专利名称：从3-烷基黄嘌呤获得3，7-二烷基黄嘌呤的方法
3，7-二烷基黄嘌呤类是具有式Ⅰ的化合物。
未被取代的3，7-二烷基黄嘌呤类，或在1位上被取代的那些化合物是药物制备中重要的前体或中间体。从而，化合物3，7-二甲基黄嘌呤(可可碱)可以用作制备活性药物成分己酮可可碱(US 3 737 433)的前体，后者的结构为式Ⅷ，
并用作制备具有血管治疗药性质的相似化合物的前体。为获得能满足规格要求的己酮可可碱，一定要用纯度足够高的可可碱。起始原料化合物3-甲基黄嘌呤(Ⅱ，R1＝CH3)，过度甲基化化合物咖啡因(Ⅸ)及异构化合物茶碱(Ⅹ)，还有带色杂质特别会产生干扰效应。
具式Ⅰ的化合物的制备方法在文献报道中是已知的。在这些方法中，所用的主要烷化剂是硫酸二甲酯，碳酸二甲酯以及氯甲烷，氯乙烷，氯丙烷，硫酸二乙酯，硫酸二丙酯，碳酸二乙酯或碳酸二丙酯。
用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，从3－甲基黄嘌呤制备可可碱的方法，在专利DD222 026中已经作了概括。依靠所用的甲基化方法，所制得的可可碱的产率可达到理论量的65-76%(以纯可可碱为基础)。然而，在这些使可可碱达到高产率的方法中，产生相对大量的副产物的现象仍会经常发生。由于制备活性药物成分时的质量要求，一定要通过另外的纯化步骤，将这些副产物除。
采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂的方法(DE 3 741 883)是一种高压法，只能在特制的高压釜内进行，经得住80-160巴的压力。用该方法时所得产率为理论量的65.8到73.2%之间(以纯可可碱为基础)，经高效液相法(HPLC)测定，含量至少达99.6%。
采用氯甲烷于水介质或水/醇介质中作为甲基化试剂制备可可碱的方法(CS 267 100)显示出高的产率。然而，在此情况中，可可碱必然很严重地沾染有副产物，因为所报道的熔点和纯可可碱的熔点差距甚大。例如，纯可可碱和大约5%3-甲基黄嘌呤的混合物，仍然显示出其熔点比按照CS 267 100方法制备的可可碱的熔点高出大约100℃。因此，必须设想大量咖啡因(Ⅸ)和可能有的茶碱(Ⅹ)(其必须通过纯化法除去)仍然存在于被离析出来的产物中。在有需要去获得纯可可碱而进行另外的操作中，所造成的产率损失很可能是实际存在的。
另外，制备3-甲基-7-丙基黄嘌呤(CS 267 796)的方法是已知的，据说该方法通过添加小量相转移催化剂，如四烷基铵盐或二甲基苄烷铵盐(含8-18个碳原子)而得到改进。然而，一些实例指出，添加约0.26mmol二甲基苄烷铵溴化物，产率减少5%，而产物熔点(制备时加催化剂或不加催化剂)是相同的。
此外，专利CS 267 100所描述的实例指出，较大批量制备时产率较低。这一事实在专利DD 222 026中也被叙述。我们自己的实验(批量规模增加100倍)显示出在专利CS 267 796中所描述的条件下，产率明显地减少。
本发明的目的是寻找一个方法，通过该法3，7-二烷基黄嘌呤可以从3-烷基黄嘌呤被选择性地制得，产率高，纯度很高，且达到很好的时空产率。
因此，本发明涉及获得具式Ⅰ的3，7-二烷基黄嘌呤的方法，
其中，R1和R2相互独立地为(C1-C6)-烷基，其可以是直链的或支链的，其中具有式Ⅱ的3-烷基黄嘌呤，
(其中，R1为(C1-C6)-烷基，其可以是直链的或支链的)a)在水相中用碱性试剂转变为它的盐，b)在两相混合物中，该盐和带有1-6个碳原子的烷化剂反应，反应条件是至少要有一种具式Ⅲ的季铵化合物和/或一种具式Ⅳ的磷化合物存在下进行，
其中，R3-R10是相同的或不同的，相互独立地为(a)(C1-C20)-烷基，其可以是直链的或支链的，(b)苄基或(c)苯基和X是阴离子，以及c)适宜的，烷基化反应在具式Ⅴ的线性聚醚的存在下进行，
其中，R11和R12是相同的或不同的，相互独立地为(C1-C8)-烷基，Y是选自以下的基团a)-CH2-CH2-O-或b)-CH2-CH2-CH2-O-且n是从1至8的整数。
按照本发明的方法，具式Ⅰ的3，7-二烷基黄嘌呤类，其中R1和R2相互独立地为(C1-C3)-烷基优先被制备。
该方法制得的特别优选的3，7-二烷基黄嘌呤类化合物是3-乙基-7-丙基黄嘌呤3，7-二甲基黄嘌呤(R1＝R2＝-CH3的式Ⅰ化合物)
(R1＝-CH2-CH3;R2＝-CH2-CH2-CH3的式Ⅰ化合物)3-甲基-7-丙基黄嘌呤(R1＝CH3;R2＝-CH2-CH2-CH3的式Ⅰ化合物)有利的是在黄嘌呤7位上进行烷基化反应具有出乎意外的高度选择性，而在1位上烷基化反应几乎不发生。此外，具式Ⅲ和/或Ⅳ，还有具式Ⅴ的化合物，恰如其分地，可被容易地从水相中分离出来，并可用于进一步反应。
碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾均是可取的碱性试剂。
所用的具式Ⅲ及Ⅳ的季铵化合物或磷化合物，有利的是那些或是不溶性的，或是少量溶于水的。甲基三辛基铵氯化物，甲基三辛基铵氢氧化物，甲基三辛酰基(cabryl)铵氯化物，甲基三辛酰基铵氢氧化物，乙基三辛基铵氯化物，乙基三辛基磷氯化物，十六烷基三丁基磷溴化物是可取的具式Ⅲ和Ⅳ的季铵化合物和磷化合物。
乙二醇二丁醚，二甘醇二丁醚，三甘醇二丁醚，四甘醇二丁醚，二甘醇乙基叔丁醚，丙二醇二丁醚，二丙二醇二丁醚，聚乙二醇二丁醚和具有不同醚链长度(在式Ⅴ中的n＝2-8)的聚丙二醇二丁醚是可取的具式Ⅴ的聚醚类化合物。
可取的烷化剂是(C1-C6)-烷基卤化物，例如氯代烷，溴代烷，氟化烷或碘代烷，尤其是氯甲烷，氯乙烷或氯丙烷;(C1-C6)-二烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丙酯、二丁酯、二戊酯或二己酯;
或者(C1-C6)-二烷基碳酸酯，例如碳酸的二甲酯、二乙酯、二丙酯、二丁酯、二戊酯或二己酯。
术语“阴离子”被理解为氯离子，溴离子，氢硫酸离子或氢氧离子。
术语“烷基”被理解为烃基(碳氢基团)，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
按照本发明作为烷化反应起始物质的3-(C1-C6)-烷基黄嘌呤能按文献报道的已知方法制备，例如，采用改良的“Traube合成法”(参照《Ullmann工业化学百科全书》第4版，19卷(1980)，第579页)。
在方法步骤a中，采取的途径是首先将在水相中的3-(C1-C6)-烷基黄嘌呤转变成相应的盐，例如，所用的碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐是氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾。100-120摩尔上述碱金属氢氧化物或碱金属碳酸钠钠优先地被使用对每100摩尔3-烷基黄嘌呤。
随后，在步骤b中，将具式Ⅲ或Ⅳ的季铵或磷化合物加到3-烷基黄嘌呤盐的悬浮物溶液中。铵和/或磷化合物的混合物也可被使用。具式Ⅲ和/或Ⅳ的化合物，或是不溶性的，或是仅仅少量溶于水的。为此原因，两相混合物被形成，它由水相以及具式Ⅲ和Ⅳ的铵和/或磷化合物所形成的相所组成。术语两相混合物被理解为两个液态相的混合物，即水相和含有具式Ⅲ和Ⅳ的铵和/或磷化合物的相。通常，两相混合物不含有任何进一步的固体/液体相的界面。然而，在低温下和黄嘌呤盐处于高浓度时，能发生絮凝作用。按照习惯方法将两相混合物搅拌并混合，以便保证相的良好分散状态。5-100摩尔具式Ⅲ和/或Ⅳ的化合物，最好是10-60摩尔，尤其是10-50摩尔优先地使用对每100摩尔具式Ⅱ的3-烷基黄嘌呤。
恰如其分地，可加入具式Ⅴ的线性聚醚，以进一步增加反应的速度。3-100摩尔具式Ⅴ的线性聚醚，最好是5-80摩尔，尤其是10-50摩尔优先地使用，对每100摩尔具式Ⅱ的3-烷基黄嘌呤。
另外，一种有机溶剂，例如庚烷，环己烷，二甲基环己烷，乙酸丁酯，乙酸戊酯，二噁烷，苯甲醚或戊醇可被加到具式Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ的化合物中，以便改善上述反应混合物的两相混合物的分离。然而，最好不用另外的溶剂。
所加溶剂是不溶性的或仅仅少量溶于水的是有利的。所加溶剂的量可以在广宽范围内变化，这样的范围能容易地被对本领域技术熟练的人建立起来。
随后，加入烷化剂。例如，对每100摩尔3-甲基黄嘌呤进行甲基化反应，要求加入102-150摩尔氯甲烷，尤其是105-140摩尔，最好是108-120摩尔;或者102-150摩尔硫酸二甲酯，尤其是105-130摩尔，最好是110-120摩尔。
反应温度可以在宽广的范围内变化。通常在-10-+140℃，最好是40-110℃。在应用氯甲烷的烷基化方法中，在反应容器内过量的压力至多达到5巴，以便在通常的设备条件下就能进行化学反应。
反应时间通常在1-4小时之间。
在硫酸二甲酯进行烷基化反应中，在反应期间形成的甲基硫酸可缓慢加入碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐使之中和。
在反应终止后，将两相混合物的各个相互相分离开来。而后，将碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物开始加入到具式Ⅰ的3，7-二烷基黄嘌呤中(已析出絮凝物)，直到乳剂形成。为此目的，通常按上述批量规模的要求约需加80-120摩尔。
按照惯常方法，将两相混合物的各个相互相分离开来。主要存在有式Ⅲ和/或Ⅳ，以适量式Ⅴ化合物的有机相，可直接或用水洗涤后重新用于烷基化反应。然后将含有3，7-二烷基黄嘌呤盐和杂质的水相与助滤剂(以纤维素，硅石或活性碳为基础)混合并过滤。加热滤液，快速加入矿酸(无机酸)直到pH达到有利于除去副产物的程度，在此程度下纯3，7-二烷基黄嘌呤被沉淀出来。矿酸的实例有盐酸，硫酸和或硝酸。也能用碳酸。
能产生沉淀作用的温度通常约为50-110℃，尤其是75-105℃，最好是85-95℃。在沉淀产生后溶液的pH值通常为7-10。
所需矿酸的量通常为88-110摩尔。
随后，用抽吸过滤将固体分离，并用水洗涤以除去副产物。
按照本发明的方法，现通过以下实例更详细地加以阐明实例1将2000ml水，400g3-甲基黄嘌呤，310g33%浓度的氢氧化钠溶液，20g碳酸氢钠和200g甲基三辛基铵氯化物置于反应器内。反应器一旦被密封后，在约50℃时通入135g氯甲烷(气体)。随后，在约110℃下让反应继续，直到反应器内压不再进一步下降。将反应器冷却到约60℃并将其简单地撤下。加入310g33%浓度的氢氧化钠溶液，随后分离出有机相，再用100ml水洗涤。按此方法回收的甲基三辛基铵氯化物可供下次甲基化反应重新使用。将活性炭加入水相并将溶液过滤。随后，在85-95℃时滴加37%浓度的盐酸(总量为252g)，可可碱被沉淀。待冷却后，用抽吸滤出可可碱并用水洗涤。经过干燥至恒重，得367g可可碱，含量99.5%(HPLC);熔点350.5-351℃。基于起始产物3-甲基黄嘌呤该产量为理论值的84.5%。
高效液相法(HPLC)测定样品制备500mg可可碱(样品)被悬浮于90ml水中，并加入1ml 1M氢氧化钠溶液，样品溶解，产生一澄清溶液。然后，样品用
2ml 1M醋酸酸化，将此溶液置容量瓶内，加水至100ml处。
作比较用的溶液如以上所描述，将1mg咖啡因，3-甲基黄嘌呤及茶碱溶解。
分析条件注入量 10μl柱 RP8，250-4，10μmRLichrosob(购自E.Merck，Darmstadt)，流速 1ml/min流动相 80% 0.1% KH2PO4溶液及20%甲醇(体积比)检定 UV检测器，273nm操作时间 20分钟保留时间 3-甲基黄嘌呤4.05min可可碱 5.47min咖啡因 11.15min熔点测定使用Mettler TA 3000系统通过差热分析方法测定熔点。
实例2将2000ml水，400g3-甲基黄嘌呤，310g33%浓度的氢氧化钠溶液，20g碳酸氢钠，200g甲基三辛基铵氯化物和100g三甘醇二丁醚置于反应器内。反应器一旦被密封后，在约50℃时通入134g氯甲烷(气体)。随后，在约90℃下让反应继续，直到反应器内压不再进一步下降。将反应器冷却到约50℃并将其简单地撤下。加入310g33%浓度的氢氧化钠溶液，随后分离出有机相，再用100ml水洗涤。按此方法回收的甲基三辛基铵氯化物和二甘醇二丁醚可供下次甲基化反应重新使用。将活性炭加入水相并将溶液过滤。随后，在85-95℃时滴加37%浓度的盐酸(总量为252g)，可可碱被沉淀。待冷却后，用抽吸滤出可可碱并用水洗涤。经过干燥至恒重，得367g可可碱，含量99.5%(HPLC)。基于起始产物3-甲基黄嘌呤，该产量为理论值的86.5%。
实施例3将2000ml水，400g3-甲基黄嘌呤，294g33%浓度的氢氧化钠溶液，200g甲基三辛基铵氯化物和100g三甘醇二丁醚置于搅拌的容器中。随后，在约50-60℃时滴加351g硫酸二甲酯。到滴加终止，另外再向反应混合物中滴加16g33%浓度的氢氧化钠溶液。随后，让反应在约60℃时继续进行。将混合物冷却并加入310g33%浓度的氢氧化钠。随后分离出有机相，用100ml水洗涤。按此方法回收的甲基三辛基铵氯化物和三甘醇二丁醚可供下次甲基化反应重新使用。将水相与活性炭混合并过滤。随后，在85℃-95℃时滴加37%浓度的盐酸(总量为250g)，可可碱被沉淀。待冷却后，用抽吸滤出可可碱并用水洗涤。经干燥至恒重，得361g可可碱，含量99.5%(HPLC)。基于起始产物3-甲基黄嘌呤，该产量为理论值的83.2%。
权利要求
1.获得具有式Ⅰ化合物3，7-二烷基黄嘌呤类的方法
其中，R1和R2相互独立地为(C1-C6)-烷基，其可以是直链的或支链的，其中具有式Ⅱ的3-烷基黄嘌呤，
(其中，R1为(C1-C6)-烷基，其可以是直链的或支链的)a)在水相中用碱性试剂转变为它的盐，b)在两相混合物中，该盐和带有1-6个碳原子的烷化剂反应，反应条件是至少要有一种具式Ⅲ的季铵化合物和/或一种具式Ⅳ的磷化合物物存在下进行，
其中，R3-R10是相同的或不同的，相互独立地为(a)(C1-C20)-烷基，其可以是直链的或支链的，(b)苄基或(c)苯基和X是阴离子，以及c)适宜的，烷基化反应在具式Ⅴ的线性聚醚的存在下进行，其中，R11和R12是相同的或不同的，相互独立地为(C1-C8)-烷基，Y是选自以下的基团a)-CH2-CH2-O-或b)-CH2-CH2-CH2-O-且n是从1至8的整数。
2.权利要求1的方法，其中R和R2相互独立为C1-3烷基的式Ⅰ3，7-二烷基黄嘌呤被制备。
3.权利要求1或2的方法，其中3，7-二甲基黄嘌呤，3-乙基-7-丙基黄嘌或3-甲基-7-丙基黄嘌呤被制备。
4.权利要求1-3中的一个或多个权利要求的方法，其中至少有一个具式Ⅲ的铵化合物，具式Ⅳ的磷化合物，具式Ⅴ的聚醚或一种有机溶剂被应用，其中的每一个是不溶性的或少量溶于水的。
5.权利要求1-4中的一个或多个权利要求的方法，其中碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾被应用为碱性试剂;并且甲基三辛基铵氯化物，甲基三辛基氢氧化物，甲基三辛酰基铵氯化物，甲基三辛酰基铵氢氧化物，乙基三辛基铵氯化物，乙基三辛基磷氯化物或十六烷基三丁基磷溴化物被应用为式Ⅳ季铵或式Ⅳ磷化合物;并且乙二醇二丁醚，二甘醇二丁醚，三甘醇二丁醚，四甘醇二丁醚，丙二醇二丁醚，二丙二醇二丁醚，聚乙二醇二丁醚或聚丙二醇二丁醚被应用为具式Ⅴ的聚醚。
6.权利要求1-5中一个或多个权利要求的方法，其中，(C1-C6)-烷基卤化物，硫酸(C1-C6)-二烷基酯或碳酸(C1-C6)-二烷基酯，尤其是氯甲烷，氯乙烷，氯丙烷或硫酸二甲酯被应用为烷化剂。
7.权利要求1-6中一个或多个权利要求的方法，其中，具式Ⅲ和/或Ⅳ化合物5-100摩尔，最好为10-60摩尔，尤其是10-50摩尔被用于每100摩尔具式Ⅱ的3-烷基黄嘌呤，恰如其分地，加进3-100摩尔具式Ⅴ的线性聚醚，最好加进5-80摩尔，尤其是加进10-50摩尔。
8.权利要求1-7中一个或多个权利要求的方法，其中烷基化反应在温度为-10-+140℃时进行，最好在40-110℃。
9.权利要求1-8中一个或多个权利要求的方法，其中3-烷基黄嘌呤与烷化剂的摩尔比为1∶1.02-1.5，最好是1∶1.08-1.2。
10.权利要求1-9中一个或多个权利要求的方法，其中具式Ⅲ和/或Ⅳ的化合物，还有具式Ⅴ化合物应用权利要求1中先前的反应。
全文摘要
在季铵和/或磷化合物及适宜的存在于两相混合物中的聚醚存在下，用烷基化剂，从相应的3-烷基黄嘌呤获得3，7-二烷基黄嘌呤化合物。
文档编号C07D473/10GK1090578SQ93114709
公开日1994年8月10日 申请日期1993年11月8日 优先权日1992年11月10日
发明者G·科布, H·W·弗莱明 申请人:赫彻斯特股份公司