专利名称：3,3’-位联芳基联萘轴手性亚磷酰胺配体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类新型手性亚磷酰胺配体，具体地讲是公开了一类含3，3'-位联芳基联萘 轴手性亚磷酰胺配体及其制备方法。
背景技术：
手性亚磷酰胺类化合物是一类重要的有机催化配体，在金属催化的不对称反应中表现出 一定手性诱导能力(Ben. L. Feringa， Jcc. C/ze附.及仏2000， "， 346-353)。近年来， 一些手性亚磷 酰胺类配体被设计、合成出来，如荷兰Feringa等人利用手性联萘骨架设计合成出手性亚磷酰 胺类配体(Ben. L. Feringa， et al., / Org. CT ew.， 2008, 73, 940-947) , Alexakis等则利用酒石 酸衍生物合成另一类手性亚磷酰胺类配体(Alexandre Alexakis, et al., Tetrahedron: 2001， "， 1151-1157)，这些手性配体在金属催化的许多不对称反应中具有很好的催化活性和 对映选择性。在催化不对称合成方法学研究中，手性催化剂和手性配体的设计合成是最为关键的问题， 也是国际上最为活跃的研究领域之一。因为在催化不对称合成中，只需极少量的催化剂就可 以控制产生大量所需构型的手性产物分子。近年来这一领域取得了很大的进展，各类的手性 配体及催化剂已达数千个，但还存在许多问题。如报道的手性催化剂应用于烷基锌对a—叉 烯一P—羰基羧酸酯及a-叉烯丙二酸酯的加成反应，对映选择性均低于70%。因此，设计、 合成、筛选新型高效手性亚磷酰胺催化剂，仍然是非常有必要的。发明内容本发明的目的旨在开发一种新型轴手性亚磷酰胺配体，本发明的另一个目的是提供上述 新型的亚磷酰胺配体的制备方法。本发明的3， 3'—位含联芳基的联萘轴手性亚磷酰胺配体，具有以下化学结构通式的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>式中R为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苄基、苯乙基或a—甲苄基;Ar为苯基、3， 5-二甲基苯基、3， 5-双(三氟甲基)苯基、3， 5-双-(3， 5-双(三氟甲基)苯基)苯基、3, 4， 5—三氟苯基，3， 5—双(3, 4, 5 —三氟苯基)苯基、2—萘基、l-萘基，9一蒽基9—芴或9—菲基。本发明的的联萘结构为(R)或(S)构型的轴手性功能基。本发明的3， 3，一位含联芳基的联萘轴手性亚磷酰胺配体的制备方法将3， 3，-双联芳基-2， 2，-联萘酚与六垸基亚磷酰胺按摩尔配比为1: 1，于0-120。C， 在有机溶剂中反应；完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标手性亚磷酰胺配体。 所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯。本发明还可以采用如下方法将3， 3，-双联芳基-2， 2'-联萘酚与三氯化磷、二垸基 胺分步反应，完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标手性亚磷酰胺配体。 本发明的3, 3-位联芳基联萘轴手性亚磷酰胺配体的反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明。 实例l:配体(R)-3，3'-双(4-联苯)-2，2，-联萘酚-^^-二甲基亚磷酰胺的制备 在氩气保护下，将(R) 3, 3'-4-苯基-苯基-l,l，-联萘-2， 2'-二酚591 mg (1.0 mmol)，六甲 基亚磷酰三胺163mg(1.0mmo1)，加入20 mL Schlenk反应瓶中，并加入干燥的甲苯5mL，加 热110 'C反应12小时，薄层色谱检测反应完全。将反应混合物蒸去溶剂，快速硅胶柱分离 (石油醚/乙酸乙酯=20/1为淋洗液)，得到目标的产品，560mg，收率85.0%。 ^NMR(500MHz, CDC13), 6 ppm: 2.48 (s， 6H， 2xCH3)， 了.25 (s， 8H， Ar-H)， 7.30加，2H, Ar-H), 7.35 (m, 2H, Ar陽H)， 7.45 (d， / = 8.5 Hz， 4H, Ar-H), 7.48 (d, / = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.63 (d, /= 8.5 Hz, 2H, Ar-H)， 7.45 (<!， /= 8.5 Hz, 4H, Ar-H)， 7.80 (m, 2H, Ar-H), 8.40 (d， 《/= 8,5 Hz, 2H, Ar-H)。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-p-羰基羧酸酯的共轭加成反 应，制得加成产物，收率78%、对映选择性ee值达8(m。实例2:配体(S)-3,3，-双(4-联苯)-2,2'-联萘酚-〃]^二甲基亚磷酰胺的制备与实例1类似的方法，用(S) 3,3'-4-苯基-苯基-1，1'-联萘-2,2'-二酚和六甲基亚磷酰三胺 为原料，以甲苯为溶剂，反应温度为110 °C,合成相应配体，收率83%。 iHNMR(500MHz， CDC13)， 5 ppm: 2.47 (s, 6H, 2xCH3), 7.25 (s， 8H, Ar匿H), 7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.38 (m, 2H, Ar國H)， 7.45 (d， ■/= 8.5 Hz, 4H， Ar-H), 7.48 (d, /= 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.65 ((!， /= 8.5 Hz， 2H, Ar-H)， 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 4H, Ar-H)， 7.81 (m, 2H， Ar-H)， 8.41 (d， >/= 8.5 Hz， 2H， Ar-H)。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与ct一叉烯丙二酸酯的共轭加成反应， 制得加成产物，收率80%、对映选择性ee值达85"k实例3:配体(S)-3，3，-双(4-联苯)-2,2，-联萘酚-7^-二乙基亚磷酰胺的制备 与实例1类似的方法，用(S) 3,3，-4-苯基-苯基-1,1，-联萘-2，2，-二酚和六乙基亚磷酰三胺 为原料，以苯为溶剂，反应温度为IOO 'C,合成相应配体，收率76%。 ^ NMR (500 MHz, CDC13)， S ppm: 1.02 (t, 6H， 2xCH3), 2.60 (dd, /= 8.5 Hz, 15.5 Hz， 4H， 2xCH2)， 7.25 (s， 8H, Ar-H), 7.32 (m, 2H， Ar-H)， 7.38 (m， 2H, Ar國H), 7.45 (d， 《/= 8.5 Hz， 4H, Ar-H)， 7.48 (d, /= 8.5 Hz,2H, Ar陽H), 7,65 ((!， /= 8.5 Hz， 2H， Ar-H), 7.45 (d， J= 8.5Hz,.4H， Ar-H)， 7.81 (m, 2H, Ar陽H)， 8.41 (d，J-8.5Hz， 2H，Ar-H)。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基羧酸酯的共轭加成反 应，制得加成产物，收率92%、对映选择性ee值达82X。实例4:配体(S)-3,3，-双(4-联苯)-2，2'-联萘酚-^;^-二丙基亚磷酰胺的制备 在氩气保护下，在20mLSchlenk反应瓶中，加入二正丙基胺111 mg (1.1 mmol)以及干燥 的四氢呋喃5mL，冷却至-40 'C，滴加1.5M的正丁基锂溶液0.8mL，反应2小时，待用。 将(S) 3,3，-4-苯基-苯基-U，-联萘-2，2，-二酚591 mg (1.0 mmol)加入另一个20mLSchlenk反 应瓶中，并加入干燥的乙醚5mL，冷却至-78 。C，滴加三氯化磷137 mg (1.0 mmol)，加毕， 反应3小时，升至室温，将反应体系在氩气保护下过滤，用四氢呋喃洗涤沉淀，将滤液冷至 -40 'C，滴加已制好的胺基锂溶液，升至室温反应过夜，薄层色谱检测反应完全。将反应混 合物蒸去溶剂,快速硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=20/1为淋洗液)，得到目标的产品，305 mg， 收率45%。 NMR (500 MHz, CDC13), S ppm: 0.98 (t， 6H, 2XCH3)， 1.46 (m， 4H, 2xCH2)，2.55 (t， 4H， 2xCH2)， 7.25 (s， 8H， Ar國H), 7.32 (m， 2H， Ar-H)， 7.38 (m， 2H， Ar-H)， 7.45 (d， J= 8.5 Hz, 4H: Ar-H), 7.48 ((!， /= 8.5 Hz, 2H， Ar-H), 7.65 (d， /= 8.5 Hz， 2H, Ar-H), 7.45 (d， /= 8.5 Hz, 4H, Ar-H)， 7.81 (m, 2H, Ar-H)， 8.41 (d, /= 8.5 Hz, 2H, Ar-H)。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基羧酸酯的共轭加成反 应，制得加成产物，收率90%、对映选择性ee值达88呢。实例5:配体(S)-3，3'-双(4-联苯)-2,2，-联萘酚-^^-二正丁^^憐酰胺的制备:与实例4类似的方法，用(S) 3, 3，-4-苯基-苯基-1，1，-联萘-2,2'-二酚和二正丁基胺为起始 原料，在四氢呋喃中反应，制得相应配体，收率48%。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-l3-羰基酯的共轭加成反应，制 得加成产物，收率98%、对映选择性ee值达9(^。实例6:配体(S)-3,3'-双(4-联苯)-2,2'-联萘酚- /^-二正戊基亚磷酰胺的制备与实例4类似的方法，用(S)3,3'-4-苯基-苯基-l,l'-联萘-2，2'-二酚和二正戊基胺为起始 原料，于40'C下，在四氢呋喃中反应，制得相应配体，收率42%。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制 得加成产物，收率88%、对映选择性ee值达89W。实例7:配体(S)-3,3，-双(4-联苯)-2，2，-联萘酚-WiV-二正己基亚磷酰胺的制备 与实例4类似的方法，用(S)3,3，-4-苯基-苯基-l,l'-联萘-2，2，-二酚和二正己基胺为起始原料，于60'C下，在苯中反应，制得相应配体，收率45%。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-p-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率92%、对映选择性ee值达91"k实例8:配体(S)-3，3'-双(4-联苯)-2，2'-联萘酚-^^二苄基亚磷酰胺的制备:与实例4类似的方法，用(S)3,3'-4-苯基-苯基-l,l'-联萘-2，2，-二酚和二节基胺为起始原 料，于100'C下，在甲苯中反应，制得相应配体，收率45%。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与(x-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，帝U 得加成产物，收率80%、对映选择性ee值达85呢。实例9:配体(S)-3，3'-双(4-联苯)-2,2'-联萘酚-iV;iV-二苯乙基亚磷酰胺的制备:与实例4类似的方法，用(S)3,3'-4-苯基-苯基-l,l，-联萘-2，2，-二酚和二卡基胺为起始原 料，室温，在乙醚中反应，制得相应配体，收率48%。该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与ct-叉基-l3-羰基酯的共轭加成反应，制 得加成产物，收率82%、对映选择性ee值达88呢。实例10:配体(S)-3,3'-双(4-联苯)-2，2'-联萘酚-7/^-双((8)-01-甲基节基)亚磷酰胺的制备:与实例4类似的方法，用(S) 3,3'-4-苯基-苯基-l，l，-联萘-2，2，-二酚和二a—甲苄基胺为起始原料，于0'C下，在乙醚中反应，制得相应配体，收率48%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与ot-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率92%、对映选择性ee值达80呢。
实例ll:配体(S)-3,3，-双(4-(3,5-二甲苯基苯)-2，2，-联萘酚-乂^-二乙基亚磷酰胺的制备:
与实例l类似的方法，用(S) 3,3'-4- (3,5-二甲基苯基)-苯基-1,1，-联萘-2,2，-二酚和六乙基亚磷酰三胺为原料，以二甲苯为溶剂，反应温度为120 'C，合成相应配体，收率82%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-l3-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率90%、对映选择性ee值达84先。
实例12:配体(S)-3，3，-双(4-(3，5-双三氟甲苯基苯)-2,2，-联萘酚^^二乙基亚磷酰胺的制备<formula>formula see original document page 9</formula>
与实例l类似的方法，用(S) 3,3，-4- (3，5-双三氟甲基苯基)-苯基-1,1，-联萘-2,2，-二酚和六乙基亚磷酰三胺为原料，以甲苯为溶剂，反应温度为100 'C，合成相应配体，收率82%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率98%、对映选择性ee值达83免。实例12:配体(S)-3,3，-双(4-[双-(3,5-双三氟甲苯基)苯基]苯)-2，2，-联萘酚-^/^-二乙基亚磷酰胺的制备
与实例1类似的方法，用(S) 3, 3，-4- (3， 5-双-(3, 5-双(三氟甲基)苯基)苯基)-苯基-l，l，-联萘-2， 2，-二酚和六乙基亚磷酰三胺为原棘，以苯为溶剂，反应温度为100 。C，合成相应配体，收率80%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率88%、对映选择性ee值达83鬼。
实例13:配体(S)-3,3，-双(4-(三氟苯基苯)-2，2，-联萘酚-]^-二乙基亚磷酰胺的制备
与实例l类似的方法，用(S) 3,3，-4- (3， 4， 5—三氟苯基)-苯基-1,1，-联萘-2,2，-二酚和六乙基亚磷酰三胺为原料，以甲苯为溶剂，反应温度为100 'C，合成相应配体，收率83%。、 该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与(x-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率86%、对映选择性ee值达85呢。
3
c
3
c
3
0、c10
10实例14:配体(S)-3,3，-双(4-(3，5-双三氟苯基苯基)苯-2,2，-联萘酚-iV;iV-二乙基亚磷酰胺的制备
与实例4类似的方法，用(S) 3，3，-4-(3， 5—双(3， 4， 5—三氟苯基)苯基)-苯基-l,l，-联萘-2, 2'-二酚和二苄基胺为原料，以苯为溶剂，反应温度为100 'C，合成相应配体，收率73%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-l3-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率84%、对映选择性ee值达90M。
实例15:配体(8)-3，3，-双-(4-(1-萘萄苯)-2，2，-联萘酚-#,二乙基亚磷酰胺的制备
与实例l类似的方法，用(S) 3,3，-4- (l-萘基)-苯基-1，1，-联萘-2,2，-二酚和六乙基亚磷酰三胺为原料，以甲苯为溶剂，反应温度为100 。C，合成相应配体，收率83%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率98%、对映选择性ee值达93冗。<formula>formula see original document page 12</formula>实例16:配体(S)-3，3，-双-(4-(2-萘基)苯)-2，2，-联萘酚-A^-二乙基亚磷酰胺的制备:
与实例l类似的方法，用(S) 3,3'-4- (2-萘基)-苯基-1,1，-联萘-2，2，-二酚和六乙基亚磷酰三胺为原料，以甲苯为溶剂，反应温度为IOO 'C，合成相应配体，收率83%。
该配体与三氣甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率98%、对映选择性ee值达82X。
实例17:配体(S)-3，3，-双-(4-(9-蒽萄苯)-2，2，-联萘酚-A^V-二乙基亚磷酰胺的制备
与实例l类似的方法，用(S) 3,3'-4- (9—蒽基)-苯基-1，1'-联萘-2,2'-二酚和二正戊基胺为原料，以二甲苯为溶剂，反应温度为120 °C，合成相应配体，收率86%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-卩-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率89%、对映选择性ee值达96M。与实例l类似的方法，用(S) 3，3'-4- (9—菲基)-苯基-1，1，-联萘-2,2'-二酚和六乙基亚磷酰三胺为原料，以二甲苯为溶剂，反应温度为120 。C，合成相应配体，收率78%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率90%、对映选择性ee值达82"k
实例19:配体(S)-3，3，-双-(4-(9-荷萄苯)-2，2，-联萘酚-iV;iV-二乙基亚磷酰胺的制备
与实例4类似的方法，用(S) 3，3'-4- (9—芴基)-苯基-1,1，-联萘-2,2，-二酚和二正丙基胺为原料，以甲苯为溶剂，反应温度为IOO 'C，合成相应配体，收率75%。
该配体与三氟甲磺酸铜配合，用于催化二乙基锌与a-叉基-P-羰基酯的共轭加成反应，制得加成产物，收率86%、对映选择性ee值达89免。
13本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发 明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到 的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种3，3’-位含联芳基的联萘轴手性亚磷酰胺配体，其特征在于它是具有以下化学结构通式的化合物式中R为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苄基、苯乙基或α-甲苄基；Ar为苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3，5-双-(3，5-双(三氟甲基)苯基)苯基、3，4，5-三氟苯基，3，5-双(3，4，5-三氟苯基)苯基、2-萘基、1-萘基，9-蒽基9-芴或9-菲基。
2. 如权利要求1所述的含联萘轴手性亚磷酰胺配体，其特征是所述的联萘结构为(R) 或(S)构型的轴手性功能基。
3. 权利要求1或2的3， 3'—位含联芳基的联萘轴手性亚磷酰胺配体的制备方法，其特 征是方法如下将3， 3'-双联芳基-2, 2'-联萘酚与六烷基亚磷酰胺按摩尔配比为l: 1，于0-120。C， 在有机溶剂中反应；完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标手性亚磷酰胺配体。
4. 如权利要求3所述的3， 3'—位含联芳基的联萘轴手性亚磷酰胺配体的制备方法，其 特征是所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯。
5. 权利要求1或2的3, 3'—位含联芳基的联萘轴手性亚磷酰胺配体的制备方法，其 特征是方法如下将3， 3'-双联芳基-2， 2，-联萘酚与三氯化磷、二垸基胺分步反应，完 全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标手性亚磷酰胺配体。
全文摘要
本发明涉及一类3，3’-位含有联芳基的联萘轴手性亚磷酰胺配体及其制备方法。本发明的联萘轴手性亚磷酰胺配体的制备方法是将3，3’-双联芳基-2，2’-联萘酚与六烷基亚磷酰胺按摩尔配比为1∶1，于0-120℃，在有机溶剂中反应。也可将3，3’-双联芳基-2，2’-联萘酚与三氯化磷、二烷基胺分步反应。完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标手性亚磷酰胺配体。本发明所述的手性亚磷酰胺配体，与金属铜盐络合后，可用于催化烷基锌对α，β-不饱和羰基化合物的共轭加成反应，高收率78-98％、高对映选择性ee值达80-98％制得加成产物。
文档编号C07B37/02GK101565436SQ20091006919
公开日2009年10月28日 申请日期2009年6月9日 优先权日2009年6月9日
发明者崔汉峰, 琏 王, 晶 聂, 马军安 申请人:天津大学