专利名称：雄甾-4-烯酮[4，5-b]吡咯衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及新的雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯类化合物、涉及其制备方法、涉及含这类化合物的药用组合物及它们作为治疗剂的应用、特别是在治疗哺乳动物的激素依赖性疾病中的应用。
基础和临床研究数据表明，雄性激素的芳香化代谢物是包括在与一些激素依赖的癌例如乳腺癌、子宫癌和卵巢癌的生长相关的致病细胞变化中的雌激素。
雄性激素也参与良性前列腺增生的恶性病变。
内源性雌激素最终来自于作为中间前体的雄甾烯二酮或睾丸素。最重要的反应是甾环A的芳香化，该反应是在芳香化酶催化下完成的。由于芳香化反应是雌性激素生物合成的系列步骤中的唯一反应和最终步骤，所以已经设想，来自能与芳香化步骤作用的化合物的所述芳香化酶的有效抑制作用可以有效地用于控制循环中雌性激素的量、控制再生中的雌性激素依赖过程、以及控制雌性激素依赖的肿瘤等。
已经报道的具有芳香化酶抑制作用的已知甾体化合物的例子有例如△′-去氢睾丸内酯(美国专利2，744，120)、4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮及它们的酯(见美国专利4，235，893)、10-(1，2-丙二烯基)-雌-4-烯-3，17-二酮(美国专利4，289，762)、10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3，17-二酮(J.Am.Chem.Soc.，103，3221(1981)和美国专利4，322，416)、19-硫雄甾烯衍生物(欧洲专利申请100，566)、雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(英国专利申请2，100，601A)、雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(Camcer Res.(Suppl.)42，3327(1982))、6-链烯撑-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(美国专利4，808，816和4，904，650)以及6-链烯撑-雄甾-1，4-二烯-17-醇-3-酮衍生物(美国专利4，873，233)。
本发明提供具有以下通式(Ⅰ)结构的新化合物
其中X、Y和Z代表单键或双键;R为氢或含1至4个碳原子的烷基;R1为氢或酰基;R2为氢、未取代或被苯基取代的含1-4个碳原子的烷基、未取代苯基，或由含1-4个碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基;A为＞C＝O、＞CH
OH或＞CH
OR3，其中R3为酰基，其条件是，Z和Y中之一为双键，一个为单键。
属于上述通式(Ⅰ)范畴的化合物有通式(Ⅰ)化合物的所有可能异构体、立体异构体及其混合物、代谢物和代谢前体或生物前体。在本说明书的结构式中，粗体线(
)表示取代基处于β构型中，即处于环平面上方，虚线(……)表示取代基处于α构型中，即处于环平面下方，波浪线(
)表示取代基或处于α构型中，或处于β构型中，或处于两种构型的混合物之中。
特别是当通式(Ⅰ)化合物中的A为＞CH
OH或＞CH
OR3时，取代基可以处于α构型，可以处于β构型，也可以是二者的混合物。类似地，当X或Y为单键时，R或R2取代基分别可以处于α或β构型，或为二者的混合物。
相应地，本发明的目标也包括通式(Ⅰ)化合物的所有可能异构体，例如单个的1α，17α;1α，17β;1β，17α和1β，17β差向异构体，以及所有可能的它们的混合物，例如1(α，β)，17α;1(α，β)，17β;1α，17(α，β);1β，17(α，β)和1(α，β)，17(α，β)-异构体。因此，这里专门提到的本发明的化合物，若未对其立体化学作任何说明，则意指它代表所有可能的单一异构体或异构体的混合物。
在本说明书中，烷基和烷氧基或酰基中的烷基残基可以是直链或支链的。
含1-4个碳原子的烷基以甲基或乙基为好，更好是甲基。
酰基可以是任何生理上可接受的酸的残基。所述酸的优先的例子是含1-4个碳原子的羧酸，特别是乙酸、丙酸和丁酸。
若R2为苯基取代的含1-4个碳原子的烷基，那么最好是苄基。
若R2为含1-4个碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基，那么最好是对甲苯基或对甲氧苯基。
正如上面提到的，本发明还包括药理上可以接受的通式(Ⅰ)化合物的生物前体(换句话说就是前药)，即具有与上面的通式(Ⅰ)不同的分子式、但人体服用后在体内可以直接或间接转化为通式(Ⅰ)化合物的那类化合物。
本发明的优选的化合物是通式(Ⅰ)中A为＞C＝O，＞CH
OH或＞CH
OAc;R、R1和R2为氢;X、Y、Z为单键或双键的那些化合物，其条件是Y和Z中之一为单键，另一个为双键。
本发明的具体的化合物的例子有下述化合物3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-乙酰氧基-3-氧代-1H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;
3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉，以及适宜时，包括上面报告的17α，17β差向异构体的α，β混合物。
本发明的化合物可通过下述方法制得a)通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物反应，
其中，R、R2和A的定义同前，其中，M为碱金属离子或铵离子或三-C1-C6烷基甲硅烷基，制得通式(Ⅰ)的化合物，其中X和Z为单键，Y为双键，R、R2和A的定义同上，R1为氢;或b)将通式(Ⅳ)的化合物热解，其中R和A
的定义同上，这样得到通式(Ⅰ)的化合物，其中X和Y为双键，Z为单键，R1和R2为氢，R和A的定义同上，或者，若希望的话，c)通式(Ⅴ)的化合物脱酰基，其中A和R的
定义同上，制得通式(Ⅰ)的化合物，其中X和Z为双键，Y为单键，R1和R2为氢，A和R的定义同上;和/或，若希望的话，d)通式(ⅠA)的化合物脱氢，其中Y、Z、R、
R1、R2和A的定义同上，这样得到通式(Ⅰ)的化合物，其中，X为双键，Y、Z、R、R1、R2和A的定义同上;和/或，如果希望的话，e)通式(ⅠB)的化合物选择性还原，其中X、
Y、Z、R、R1和R2的定义同上，这样制得通式(Ⅰ)的化合物，其中，A为＞CH OH，X、Y、Z、R、R1和R2的定义同上;和/或，若希望的话，f)通式(ⅠC)的化合物选择性酰化，其中X、
Y、Z、R、R1和R2的定义同上，这样制得通式(Ⅰ)的化合物，其中，X、Y、Z、R、R1和R2的定义同上，A为＞CH
OR3基，其中R3为酰基;和/或，若希望的话，g)通式(ⅠD)的化合物酰化，其中X、Y、Z、
R和R2的定义同上，这样制得通式(Ⅰ)的化合物，其中，X、Y、Z、R和R2的定义同上，R1为酰基，A为羰基;而且，若希望的话，将通式(Ⅰ)的一个化合物转化为通式(Ⅰ)的另一个化合物，和/或，若希望的话，把通式(Ⅰ)的化合物的异构体的混合物分离成单一异构体。
按照方法(a)，通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物之间的反应最好在有机溶剂中进行，例如在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中进行;若希望增加通式(Ⅲ)的叠氮化合物的溶解度，可加些水或水性醇溶液，例如甲醇或乙醇水溶液。该反应在大约90℃至大约150℃的温度范围内和0.5至数小时例如5小时之间完成。通式(Ⅲ)的优选化合物为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化铵、三甲基甲硅烷基叠氮和二甲基-叔丁基甲硅烷基叠氮。按照方法(b)，通式(Ⅳ)化合物的热解可按已知方法完成，例如将化合物在诸如DMSO一类惰性溶剂中的溶液在大约50℃至大约150℃的温度范围内加热数小时。按照方法(C)，通式(Ⅴ)化合物的脱酰化可以按照已知方法完成，例如将化合物的醇性溶液在0℃至回流温度范围内用盐酸处理。
按照方法(d)，通式(ⅠA)化合物的脱氢可以按照已知方法完成，例如按照D.Walker and J.D.Hiebert，Chem.Rev.67，156(1967)，用DDQ处理，工用二氧化硒、四氯苯醌或苯并硒酸酐处理。最好该反应用DDQ处理而完成。反应最好使用二噁烷、苯、甲苯或二氯甲烷一类的惰性溶剂，反应温度范围从大约40℃至大约100℃，反应时间从大约1小时至大约24小时。
按照方法(e)，通式(ⅠB)化合物的选择性还原可以按已知方法进行，例如按照C.Djerassi在Steroid Reactions(1963)或D.Fried在Organie Reactions in Steroid Chemistry Vol.I(1972)中描述的方法进行。最好使用络合金属氢化物进行还原，特别是用氢化钠在惰性溶剂中还原，特别是在甲醇溶液中还原，还原温度从大约0℃至大约50℃。
按照方法(f)，通式(ⅠC)化合物的酰化可以通过与适用的羧酸的活性衍生物反应而完成，例如与酸酐或酰卤在碱性试剂的存在下、在大约0℃至大约50℃的温度范围内进行反应。酰化反应最好通过与各自的酸酐、在有机盐例如吡啶存在下反应来完成。
按照方法(g)，通式(ⅠD)化合物的酰化可以通过与适宜的羧酸酐、在碱性试剂存在下、在室温至回流温度下反应来完成。该酰化反应最好象W.A.Remers et al.，J.Org.Chem.，36，1232(1971)中描述的用羧酸酐在回流温度和乙酸钠存在下进行。
将异构体的混合物分离为单一异构体、以及将通式(Ⅰ)的一种化合物转化为通式(Ⅰ)的另一种化合物时，可以按已知方法进行。
通式(Ⅰ)的一种化合物转变为通式(Ⅰ)的另一种化合物包括，例如将通式(Ⅰ)的17β-羟基衍生物转化为对应的17α-羟基衍生物，转化可以在碱催化下进行，例如用0.1N氢氧化钠的脂肪醇溶液例如乙醇溶液催化。
通式(Ⅰ)的一种化合物转变为通式(Ⅰ)的另一种化合物的其它例子有通式(Ⅰ)的化合物脱氢，该通式(Ⅰ)中X为单键，Y、Z、R、R1、R2和A的定义同上，转化为对应的X为双键的通式(Ⅰ)的化合物，反应要通过方法(d)报道的方法进行;
其中X、Y、Z、R、R1和R2的定义同上、A为＞C＝O基的通式(Ⅰ)的化合物还原成对应的、其中A为＞CH
OH基的通式(Ⅰ)的化合物，反应可以按方法(e)中报道的方法进行;
其中R、R1、R2、X、Y和Z的定义同上，A为＞CH
OH的通式(Ⅰ)的化合物酰化为对应的、其中A为＞CH
OR3，其中的R3为酰基的通式(Ⅰ)的化合物，酰化反应可以通过方法(f)中报道的方法进行;
其中X、Y、Z、R和R2的定义同上、A为＞C＝O基、R1为氢的通式(Ⅰ)的化合物酰化为对应的、其中X、Y、Z、R和R2的定义同上、A为＞C＝O基、R1为酰基的通式(Ⅰ)的化合物，酰化反应可以通过方法(g)中报道的方法进行。
通式(Ⅱ)的化合物通过通式(Ⅵ)的化合物环氧化制得，其中A、R和R2的定义同上。
用适宜的氧化剂例如36%H2O2的醇性碱性氢氧化物的溶液处理，进行氧化反应，最好用氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液，反应温度为大约0℃至大约30℃，反应时间为2小时至数天。
通式(Ⅵ)的化合物可由通式(Ⅶ)化合物的次烷基化制备，(Ⅶ)中R和A的定义同上，
次烷基化反应按已知方法例如按K.Armen，Synthesis，1982，34)中的方法进行。最好是通式(Ⅶ)的化合物与未取代的二乙缩甲醛〔CH2(oEt)2〕或适宜的R2取代的二乙缩甲醛〔R2CH(oEt)2〕反应，其中R2的定义同上，反应在催化量磷酰氯和乙酸钠存在下、在回流的氯仿中进行。
另外，其中A为＞CH
OR3基的通式(Ⅵ)化合物可由通式(Ⅷ)的化合物制得，
其中R和R3的定义同上，即通式(Ⅷ)的化合物与格氏试剂R2MgBr进行格氏反应，接着用无机酸水溶液水解烯醇醚。格氏反应可以按照有机化学中熟知的反应条件进行，例如按照M.S.Karasch和O.Reinmuth在“Grignard reactions of nonmetallicsubstances”中描述的条件进行。
通式(Ⅶ)和通式(Ⅷ)的化合物为已知化合物，或可采用已知方法由已知化合物制备。
通式(Ⅳ)的化合物可从通式(Ⅸ)的化合物
其中，R和A的定义同上，与通式(Ⅲ)的化合物反应制得，通式(Ⅲ)的化合物最好是叠氯化钠。反应最好在有机溶剂例如在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中、在无机碱、例如碳酸锂存在下、在大约50℃至100℃下进行。
通式(Ⅸ)的化合物可以通过通式(Ⅹ)的化合物溴化制得，通式(Ⅹ)中的R和A的定义同上。
溴化反应最好在惰性有机溶剂例如乙酸、乙醚或它们的混合物中、在-20℃至室温下进行。最好使用恰好1摩尔当量溴。
通式(Ⅹ)的化合物为已知化合物(见美国专利4，822，528)或可以按已知方法从已知化合物制备。
通式(Ⅴ)的化合物可由通式(Ⅺ)的化合物溴化制备，
其中R和A的定义同上，溴化反应最好在惰性有机溶剂、例如乙酸、乙醚或它们的混合物中、在大约-20℃至大约室温的温度范围内进行，使用恰好1摩尔当量溴。
通式(Ⅺ)的化合物可由通式(Ⅳ)的化合物还原为氨基中间体、然后酰化制得。叠氮基可以通过例如使用三苯基膦的四氢呋喃溶液，或硫化钠的丙酮水溶液进行还原。尔后的酰化，可以按照方法(f)中使用的方法，用乙酸酐或乙酰氯作酰化剂。
如果在本发明的新化合物或它们的中间产物中，存在进行上面描述的反应前必须保护的基团，那么可以按照有机化学中熟知的方法，在发生反应之前加以保护，在反应终了脱去保护基。
本发明的化合物是雄性激素生物转化为雌激素的抑制剂，亦即它们是甾体芳香化酶的抑制剂。
这些化合物的芳香化酶抑制活性按Thompson和Siiteri〔E.A.Thompson and P.K.Siiteri，J.Biol.Chem.，249，5364(1974)〕描述的体外试验测定，该法用人胎盘微粒馏分作为酶原。在该试验中，雄甾烯二酮芳香化为雌酮的速率，通过把〔1β-3H〕雄甾烯二酮(50nM)在NADPH存在下，与酶制品孵育，并测定于37℃、孵育15分钟生成的3H2O量来评价。
把抑制的百分数对抑制浓度的对数作图，确定使对照的芳香化酶活性降低50%(±C50)所需的各化合物的浓度。
这样，举例而言，在上面的测定中，本发明的一个代表性化合物，亦即3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯在120nM的浓度下，可对人胎盘芳香化酶产生50%的抑制作用。
从上面指出的抑制芳香化酶的能力和接下来降低雌激素水平的观点看，本发明的化合物可用于治疗和预防哺乳动物包括人的各种雌激素依赖的疾病，即乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和胰腺癌，男子女性乳房、良性乳腺疾病、子宫内膜异位，多囊性卵巢疾病和青春早熟。本发明的另一用途是治疗和/或预防前列腺增生，这是一种雌性激素依赖的基质组织疾病。
本发明的化合物还可用于治疗与精子缺少有关的男性不育症，以及通过抑制排卵和卵子着床控制女性的生育能力。
从低毒的角度看，本发明的化合物可作为药物安全地使用。例如，通过一次服用，增加剂量，治疗七天后测得的本发明的化合物的口服近似急性毒性(LD50)可以忽略不计。
本发明的化合物可以各种不同的剂型用药，例如以片剂、胶囊剂、糖衣或薄膜包衣片、溶液或悬浮液口服;以栓剂直肠给药;非肠道给药，例如肌肉注射、静脉注射或点滴。
剂量取决于患者的年龄、体重和病情，以及给药途径;例如适于成人的一次口服剂量范围是大约10mg至大约150-200mg，每天1至5次。
本发明包括由本发明的化合物及有关的可药用的赋型剂(可以是载体或稀释剂)组成的药用组合物。
含本发明的化合物的药物组合物通常可以接常规方法制备，并以适宜的剂型给药。
例如固体口服剂型除含本发明的活性化合物外，还含稀释剂，例如乳糖、右旋糖苷、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉;润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或多元醇;粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;抗凝聚剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或葡萄糖酸钠;泡腾混合物;着色剂、甜味剂;保湿剂，例如卵磷脂、多乙氧基醚、硫酸月桂酸酯;以及一般可以药用配方的非毒性和无药理活性的物质。所说的药物制剂可以按已知方法制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣，或包薄膜等方法制备。口服的液体分散剂可以是糖浆、乳化剂和悬浮剂。
糖浆剂可以含例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作为载体。
悬浮剂和乳化剂可以含例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素，或聚乙烯醇作为载体。
肌肉注射用的悬浮剂或溶液剂除含本发明的活性化合物外，还含要以药用的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯，1，2-乙二醇类，例如丙二醇，若希望的话，还含适量的盐酸利多卡因。
静脉注射或点滴用的溶液可以含例如无菌水作为载体，或者最好以无菌的、水性的、等渗生理盐水溶液的形态应用。
栓剂除含本发明的活性化合物外，还可以含可以药用的载体，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、表面活性剂或卵磷脂。
下述实施例用以描述但不限制本发明实施例13，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯往搅拌的4，5-环氧-6-次甲基-雄甾烷-3，17-二酮(3.14g，10mmol)的二甲基亚砜(110ml)和浓硫酸(1.5ml)的溶液中，加入叠氮化钠(28.60g，440mmol)粉末。混合物在100℃外温下加热，并保持该温度0.5小时。反应混合物冷却，倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到的残留物用硅胶柱层析纯化。硅胶柱用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得标题化合物，收率50%(1550mg)。
C20H25NO2计算值:C77.13 H8.09 N4.50实测值:C77.05 H8.01 N4.35MS(m/z)311IR(KBr)cm-13440(NH)，3220(NH)，1730(CO)，1625(CO，C＝C)采用类似方法，可以制备下述化合物17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;和17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯。
实施例23，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯(3.11g，10mmol)和苯并硒酸酐(3.60g，10mmol)的氯苯(300ml)溶液在90-100℃加热1小时。
减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得纯标题化合物，收率约55%(1700mg)。
C20H23NO2计算值:C77.69 H7.49 N4.53实测值:C77.55 H7.35 N4.45MS(m/z)309
IR cm-1(KBr)3430，3210(NH)，1735(17-酮基)，1630(3-酮基)，1605(C＝C)。
采用类似方法，可以制备下述化合物17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;和17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯。
实施例317β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯搅拌下往3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯(3.11g，10mmol)的甲醇(200ml)溶液中加硼氢化钠(570mg，15mmol)，加样时间为20分钟，加样温度为0℃，加完后继续在0℃搅拌1小时。往反应混合物中加数滴乙酸后，反应混合物减压浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得纯标题化合物(1880mg，收率60%)。
C20H27NO2计算值:C76.64 H8.68 N4.47实测值:C76.55 H8.54 N4.35MS(m/z)313IR cm-1(KBr)3400-3200(NH，OH)，1630(CO，C＝C)按照上面描述的方法，分别用适当的通式(Ⅰ)的化合物为原料，可以制备如下产物
17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;
17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉。
实施例417β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯往冷却的17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯(3.13g，10mmol)的无水吡啶(5ml)溶液中加乙酸酐(4.084g，40mmol)，混合物在0-5℃放置过夜。减压除去溶剂，残留物溶入二氯甲烷，有机层用水洗后减压蒸发。粗产品用苯重结晶，得纯标题化合物，收率80%(2.84g)。
C22H29NO3计算值:C74,33 H8.22 N3.94实测值:C74.25 H8.15 N3.85MS(m/z)355IR cm-1(KBr)3420，3200(NH)，1740(OCOCH3)，1630(CO，C＝C)通过类似的方法可以制备下列化合物17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉。
实施例5N-乙酰基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯(3.11g，10mmol)、乙酸钾(0.980g，10mmol)和乙酸酐(10ml)的混合物在回流温度下加热16小时，然后减压浓缩。随着己烷的加入，该萃取物过滤，滤液在蒸汽浴上浓缩。当首批结晶析出时，混合物冷却，稍后滤出结晶。用丙酮-己烷重结晶，得纯标题化合物，收率70%(2.47g)。
C22H25NO3计算值:C74.76 H7.70 N3.96实测值:C74.55 H7.65 N3.85MS(m/z)353IR cm-1(KBr)1740(CO)，1730(-CON＜)，1625(CO，C＝C)按照上面描述的方法，以适宜的通式(Ⅰ)化合物为原料，可以制备下述产物N-乙酰基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯。
实施例63，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯4-叠氮基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(3.374g，10mmol)的二甲基亚砜(150ml)溶液在氮气保护下、于大约90℃加热2小时。反应混合物冷却，加水后析出的粗产品结晶用闪蒸硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。得纯标题化合物，收率约为30%。
C20H23NO2计算值:C77.69 H7.49 N4.53实测值:C77.61 H7.41 N4.35MS(m/z)309IR cm-1(KBr)3430，3210(NH)，1735(17-酮基)，1630(3-酮基)，1605(C＝C)实施例73，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉4-乙酰胺基-6-溴-6-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(513.3mg，1mmol)与乙醇(20ml)和36%盐酸(2ml)的混合物形成的溶液，在回流温度下加热3小时。该溶液用40%NaOH碱化，减压浓缩，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物然后用硅胶柱层析纯化。用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得纯标题化合物，收率约35%。
C20H23NO2计算值:C77.64 H7.49 N4.53实测值:C77.49 H7.40 N4.35MS(m/z)309IR cm-1(KBr)3400，3200(NH)，1735(17-酮基)，1640(3-酮基)，1600(C＝C)按类似方法可以制备下述化合物
17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;
17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉。
实施例84，5-环氧-6-次甲基雄甾烷-3，17-二酮乙酸钠(1g)、无水氯仿(30ml)、二乙缩甲醛(30ml，0.24mmol)、磷酰氯(3.8ml，0.04mol)、和雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.78g，2.7mmol)的混合物回流搅拌大约7小时，即直至原料消失。让该混合物冷却，并在激烈的搅拌下滴加饱和碳酸钠溶液，直至水层的pH呈硷性。分离有机层，并用水洗至中性，无水硫酸钠干燥。碱压浓缩后，油状残留物用硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱。这样得到几乎纯的6-次甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮，收率60%(0.843g)。
6-次甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.843g，2.8mmol)溶于甲醇(35ml)中，溶液冷至0℃。然后加入冰冷却的36%H2O2(3ml)和2% NaOH(1.5ml)。混合物搅拌1小时，于50℃放置20小时，然后在激烈搅拌下倾到250ml冰水中。滤出产物，产物用水洗并干燥，得几乎纯的4，5-环氧-6-次甲基雄甾烷-3，17-二酮(α/β-混合物)，收率约89%。
C20H26O3计算值:C76.40 H8.34实测值:C76.35 H8.25MS(m/z)314IR cm-1(KBr)3020(＝CH2)、1740(17-酮基)、1715(3-酮基)、1260(环氧)。
实施例94-叠氮基-6-次甲雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(2，964g，10mmol)与无水乙醚(100ml)的混合物冷至-50℃，在大约20分钟内，激烈搅拌下滴加1M在乙酸(10ml，10mmol)中的溴溶液。继续在-50℃搅拌0.5小时后终止溴化反应(TLC跟踪)。然后加入乙醇，溶液减压浓缩，加水使产物沉淀。沉淀用闪蒸硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯，7∶3洗脱)，得几乎纯的6β-溴-6α-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮，收率57%(2.6g)。
往6β-溴-6α-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(2.600g，5.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加碳酸锂(0.422g，5.7mmol)。然后在大约15分钟内滴加叠氮化钠(0.371g，5.7mmol)的水溶液(6ml)。反应混合物再搅拌2小时。操作过程中使温度升至大约35℃，然后降至室温。最后加水，沉淀几乎纯的4-叠氮基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮。收率约83%(1.59g)。
C20H23N3O2计算值:C71.19 H6.87 N12.45实测值:C71.05 H6.75 N12.35MS(m/z)337实施例104-乙酰胺基-6-溴-6-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮搅拌下，往4-叠氮基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(3.374g，10mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中，分次加入三苯基膦(2.623g，10mmol)。在反应进行约2.5小时期间，温度升至大约35℃，并有氮气放出。然后加二噁烷(100ml)和水(10ml)，混合物回流10小时。最后将混合物倾入水中，粗产品用乙酸乙酯萃取。有机层用2N盐酸萃取4次，分出水层，用氢氧化钠溶液碱化而沉淀出产物。这样得到几乎纯的4-氨基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮，收率约30%(0.934g)。
往冷却的4-氨基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(0.934g，3mmol)的无水吡啶(2ml)溶液中加乙酸酐(1.224g，12mmol)，混合物在0-5℃放置过夜。
减压蒸去溶剂，残留物溶入二氯甲烷中，有机层用水洗，然后减压浓缩。粗产品用苯重结晶，得几乎纯的4-乙酰胺基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮，收率约80%(0.847g)。
4-乙酰胺基-6-次甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮(0.847g，2.4mmol)的无水乙醚(25ml)溶液冷至大约-5℃，搅拌下，在15分钟内滴加1M溴的乙酸溶液(2.4ml，2.4mmol)。混合物在-5℃再搅拌0.5小时。然后加乙醇，溶液减压浓缩，并加水沉淀出产物。所得沉淀用闪蒸硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得几乎纯的4-乙酰胺基-6-溴-6-溴甲基雄甾烷-1，4-二烯-3，17-二酮，收率约50%。
C22H27Br2NO3计算值:C51.48 H5.30 Br31.14 N2.73实测值:C51.35 H5.21 Br30.90 N2.65MS(m/z)513实施例11按下述方法制备每片重0.150g、含25mg本发明的活性化合物的片剂组成(10，000片)3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯 250g乳糖 800g玉米淀粉 415g滑石粉 30g硬脂酸镁 5g处方中的3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯、乳糖和半量玉米淀粉混合;混合物过0.5mm目的筛。玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中，得到的糊用于粉末制粒。
所得颗粒干燥，并用1.4mm目的筛粉碎，然后加入剩下的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，细心混合并压成片。
实施例2制备每粒剂量为0.200g、含20mg本发明活性化合物的胶囊。
500粒胶囊的组成3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯 10g乳糖 80g玉米淀粉 5g硬脂酸镁 5g该配方装入两片式明胶胶囊，每个胶囊的剂量为0.200g。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物
其中X、Y、Z代表单键或双键；R为氢或含1至4个碳原子的烷基；R1为氯或酰基；R2为氢；含1至4个碳原子的、未取代的或苯基取代的烷基；未取代或由含1至4个碳原子的烷基或含1至4个碳原子的烷氧基取代的苯基；A为＞C=O、＞CH
OH或＞CH
OR3基，其中R3为酰基，Y和Z中之一为双键，另一为单键。
2.按照权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物，其中A为＞C＝O、＞CH
OH或＞CH
OR3基;R、R1和R2为氢;X、Y、Z代表单键或双键，其条件是Y与Z之一为双键，另一为单键。
3.选自下面的化合物组的化合物3，17-二氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯;3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4-二烯酮〔4，5-b〕吡咯;3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-4，6-二烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;3，17-二氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;17β-羟基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉;和17β-乙酰氧基-3-氧代-1′H-雄甾烷-1，4，6-三烯酮〔4，5-b〕吡咯啉。
4.制备按照权利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括a)化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)反应，在通式(Ⅱ)中
R、R2和A按权利要求1定义，在通式(Ⅲ)中，M为碱金属离子或铵离子或三-C1-C6烷基甲硅烷基，如此制得通式(Ⅰ)化合物，其中的X和Z为单键，Y为双键，R、R2和A同权利要求1定义，或b)通式(Ⅳ)的化合物热解，在通式(Ⅳ)中，R和A定义同权利
要求1，这样制得通式(Ⅰ)化合物，其中X和Y为双键，Z为单键，R1和R2为氢，R和A的定义同权利要求1，或若希望的话，c)通式(Ⅴ)的化合物脱酰基，在通式(Ⅴ)中，A
和R的定义同权利要求1，如此制得通式(Ⅰ)化合物，其中的X和Z为双键，Y为单键，R1和R2为氢，A和R的定义同权利要求1;和/或，若希望的话，d)通式(ⅠA)的化合物脱氢，在通式(ⅠA)中，Y、Z
R、R1、R2和A定义同上，这样制得通式(Ⅰ)化合物，其中X为双键，Y、Z、R、R1、R2和A的定义同上;和/或若希望的话，e)通式(ⅠB)的化合物选择性还原，在通式(ⅠB)中
X、Y、Z、R、R1和R2的定义同权利要求1，这样制得通式(Ⅰ)化合物，其中A为＞CH
OH、X、Y、Z、R、R1和R2定义同权利要求1;和/或，若希望，f)通式(ⅠC)的化合物选择性酰化，在通式(ⅠC)中，
X、Y、Z、R、R1和R2定义同权利要求1，这样制得通式(Ⅰ)化合物，其中的X、Y、Z、R、R1和R2定义同权利要求1，A为＞CH
OR3基，其中R3为酰基;和/或，若希望，g)通式(ⅠD)的化合物酰化，在通式(ⅠD)中，X、
Y、Z、R、R2和A定义同权利要求1，这样制得通式(Ⅰ)化合物，其中X、Y、Z、R、R2和A定义同权利要求1，R1为酰基，A为羰基;和若希望的话，将通式(Ⅰ)的一种化合物转化为通式(Ⅰ)的另一种化合物，和/或者，若希望的话，把通式(Ⅰ)的化合物的异构体的混合物分离为单一异构体。
5.由药用载体和/或稀释剂以及按照权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物为活性组分组成的药物组合物。
6.按照权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物作为芳香化酶抑制剂的应用。
7.权利要求1定义的通式(Ⅰ)的化合物在制作芳香化酶抑制剂药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，这些化合物具有芳香化酶抑制剂的功用。其中各基团和符号的定义详见说明书。
文档编号C07J71/00GK1086220SQ9310928
公开日1994年5月4日 申请日期1993年8月10日 优先权日1992年8月11日
发明者F·布泽蒂, A·隆格, E·D·萨勒 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司