钟。用乙酸乙酯(每次70ml)将混合物提取三次，将有机相合并，分别用10％浓度的碘化钾溶液、10％浓度的硫代硫酸钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液各洗一次，用硫酸钠干燥后真空浓缩。将残渣用柱色谱分离(230—400目硅胶100g，乙酸乙酯/石油醚1∶2)。
产量350mg油状物(理论值的47.6％)实施例133—(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)—4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基吡啶—5—甲酸乙酯
将304mg(2mmol)氯代叔丁基二甲基甲硅烷，262mg(4mmol)咪唑和0.05g4—二甲基氨基吡啶在室温下加入到溶有600mg(1.8mmol)实施例6化合物的20ml二甲基甲酰胺溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，用200ml水处理，并用1N盐酸将PH调到3。将混合物用乙醚(每次100ml)提取三次，将有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗一次，用硫酸镁干燥后真空浓缩。将残渣用柱色谱法分离(70—230目硅胶150g，Φ4cm，乙酸乙酯/石油醚1∶9)产量700mg(理论值的87％)实施例14赤式—(E)—7—[3—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—甲基—4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基—吡啶—5—基]—3，5—二羟基—庚—6—烯酸甲酯 以实施例13的化合物为原料，用与实施例8—12相类似的方法制得本实施例的化合物。实施例15赤式—(E)—7—[4—(4—氟苯基)—3—羟甲基—6—异丙基—2—甲氧基—吡啶—5—基]—3，5—二羟基—庚—6—烯酸甲酯 将100mg(0.18mmol)实施例14的化合物溶于1ml1N盐酸和9ml甲醇混合液中，室温下搅拌过夜。浓缩后将残渣用二氯甲烷转溶，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并通过硅胶过滤(乙酸乙酯/石油醚1∶1)产量46ml(理论值的57％)制备实施例实施例I3S，5S—(+)—(E)—7—[4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基—3—甲氧基甲基吡啶—5—基]—庚—6—烯—1，3，5—三醇 通氩下将3.92g(8.5mmol)(E)—7—[4—(4—氟苯基)—6—异丙基—2—甲氧基—3—甲氧甲基吡啶—5—基]—3，5—二羟基—庚—6—稀酸3R，5S—(＋)—甲酯溶解于100ml无水四氢呋喃中。在-78℃下滴加35.8ml(43mmol)1.2M的氢化二异丁基铝的甲苯溶液。-30℃留置12小时后，将反应液温度提高到0℃，小心地加入150ml水。将混合物用乙酸乙酯(每次200ml)提取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。用硅胶60(25—40μ，洗脱液乙酸乙酯/石油醚7∶3)进行色谱分离后得到所希望的产物。
产量1.54g(理论值的42％)1H NMR(CDCl3)δ＝1.22(m，6H)；1.43(m，2H)；1.62(m，2H)；3.22(s，3H)；3.25(sept.1H)； 3.84(m，2H)；4.01(s，3H)；4.04(m，1H)；4.06(s，2H)；4.28(m，1H)；5.22(dd，1H)；6.25(d，1H)；7.0-7.2(m，4H)ppm.实施例II3S，5S—(＋)—(E)—7—[4—(4—氟苯基)—3—羟甲基—6—异丙基—2—甲氧基吡啶—5—基]—庚—6—烯—1，3，5—三醇
以(E)-7〔4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-6-异丙基—2-甲氧基吡啶-5-基〕-3，5-二羟基-羟-庚-6-烯酸3R，5S-(＋)-甲酯为原料，用与实施例I相类似的方法制得了本实施例的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.42(m，2H)；1.63(m，2H)；3.28(sept.1H)；3.82(m，2H)；4.01(m，1H)；4.06(s，3H)； 4.27(m，1H)；4.35(d，2H)；5.23(dd，1H)；6.22(d，1H)；7.0-7.2(m，4H)ppm.
权利要求
1.下列通式所代表的取代的4—苯基—吡啶酮和4—苯基—2—烷氧基吡啶(Ia) (Ib)其中R1代表有多达8个碳原子的直链或支链烷基；R2代表具有3--7个碳原子的环烷基，或有多达8个碳原子的直链或支链烷基；R3代表下列各式所表示的基团 或 其中X表示—CH2—CH2—、—CH＝CH—或—C≡C—，R6、R7和R8可以相同，也可以不同，表示氢或由—CO—R9或—COOR10代表的基团，其中R9和R10可相同或不同，并代表具有多达8个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，或者R6和R7共同形成下式的基团 R4代表苯基，该苯基可被相同的或不同的下列基团任意地、取代多达二次卤素、三氟甲基、甲氧基、苯氧基或具有多达8个碳原子的直链或支链烷基；R5具有上述R3的定义，并与R3可以相同也可以不同，或者代表氢、氰基、羧基或具有多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或者代表具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被卤素、羟基、具有多达8个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或被—O—(CH2)a—R11或—O—CO—R12取代，其中a表示数字0或1，R11表示苯基或苄基，所述的每个基团的芳环上均可被下列基团任意地取代多达二次相同或不同的卤素、三氟甲基、氰基、硝基或具有多达6个碳原子的直链或支链烷基，R12具有上述R11的定义，并与R11可相同也可不同，或者代表具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，或者R5代表—CH＝N—O—R13基团，其中R13具有上述R12的定义，并与R12可相同也可不同。
2.权利要求1的取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶，其中R1代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基；R2代表环丙基、环戊基或环己基，或代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基；R3代表下列各式中的一个基团 或 其中X 表示—CH2—CH2—、—CH＝CH—或—C≡C—基，R6、R7和R8可以相同，也可以不同，并代表氢或式—CO—R9或COO—R10的基团，其中R9和R10可相同或不同，并代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，或者R6和R7一起形成下式的基团 R4代表苯基，该苯基可被相同或不同的下列基团任意地取代多达二次氟、氯、溴、三氟甲基或具有多达6个碳原子的直链或支链烷基；R5具有上述R3的定义，并与R3相同或不同，或者代表氢、氰基、羧基或具有多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或者代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被氟、氯、溴、羟基、具有多达6个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或被式—O—(CH2)a—R11或—O—CO—R12的基团取代，其中a 表示数字0或1，R11表示苯基或苄基，所述每个基团的芳环上均可被下列基团任意地取代氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基或具有多达4个碳原子直链或支链烷基，R12具有上述R11的定义，并与R11可相同也可不同，或者代表具有多达6个碳原子的直链或支链烷基，或者R5代表式—CH＝N—O—R13基团，其中R13具有上述R12的定义并与之相同或不同。
3.权利要求1的取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶，其中R1代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R2代表环丙基或代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R3代表下式的一个基团 或 其中X 代表CH2—CH2—或—CH＝CH—基团，R6、R7和R8可相同也可不同，并代表氢或式—CO—R9的基团，其中R9代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R4代表苯基，该苯基可任意地被氟、三氟甲基或具有多达4个碳原子的直链或支链烷基取代；R5具有上述R3的定义，并与R3可以相同也可以不同，或者代表氢，或者代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羧基或被具有多达4个碳原子的直链或支链的烷氧基取代。
4.权利要求1的取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶，其中R1代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R2代表环丙基或代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基；R3代表下式所表示的基团 其中X 表示—CH2—CH2—或—CH—＝CH—基；R4代表苯基，该苯基可被氟任意取代；和R5具有上述R3的定义，或者代表具有多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被羟基或具有多达4个碳原子的烷氧基取代。
5.权利要求1的取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶在治疗上的应用。
6.制备权利要求1的取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶的方法，其特征在于在保护性气体的环境中，于惰性溶剂中用还原剂还原下列通式(II)的吡啶酮，必要时可通过醛的步骤 其中R1、R2和R4的定义同前，D 代表下式的基团 或 其中A、B、R6和R7的定义同前，R14代表C1—C6烷基，和E或具有上述D的定义，或具有上述R5的定义；然后，当—X—代表—CH2—CH2—基时，将亚乙烯基(X＝—CH＝CH—)或亚乙炔基(X＝—C≡C—)按通常的方法氢化；必要时分离异构体。
7.含有至少1种权利要求1的取代的4-苯基-吡啶酮或4-苯基-2-烷氧基吡啶的药物。
8.权利要求1的药物用于治疗高脂蛋白血症。
9.权利要求7的药物的生产方法，其特征在于必要时借助于常用的辅剂和赋型剂将取代的4-苯基-吡啶酮或4-苯基-2-烷氧基吡啶转变成适宜给药的形式。
10.将取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶用于药物的生产。
全文摘要
通过还原相应的4-苯基吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶的衍生物制备取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶。取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶可作为活性化合物用于药物，特别是治疗高脂蛋白血症的药物。
文档编号C07D405/06GK1117965SQ9311296
公开日1996年3月6日 申请日期1993年12月21日 优先权日1992年12月21日
发明者R·安格包尔, P·费, W·胡布什, T·菲利普斯, H·比索夫, H·P·克劳斯, J·P·冯吉尔, D·施米特 申请人:拜尔公司