专利名称：苯甲酰基丙烯酸双酯类，含有它们的药物组合物及制备它们的方法
技术领域：
本发明涉及新的通式(Ⅰ)苯甲酰基丙烯酸双酯类以及含有这些化合物的药物组合物
其中R表示C1-4烷基;被一个或多个C1-4烷氧基任意取代的苯基;或3-苯基-3-氧代-1(E)-丙烯基;以及N是2、3或4。
本发明的另一方面提供了制备新的通式(Ⅰ)化合物的方法。
在本说明书中，C1-4烷基和C1-4烷氧基的C1-4烷基部分是饱和的、直链或支链烃基如甲基、乙基、正或异丙基、正、仲或叔丁基。
对通式(Ⅰ)化合物的生物学研究表明这些化合物具有生物活性，即它们具有显著的抗溃疡作用，例如细胞保护作用，此外，它们还具有显著的抗菌作用。
因此，本发明还涉及治疗方法，该方法包含对哺乳动物(包括人)有机体以单独或以药物组合物形式给药治疗有效剂量的通式(Ⅰ)化合物(其中R和n如上所定义)以预防和/或治疗食管、胃和十二指肠的各种溃疡疾病。
用下列方法研究通式(Ⅰ)化合物的治疗活性。
由含酸的醇诱发的胃损害的研究。
按照A.Robert的方法[Gastroenterology 77，761-767(1979)]进行试验。将每只重120至150g的雌性大鼠在禁食24小时之后用于这些实验。将待试验物质作为80%吐温悬浮液通过胃管加入动物的胃中。半小时后，将每100g体重0.5ml的含酸的醇通过胃管施加到动物的胃中。1小时后处死动物，取出其胃，并沿胃大弯切开。测定红棕色条纹(出血损害)并计算一个胃的平均总长度。将试验化合物的活性与对照组比较。在口服给药后，实施例1中所述的本发明化合物表现出的ED50值为0.3mg/kg。
Shay’s溃疡试验按照Gastroenterology 5b，5-13(1945)所述的方法进行试验。将每只重120至150g的雄性H-Wister鼠在格子笼中禁食24小时。任意给动物饮水，在乙醚轻度麻醉下结扎动物的幽门。4小时后，用过量的乙醚处死动物，取出其胃，并测量胃的体积以及PH值，在某些情况下用滴定法测定HCl的产量。
结果发现在口服给药后本发明化合物的ED50值为26mg/kg。
抗幽门螺杆菌的活性用琼脂扩散和琼脂稀释法，在从病人的各种溃疡分离出的幽门螺杆菌培养物上研究本发明的通式(Ⅰ)化合物的活性。
已发现实施例1化合物的最小抑制浓度(MIC)值为0.9/μg/ml。
由这些药理结果可清楚地看出，本发明的通式(Ⅰ)化合物具有优良的抗溃疡性能，以及显著的抗幽门螺杆菌的作用。
本发明的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R和n如上所定义)按下列方法制备使用通式(Ⅲ)醇
(其中n如上所定义)与通式(Ⅱ)羧酸的活性衍生物反应，
(其中R如上所定义)，或使通式(Ⅳ)醇的衍生物
(其中R和n如上所定义)，与式(Ⅴ)羧酸的活性衍生物反应。
根据本发明方法的优选实施方案，用通式(Ⅱ)羧酸的活性衍生物酰化通式(Ⅲ)醇。酰基卤优选酰基氯衍生物可用作通式(Ⅱ)羧酸的活性衍生物。酰基卤的制备方法是已知的。酯化反应是在惰性有机溶剂中在大约0℃的温度下优选使用至少化学计量优选少过量的通式(Ⅱ)羧酸的酰基卤衍生物，在至少化学计量的碱优选三乙胺作为酸结合剂的存在下进行。以平均产率为50-60%得到产物。通式(Ⅱ)羧酸的酸酐衍生物也适合进行酯化作用;该反应也是在惰性有机溶剂优选无水二氯甲烷中在室温下使用化学计量优选少过量的酸酐在催化量的吡啶衍生物优选4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。在氨基酸化学中普遍使用的其他方法[参见M.Bodányszky“Principles of Peptide Synthesis”，P9-52，Springer Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，Tokyo(1984)]也可用于活化通式(Ⅱ)羧酸。通式(Ⅱ)羧酸大多数是可从市场上购买到的产品。按O.Grummit等人所述的方法[Org.Synth.Coll.Vol.3，109(1955)]，使苯和马来酸酐进行弗瑞德-克来福特反应可制得4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸。
制备通式(Ⅰ)双酯的另一方法包含用式(Ⅴ)羧酸的活性衍生物酰化通式(Ⅳ)的羟烷基酯(其中R和n如上所定义)。式(Ⅴ)化合物的活性衍生物可按制备通式(Ⅱ)羧酸的活性衍生物的同样方法制备。在各种可能性中，优选使用式(Ⅴ)化合物的酸酐衍生物酰化通式(Ⅳ)化合物。
使式(Ⅴ)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸与至少化学计量的通式(Ⅵ)醇;
(其中X表示卤素)优选与2-溴乙醇或3-溴丙醇反应可制得通式(Ⅲ)化合物。该酯化反应是在偶极性非质子传递溶剂优选二甲基甲酰胺中在至少化学计量的碱合适的三乙胺存在下进行。反应温度适宜保持在大约90℃。通式(Ⅵ)的卤代醇是可从市场上购买到的产品。
通过将本发明化合物与在肠胃外或经肠给药治疗中常用的无毒惰性固体或液体载体和/或添加剂混合，可以将本发明化合物转化为药物组合物。适宜的载体是如水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油如花生油或橄榄油等。活性剂可被配制成常规药物组合物，特别是固体组合物，如圆形或修边的片剂、糖衣丸、胶囊剂如明胶胶囊、以及丸剂、栓剂等。
组合物还可以任意地含有常用的药物添加剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂和乳化剂等。这些组合物是用常用的方法制备的，例如在制备固体组合物时，将各成分筛选、混合、粒化和压制。此外还可以使组合物经过其他制药工艺的常规方法，例如灭菌。
本发明还涉及用于预防和/或治疗食管、胃和十二指肠的各种溃疡疾病的治疗方法。该方法包含给需要这种治疗的哺乳动物(包括人)施用治疗有效量的式(Ⅰ)活性剂。
通过下列非限定性实施例详细说明本发明。
实施例1
4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(2-乙酰氧基乙基)酯的制备a)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(2-羟乙基)酯的制备将15ml(0.121mol)三乙胺加到17.6g(0.1mol)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸的100ml无水二甲基甲酰胺溶液中。在短时间搅拌后，加入15g(0.11mol)2-溴乙醇，并将反应混合物在90℃下加热8小时。将其倾入100ml水中后，用二氯甲烷萃取反应混合物，有机相依次用5%碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液和1N盐酸萃取。所得溶液用无水硫酸镁干燥并蒸发。用四氯化碳和石油醚的1∶1混合物结晶油状残留物。用乙酸乙酯/正己烷的3∶1混合物作为洗脱剂通过柱色谱法纯化产物，得到7.58g(35%产率)步骤a)的目标产物，m.p55-57℃。
b)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(2-乙酰氧基乙基)酯的制备将4.4g(0.02mol)羟乙基酯[由上述步骤a)制备]溶于50ml无水二氯甲烷中，加入0.1g4-二甲基氨基吡啶和5g(0.05mol)乙酐。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后依次用5%碳酸钠水溶液、水、饱和盐水溶液萃取，最后用1N盐酸萃取，所得溶液用无水硫酸镁干燥，然后蒸发。加入正己烷使油状残留物成为晶体，得到4.03g(77%)实施例1的目标产物，M.P.52-54℃。
实施例24-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(2-苯甲酰氧基乙基)酯的制备将3.1ml(0.022mol)三乙胺加到含有4.4g(0.02mol)羟乙基酯[由上述实施例1a)制备]的50ml无水二氯甲烷溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至-10℃。加入3.1g(0.022mol)苯甲酰氯后，将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后，反应混合物依次用5%碳酸钠水溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，最后用IN盐酸洗涤。所得有机溶液用无水硫酸镁干燥并蒸发。向残留物中加入石油醚后，经甲醇重结晶所得到的黄色晶体状产物，从而得到3.4g(53%)目标化合物，M.P.62-64℃。
实施例31，2-双[4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酰氧基]乙烷的制备将5.4g(0.016mol)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸酐和0.01g4-二甲基氨基吡啶加到2.34g(0.01mol)羟乙基酯[由上述实施例1a)制备]的50ml无水二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时后，将所得混合物依次用5%碳酸钠水溶液、饱和氯化钠溶液、最后用1N盐酸洗涤。所得有机溶液用无水硫酸镁干燥并蒸发。然后将石油醚加到油状的蒸发残留物中，经乙醇重结晶后，得到橙色晶体状的2.9g(77%)目标产物，M.P.107-109℃。
实施例44-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸〔2-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰氧基)乙基]酯的制备向含有2.88g(0.013mol)2，3，4-三甲氧基苯甲酸的20ml二噁烷悬浮液中，加入30ml亚硫酰氯，在80℃下加热反应混合物3小时后，将混合物冷却至室温并蒸发，所得油状黄色蒸发残留物为2，3，4-三甲氧基苯甲酰氯，将其用于下述步骤。
将2.3g(0.011mol)羟乙基酯[由上述实施例1a)制备]溶于50ml无水二氯甲烷中，然后向所得溶液中加入1.9ml(0.013mol)三乙胺，接着将其冷却至0℃，然后向其中缓慢滴加入溶于二氯甲烷中的上述制备的3.0g(0.013mol)2，3，4-三甲氧基苯甲酰氯。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时，反应混合物依次用5%碳酸钠水溶液、饱和氯化钠溶液、最后用1N盐酸洗涤。所得有机溶液用无水硫酸镁干燥并蒸发。加入正己烷，油状黄色蒸发残留物成为晶体。产物经甲醇重结晶得到2.5g(55%)目标产物，M.P.59-61℃。
实施例54-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(3-苯甲酰氧基丙基)酯的制备a)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(3-羟丙基)酯的制备将3.08ml(0.022mol)三乙胺加到3.52g(0.02mol)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸的50ml无水二甲基甲酰胺溶液中后，在室温下短时间搅拌混合物，之后加入2.08ml(0.024mol)3-溴-1-丙醇，将混合物在90℃下搅拌6小时，然后将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用5%碳酸钠水溶液、饱和氯化钠溶液、最后用1N盐酸洗涤。用无水硫酸镁干燥有机溶液并蒸发后，用乙酸乙酯/正己烷的3∶1混合物作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化油状黄色残留物。加入石油醚使纯化了的产物成为晶体，得到2.91g(63%)步骤a)的目标产物，M.P.46-48℃。
b)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(3-苯甲酰氧基丙基)酯的制备将1.6ml(0.011mol)三乙胺加到含有2.34g(0.01mol)羟丙基酯[由上述步骤a)制备]的50ml无水二氯甲烷溶液中后，短时间搅拌混合物，然后滴入1ml(0.011mol)苯甲酰氯，在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌12小时，反应混合物依次用5%碳酸钠水溶液、饱和氯化钠溶液、最后用1N盐酸萃取。所得有机溶液用无水硫酸镁干燥并蒸发。加入正己烷使油状蒸发残留物结晶。所得产物经甲醇重结晶得到2.25g(66%)目标产物，M.P.51-53℃。
实施例64-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(2-苯甲酰氧基乙基)酯的制备将3.3g(0.02mol)苯甲酸2-羟乙基酯[按L.H.Cretcher和W.H.Pittinger，J.Am.Chem.Soc.47，2561(1925)所述制备]溶于50ml无水二氯甲烷中，然后向所得溶液中加入8.35g(0.025mol)4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸酐(按匈牙利专利说明书第198，292号制备)和0.1g4-二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌12小时后，反应混合物依次用5%碳酸钠水溶液、水、1N盐酸洗涤，再用水洗涤。所得的有机溶液用无水硫酸镁干燥并蒸发。加入石油醚，使油状黄色残留物成为晶体。该产物经甲醇重结晶后得到2.2g(68%)目标产物，M.P.62-64℃。
权利要求
1.通式(Ⅰ)苯甲酰基丙烯酸双酯类
其中R表示C1-4烷基；被一个或多个C1-4烷氧基任意取代的苯基；或3-苯基-3-氧代-1(E)-丙烯基；以及N是2、3或4。
2.选自如下的化合物4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(2-乙酰氧基乙基)酯，4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(2-苯甲酰氧基乙基)酯，1，2-双[4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酰氧基]乙烷，4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸[2-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰氧基)乙基]酯，以及4-苯基-4-氧代-2(E)-丁烯酸(3-苯甲酰氧基丙基)酯。
3.一种药物组合物，它包含作为活性成份的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R和n如权利要求1中所定义)以及与之混合的在制药工业中常用的载体和/或添加剂。
4.制备新的通式(Ⅰ)苯甲酰基丙烯酸双酯类的方法
其中R表示C1-4烷基;被一个或多个C1-4烷氧基任意取代的苯基;或3-苯基-3-氧代-1(E)-丙烯基;以及N是2、3或4，该方法包含使通式(Ⅲ)醇
(其中n如上所定义)与通式(Ⅱ)羧酸的活性衍生物反应，(其中R如上所定义);或使通式(Ⅳ)醇的衍生物
(其中R和n如上所定义)与式(Ⅴ)羧酸的活性衍生物反应。
5.根据权利要求4的方法，该方法包含用酰基卤或酸酐作为羧酸的活性衍生物。
6.用于制备药物组合物的方法，该方法包含将用权利要求4中要求保护的方法制备的作为活性成份的新的通式(Ⅰ)苯甲酰基丙烯酸双酯(其中R和n如权利要求1中所定义)与制药工业中常用的载体和/或添加剂混合，并将其转化为药物组合物。
7.对患有食管、胃或十二指肠的各种溃疡疾病的哺乳动物(包括人)的治疗性和/或预防性治疗的方法，该方法包含给需要这种治疗的受治疗者给药治疗或预防有效量的通式(Ⅰ)苯甲酰基丙烯酸双酯(其中R和n如权利要求1中所定义)。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)苯甲酰基丙烯酸双酯类，含有它们的药物组合物以及它们的制备方法。在通式(I)中，R表示C
文档编号C07C69/738GK1094027SQ9311299
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月23日 优先权日1992年12月23日
发明者I·巴罗, E·佩滕尼伊加罗, J·马图兹, L·施波尼, J·费希尔, E·艾泽, K·沙格希, G·哈约斯 申请人:里克特吉迪恩韦耶斯泽提贾尔公司