专利名称：一种制备顺式肟及肟醚衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种制备顺式查尔酮肟及肟醚衍 生物的方法。
背景技术：
5-HT(5-羟色胺)作为人体的内源性活性物质，与人体很多生理病理活动密切相 关，作为神经递质的5-HT，在脑内可参与多种生理功能及病理状态的调节，如睡眠、摄食、 体温、精神情感性疾病的调节(国外医学精神病学分册，1998,25 95-97)。目前研究表明， 5-HT2a(即5-羟色胺2a受体)受体拮抗剂可用于抑郁症、焦虑症和失眠症等精神疾病的治 疗。依利色林(Eplivanserin)是特异的5_HT2A受体拮抗剂，临床上主要用于治疗睡眠持续 时间短、夜间苏醒次数多等失眠症状，通过对病人6 12周的治疗，与安慰剂相比，睡眠质 量明显提高，为一种新型的镇静催眠药(J. Pharm and Exp Ther, 2006, 317 (2) :910_919)。依利色林(化学名(1Ζ，2Ε)-1-(2-氟苯基)-3(_4_羟基苯基)-丙-2 烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)-肟1/2富马酸盐)为查尔酮的肟醚衍生物。肟及肟醚在 医药领域有非常重要的应用，它是由醛、酮与羟胺或烷氧胺盐反应制备。除了对称的醛或 酮，理论上在合成的过程中得到是顺反异构的Z型和E型肟或肟醚的混合物。顺反异构肟 或肟醚在理化性质和生物活性方面有着很大的不同。例如依利色林为Z型肟醚，比其E型 异构体的活性高几十倍。由于在药理活性和毒性方面可能存在较大的差异，在医药应用上， 对顺反异构体的含量有着严格的限制。Christian Congy等人报道依利色林是由2’-氟_4_羟基查尔酮与0_(2_ 二甲胺 乙基)_羟胺二盐酸盐反应制备，得到Z/E(44 55)混合肟醚，然后与富马酸成盐拆分，得 到Z型依利色林。E型产物在盐酸溶液中处理，部分转化成Z型，得到Z/E (44 55)混合 物，再按照前法处理(Pat US5166416)。此方法存在收率偏低，操作复杂，不易达到药用标准
等缺点。为了克服以上的缺点，制备合格药用产品，需要寻找更好的方法。现有的文献报道 制备单一异构体肟或肟醚衍生物主要通过色谱分离或是成盐拆分的方法。Hiroshi Irie 等报道采用硅胶柱色谱分离反应得到的顺反甲氧基肟醚化合物(Chem. Pharm. Bull, 1998， 36(8) :3134 3137)。Mark Schwindt等采用肟醚在甲基异丁基醚结晶，使得Z型比例达 到75%以上，然后与苯甲酸成盐分离(PatUS6121459)。现有方法操作都比较复杂，收率不 高，不利于工业化生产。我们在试验中确定，Z/E肟或肟醚的比例除了与化合物分子结构、取代基类型及空 间构型等固有因素有关，与反应的PH值、温度、反应物的浓度、催化剂的种类等因素有关。 查尔酮与羟胺或烷氧胺盐反应中，通过调节反应的酸碱度并加入合适的催化剂，控制生成 肟及肟醚的立体构型，可大大提高Z型的产率，从而方便和容易的得到单一构型肟及肟醚。

发明内容
本发明的目的在于，提供一种直接制备查尔酮Z型肟及肟醚的方法。本发明的另一个目的在于，提供了由上述方法制备得到的查尔酮Z型肟及肟醚。本发明提供的技术方案如下式II所示的查尔酮和式III所示的羟胺或烷氧胺盐进行反应，得到式I所示的Z 型肟或肟醚化合物。所述反应的反应式如下所示
^x1
.aw-N
οN^ xX2式 II 式 III 式 I，其中，式II R1和R2为氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基或硝基。式III 中的M为氢，C1 C4烷基，X1和X2为C1 C4烷基。本发明实施例涉及的查尔酮衍生物与羟胺或烷氧胺盐的反应，在适当的pH值下 进行。优选地所述反应溶剂PH值为1 12，进一步优选地pH值为4 6。羟胺或烷氧胺 盐对羰基进行亲核进攻反应，生成不稳定的甲醇胺过渡中间体，再脱水生成肟或肟醚。PH值 降低有利于脱水反应，但酸性过强会使得羟胺和烷氧胺盐的亲核性降低，减慢反应速度，同 时增加E型产物的生成。调节反应溶液的pH值优选地为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐及 有机胺。所述的碱金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属碳酸盐包括碳 酸钾、碳酸钠、碳酸铜；碱金属醋酸盐包括醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁；有机胺包括三乙胺、二 异丙基乙基胺、N-甲基吗啉和吡啶。优选地，所述反应在质子性溶剂中反应。适用于反应的质子性溶剂为醇、水。例如 包括甲醇、乙醇、异丙醇、水。进一步优选地，所述反应溶剂为乙醇。优选地，所述式II所示的查尔酮与式III所示的羟胺或烷氧胺盐的摩尔比值为 1 1 1 10，优选为1 2-1 5。研究中我们发现，生成Z或E型肟或肟醚的速度是 有差别的，Z型在反应中优先生成，但为热不稳定型，会逐渐转化成E型。因此提高羟胺或 烷氧胺盐的比例，可使得反应速度加快，可以减少转化。增加羟胺用量在合成肟反应中效果 明显，肟醚可能由于结构较大，Z和E的转化速度稍慢。优选地，所述方法还包括向反应中加入催化剂，所述催化剂选自碱金属碳酸盐、碱 金属醋酸盐、碱金属硫酸盐、碱金属氧化物。所述的碱金属碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸 铜；碱金属醋酸盐包括醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁；碱金属硫酸盐包括硫酸钠、硫酸镁；碱金属 氧化物包括氧化钙、氧化镁、氧化铝、氧化硅。其加入摩尔量与两种反应物式II所示的查尔 酮衍生物与式III所示的羟胺或烷氧胺盐的摩尔量之和的摩尔比值为1 100-1 1，优选 为1 25-1 1。本方法涉及的反应中碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐既作为碱化剂同时也 作为催化剂使用。
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优选地，所述方法的反应温度为0-150°C，优选为20-100°C，更优选的为40 70 "C。与现有技术相比，本发明的优势在于本发明的方法简化了反应步骤，原料易得，操作简单，成本低，产品质量好，适应于 大规模生产。利用本发明的方法得到的Z型肟及肟醚，收率高，纯度高。
具体实施例方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅 用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。实施例12’ -氟-4-羟基查尔酮-Z-肟在配有搅拌、温度计、回流冷凝器的IL烧瓶中，加入2，-氟-4-羟基查尔酮 (50. 0g，0. 2mol)，盐酸羟胺(69. 5g，1. Omol)，醋酸钠(65. 6g，0. 8mol)，600mL 无水乙醇， pH4 6，40°C反应6h。减压蒸出溶剂，得黄褐色粘稠物，加IL水和IL 二氯甲烷，分层，有 机层无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体。乙醚250ml结晶，得到白色结晶 40. 5g，熔点196 200°C，收率75%。HPLC测定(0. 02mol化―1磷酸氢二钾乙腈甲醇 =2:1: 1，Z 型含量> 85% )1HNMR (400MHz, DMS 0)，δ (ppm) 6. 30 (1H, d, H-C = ) 6. 70 (2H, d, H3j5) 6. 95 (1H, d, H-C = )7· 15 7· 55 (6Η, m, H3’,4’,5’,6’，etH2,6)9. 70 (1H, s, ArOH) 11. 70 (s, 1H, = NOH)实施例22’ -氟-4-羟基查尔酮-Z-肟在配有搅拌、温度计、回流冷凝器的IL烧瓶中，加入2’ -氟-4-羟基查尔酮 (50. Og, 0. 2mol)，盐酸羟胺(69. 5g，1. Omol)，无水碳酸钾(110. 6g，0. 8mol)，600mL 无水乙 醇，pH4 6，回流反应4h。过滤出不溶物，减压蒸出溶剂，得黄褐色粘稠物。加IL水和IL 二氯甲烷，分层，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到得淡黄色固体。乙醚250ml 结晶，，得到45. 2g白色结晶，熔点196 200°C°C，收率83. 7%。HPLC测定(0. 02mol -L-I 磷酸氢二钾乙腈甲醇=2 1 1，Z型含量> 90% )1HNMR (400MHz, DMS0)，δ (ppm) 6. 30 (1H, d, H-C = )6· 80 (2Η, d, H3j5) 6. 95 (1H, d, H-C = )7· 15 7· 55 (6Η, m, H3’,4’,5’,6’，etH2,6)9. 70 (1H, s, ArOH) 11. 70 (s, 1H, = NOH)实施例32’ -氟-4-羟基查尔酮-Z-肟在配有搅拌、温度计、回流冷凝器的IL烧瓶中，加入2’ -氟-4-羟基查尔酮 (50. Og, 0. 2mol)，盐酸羟胺(69. 5g，1. Omol)，600mL无水乙醇，1 %氢氧化钠乙醇溶液调节 pH4 6，氧化镁5g，回流反应8h。减压蒸出溶剂，得黄褐色粘稠物，加IL水和IL 二氯甲 烷，分层，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体。乙醚250ml结晶，得到 白色结晶38. 9g，熔点196 200°C，收率72%。HPLC测定(0. 02mol · L—1磷酸氢二钾乙 腈甲醇=2 1 1，Z型含量> 80% )1HNMR (400MHz, DMS0)，δ (ppm) 6. 30 (1H, d, H-C = )6· 70 (2Η, d, H3j5) 6. 95 (1H, d, H-C = )7· 15 7· 55 (6Η, m, H3’,4’,5’,6’，etH2,6)9. 70 (1H, s, ArOH) 11. 70 (s, 1H, = NOH)实施例42’ -氟-4-羟基杳尔酮，0-(2_ 二甲胺基乙基)-Z_月亏在配有搅拌、温度计、回流冷凝器的3L烧瓶中，加入2’ -氟-4-羟基查尔酮 (50. Og, 0. 2mol)，0- (2- 二甲胺乙基)-羟胺二盐酸盐(75. Og, 0. 42mol)，IL无水乙醇，吡啶(31. 6g，0. 4mol)，硫酸钠5g，pH4 6，60°C反应Sh0减压蒸出溶剂，得浅黄色粘稠物，加2L 水至溶解，滴加氨水，调节PH > 8. 5，析出黄色固体，抽滤，乙醚洗涤至滤液无色，二氧六环 300ml结晶，得52. 6g白色固体，熔点156 160°C，收率11%. HPLC测定(0. 02mol .Γ1磷 酸氢二钾乙腈甲醇=2 1 1，Z型含量> 85% )1HNMR (400MHz , DMS0) , δ (ppm) 2. 0 5 (6Η, s, N (CH3) 2) 2. 4 1 (2H, t, OCH2CH2N-) 4. 10 (2H, t, OCH2CH2N-) 6. 20 (1H, d, H-C = )6. 70 (2H, d, H3j5) 6. 90 (1H, d, H-C =)7· 15 7· 55 (6Η, m, Η3’,4’,5’,6’，etH2,6)9. 70 (1Η, s, ArOH)实施例52’ -氟-4-羟基杳尔酮，0-(2- 二甲胺基乙基)-Z-月亏在配有搅拌、温度计、回流冷凝器的3L烧瓶中，加入2’ -氟-4-羟基查尔酮 (50. 0g,0. 21mol), 0-(2-二甲胺-乙基)-羟胺二盐酸盐(75. Og, 0. 42mol)，IL 乙醇，醋酸 钠(16. 4g，0. 2mol)，碳酸钠(21. 2g，0. 2mol)，pH4 6，回流反应4h。冷却后，加入2L水至 溶解，然后滴加氨水，调节pH > 8. 5，析出黄色固体，抽滤，乙醚洗涤至滤液无色，乙醇250ml 结晶，得4. 78g白色固体，熔点156 160°C，收率70%。HPLC测定(0. 02mol · L—1磷酸氢 二钾乙腈甲醇=2 1 1，Z型含量> 75% )1HNMR (400MHz , DMS0) , δ (ppm) 2. 0 5 (6Η, s, N (CH3) 2) 2. 4 1 (2H, t, OCH2CH2N-) 4. 10 (2H, t, OCH2CH2N-) 6. 20 (1H, d, H-C = )6. 70 (2H, d, H3j5) 6. 95 (1H, d, H-C =)7· 15 7· 55 (6Η, m, Η3’,4’,5’,6’，etH2,6)9. 70 (1Η, s, ArOH)实施例62’ -氟-4-羟基杳尔酮，0-(2- 二甲胺基乙基)-Z-月亏在配有搅拌、温度计的3L烧瓶中，加入2’-氟-4-羟基查尔酮(50.0g，0. 21mol)， 0- (2- 二甲胺-乙基)_ 羟胺二盐酸盐(75. Og, 0. 42mol)，IL 甲醇，吡啶(31. 6g，0. 4mol)，碳 酸铜5g，pH4 6，室温反应12h。反应结束，过滤出固体，加入2L水至溶解，然后滴加氨水， 调节pH > 8. 5，析出黄色固体，抽滤，乙醚洗涤至滤液无色，乙醇300ml结晶，得51. 2g白色 固体，熔点156 160°C，收率75%。HPLC测定(0. 02mol · L—1磷酸氢二钾乙腈甲醇 =2:1: 1，Z 型含量> 80% )1HNMR (400MHz , DMS0) , δ (ppm) 2. 0 5 (6Η, s, N (CH3) 2) 2. 4 1 (2H, t, OCH2CH2N-) 4. 10 (2H, t, OCH2CH2N-) 6. 20 (1H, d, H-C = )6. 70 (2H, d, H3j5) 6. 95 (1H, d, H-C =)7· 15 7· 55 (6Η, m, Η3’,4’,5’,6’，etH2,6)9. 70 (1Η, s, ArOH)。
权利要求
一种式I所示Z型肟及肟醚衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括将式II所示的查尔酮及衍生物和式III所示的羟胺或烷氧胺盐进行反应，得到式I所示的Z型肟或肟醚，所述反应的反应式如下所示式II式III式I，其中，式II R1和R2为氢，卤素，C1～C4烷基，羟基，C1～C4烷氧基或硝基。式I和式III中的M为氢，C1～C4烷基，X1和X2为C1～C4烷基。F2009100696233C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II所示的查尔酮与式III所示的 羟胺或烷氧胺盐的摩尔比值为1 1 1 10，优选为1 2 1 5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂PH值为1 12，进一步优 选地为pH值4 6。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，调节反应溶液的pH值优选 地为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐及有机胺；所述的碱金属氢氧化物包括 氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；所述的碱金属碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铜；所述 的碱金属醋酸盐包括醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁；所述的有机胺包括三乙胺、二异丙基乙基胺、 N-甲基吗啉和吡啶。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂选自碱金属碳酸 盐、碱金属醋酸盐、碱金属硫酸盐、碱金属氧化物；所述的碱金属碳酸盐包括碳酸钾、碳酸 钠、碳酸铜；所述的碱金属醋酸盐包括醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁；所述的碱金属硫酸盐包括 硫酸钠、硫酸镁；所述的碱金属氧化物包括氧化钙、氧化镁、氧化铝、氧化硅。
6.根据权利要求4-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述的碱金属碳酸盐、碱金属 醋酸盐既作为碱化剂同时也作为催化剂使用。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，加入催化剂的摩尔量与两种 反应物式II所示的查尔酮衍生物与式III所示的羟胺或烷氧胺盐的摩尔量之和的摩尔比 值为 1 100-1 1，优选为 1 25-1 1。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应在质子性溶剂中反 应；所述反应的质子性溶剂为醇、水，包括甲醇、乙醇、异丙醇、水；进一步优选地，所述反应 溶剂为乙醇。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法的反应温度为 0-150°C，优选为 20-100°C。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为40 70°C。
全文摘要
本发明提供一种制备顺式肟及肟醚衍生物的方法，该方法包括以下步骤查尔酮及其衍生物和羟胺或烷氧胺盐溶于溶剂中，调节反应的酸碱度至适合的pH值并加入催化剂，得到顺式肟或肟醚化合物。该方法采用一步反应即可得到顺式产物，操作简单、方便，适应于大规模生产。本发明还提供了由上述方法得到的肟和肟醚衍生物，其具有收率高、纯度高的特点。
文档编号C07C251/58GK101941919SQ20091006962
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月7日 优先权日2009年7月7日
发明者张越, 李玲, 罗振福, 赵世明 申请人:天津药物研究院