专利名称：选择性的磷酸二酯酶(Ⅳ)抑制剂儿茶酚二醚类的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列4-取代儿茶酚二醚化合物，它们是选择性的磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型抑制剂，因而对于治疗爱滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻滞性呼吸道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎以及其它炎症是有用的。
本发明也涉及药学上可接受的所述化合物的盐类;涉及将这些化合物用于治疗哺乳动物尤其是人类中的炎症的方法;以及涉及其有用的药物组合物。
按本发明所治疗的“炎症”包括但不限于，慢性阻滞性肺部疾病，休克，特应性皮炎，支气管炎，类风湿性关节炎以及骨关节炎。
自从认识到cAMP是细胞内的第二信使(E.W.Sutherland，and T.W.Rall，Pharmacol.Rev.，1960，12，265)以来，抑制磷酸二酯酶已成了对一系列疾病过程的调整以及相应的治疗性介入的目标。最近，几类独特的PDE已被确认(J.A.Beavo and D.H.Reifsnyder，TiPS，1990，11，150)，并且对它们的选择性抑制带来了更好的药物治疗法(C.D.Nicholson，R.A.Challiss and M.Shahid，TiPS，1991，12，19).更具体地，业已确认，抑制PDE(Ⅳ)能导致炎症介质释放的抑制。(M.W.Verghese et al.，J.Mol.Cell Cardiol.，1989，12(Suppl.Ⅱ)，S 61)以及呼吸道平滑肌的松弛(T.J.Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs，eds S.R.O′Donnell and C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag).因此，抑制PDE(Ⅳ)但对其它类型PDE攻击活力差的那些化合物能抑制炎症介质的释放并松弛呼吸道平滑肌而不引起心血管效应或抗血小板效应。
在欧洲专利申请书EPO 247 725A2中，Saccomano等对用作抗抑郁药的某些嘧啶酮化合物已作了公开。同样这些嘧啶酮化合物已公开于1990年4月20日提交的国际专利申请No.PCT/US 90/02162中，用作抗哮喘和某些皮肤疾病。
本发明涉及一系列4-取代儿茶酚二醚化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐。这些新化合物在哺乳动物尤其是人体内具有抗炎活性。
本发明的化合物是具有结构式(Ⅰ)的化合物，式Ⅰ化合物的外消旋一非对映体混合物和光学异构体，以及其药学上可接受的盐，其中，R1选自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基;R2选自(C1～C6)烷基，烷氧基部分具有3-7个碳且烷基部分具有2-4个碳的烷氧烷基，烷基部分具有2-6个碳的苯氧烷基，(C3～C7)环烷基，(C6～C9)多环烷基，烷基部分具有1-8个碳的苯烷基，烷基部分具有2-6个碳且氨基可被(C1～C4)烷基和2，3-二氢化茚基任意取代的苯氨烷基，其中所述的烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯烷基及2，3-二氢化茚基中的烷基部分可任意地被一至多个氟原子、-OH或(C1～C4)烷氧基所取代，并且所述的苯烷基、苯氧烷基及2，3-二氢化茚基的烷基部分可任意地被(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基或卤素所取代;
A和B分别选自一个共价键，任意取代的(C1～C5)亚烷基，任意取代的(C2～C5)链烯基以及任意取代的亚苯基，其中所述的任意取代的亚烷基可以是单取代的，并且每个取代基选自桥氧基、(C1～C4)烷氧基、CO2R6和羟基，所述的任意取代的链烯基可以是单取代的(C1～C4)烷氧基或CO2R6，并且所述的任意取代的亚苯基可以是单取代的(C1～C4)烷氧基、CO2R6或羟基，其中R6是氢或(C1～C4)烷基;
Y选自一个共价键、O、NR6及S，其中R6定义如上;
Z选自下列基团
其中Q1，Q2，Q3和Q4分别是N，CH或，当也与B、C键合且倘若Q1、Q2、Q3和Q4中至少两个不是N;
X选自O、NR4和S;
以及X1，X2，X3和X4分别选自O、NR4、S、C＝O、CH2以及，当也与B、CH键合时;
b是1-2的整数;
e是1-3的整数;
g是1-4的整数;
j是1-5的整数;
m是1-7的整数;
每一R3分别选自氢、卤素、(C1～C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1～C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羟基、CN、SO3H、烷基部分具有1-4个碳的苯烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2及NHSO2R8，每次出现的R4分别地选自氢、(C1～C6)烷基、任意取代有(C1～C4)烷基或卤素的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3～C7)环烷基、烷基部分具有1-4个碳的苯烷基以及二烷氨基部分共有5个碳且烷基部分具有2-5个碳的二烷氨基烷基，其中R6定义如上，每次出现的R5分别选自氢、(C1～C6)烷基、(C3～C7)环烷基、烷基部分具有1-4个碳的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基以及噁唑基，或者R4R5通过与它们相接的氮联在一起以形成一个任意取代的饱和或不饱和五或六元环，含有两个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，或被氟任意取代的喹啉环，其中所述的任意取代的饱和或不饱和五或六元环可以是单或双取代的，并且每个取代基分别选自具1-4个碳的烷基、R7定义如下的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、桥氧基、羟基、NH2及N(CH3)2，并且所述含有两个杂原子的饱和或不饱和六元杂环所含的第二杂原子选自O、S、NH、NCH3、NCOCH3及NCH2Ph;
每次出现的R7分别选自氢和(C1～C4)烷基;
并且R8选自(C1～C6)烷基、(C3～C7)环烷基、苯基以及在烷基部分具有1-4个碳的苯烷基;
条件是当R1是甲基或乙基;R2是(C7～C9)多环烷基或2，3-二氢化茚基;
A、B和Y是共价键;X是N;
且R3是氢;
那么Z不是
进一步的条件是当R1是甲基或乙基;R2是(C7～C9)多环烷基或2，3-二氢化茚基;
A、B和Y是共价键;Q1、Q2、Q3和Q4是CH或，当与B、C键合;且R3是氢;
那么Z不是
整个说明书及附上的权利要求书中所用的术语“烷基”和“烷氧基”包括直链和带支链的基团;术语“卤素”包括氟、氯和溴;
术语“NCH2PH”中的符号“Ph”指苯基。
为二环的取代基Z的那些成员通过Z取代基的环中标出的键与式(Ⅰ)化合物的残基相接。
正如对本专业技术人员所显而易见的，当Z是
且Q1、Q2、Q3和Q4中一个或更多是N，Z不能通过其环上的一个氮原子与该分子的其它部分键合。
再者，对本专业技术人员同样显而易见的是，当Z是
且X1、X2、X3和X4中的一个或更多是O、S、C＝O或CH2时，Z不能通过上述提名的原子或基团之一与分子的其余部分相连。
一组较优先考虑的化合物是上式(Ⅰ)的一组化合物，其中R1选自甲基和二氟甲基;
R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基、烷基部分具有1-8个碳的苯烷基以及烷基部分具有2-6个碳的苯氧烷基;
A选自共价键、(C1～C5)亚烷基和(C2～C5)链烯基;
B选自共价键、任意由(C1～C4)烷氧基取代的亚苯基、(C1～C5)亚烷基和(C2～C5)链烯基;
Y选自共价键、O和NR6;
Z选自
每个R3分别选自氢、卤素、(C1～C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1～C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、硝基、羟基、N(SO2R8)2及NHSO2R8，其中每次出现的R4分别选自氢和(C1～C6)烷基，
R5选自氢和(C1～C6)烷基，且Q1、Q2、Q3、Q4、X、X1、X2、X3、X4、b、e、g、j、m、R6及R8均如上定义所规定。
一组更优先考虑的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1选自甲基或二氟甲基;
R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基及烷基部分具有1-8碳的苯烷基;
A选自共价键和亚甲基;
B选自共价键、亚甲基和亚苯基;
Y选自共价键和O;
Z选自
其中R3、e、g和j的定义如以上所规定。
另一组优选考虑的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1选自甲基或二氟甲基;R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基和烷基部具有1-8个碳的苯烷基;A、B和Y是一个共价键;且Z是
其中R3和j如上式(Ⅰ)所定义。
另一组优选的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1选自甲基或二氟甲基;R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基和烷基部分具有1-8个碳的苯烷基;A、B和Y是共价键;且Z选自
其中R3、g和e如上式(Ⅰ)定义。
另一组优选的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1选自甲基和二氟甲基;R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基及烷基部分具1-8个碳的苯烷基;A是亚甲基;B是共价键;Y是O;且Z是，其中R3和j的定义如上式(Ⅰ)所定义。
进而，另一组优先考虑的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1选自甲基和二氟甲基;R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基和烷基部分具有1-8碳的苯烷基;A是亚甲基;B和Y是共价键;且Z是，其中R3和g如上式(Ⅰ)定义。
更进一步，另一组优选的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1选自甲基和二氟甲基;R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基、烷基部分具1-8碳的苯烷基以及烷基部分具2-6碳的苯氧烷基;A是亚甲基;B是亚苯基;Y是O且Z选自
其中R3、g和e如上式(Ⅰ)定义。
合成本发明化合物的所需的起始原料和试剂是容易得到的，可以是市售的、按文献方法、或按下述制备的具体方法合成的。
本发明的化合物可按照本发明中的许多不同方法制备。
(a)在一个方法中，某些式(Ⅳ)化合物可通过下式所示的Wittig合成法加以制备
其中R1、R2、R3及j与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
在一个典型的步骤中，用约1.1当量的2.5M正丁基锂己烷溶液处理溶于或混悬于无水THF的约1当量苯基溴化磷(Ⅲ)。在约-78℃将该混合物搅拌1小时。然后将约1当量的溶于无水THF的醛(Ⅱ)加入至先前生成的约-78℃的叶立德溶液中。在-78℃搅拌约1小时后，在约18小时期间将反应混合物升温至室温。进行后处理时，将其倒入水中并用溶剂，如乙酸乙酯，萃取二次。蒸去乙酸乙酯并在硅胶柱上对粗产物品进行层析分离，用15%乙醚/己烷为洗脱剂，得到目的化合物(Ⅳ)。所分离到的是(Ⅳ)的顺、反异物体。
(b)在另一过程中，将式(Ⅳ)的化合物，式中j是1且R3是甲酯或乙酯，进行皂化以得到类似物酸(analogous)。在一典型的步骤中，将1当量式(Ⅳ)的酯溶于质子性溶剂中，如甲醇，然后将酯与约1.5-10当量(通常为2当量)的1N NaOH混合并在回流温度加热约0.5-5小时(通常为1.5小时)。将反应混合物倒入水中并用溶剂，如乙酸乙酯，洗涤一次。通常用HCl(水溶液)将水层酸化至约pH4，用乙酸乙酯萃取3次。纯的目的产物可通过本专业技术人员所已知的标准方法，如结晶法或硅酸柱柱层析法，分离而得。
(c)在另一方法中，具有双键的式(Ⅳ)化合物可被氢化而得到相应的亚烷基类似物。在一典型的步骤中，将约1当量的化合物(Ⅳ)在质子性和醚溶剂的混合物，如甲醇和四氢呋喃中，与约0.2-1g的10%Pd/C混合。将该化合物置于Parr装置中并用约10-55psi H2加压，通常约20psi H2，并在室温(尽管温度可根据需要予以升高)振摇约1-24小时，通常约为2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤以除去催化剂并通过硅胶层析柱进行纯化。
(d)在一可供选择的另一方法中，式(Ⅶ)的某些化合物可通过下式所示的Williamson合成法加以制备
其中R1、R2、R3和j与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
在一个典型的步骤中，在室温将约1-2当量，通常约为1.05当量，60%NaH的油分散物加入至式(Ⅴ)的醇溶液中，式(Ⅴ)的醇通常溶于无水二甲基甲酰胺中。在室温将混合物搅拌约0.5-2小时，通常约为1小时，在此过程中加入式(Ⅵ)的溴化合物。搅拌反应混合物并加热至100-125℃并搅拌约24-74小时。进行后处理后，将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取二次，随后通过硅胶层析柱分离纯化。
(e)在另一方法中，某些通式为(Ⅸ)的化合物可以通过下列反应通式所示的Mitsunobu型反应加以制备
其中R1、R2、R3和j与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
在一典型的步骤中，将约1-5当量，通常的约为1.2当量，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)加入至含有约1当量醇(Ⅴ)，约1当量酚(Ⅷ)和约1当量三苯膦(TPP)的混合物中。将所有的反应物溶于无水溶剂中，如无水四氢呋喃。室温搅拌该反应物约6-24小时，通常是18小时。蒸去溶剂，粗油通过硅胶柱层析纯化，得到式(Ⅳ)化合物。
(f)在另一方法中，式(Ⅺ)的某些化合物通过下列反应通式制得
其中R1、R2、R3和g与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
将约1当量的仲胺碱，如吡咯烷，加入至含约1当量的适当取代的苯并二氢吡喃-4-酮(Ⅹ)和约1当量的所需的醛(Ⅱ)溶于像甲醇之类的质子性溶剂中的室温溶液中。搅拌该混合物6-24小时，通常18小时。过滤该混合物，得到-固体的目的产物。然后将式(Ⅺ)化合物用结晶法或柱层析加以纯化。式(Ⅻ)的化合物用上述方法(C)类似的方法将化合物Ⅺ氢化而制得。
(g)在另一方法中，上述方法(f)中所述的式(Ⅻ)化合物苯并二氢吡喃-4-酮的酮部分可用还原剂如NaBH4还原成相应的醇。将约0.8当量的硼氢化钠加入至含约1当量苯并二氢吡喃-4-酮和约1当量CeCl3·7H2O的甲醇和四氢呋喃溶液中。溶液的温度通常约为-20--78℃，最好为-50℃。将让反应混合物在约18小时期间升温至室温。用乙酸乙酯稀释和用NH4Cl(水)，H2O和盐水各洗涤一次，以此对反应进行后处理。然后用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析分离进行纯化。
(h)具有下列通式的某些化合物
其中R1、R2、R3和g与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同，可按下式合成
将约1当量(ⅩⅣ)的无水DMF溶液滴加至约0℃的约1.1当量NaH的无水DMF悬浮液中。在约0℃搅拌溶液30分钟，边搅边加入1当量(Ⅱ)的无水DMF溶液。让混合物在约18小时期间升温至室温。将混合物倒入水中，并酸化至pH1。将产生的沉淀物过滤并干燥。通过硅胶柱层析作进一步纯化。
(i)在另一方法中，上述方法(h)中所述的式(ⅩⅢ)醇，可经脱氢生成相应的链烯基类似物。在一典型的步骤中，将约1.5当量草酰氯加入至-50～78℃，最好为-65℃的约2当量无水DMSO的无水二氯甲烷溶液中。将上述方法(h)所述的式(ⅩⅢ)醇的无水二氯甲烷溶液，加入至冷的DMSO溶液中。在1小时期间让混合物在搅拌下升温至-30℃。然后将其冷却至约-78℃并加入2-10当量三乙胺。在室温搅拌该混合物约1小时。用本专业技术人员已知的标准方法对反应进行后处理，并用硅胶柱层析法或结晶法进行纯化。
(j)式(ⅩⅥ)的某些化合物可按下列反应式合成
其中R1、R2、R3和b与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
在一典型的步骤中，将式(ⅩⅤ)的酮与乙醛酸单水合物在约100-150℃，最好约120℃，共热。将反应冷却至约60℃并加入约2ml水。加入约20-30滴浓NH4OH及约1当量肼单水合物。然后将混合物回流加热约2小时。将其冷却至室温，加入约5ml水。搅拌该混合物约50-72小时，最好约60小时。将悬浮液过滤，并用硅胶柱层析法随后再用重结晶法纯化。
(K)式(ⅩⅨ)的某些化合物系按下列反应式通过钯交叉偶合反应制得
其中R1、R2、R3和j与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
一个典型的步骤是，取溶于无水THF中的约1当量适宜的溴化合物(ⅩⅦ)溶液，将其冷却至约-78℃。将约1.1当量2.5M正丁基锂溶液加入至溴化合物中并在约-78℃搅拌40分钟。加入约1.2当量1.0M ZnCl2的醚溶液，让反应混合物在约35分钟期间升温至室温。将催化量，约0.05当量，的四(三苯膦)钯(O)和所需的卤化合物(ⅩⅧ)，其中“卤”是I，Br或Cl但最好是I或Br，加入至反应混合物中并将其搅拌约12小时。将反应物浓缩，硅胶柱层析分离，得式(ⅩⅨ)的目的化合物。
(Ⅰ)另一用于制备式(Ⅰ)某些化合物的方法包括使用Bu3SnN3按下列通式自-氰基形成四唑
其中R1和R2与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
在一个典型的方法中，将溶于无水THF的约1当量式(ⅩⅩ)氰基化合物，与Bu3SnN3的无水THF溶液混合，将混合物在回流温度加热约4天。将混合物冷却至室温，浓缩，硅胶柱层析，得所需的四唑(ⅩⅪ)。
(m)式(Ⅰ)的某些化合物也可按下列反应通式通过溴化合物(ⅩⅦ)与氨基化合物(ⅩⅫ)的反应而合成
其中R1和R2与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同，而
其中Q1、Q2、Q3、Q4、R3、b和e与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
在一典型的过程中，将上述反应式中所有反应物的各约1当量的混合物加热至约110-150℃约24小时。冷却混合物至室温，用本专业技术人员所已知的标准方法进行后处理。在硅胶柱上层析后，得所需的通式为(ⅩⅩⅩⅠⅠⅠ)的化合物。
(n)下列方法用于合成式
的化合物，其中R1和R2与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
将约1当量式
的醛与约1当量任意取代的2-巯基苯胺混合并在蒸汽浴上加热约15分钟。冷却该反应混合物，将其溶于10%FeCl3的甲醇溶液并搅拌过夜。将反应物用水稀释并用氯仿苯取。蒸去氯仿，残留物经层析分离，得到所需的式(ⅩⅩⅣ)苯并噻唑衍生物。
(o)下列方法用于合成式
的化合物，其中R1、R2、R3与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同。
将约1当量式
的化合物与甲酸乙酯和约25ml甲酸混合，在约100℃加热约18小时。蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，得到所需的式(ⅩⅩⅤ)的苯并咪唑衍生物。
(P)具有通式
的化合物，其中R1、R2、Q1、Q2、Q3和Q4与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同，可按下列通法合成。将具通式
的化合物与POCl3混合，加热回流约24小时。蒸去过量POCl3，粗产物用硅胶柱层析法纯化，得到所需的式(ⅩⅩⅦ)噁唑衍生物。
(q)具有通式
的化合物，其中R1、R2、R3和b与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同，可按下列通法合成。将通式
的化合物在乙醇中与氯代乙醛混合，并在回流温度加热约6小时。蒸去挥发性成分，残留物经硅胶柱层析纯化，得到所需的式(ⅩⅩⅨ)噻唑衍生物。
(r)具通式
的化合物，其中R1、R2和R3与以上在式(Ⅰ)中所规定者相同，可通过下列通法合成。将通式(Ⅱ)的化合物与通式
的适当化合物混合，将混合物加热至约120℃约1-6小时。生成的残留物用硅胶层析柱层析得到所需的式(ⅩⅩⅩⅠ)衍生物。
(S)具通式
的化合物，其中R1和R2如以上在式(Ⅰ)中所规定者相同，可按两个下述通法之一制备。第一个通法是Mitsinobu型反应，如下列反应式所示
该反应的进行与上述通法(e)中所述者相似。
第二通法按下列通式进行ⅩⅩⅩⅣ+Halo-R2→ⅩⅩⅩⅢ，其中“卤”是Cl、Br或I。
将通式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物溶于无水DMSO。将约2.5当量无水K2CO3和适当的卤代物(卤-R2)加入至混合物中。加热该反应混合物至80℃约2-5小时。对反应混合物进行常规处理后，通过硅胶柱层析，分离所需的产物。
上述列出的合成方法a-s以及下述实施例是曾经或可以用于制备本发明的化合物的办法。
这些化合物或其药学上可接受的盐抑制磷酸二酯酶Ⅳ(PDE4)的能力;以及因而显示了它们治疗炎症疾病的效力，显示于下列体外测定中。
生物学测定(人肺PDEⅣ)将30-40g人肺组织放入50ml pH7.4的三羟甲基氨基甲烷(Tris)/苯甲基磺酰氯(PMSF)/蔗糖缓冲液中，用组织匀浆品〔Tekmar Tissumizer (Tekmar Co.，7143Kemper Road，辛辛那提，俄亥俄州45249)〕以全速匀浆30秒。匀浆物在4℃于48，000×g离心70分钟。上清液用0.22μM滤器过滤二次后，用于被pH7.4的Tris/PMSF缓冲液预平衡过的Mono-Q FPLC柱上(Pharmacia LKB Biotechnology，800 Centennial Avenue，Piscataway，新泽西州08854)。样品过柱的流速为1ml/min.，接着的洗涤和洗脱流速为2ml/min.。于pH7.4的Tris/PMSF缓冲液中以逐步递升的NaCl梯度洗脱样品。每8ml收集成一份。对每一份进行其具体的PDEⅣ活性测定，由[3H]cAMF水解和抑制其该水解的已知的PPDEⅣ抑制剂(如rolipram)的能力来确定。适当集中几部份，用乙二醇稀释(2ml乙二醇/5ml酶制剂，)置于-20℃待用。
将化合物溶于DMSO成为10mM的浓度，以1∶25用水稀释(400μM化合物，4%DMSO)。再以4%DMSO作进一步一系列的稀释以得到所需的浓度。最终在测定管中的DMSO浓度为1%。制成二份在12×75mm玻璃试管中依次加入下列各物(所给出的所有浓度均为测定管中的最终浓度)ⅰ)25μl化合物或DMSO(1%，作为对照和空白)ⅱ)25μl pH7.5Tris缓冲液ⅲ)[3H]cAMP(1μM)ⅳ)25μl PDEⅣ酶(作为空白，酶在沸水中被予先保温5分钟)振摇反应试管并将其置于水浴(37℃)中20分钟，将试管置于沸水浴中4分钟以终止反应。向在冰浴中的每一试管中加入洗涤缓冲液(0.5ml，0.1M 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)/0.1M NaCl，pH8.5)。将每一管中的内容物用于被洗涤缓冲液预平衡过的Affi-Gel 601柱(Biorad Laboratories，P.O.Box 1229，85A Marcus Drive，Melville，纽约州11747)(硼酸盐亲和胶，1ml垫体积)。[3H]cAMF用2×6洗涤缓冲液洗涤，而[3H]5′AMP则然后用4ml 0.25M乙酸洗脱。经涡旋后，将1ml洗脱液加入至盛于一适宜小玻瓶中的3ml闪烁液中，涡旋并计数[3H]。百分抑制率由下式算得百分抑制率＝1- (平均cpm(试验化合物)-平均cpm(空白))/(平均cpm(对照)-平均cpm(空白))IC50的定义是在[3H]cAMP特定水解至[3H]5′AMP中，抑制其50%时的化合物浓度。
本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括，但不限于，其与 HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、对-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸所形成的那些盐。当那些式(Ⅰ)化合物还含有一个碱性氮原子时，当然，它可能形成二酸加成盐(例如，二盐酸)，也可能是通常的单酸加成盐。本发明的药学上可接受的阳离子盐包括，但不限于，钠、钾、钙、镁、铵、N，N′-二苯基乙二胺、N-甲基葡糖胺(meglumine)、乙醇胺和二乙醇胺盐。
治疗或预防处理炎症时的用法是，普通成年人(70Kg)每天口服的化合物剂量范围通常为0.1-100mg。因此供对一个典型的成年病人用的每片药片或每颗胶囊中含于一药学上可接受的赋形剂或载体中的活性化合物为0.1-50mg。静脉内施用的剂量范围通常为0.1-10mg/每次所需的单剂量。用于鼻内或吸入施用时，其剂量通常为0.1-1%(W/V)溶液。将医生在实践中确定最适合于个别病人的具体剂量，它将随特定病人的年龄、体重和反应而异。上述剂量是正常情况中的典型，但当然有值得使用更高或更低剂量的个别情况，所有这些剂量均属本发明的范围。
供人类使用时，式(Ⅰ)化合物可单独使用，但通常为顾及扩大施用途径及标准的药学操作而将其与一药用稀释剂或载体混合施用。例如，供作口服它们可以是含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂，或单独或与赋形剂混合而制成胶囊或卵形物，或制成含着味剂或着色剂的酏剂或悬浮液。可将它们以胃肠外给养方式外注射;例如静脉内、肌肉内或皮下。以胃肠道外给养方式施药时，它们最好是灭菌水溶液剂，其中含其它物质，例如，足量的盐或葡萄糖以使溶等渗。
因而，在一种进一步的方式中，本发明提供了药物组合物，它由式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体一起组合而成。
本发明也提供了对有需要的哺乳动物抑制其磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用磷酸二酯酶Ⅳ的有效抑制量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进而提供了一种治疗哺乳动物的炎症的方法，它包括对所述的哺乳动物施用抗炎有效量的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐。
更进一步，本发明提供了治疗哺乳动物的爱滋病，哮喘，关节炎，支气管炎，慢性阻滞性肺部疾病，牛皮癣，过敏性鼻炎，皮炎或休克的方法，它包括对所述的哺乳动物施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明在下列实施例中得到说明，但实施例中的细节并非是对本发明的限定。
实施例13-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯向-78℃的3-甲酯基苄基三苯基溴化磷(1.55g，3.16mmol，1∶0.5当量)在50ml无水四氢呋喃中的悬浮液滴加正丁基锂(1.20ml，2.5M，3.01mmol，1.0当量)的己烷溶液，在-78℃搅拌45分钟后，滴加3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(0.663g，3.01mmol，1.0当量)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液，在18小时期间让使反应混合物升温热至室温。将反应混合物倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩得到2.12g黄色油状物。经硅胶柱层析分离，用15%醚-己烷洗脱，得到386mg，36%，顺式异物体，以及380mg，36%，反式异物体。质谱M+＝352。
实施例43-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙烯基]苯甲酸将含有3-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯(335mg，0.951mmol，1.0当量)的(8ml)甲醇溶液与1.9ml(1.90mmol，2.0当量)1N NaOH的混合物加热回流1.5小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，将其倒入100ml水中，碱化至PH12，用乙酸乙酯洗涤一次。水层酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯萃取液，水洗一次，盐水洗一次，用Na2SO4干燥，浓缩后得到295mg白色蜡样结晶。自乙酸乙酯-己烷重结晶得到110mg，34%，的顺式异构体，为白色结晶。M.P.93-94℃。元素分析以C21H22O4计算计算值C，74.53;H，6.55。实测值C，75.32;H，6.68。
实施例 5-6按与实施例4相似的操作法，适当的甲酯经反应后得到下列化合物
实施例74-[2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-苯基丁氧基)苯基]乙基]苯甲酸甲酯将含4-[2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-苯基丁氧基)苯基]乙烯基苯甲酸甲酯(1.18g，2.74mmol，1.0当量)和0.600g10%Pd/C的30ml甲醇液和30ml四氢呋喃的混合物置于Parr氢化装置中，在室温于20psi H2下振摇1.5小时。将反应混合物通过经硅藻土过滤，真空浓缩，在硅胶柱上快递层析分离，用20%醚-乙烷洗脱，得到1.00g，84%，透明的油状物。元素分析，以C28H32O4计算，计算值C，77.75;H，7.46。实测值C，77.55;H，7.55。
实施例114-〔2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-苯基丁氧基)苯基]乙基]苯甲酸按类似于实施例4的操作法，使4-[2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-苯基丁氧基)苯基]乙基]苯甲酸甲酯反应，得到标题化合物，735ng，91%，为白色结晶。M.P.112℃。元素分析，以C27H30O4计算计算值C，77.48;H，7.23。实测值C，77.62;H，7.36。
实施例153-[[[3-(二环[2.2.1]庚-2-氧基-4-甲氧基苯基]甲氧基]甲基]苯甲酸将(178mg，4.44mol，1.05当量)60%NaH加至(1.05g，4.23mmol，1.0当量)3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧代)-4-甲氧基苯基甲醇的20ml无水二甲基甲酰胺的室温溶液中。室温搅拌45分钟后，加入(1.45g，6.35mmol，1.5当量)3-溴甲基苯甲酸甲酯。室温放置60小时后，将反应混合物倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取二次。乙酸乙酯萃取液用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得2.33g黄色油状物。进行硅胶层析分离，先用10%，再用20%乙酸乙酯-己烷洗脱，得322mg，19%，无色油状的3-[[[3-(二环[2.2.1]庚-2-氧代基)-4-甲氧基苯基]甲氧基]甲基]苯甲酸甲酯。
将含(310mg，0.782mmol，1.0当量)的上述甲酯(无色油状物)的10ml甲醇溶液与3ml 1N NaOH的混合物回流加热2小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，将其倒入150ml水和25ml乙酸乙酯中，酸化至-pH4.5，用乙酸乙酯萃取二次。乙酸乙酯萃取液用水洗涤一次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得0.28g浅黄色油状物。进行硅胶层析分离，用5%CH3OH-CH2Cl2洗脱，接着从醚/石油醚中重结晶，得217mg，73%，白色结晶。M.P.77-79℃。元素分析以C23H2bO5计算;计算值C，72.31;H，6.86。实测值C，72.30;H，6.80。
实施例162-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基甲氧基]烟酸将含有(0.82g，3.3mmol，1.0当量)(±)-3-外型-降冰片基氧代-4-甲氧基苄醇和(0.263g，6.6mmol，2.0当量)NaH(60%的油分散物)在20ml无水二甲基甲酰胺中的混合物室温搅拌0.5小时。加入2-氯烟酸(0.52g，3.3mmol，1.0当量)，将反应混合物回流加热24小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，用ZNNaOH洗涤。将碱洗涤物酸化至pH5-6，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得944mg白色半固体。进行硅胶柱层析分离，先用21/2%，再用4%CH3OH-CH2Cl2洗脱，得69mg，6%白色无定型泡沫体。M.P.50℃+(分解)实施例176-[[3-(二环[2.2.1]-庚-2-基氧)-4-甲氧苯基]甲氧基]-α-甲基-2-萘乙酸将(0.719g，2.31mmol，1.0当量)(±)-3-外型-降冰片基氧代-4-甲氧基苄基溴加入至含(0.50g，2.31mmol，1.0当量)α-甲基-2-(5-羟基萘)乙酸和(1.12g，3.5当量，8.09mmol)K2CO3在35ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。通N2下室温搅拌18小时后，将反应混合物倒入350ml水中，酸化至pH4-5，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得黄棕色油状物。进行硅胶柱层析分离，用21/2%CH3OH-CH2Cl2洗脱，得0.52g白色无定形固体。自异丙醇-己烷中重结晶，得0.47g，46%，浅黄色结晶。M.P.125-128℃。元素分析以C28H30O5计算计算值C，75.31;H，6.77。实测值C，75.26;H，7.01。
实施例183-[[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯甲酸甲酯将(1.2ml，5.99mmol，1.2当量)偶氮二甲酸二异丙酯加至含(1.10g，4.99mmol，1.0当量)3-环戊氧基-4-甲氧基苄醇、(1.44g，5.49mmol，1.1当量)三苯基膦及(0.75g，4.99mmol，1.0当量)3-羟基苯甲酸甲酯在30ml无水四氢呋喃中的混合物中。室温搅拌18小时后，将反应混合物真空浓缩，进行硅胶柱层析分离，先用10%，再用25%乙酸乙酯-己烷洗脱，得897mg，50%，透明油状物。高分辨质谱计算值356.1624。实测值356.1600。
实施例19四氢-5-[4-甲氧基-3-(二氟甲氧基)苯基]-2(1H)-嘧啶酮将氯代二氟甲烷吹入含(102mg，0.459mmol，1.0当量)四氢-5-(4-甲氧基-3-羟基苯基)-2-(1H)-嘧啶酮和(64mg，1.61mmol，3.5当量)NaOH的3ml水和3ml 1，4-二噁烷的溶液中。室温放置1小时后，将反应混合物加热至60℃1.5小时。氯代二氟甲烷继续吹入。冷却反应混合物至室温，将其倒入150ml水和75ml乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取二次。乙酸乙酯萃取液用2N NaOH洗涤二次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得13.5mg白色固体，自乙酸乙酯-己烷中重结晶，得8.4mg，7%，灰白色结晶。M.P.215-216℃。元素分析以C12H14N2O3F2计算计算值C，52.95;H，5.18;N，10.29。实测值C，52.88;H，4.91;N，10.13。
实施例205-(3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-二氟甲氧基苯基)四氢-2(1H)-嘧啶酮将(2.96g，6.67mmol，2.2当量)95%的Pb(DAC)4分批加入至(1.16g，3.03mmol，1.0当量)3-[3-二环[2.2.1]庚-2-氧代基)-4-(二氟甲氧基)萃基]戊二酰胺与50ml无水吡啶调成的浆料中。室温搅拌18小时后，将反应混合物倒入600ml水中用乙酸乙酯萃取四次。乙酸乙酯萃到液用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得1.4g黄色固体。进行硅胶柱层析分离，先用21/2%，再用3%CH3OH-CH2Cl2洗脱，得1.06g白色固体。自乙酸乙酯-己烷中重结晶，得598时，56%，白色结晶。M.P.217-219℃。元素分析，以C18H22N2O3F2计算计算值C，61.35;H，6.29;N，7.95。实测值C，61.53;H，6.38;N，7.81。
实施例21四氢-5-[3-(4-苯基丁氧基)-4-甲氧基苯基]-2(1H)-嘧啶酮将(1.1ml，5.70mmol，1.2当量)偶氮二甲酸二异丙酯加入至含(1.06g，4.75mmol，1.0当量)四氢-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2(1H)-嘧啶酮、(1.37g，5.23mmol，1.1当量)三苯基膦及(714mg，4.75mmol，1.0当量)4-苯基-1-丁醇在20ml无水四氢呋喃中的混合物中。加热回流18小时后，冷却反应混合物对室温，用350ml乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤二次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得橙色固体。进行硅胶柱层析分离，用4%CH3OH-CH2Cl2洗脱，得527mg白色固体。自乙酸乙酯中重结晶得480mg，29%，白色针状物。M.P.142-143℃。元素分析，以C21H26N2O3计算计算值C，71.17;H，7.40;N，7.90。实测值C，71.12;H，7.32;N，7.75。
实施例285-(3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]四氢-1，3-双(2-喹啉基甲基)-2(1H)-嘧啶酮将(63mg，1.58mmol，1.0当量，60%的油分散物(NaH加入至含(0.500g，1.58mmol，1.0当量)5-[3-(二环[2.2.1]庚-2-氧基-4-甲氧基苯基)四氢-2(1H)-嘧啶酮、(0.279g，1.58mmol，1.0当量)2-氯甲基喹啉在12ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。室温搅拌18小时后，用250ml水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤一次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析分离，用21/2% CH3OH-CH2Cl2洗脱，得50mg固体，自乙酸乙酯-己烷中重结晶，得45mg，5%，白色晶状固体。M.P.135-136℃。
实施例291-[(7-氯-2-喹啉基)甲基]-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮将(1.00g，3.63mmol，1.0当量)4-[3-环戊氧基-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮加入至(145mg，3.63mmol，1.0当量)NaH(60%油分散物)在30ml无水DMF中的室温悬浮液中。室温搅拌1小时后，加入(0.77g，3.63mmol，1.0当量)2-氯甲基-7-氯喹啉，将反应混合物室温搅拌60小时。然后用250ml水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得黄色油状物。进行硅胶柱层析分离，用5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，随后自乙酸乙酯-己烷中重结晶，得0.61g，37%，白色结晶。M.P.106-107℃。元素分析，以C26H27N2O3Cl计算计算值C，69.15;H，6.03;N，6.21。实测值C，69.22;H，5.75;N，6.15。
实施例301-(6-氟喹啉-2-基甲基)-4-[3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基]吡咯烷酮将4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷酮与2-氯甲基-6-氟喹啉反应，用实施例29中所述的类似操作，得标题化合物。M.P.65-68℃。高效分辨质谱计算值434.1983。实测值434.2005。
实施例31[(3-苯甲酸)甲基-4-(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮将(145mg，3.63mmol，1.0当量NaH6%油发散物加入至(1.00g，3.63mmol，1.0当量)[3-(环-戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷酮的20ml无水DMF室温溶液中。高温搅拌45分钟后，加入832mg，3.63mmol，1.0当量)3-溴甲基苯甲酸甲酯。室温放置60小时后，用20ml水稀释反应混合物，用200ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得浅黄色油状物。进行硅胶柱层析分离，先用10%，再用20%乙酸乙酯-CH2Cl2洗脱，得0.33g，21%，透明油状物。
将含有溶于8.0ml甲醇中的(0.33g，0.78mmol，1.0当量)上述甲酯和2.0ml 1N NaOH的混合物加热回流3小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，用水稀释，酸化至pH4.5，用2×200ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得300mg白色泡沫状固体。自乙酸乙酯-己烷中重结晶，得271mg，85%，白色结晶。M.P.110-113℃。
实施例323-[2-[3-二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]次甲基]-2，3-二氢-6-甲氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮将(470μl，5.61mmol，1.0当量)吡咯烷加入至(1.00g，5.61mmol，1.0当量)6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮和(1.38g，5.61mmol，1.0当量)3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛在25ml甲醇中的室温溶液中。室温搅拌18小时后，将反应混合物过滤，滤合并用甲醇洗涤二次，得1.76g，77%，黄色粉末。M.P.82-85℃。元素分析，以C25H26O5计算计算值C，73.86;H，6.45。实测值C，73.85;H，6.33。
实施例333-[2-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]甲基]-2，3-二氢-6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮将含(1.40g，3.44mmol，1.0当量)3-[2-[3-二环[2.2.1]庚-2-氧基)-4-甲氧基苯基]次甲基]-2，3-二氢-6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和600mg 10%Pd/c在15ml乙酸乙酯和15ml四氢呋喃中的混合物置于Parr氢化器中，在40psi H2压下室温振摇2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩，得1.78g浅黄色油状物。进行硅胶柱层析分离，用CH2Cl2洗脱，得963mg，68%，透明油状物。高分辨质谱计算值408.1937。实测值408.1937。
实施例343-[[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲基]-3，4-二氢-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-醇将硼氢化钠(59mg，1.57mmol，0.8当量)加入至(800mg，1.96mmol，1.0当量)3-[2-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]乙基]-2，3-二氢-6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和(730mg，1.96mmol，1.0当量)CeCl3.7H2O在20ml甲醇和7ml四氢呋喃中的-50℃溶液中。在18小时期间让反应混合物升温至室温。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用NH4Cl(水)洗涤一次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物用硅胶柱层析分离用15%乙酸乙酯-己烷洗脱，得688μg白色无定形泡沫状物。自乙酸乙酯-己烷重结晶，得593mg，74%，白色结晶。M.P.115-117℃。元素分析，以C25H30O5计算计算值C，73.14;H，7.37。实测值C，73.35;H，7.39。
实施例352-[[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]-α-羟-甲基]-4-(苯甲基)-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮将(1.04g，4.06mmol，1.0当量)4-苯甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮在10ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加至(179mg，4.47mmol，1.1当量)NaH(60%油分散物)在5ml无水二甲基甲酰胺的0℃悬浮液中。0℃搅拌30分钟后，滴加(1.00g，4.06mmol，1.0当量)3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛在10ml无水二甲基甲酰胺中的溶液。18小时期间让反应混合物升温至室温，然后将其倒入1升水中，酸化至pH1，滤出析出的沉淀物，干燥，得2g黄色固体。进行硅胶柱层析分离，用2.5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，随后自醚-己烷中重结晶，得440mg，22%，黄色结晶。M.P.159-161℃。元素分析，以C30H31NO4S计算计算值C，71.83;H，6.23;N，2.79。实测值C，71.89;H，6.43;N，2.81。
实施例362-[[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]亚甲基]-4-苯甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮向搅拌中的(87μl，1.24mmol，2.0当量)无水二甲亚砜在3ml无水CH2Cl2中的-65℃的溶液中加入(0.46ml，0.927mmol，1.5当量)2.0M草酰氯的CH2Cl2液。在约-60℃搅拌混合物15分钟，然后在-65℃滴加(310mg，0.618mmol，1.0当量)2-[[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]羟甲基]-4-(苯甲基)-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮在10ml无水CH2Cl2中的溶液。在1小时期间让混合物升温至-30℃，然后冷至-78℃，并将(0.43ml，3.09mmol，5.0当量)三乙胺加入此混合物中。室温搅拌混合物1小时，然后用400ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得0.3g油状物。进行硅胶柱层析，用10%乙酸乙酯-己烷洗脱，得120mg黄色油状物，自醚-己烷中重结晶，得55mg，18%，黄色固体。M.P.135-137℃。元素分析，以C30H29NO3S计算计算值C，74.51;H，6.04;N，2.90。实测值C，74.53;H，5.48;N，2.88。
实施例376-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]-3(2H)-哒嗪酮将含(0.88g，3.38mmol，1.0当量)3-外型-(±)-降冰片氧基-4-甲氧基乙酰苯和(0.30g，3.29mmol，0.95当量)二羟乙酸单水合物的混合物加热至120℃2.2小时。将浅黄色熔融物冷却至60℃，加入2.0ml水。加入25滴浓NH4OH使其溶解。加入单水合肼(0.163g，3.29mmol，0.95当量)，并将反应混合物加热回流2小时。冷却反应混合物至室温，加水5ml，将混合物室温搅拌60小时。过滤生成的悬浮液，水洗，并风干，得0.87g，如黄色固体。进行硅胶柱层析分离，用5%CH3OH-CH2Cl2洗脱，随后自异丙醇-己烷中重结晶，得0.50g，49%，米色结晶。M.P.188-189℃。元素分析，以C18H2O3计算计算值C，69.21;H，6.45;N，8.95。实测值C，68.92;H，6.42;N，8.88。
实施例38
1-[4-[[3-二环-[2.2.1.5]庚-2-基氧)-4-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶将偶氮二甲酸二乙酯(59μl，0.380mmol，1.2当量)加入至含(90μg，0.317mmol，1.0当量)3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-三氟甲氧基苯甲醛、(78mg，0.348mmol，1.1当量)4-(2-甲基-1H-咪唑并[4.5-C]嘧啶-3-基)苯酚、(91mg，0.348g，1.1当量)三苯基膦和5ml无水四氢呋喃的室温混合物中。室温搅拌18小时后，反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释并用1N NaOH洗涤一次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得0.2g油状物。进行快速硅胶柱层析分离，用5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得85mg油状物，自醚/己烷中重结晶，得69mg，45%，白色结晶。M.P.140-141℃。元素分析，以C28H27F2N3O3计算计算值C，68.42;H，5.54;N，8.55。实测值C，68.56;H，5.38;N，8.53。
实施例411-[4-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]次乙基苯基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶向搅拌的(1.74g，3.13mmol，1.2当量)[[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]甲基]三苯基溴化鏻在20ml无水四氢呋喃中的-50℃悬浮液中加入(1.1ml，2.78mmol，1.1.当量)2.5M正丁基锂。在1小时期间让混合物升温至0℃，冷却至-78℃，并滴加(600mg，2.53mmol，1.0当量)4-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲醛于在20ml无水四氢呋喃中的溶液，历时10分钟。在18小时期间让反应混合物升温至室温，然后用10ml饱和NH4Cl溶液淬灭反应。将混合物倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得2g油状物。进行快速层析分离，用65%丙酮-己烷洗脱得403mg粗产物，自醚-己烷中重结晶，得305mg，36%顺式产物。反式产物用层析法分离，得476mg，自异丙醚中重结晶，得415mg，39%。顺式产物的M.P.123-125℃。反式产物的M.P.156-158℃。顺式产物元素分析以C27H27N3O2度算计算值C，76.21;H，6.40;N，9.87。实测值C，76.14;H，6.34;N，9.71。
实施例421-[4-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]乙基]苯基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶将1-[4-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]次乙基]苯基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶的顺、反式混合物(300mg，0.705mmol，1.0当量)和300mg 10% Pd/c的10ml四氢呋喃液和10ml甲醇置于Parr氢化装置中，在50psi H2压下室温振摇6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，进行硅胶柱层析分离用5%CH3OH-CH2Cl2洗脱得230mg透明油状物。自醚-己烷中重结晶得239mg，79%，白色结晶。M.P.123-125℃。元素分析，以C27H29N3O2计算计算值C，75.85;H，6.84;N，9.83。实测值C，75.83;H，6.74;N，9.65。
实施例431-[4-[[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲氧基苯基]-2-丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯将偶氮二甲酸二乙酯(201μl，1.28g，1.3当量)加入至含(320μg，0.986g，1.0当量)2-丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯、(269mg，1.08mmol，1.1当量)(±)-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇，(310mg，1.18mmol，1.2当量)三苯基膦和10ml无水四氢呋喃的室温混合物中。室温搅拌反应混合物18小时，用300ml乙酸乙酯稀释，用1N NaOH洗涤二次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得0.79油状物。进行硅胶柱层析分离，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，得298mg，54%，米色泡沫体。质谱以C34H38N2O5计算554.7。实测值554。
实施例441-[4-[[3-二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基-2-丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酸基本按实施例4的操作步骤，使(260mg，0.469mmol，1.0当量)1-[4-[[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，(2.3ml，2.3mmol，5.0当量)反应，得标题化合物178mg，70%，白色固体。M.P.209-211℃。元素分析，以C33H36N2O5计算计算值C，73.31;H，6.71;N，5.18。实测值C，72.92;H，6.74;N，4.94。
实施例451-[4-[[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-丁基-1H-咪唑[4，5-C]吡啶将偶氮二甲酸二乙酯(441μl，2.56mmol，1.2当量)加入至含(570mg，2.13mmol，1.0当量)4-[3H-咪唑并[4，5-b]-2-丁基吡啶]苯酚、(582mg，2.35mmol，1.1当量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇、(616mg，2.35mmol，1.1当量)三苯基膦和25ml四氢呋喃的室温混合物中。室温搅拌60小时后，用400ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N NaOH洗涤一次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩得1g油状物。进行硅胶柱层析分离。用5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，随后自醚/己烷中重结晶，得328mg，31%，固体。M.P.123-125℃。元素分析，以C31H35N3O3计算计算值C，74.97;H，6.90;N，8.46。实测值C，74.63;H，7.12;N，8.29。
实施例461-[4-[[3-二环[2.2.1]庚-2-基氧]-4-二氟甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-丁基-2H-咪唑并[4，5-C]吡啶使(±)-3-外型-降冰片氧基-4-二氟甲氧基苄醇与4-3H-咪唑并[4，5-b]-2-丁基吡啶酚反应，方法与实施例45类似，得到上述化合物。M.P.129-131℃。元素分析，以C31H33F2N3O3计算计算值C，69.78;H，6.23;N，7.82。实测值C，69.66;H，6.13;N，7.82。
实施例473-[4-[[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将偶氮二甲酸二乙酯(365μl，2.11mmol，1.2当量)加入至含(470mg，1.76mmol，1.0当量)4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)酚、(480mg，1.93mmol，1.1当量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇及(506mg，1.93mmol，1.0当量)三苯基膦在20ml无水四氢呋喃中的混合物中。室温搅拌60小时后，用400ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N NaOH洗涤二次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得0.8g油状物。进行硅胶柱层析分离，用60%乙酸乙酯洗脱，随后自醚/己烷中重结晶得195mg，24%棕褐色结晶。M.P.130-132℃。元素分析，以C31H35N3O3计算计算值C，以74.82;H，7.09;N，8.44。实测值C，74.44;H，7.23;N，8.30。
实施例483-[4-[[3-二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶使2-甲基-3-(4-羟苯基)-4-氮杂苯并咪唑与(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇反应，操作方法与实施例47类似，得标题化合物。M.P.72-75℃。元素分析，以C28H29N3O3计算计算值C，73.82;H，6.42;N，9.22。实测值C，73.12;H，6.34;N，8.86。
实施例491-[4-[[3-二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基-苯基]甲氧基]苯基-2-丁基-1H-苯并咪唑将偶氮二甲酸二乙酯(90μl，0.580mmol，1.2当量)加入至含(120mg，0.483mmol，1.0当量)2-丁基-3-(4-羟苯基)苯并咪唑、(126mg，0.507mmol，1.05当量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇、(139mg，0.531mmol，1.1当量)三苯基膦在10ml无水四氢呋喃中的混合物中。室温放置18小时后，用200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N NaOH洗涤二次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，真空浓缩，得0.2g油状物。进行硅胶柱层析分离，用40%乙酸乙酯/己烷洗脱，随后自醚/己烷中重结晶，得66mg，28%，白色结晶。M.P.134-136℃。元素分析，以C36H36N2O3计算计算值C，77.39;H，7.31;N，5.64。实测值C，77.08;H，6.94;N，5.43。
实施例504-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁氧基)苯基]苯甲酸向(2.9g，8.65mmol，1.0当量)1-甲氧基-2-(4-苯基-1-丁氧基)-4-溴苯的30ml无水THF的-78℃的溶液中加入(3.81ml，9.52mmol，1.1当量)2.5M正丁基锂。在-78℃搅拌15分钟后，将10.4ml，10.4mmol，1.2当量)1.0M ZnCl2的醚液加入，在35分钟期间让混合物升温至室温。将四(三苯基膦)钯(O)(500mg，0.43mmol，0.05当量)和(2.27g，8.65mmol，1.0当量)4-碘苯甲酸甲酯加入至反应物中，室温搅拌该混合物2.5小时。将反应混合物真空浓缩，用CHCl3共反萃，进行硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/己烷(0-10%)洗脱，得2.61g，76%，黄色固体。按实施例4的方法将酯水解，得标题化合物，M.P.178-179℃。元素分析，以C24H24O4计算计算值C，76.56;H，6.43。实测值C，76.06;H，5.92。
实施例732-[(4-甲氧基-4′-硝基[1，1′-联苯]-3-氧代基]二环[2.2.1]庚烷向搅拌的(2g，6.73mmol，1.0当量)(±)-1-甲氧基-2-外型-降冰片氧基-4-溴苯的50ml无水THF的-78℃溶液中加入2.96ml(7.40mmol，1.1当量)2.5M正丁基锂。在-78℃经过约45分钟后，加入(8.07ml，8.07mmol，1.2当量)1.0M ZnCl2的醚液，在30分钟期间让反应混合物升温至室温。将Pd(PPh3)4(389mg，0.34mmol，0.05当量)和1.67g，6.73mmol，1.0当量)1-硝基-4-碘苯先后加入，室温搅拌反应混合物30分钟。将混合物真空浓缩，硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/己烷(0-8%)洗脱，得1.32g，58%，黄色固体。M.P.134-135℃。
实施例744′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-[1，1′-联苯基]-4-四唑将(525mg，8.07mmol，1.2当量)NaH3的10ml水溶液加入至搅拌的(1.8ml，6.70mmol，1.0当量)Bu3SnCl的75ml醚溶液中。室温搅拌混合物45分钟后分层，水层用醚萃取。合并醚萃取液，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩得一透明，无色油状物，直接使用于下一步。
向(2.22g，6.7mmol，1.7当量)粗Bu3SnN3和50ml无水THF的混合物中加入(1.5g，4.04mmol，1.0当量)腈(见制备39)在50ml无水THF中的溶液。将反应混合物加热回流，搅拌4天。冷却该混合物，真空浓缩，进行硅胶柱层析分离，用己烷-乙酸乙酯-乙酸(75∶24∶1)洗脱，随后自乙酸乙酯-己烷中重结晶，得565mg，34%，米色固体。M.P.139-140℃。
实施例75
4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯氧基]苯甲酸向(1g，4.27mmol，1.0当量)3-(二环[2.2.1]庚-2-氧基)-4-甲氧苯酚和(0.63ml，4.27mmol，1.0当量)4-氟苯甲酸乙酯于在45ml的二甲基乙酰胺中的溶液中加入(708mg，5.12mmol，1.2当量)K2CO3。加热回流18小时后，将反应混合物冷却至室温，将其倒入75ml水中并用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得一深棕色油状物。进行硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯-己烷(0-15%)洗脱，得59mg，26%，浅黄色油状物。
将含(750mg，1.96mmol，1.0当量)的上述酯、10ml2N NaOH和20ml乙醇的混合物加热回流2小时。用50ml水稀释该混合物，酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得米色固体。自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得425mg，61%，白色结晶状固体。M.P.116-117℃。元素分析，以C21H22O5计算计算值C，71.16;H，6.27。实测值C，70.98;H，6.18。
实施例76N-[3′-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1，1′-联苯]-4-基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺和N，N-[3′-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基-[1，1′联苯]-4-基]-双(1，1，1-三氟二甲磺酰胺向(450mg，1.45mmol，1.0当量)3′-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧[1，1′-联苯]-4-氨基及(0.24ml，1.74mmol，1.2当量)三乙胺在6ml CH2Cl2中的-78℃混合物中滴加0.27ml(1.60mmol，1.0当量)三氟甲磺酸酐。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟后在0℃经历1.5小时。真空浓缩该混合物，用CHCl3共反萃二次后，进行硅胶层析分离，用乙酸乙酯-己烷(10%-30%)洗脱，得187mg，22%N，N-[3′-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1，1′-联苯]-4-基]-(1，1，1-三氟二甲磺酰胺和70mg，11%，N-[3′-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1，1′-联苯]-4-基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺。M.P.(二甲磺酰胺)146-147℃。M.P.(甲磺酰胺)138-139℃。元素分析(二甲磺酰胺)，以C22H21NO6S2F6计算计算值C，46.07;H，3.70;N，2.44。实测值C，46.21;H，3.63;N，2.51。
实施例77N-(3′-二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1， 1′-联苯]-4-基甲磺酰胺向搅拌的(525mg，1.70mmol，1.0当量)3′-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1，1′-联苯]-4-氨基在10ml无水CH2Cl2中的0℃溶液中先加入0.28ml三乙胺(2.03mmol，1.2当量)，再加入355mg(2.03mmol，1.2当量)甲磺酸酐。在0℃搅拌混合物10分钟，室温搅拌1小时，此时再加入200mg(1.1mmol，0.7当量)甲磺酸酐。室温再搅拌30分钟后，将反应混合物真空浓缩，用CHCl3反共萃二次，进行硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯-己烷(10-35%)洗脱，得700mg化合物。自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得650mg，98%，晶体。M.P.151-153℃。元素分析，以C21H25NO4S计算计算值C，65.08;H，6.51;N，3.61。实测值C，64.92;H，6.21;N，3.53。
实施例781-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯将(1.0g，5.71mmol，1.0当量)3-甲酯基吲哚、(2.2g，7.42mmol，1.3当量)(±)-1-甲氧基-2-外型-降冰片氧基-4-溴苯、(30.7mg，0.107mmol，0.2当量)溴化亚铜以及(866mg，6.27mmol，1.1当量)碳酸钾在15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至150℃24小时。冷却该反应混合物，用350ml乙酸乙酯和350ml水稀释，分层。水层用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得一浅棕色油状物。进行硅胶柱层析分离，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱得1.05g，47%，白色泡沫状固体。M.P.120-122℃。元素分析，以C24H25NO4计算计算值C，73.64;H，6.44;N，3.58。实测值C，73.70;H，6.37;N，3.59。
实施例791-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基]-1H-吲哚-3-甲酸将(0.85g，2.17mmol，1.0当量)1-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸及20ml 1N NaOH在50ml CH3OH中的混合物加热回流18小时。将反应混合物冷却，用150ml水稀释，酸化至pH1。滤出生成的白色沉啶，水洗并风干，得0.68g白色固体。自乙酸乙酯/己烷中，重结晶，得5.65mg，69%，白色粉末。M.P.203-205℃。元素分析，以C23H23NO4计算计算值C，73，64;H，6.44;N，3.58。实测值C，73.01;H，6.23;N，3.66。
实施例802-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-5-氟苯并噻唑将(440mg，2mmol)4-甲氧基-3-环戊氧基苯甲醛和(400mg，2.1mmol)2-巯基-5-氟苯胺盐酸盐的混合物在蒸汽浴上加热15分钟。将由此生成的稠厚的橙色油着物冷却，溶于5ml 10% FeCl3的甲醇液，搅拌过夜。用水稀释反应物，用CH2Cl2萃取。干燥CH2Cl2层，蒸发得760mg粗产物，用CH2Cl2在硅胶柱上纯化得500mg产物。自异丙醇重结晶，得140mg产物。M.P.96-97℃。元素分析，以C19H18O2NSF计算计算值C，66.45;H，5.28;N，4.08。实测值C，66.44;H，5.13;N，4.06。
实施例 81-82用与实施例80类似的操作方法，将适宜的醛与2-巯基-3-氨基吡啶反应，生成下式所示的下列化合物
实施例831-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸将(800mg，5.3mmol)环戊基溴、(1.6g，5.3mmol)1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及251mg 60%氢化钠在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却该反应物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯层，蒸发，得2g粗产物。用CH2Cl2在硅胶柱上纯化，得1.1g 1-(3-环戊基-4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。M.P.129-131℃。
将500mg上述甲酯在含有5ml 1N NaOH的20ml甲醇中的溶液在蒸汽浴上加热30分钟。将反应物冷却，真空除去甲醇。残留物用1N HCl酸化，滤出生成的固体，自甲醇中重结晶，得198mg产物。M.P.＞250℃。
实施例842-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]噁唑并[4，5-b]吡啶将500mg 2-N[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基羰基]氨基-3-羟基吡啶在15ml POCl3中的溶液加热回流20小时。蒸除多余的POCl3，粗产物，用CH2Cl2/甲醇在硅胶柱上层析纯化，得165mg，标题产物。M.P.108-109℃。
实施例852-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]噁唑并[5，4-b]嘧啶按照与实施例84类似的操作方法，将4-甲氧基-3-环戊氧基苯甲酰氯与2-羟基-3-氨基吡啶反应，得到标题化合物。M.P.141-142℃。元素分析，以C18H18N2O3计算计算值C，69.66;H，5.85;N，9.03。实测值C，69.51;H，5.76;N，8.90。
实施例862-[3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基]噻唑将130mg3-环戊氧基-4-甲氧基苯硫羰胺和100mg氯乙醛在15ml乙醇中的溶液加热回流6小时。蒸除挥发性成分，残余物用CH2Cl2在硅胶柱上纯化，得90mg产物。M.P.72-75℃。
实施例872-[3-环戊氧基-4-甲氧基苯基]-5-噻唑甲酸按照与实施例86类似的操作方法，将3-甲氧基-4-环戊氧基苯硫羰胺与氯代乙酯基乙醛反应，得到标题化合物的乙酯，将其在碱性条件下水解，得标题化合物。M.P.170-171℃。
实施例884-[3-(二环[2.2.1]庚-2-氧基-4-甲氧基苯基]-2-噻唑乙酸将(660mg，6.5mmol)4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基噻唑在THF中的溶液滴加至-78℃二异丙胺锂的THF溶液中。置于-78℃1小时后，将干燥CO2吹入反应娘2分钟。使反应娘升温至室湿，用稀HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯层并蒸发，得420mg产物。自己烷中重结晶，得290mg产物。M.P.190-191℃。
实施例894-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基-2-噻唑甲酸按照与实施例88类似的操作方法，将由制备例43制得的氯代酮与氨羰基甲酸乙酯反应，得标题化合物的乙酯，将其按实施例8的操作方法水解，得标题化合物。M.P.112-113℃。
实施例90
4-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]-2-噻唑胺按照与实施例88类似的操作方法，将制备例43制得的氯代酮与硫脲反应，得标题化合物。M.P.168-178℃。
实施例911-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶将205g 1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，4-C]吡啶、2.5g环戊基溴和665mg NaH在20mlDMF中的溶液在室温搅拌过夜。将反应娘倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，得1.4g粗产物。自CH2Cl2中重结晶，得574mg产物。M.P.66-68℃。
实施例921-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶按照与制备例44类似的操作方法，将3-羟基-4-甲氧基-N-[4-(3-氨基)吡啶基]苯胺与乙酸反应，接着再与实施例91类似的操作方法与环戊基溴反应，得标题化合物。M.P.144-145℃。
实施例931-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶按与制备例44类似的方法将3-羟基-4-甲氧基-N-[4-(3-氨基)吡啶基]苯胺与丙酸反应，随后与环戊基溴反应，按与实施例91类似的操作方法，得标题化合物。
实施例942-[3-[2-(3-吲哚氧基)]-4-甲氧基苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
A.3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧苯甲酸的制备向磁力搅拌下的3-[2-(3-吲哚氧基)]-4-甲氧基苯甲醛(3.0g，11.2mmol)在丙酮(50ml)中的溶液加入7ml2.67M Cr2O3在50%H2SO4水溶液中的溶液。此系放热反应，产生足够的热量使丙酮温和地回流，不需外部降温。室温搅拌过夜后，加入50ml水，在一蒸汽浴上使丙酮蒸发。滤出粗产物并先用1N HCl再用水洗涤。自异丙醚中重结晶，得1.9g米色结晶。M.P.189-191℃。
B.3-[2-吲哚氧基-4-甲氧苯甲酰氯的制备将0.50g 3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧基苯甲酸在10ml亚硫酰氯中的溶液加热回流1小时。减压除去挥发性物质，得暗粉红色固体，后者不经纯化即可直接用于下一步。
C.标题化合物的制备向磁力搅拌下的2，3-二氨基吡啶(1.8mmol)在无水吡啶(15ml)中的0℃的溶液中滴加3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧基苯甲酰氯的无水THF(10ml)溶液。1小时后将该混合物升温至室温，16小时后减压除去挥发性物质。将残留物悬浮于2.5ml水中，过滤，用水洗涤，得0.59g白色固体。M.P.226-228℃分解。
将上述酰胺悬浮于10ml磷酰氯中，加热回流1.5小时，此时该反应混合物呈均匀状。减压除去挥发性物质，将残留物悬浮于25ml饱和碳酸氢钠中，过滤，风干。柱层析后自乙醇中重结晶，得180mg米色结晶。M.P.206-208℃。元素分析，以C22H19D2N3计算C，73.93;H，5.36;N，11.76。实测值C，73.01;H，5.06;N，11.76。
实施例952-[3-[2-(3-吲哚氧基)]-4-甲氧基苯基]噻唑并[5，4-b]吡啶
A.3-氨基-2-硫代吡啶的制备将3-氨基-2-氯代吡啶(25g，190mmol)、硫氢化钠(58g，780mmol)和丙二醇(75ml)的混合物加热回流5小时。减压降反挥发性物质，将所得残留物溶于300ml水中，用AcOH酸化至pH5。将混合物搅拌1小时后，过滤得14.3g深棕色固体。自甲苯中重结晶，得深棕色针状物。M.P.131-132℃B.标题化合物制备向磁力搅拌下的3-氨基-2-硫代吡啶(0.22g)的在无水吡啶(15ml)中的0℃溶液滴加3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧基苯甲酰氯(0.50g)的无水THF(10ml)溶液。1小时后将该混合物升温至室温，16小时后减压除去挥发性物质。将残留物悬浮于25ml水中，过滤，用水洗涤，得0.60g金色固体。M.P.252-253℃分解。
将上述酰胺(0.58g，1.5mmol)和POCl3(10ml)加热回流。1.5小时后将该混合物缓慢倒入水中，冷却，用醚萃取。合并的有机液用MgSO4干燥，浓缩，得浅黄色结晶。自甲醇中重结晶得0.32g产物，为其HCl盐。将该盐溶于二氯甲烷，用1N NaOH洗涤，得一白色固体。自甲醇中重结晶得0.25g白色固体。M.P.159-160℃。元素分析，以C22H18O2N2S计算C，70.57;H，4.84;N，7.48。实测值;C，70.46;H，4.72;N，7.35。
实施例962-[3-[2-(3-吲哚氧基)]-4-甲氧基苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶A.3-氨基-2-吡啶酮的制备将3-硝基-2-吡啶酮(2.0g，14mmol)、10%Pd/C(0.20g)和甲醇(50ml)置于Parr振摇器上在45psi H2下振摇18小时后，将混合物过滤，浓缩，得1.3g浅粉红色固体。M.P.123125℃。
B.标题化合物的制备向磁力搅拌下的3-氨基-2-羟基吡啶(1.8mmol)在无水吡啶(15ml)中的0℃的溶液中滴加3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧苯甲酰氯的无水THF(10ml)溶液。1小时后将混合物升温至室温，16小时后减压除去挥发性物质。将残留物悬浮于25ml水中，过滤，用水洗涤，得0.57g白色固体。M.P.282-284℃(分解)。
将上述酰胺悬浮于10ml磷酰氯中，加热回流1.5小时，此时反应混合物呈均匀状。减压除去挥发性物质，将残留物悬浮于25ml饱和碳酸氢钠中，过滤，风干。标层析(硅胶)，1∶3EtOAc/己烷后得160mg白色固体。M.P.193-194℃。
实施例974′-甲氧基-3′-(4-苯基丁氧基)-(±)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺将(0.522g，1.38mmol)4-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁氧基)苯基]苯甲酸在无水二氯甲烷中的悬浮液用过量亚硫酰氯(0.505ml，6.93mmol)和催化量的无水DMF(3-5滴)进行处理。在氮气氛下将生成的透明溶液加热回流1小时。真空除去二氯甲烷，将生成的浅黄色固体残留物与外加的15ml无水二氯甲烷进行共沸蒸馏。将残留物溶于15ml无水CH2Cl2中，冷却至0℃(冰浴)，向混合物中直接吹入无水氨气约5分钟。随后在0℃再搅拌该反应娘1小时，然后用500ml乙酸乙酯和300ml水稀释该反应混合物。分离有机层，分别用1N HCl(2×350ml)、2N NaOH(2×350ml)、水(1×300ml)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得一白色固体。自乙酸乙酯-己烷中重结晶共得0.37g白色结晶。M.P.∶180-182℃。元素分析，以C24H25O3N计算计算值C，76.77;H，6.71;N，3.73。实测值C，76.93;H，6.71;N，3.73。

实施例105N-(2-甲苯基)磺酰基-4′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-(±)[1，1′-联苯]-4-甲酰胺在氢气氛下向4′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-(±)[1，1′-联苯]-4-甲酸(0.257g，0.658mmol)的10ml无水二氯甲烷溶液中加入二甲氨基吡啶(88.46mg，0.728mmol)、对-甲苯磺酰胺(0.122g，0.712mmol)和二环己基碳二亚胺(0.124g，0.6mmol)，将该反应混合物搅拌50小时。蒸除溶剂，将生成的固体与二氯甲烷二醚(1∶1)共研，此举还可使副产物DCU沉淀，滤出生成的沉淀。将母液浓缩后再与乙酸乙酯/醚(1∶1)共研三次，可使白色固体沉淀物再析出，然后将其滤出。将透明的滤液浓缩，使用二氯甲烷/甲醇为洗脱剂(95∶5)在硅胶柱上纯化。浓缩含有的产物的几个部分，共得0.37g白色泡沫状固体。自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得0.208g白色固体。M.P.97-100℃。
实施例1062-[3-[4-[4-甲氧苯基)丁氧基]-4-甲氧基苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸将3-[4-(4-甲氧苯基)丁氧基)-4-甲氧基苯甲醛(2.8g)和3，4-二氨基苯甲酸(1.48)在1小时内加热至120℃。在5×10cm硅胶板上将残余物进行层析分离，再自20ml甲醇中重结晶，得1.4g米色固体。M.P.∶167-169℃。MS/m/e 450(M++1)。元素分析，以C26H28O5N2计算C，69.62;H，6.29;N，6.24。实测值C，69.72;H，6.70;N，5.75。
实施例2124-(4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯基2-甲基苯并异羟肟酸将2-甲基-4-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯基]苯甲酸(0.13g，0.32mmol)在草酰氯(5ml)中的溶液在氮气下加热回流10分钟。减压浓缩该溶液，将残留物在25℃(0.05mm压力下)干燥。然后将残留物溶于无水THF(5ml)在0℃将其缓慢加入至盐酸羟胺(0.022g，0.32mmol)的吡啶溶液中。在约25℃搅拌约16小时后，减压除去挥发性物质，将残留物与1N HCl中搞成浆料。然后用乙酸乙酯萃取该混合物，合并的有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后减压浓缩，得一米色固体。自异丙醚(10ml)中重结晶，得0.055g标题化合物，为一米色固体。M.P.125-126℃，元素分析，以C26H29NO4计算C，74.43;H，6.97;N，3.34。实测值C，73.85;H，6.78;N，3.34。
实施例2132-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸将4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)-苯甲酸(5.0g，15.9mmol)的亚硫酰氯(20ml)溶液加热回流约1小时。减压浓缩该混合物，将残留物溶于无水THF(20ml)中，将其加入至搅拌的3，4-二氨基苯甲酸甲酯在吡啶(20ml)中的约0℃的溶液中。1小时后减压浓缩该混合物，加入1N HCl(50ml)。生成的混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得7.3g红色泡沫状物。
将上述泡沫状物悬浮于磷酰氯(50ml)中，将该混合物加热回流约1小时。将生成的匀质溶液减压浓缩;加入水(100ml)，用6NNaOH中和该混合物至pH7-8。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得6.81g棕褐色固体。
将上述固体溶于1∶1乙醇(45ml)和1N NaOH(45ml)的混合物中。回流搅拌1小时后减压浓缩该溶液，将其溶于水(200ml)中，用醚(50ml)萃取。用6N HCl酸化水层至pH1，过滤。沉淀自甲醇/异丙醇中重结晶，得4.4g标题化合物为棕褐色固体。
MP 204-206℃C;HNMR(250MHz，DMSO-d6)1.44-1.53(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.75-1.88(M，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，7.15-7.31(m，6H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87-7.97(M，3H)，8.21(s，1H).分析以C26H26N2O4·HCl计算C，66.88;H，5.83;N，6.00。实测值C，67.20;H，5.75;N，6.10。
实施例2144-[3-[4-(3，4-二甲苯基)-4-羟基]丁氧基-4-甲氧基]苯基-3-甲基苯甲酸用19mg(0.33mmol)KOH处理70mg(0.156mmol)由制备例51与所得的化合物在2ml甲醇中的溶液，室温搅拌该混合物3小时。再加入19mg KOH，继续搅拌约16小时。将该混合物加热至约50℃约0.5小时，蒸除/溶剂。用水稀释残留物，用1N HCl酸化，用EtOAC萃取。干燥(NaSO4)合并的萃取液，浓缩，得51mg泡沫状物。用EtOAc-己烷(1∶1)为洗脱剂进行快速层析分离纯化，得42mg(62%)标题化合物，为一泡沫状物(Rf 0.2 EtOAC-己烷，1∶1)。1H-NMRδ1.82-1.97(4H，m)，1.99(3H，s)，2.00(3H，s)，2.29(3H，s)，3.96(3H，s)，3.96-4.07(2H，m)4.6204.68(1H，m)，6.74-7.27(m，7H)，7.86(1H，d，J＝8)，7.92(1H，s)FAB MS(m/3)434(M+)，417，258。
实施例2154-[3-[(4-氨基苯基)丁氧基]-4-甲氧基]苯基-3-甲基苯甲酸将190mg(0.452mmol)得自制备例53的化合物在7mlMeOH和3ml水的混合物中的溶液用20.0mg(0.452mmol)NaOH处理，室温搅拌该混合物16小时。再加入20mg NaOH，继续搅拌24小时。部分蒸除混合物中的MeOH，残留物用6M HCl仔细中和。油状的沉淀物用EtOAc(3×50ml)萃取，合并萃取液，干燥(NaSO4)，蒸发至成一油状物。自己烷中重结晶得60mg(325)标题化合物。mp150-152℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.76-1.99(4H，m)，2.33(3H，s)，3.22(2H，t，J＝7)，3.89(3H，s)，4.06(2H，t.J＝5)，6.62-7.32(9H，m)，8.90(1H，d，J＝8)，7.99(1H，s).分析以C25H27O4N·1/2H2O计算C，72.44;H，6.81;N，3.38;实测值C，72.77;H，6.56 N，3.39。
制备例13-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛将偶氮二甲酸二异丙酯(7.8ml，39.5mmol，1.2当量)加至含(5.00g，32.9mmol，1.0当量)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(9.48g，36.1mmol，1.1当量)三苯基膦、(3.69g，32.9mmol，1.0当量)(±)-内型-降冰片醇和100ml无水四氢呋喃的25℃溶液中。回流6小时后，将该反应混合物倒入1升水中，用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯层，用水洗涤二次，1N NaOH洗涤一次，水洗涤一次及盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，干燥，得26.1g粗产物，进行硅胶柱层析分离，用20%乙酸乙酯-己烷洗脱，得5.68g，70%，黄色油状物。IR(cm-1)1680，1580，NMR(CDCl3)δ9.82(s，1H)，(d，1H).高分辨质谱(HRMS)246.1300。
制备例9酸双(2-甲氧基-5-溴苯基)酯将(8.26ml，160mmol，2.2当量)溴溶于10ml CHCl3，然后在室温将其在10分钟间滴加至碳酸双(2-甲氧基苯基)酯的60ml CHCl3液中。室温搅拌60分钟，然后将反应混合物过滤，沉淀物用CHCl3洗涤三次，己烷洗涤一次。沉淀物从CHCl3中重结晶得20.7g，66%，碳甲酸双(2-甲氧基-5-溴苯基)酯，为一白色棱晶。
制备例105-溴代愈创木酚将(20.7g，47.9mmol，1.0当量)碳酸双(2-甲氧基-5-溴苯基)酯在250ml甲醇和60ml(120mmol，2.5当量)2N NaOH中的悬浮液物加热回流2小时。冷却该反应混合物至高温，浓缩至体积约100ml，例入1升水中。用1N HCl调节pH。将酸性混合物移至一分液漏斗中，用醚萃取三次。合并醚萃取液，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩并干燥，得19.0g白色固体，自石油醚中重结晶，得17.63g 91%产率，白色棱晶。
制备例112-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)二环[2.2.1]庚烷将纯偶氮二甲酸二乙酯(1.4ml，8.87mmol，1.2当量)加入至含(1.50g，7.39mmol，1.0当量)5-溴愈创木酚、(2.13g，8.13mmol，1.1当量)三苯基膦、(0.829g，7.39mmol，1.0当量)S(-)内型-降冰片醇和25ml无水四氢呋喃的75℃溶液中。N2下室温搅拌18小时后，用350ml醚稀释反应混合物，用1N NaOH洗涤二次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，然后用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥，得黄色油状物，将其与约250ml 1∶1醚-己烷共研，以除去三苯基膦氧化物。滤液真空浓缩，进行硅胶柱层析，用10%乙酸乙酯-己烷洗脱得1.75g，80%产率的透明无色油状物。元素分析以C14H17O2Br计算计算值C，56.57;H，5.77%。实测值C，56.68;H，5.73%。

制备例194-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲醛将(5.00g，36.2mmol，1.0当量)3，4-二羟基苯甲醛溶于60ml1，4-二噁烷中，然后在室温将24ml水和36.2ml(72.4mmol，2.0当量)2N NaOH加入至上述溶液中。外部加热至70℃后，将氯代二氟甲烷吹入反应混合物50分钟，保持温度60-70℃。将其冷却至室温，直空浓缩，用1升水稀释，用1N HCl调节pH至5。将水层移至一分液漏斗中，用每份为30ml的乙酸乙酯萃取四次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥。将粗产物进行硅胶柱层析分离，用25%乙酸乙酯-己烷洗脱，得1.30g，19%，白色固体。元素分析以C8H6O3F2计算;计算值C，51.08;H，3.22。实测值C，51.10;H，3.14。NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(1H，t)，δ9.91(1H，s).M.P.82-83℃。
制备例203-(二氟甲氧基)-4-羟基苯甲醛标题化合物按制备例19的反应步骤制备。标题化合物通过柱层析自反应混合物中分离获得。
NMR(300MHz，CDCl3)δ6.61(1H，t)δ9.83(1H，s).
制备例213-二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-二氟甲氧基苯甲醛向搅抖的(3.28g，14.1mmol，1.0当量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-羟基苯甲醛在200ml 2N NaOH 10ml二噁烷中的70℃的溶液中吹入HCF2Cl气体。将反应混合物倒入400ml水中，酸化，用醚萃取二次。合并醚萃取液，用饱和NaHCO3液洗涤二次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩得4g粗产物。进行硅胶快速层析分离用15%乙酸乙酯-己烷洗脱得1.3g，33%，油状物。质谱(M+)282.NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s，δ1H)，δ6.64(t，1H).
制备例223-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-羟基苯甲醛将(500mg，2.03mmol，1.0当量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苯甲醛、(201mg，2.87mmol，1.4当量)甲硫醇钠在10ml无水DMF中的混合物在50-60℃加热2小时。将反应混合物倒入至150ml 0.5N HCl中，用醚萃取二次。合并醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤二次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，然后浓缩，得0.5g油状物。进行硅胶柱快速层析分离，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得320mg，72%，油状物。质谱(M+)232.NMR(300MHz，CDCl3)δ9.76(.1H).
制备例232-二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-[(甲硫基)甲基]苯酚将(9.00g，122mmol，5.0当量)甲硫醇钠、(600g，24.4mmol，1.0当量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苯甲醛在120ml无水二甲基甲酰胺中的溶液在N2下加热回流45分钟。冷却反应混合物，倒入500ml0.5N HCl中，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤四次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩合得6.85g棕色油状物。进行硅胶柱层析分离用10%乙酸乙酯-己烷洗脱得1.47g，26%，浅黄色油状物。元素分析以C15H20O2S计算计算值C，68，14;H，7.62;S，12.13。实测值C，68.10;H，7.28;S，12.38。M.P.75-77℃。
制备例243-(二环[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基-α-甲基苯甲醇将(108mg，2.59mmol，1.1当量)，硼氢化钠加至一搅拌的(675mg，2.59mmol，1.0当量)(±)-3-甲氧基-4-外型-降冰片氧基-乙酰基苯在15ml甲醇和15ml四氢呋喃中的溶液中。室温下经历2小时后，浓缩反应混合物，倒入200ml乙酸乙酯中，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得0.72g透明油状物。进行硅胶柱层析分离，用10%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得672mg，99%，透明油状物。质谱(M+)262。
制备例 25-28以类似于制备例24的方法使下列醛类反应，可得相应的醇类
制备例293-环戊基-4-甲氧基苯甲酸向搅拌的(5.0g，27mmol，1.0当量)香兰酸甲酯、(2.5ml，27mmol，1.0当量)环戊醇和(7.4g，28mmol，1.05当量)三苯基膦在40ml无水四氢呋喃中的溶液中加入(4.7ml，29.7mmol，1.1当量)偶氮二甲酸二乙酯。室温搅拌该反应混合物18小时，真空浓缩，进行快速层析分离，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱得7.0g，＞100%，油状物，3-甲氧基-4-环戊氧基苯酸甲酯。
将(7.0g 27mmol，1.0当量)3-甲氧基-4-环戊氧基苯甲酸甲酯、8ml(42mmol，1.5当量)5N NaOH和40ml MeOH的混合物回流3小时。浓缩该混合物至约20ml，倒入400ml水中(pH10)，用醚洗涤二次。将水层酸化至pH1，用醚萃取二次。合并醚萃取液，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩后得6g白色固体。自醚-己烷中重结晶得5.60g，88%，白色结晶。元素分析以C13H16O4计算计算值C，66.09;H，6.83。实测值C，66.20;H，6.64。
制备例303-环戊氧基-4-甲氧基苄基溴向搅拌的(4.4g，20mmol，1.0当量)3-环戊氧基-4-甲氧基苄醇在100ml无水四氢呋喃中的0℃的溶液中于10分钟内分批加入(9.2g，22mmol，1.0当量)二溴三苯基正膦。在0℃搅拌该反应娘1小时，在2小时期间让其升温至室温。将该混合物倒入400ml水中，用400ml醚萃取二次。合并醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，然后浓缩，得10g固体与10%醚-己烷共研后再次滤液浓缩，得约2g油状物。进行硅胶柱快速层析分离用1.5%乙酸乙酯-己烷洗脱，得2.17g，38%，油状物。
制备例31[3-(二环[2.2.1]庚-2-氧基)-4-甲氧基]甲基]三苯基，溴化鏻将(2.1g，7.36mmol，1.0当量)3-环戊氧基-4-甲氧基苄基溴、(1.93g，7.36mmol，1.0当量)三苯基膦在50ml无水甲苯中的混合物加热回流18小时。生成的悬浮液用50ml己烷稀释，冷却至0℃，过滤。滤液用己烷洗涤后干燥，得3.02g，73%，固体。M.P.∶228-230℃。
制备例321-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)-1-(3-苯丙基)环丙烷(a)2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)-5-苯基-1-戊烯的制备将Tebbe试剂(由双(环戊二烯基)二氯化钛和三甲基铝制得)(0.55M的30ml甲苯溶液)滴加至含(5-溴-2-甲氧苯基)-1-戊基丁酸酯、吡啶(0.25ml)、无水四氢呋喃(10ml)和无水甲苯(30ml)约0℃的溶液中。将反应混合物升至室温约2小时，用冷却至约0℃，用3N氢氧化钠(6ml)淬灭。放气停止后.加入醚，混合物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过一碱性氧化铝短柱进行层析分离，用25%石油醚/醚洗脱，得4.4g黄色油状物。质谱，以C18H19BrO2计算347.2。实测值347。
(b)标题化合物的制备将上述油状物(4.4g)溶于无水醚(8ml)中，分别用二碘甲烷(1.2ml)、锌-铜合金(0.9g)和碘(5mg)处理。加热回流约17小时后，将混合物过滤，固体用醚洗涤。合并的有机相用饱和的氯化铵水溶液、饱和的碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。进行硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯-己烷(0-10%)洗脱，得3.2g无色油状物。质谱以C19H21BrO2计算361.3。实测值362。
制备例33
3′-二环[2.2.1]庚-2-基氧-4′-甲氧基)-1，1′-联苯-4-胺在室温，40psi H2下将含(1.7g，5.01mmol，1.0当量)2-[(4-甲氧基-4′-硝基-[1，1′-联苯]-3-氧基]二环[2.2.1]庚烷、1.5g 10%Pd/c和1.00ml乙酸乙酯的混合物在Parr氢化装置上振摇10分钟。通过硅藻土将反应混合物过滤，真空浓缩，将残留物进行硅胶层析分离，得CH3OH-CH2Cl2(1%-21/2%)洗脱，1.45g，95%，白色蜡状固体。M.P.46-50℃。
制备例343-[3-二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-(二氟甲氧基)苯基]戊二酰胺将(3.40g，120mmol，1.0当量)3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧)-4-二氟甲氧基苯甲醛、334μl，3.37mmol，0.28当量)哌啶、(3.06g，36.0mmol，3.0当量)氰基乙酸和50ml无水吡啶的混合物加热回流17小时。冷却反应混合物至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合乙酸乙酯萃取液，用1N HCl洗涤二次，饱和NaHSO4洗涤一次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物进行硅胶层析，用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，得2.13g，51%，黄色油状物。元素分析以C19H20N2O2F2计算计算值C，65.87;H，5.82;N，8.09。实测值C，65.53;H，5.63;N，8.25。
将H2O2(250ml，30%，29.2mmol，5.0当量)滴加至含(2.02g，5.83mmol，1.0当量)2-[3-(二环[2.2.1]庚-2-氧代基)-4-二氟甲氧苯基]丙烷-1，3-二腈、1.67ml 10%NaHCO3水溶液、30ml丙酮和15ml水的0℃的混合物中。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物升温至室温，搅拌72小时。将反应混合物倒入550ml乙酸乙酯和400ml水中，搅拌1小时。二相分层，水层用乙酸乙酯萃取四次。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩，得2.0g白色固体。进行硅胶柱层析，用10% CH3OH-CH2Cl2洗脱得1.29g，58%，白色粉末。M.P.168-169℃。元素分析C19H24N2O4F计算计算值C，59.67;H，6.33;N，7.33;实测值C，59.60;H，5.99;N，7.11。
制备例352-丁基-1-(4-羟苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯将(1.5g，6.98mmol，1.0当量)3-硝基-4-氯苯甲酸甲酯和(760mg，6.98mmol，1.0当量)4-氨基苯酚在30ml无水DMF中的混合物加热回流18小时。将该混合物倒入300ml水中，酸化至pH5，用醚萃取一次。生成的淤渣经硅藻土过滤，分得滤液。水层用醚萃取，合并醚萃取液，用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得3.0g油状物。进行硅胶柱层析分离，用30%乙酸乙酯-己烷洗脱，得850mg，42%，暗红色胶状物。
将含(850mg，2.95mmol，1.0当量)4-[(4-羟苯基)氨基]-3-硝基萃甲酸甲酯850mg 10%Pd/c和40ml乙酸乙酯的混合物在40psi H2压下于Parr氢化装置上振摇3小时。将混合物经硅藻土过滤，浓缩，进行硅胶柱层析分离用40%乙酸乙酯/己烷洗脱得470mg，56%，米色固体。
将(436mg，1.69mmol，1.0当量)4-[4-羟苯基)氨基]-2-氨基苯甲酸甲酯和3ml戊酸酐的混合物加热回流3小时。冷却该反应混合物至室温，进行硅胶柱层析分离，用10%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得一油状物，将其溶于15ml MeOH，用5ml 1N NaOH处理1小时。将该混合物倒入300ml水中，酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩得0.6g油状物。进行硅胶柱快速层析分离，用21/2% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得345mg，63%，白色泡沫状物。质谱324.2。
制备例364-3H-咪唑并[4，5-b]-2-丁基吡啶苯酚将含(1.0g，4.33mmol，1.0当量)4-[(2-硝基-4-吡啶基)氨基]苯酚、500mg 10% Pd/c(于100ml四氢呋喃中)和100ml甲醇的混合物置于Parr氢化装置，在50psi H2压下振摇1小时。将反应混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩得1.01g，＞100%，棕褐色固体。
将900mg(4.47mmol，1.0当量)上述二胺在10ml戊酸酐中的混合物加热回流3小时。将反应混合物倒入150ml 0.5N HCl中，搅拌5分钟，用醚洗涤一次后用0.5N HCl萃取。合并酸性萃取液，碱化至pH10，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用0.5N NaOH洗涤一次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得1g油状物。进行硅胶柱层析分离，用5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得900mg，57%，油状物。
将(908mg，2.47mmol，1.0当量)4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸丁酯和6ml(6mmol，5.0当量)1N NaOH(于25ml甲醇中)的混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩至约10ml，倒入200ml水中，用醚萃取二次。中和水层，用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得1g固体。进行硅胶柱层析分离，用10%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得590mg，89%，白色固体。M.P.161-163℃。
制备例374-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯酚将(3.5g，22mmol，1.0当量)2-氯-3-硝基-吡啶、(3.65g，22mmol，1.0当量)KI、(1.85g，22mmol，1.0当量)NaHCO3、(2.40g，22mmol，1.0当量)4-氨基苯酚和25ml无水DMF的混合物加热回流18小时。将混合物倒入400ml水中，中和至pH7，用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用5%Na2S2O3洗涤二次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得4.8g黑色固体。进行硅胶柱快速层析，用50%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，随后自懵丙醚/CH2Cl2中重结晶，得3.7g，73%，橙红色固体。
将(3.6g，15.6mmol，1.0当量)硝基吡啶0.9g 10% Pd/c(于50ml四氢呋喃中)和50ml甲醇的混合物置于Parr氢化装置，在50psi H2压下振摇1小时。将混合物经硅藻土过滤，真空浓缩(4g紫色固体)，进行硅胶柱快速层析分离，用10% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得3.5g固体。将其与乙酸乙酯共研，得3.0g，96%，粉红色固体。
将(1.0g，4.97mmol，1.0当量)4-[(3-氨基-2-吡啶基)氨基]苯酚于25ml戊酸酐中的混合物加热回流8小时。冷却反应混合物，倒入150ml0.5N HCl中，搅拌10分钟，用醚萃取二次。合并醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤3次，水洗涤一次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得一油状物。将该油状物溶于100ml甲醇中，用60ml 2N NaOH处理，室温搅拌1小时。浓缩该混合物，倒入200ml水中，用醚洗涤二次。中和水层，用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩得0.7g固体。进行硅胶柱层析，用10%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得510ml，38%，固体。M.P.∶268-269℃。
制备例382-丁基-3-(4-羟苯基)苯并咪唑将(8.0g，51mmol，1.0当量)1-氯-2-硝基苯、(5.54g，51mmol，1.0当量)4-氨基苯酚和40ml无水二甲基亚砜的混合物加热回流18小时。冷却反应混合物，倒入400ml 0.1N HCl和400ml乙酸乙酯中，搅拌，经硅藻土过滤。滤液分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液。用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得8g黑色油状物。进行硅胶柱层析分离，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得1.63g，14%，红色固体。
将(1.6g，6.89mmol，1.0当量)4-N-(2-硝基苯基)氨基苯酚和800mg 10% Pd/c(于100ml乙酸乙酯中)的混合物置于Parr氢化装置，在50psi H2压下振摇3小时。混合物经硅藻土过滤，真空浓缩，进行硅胶柱层析分离，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得1.3g，94%，橙黄色固体。将(600mg，3.00mmol，1.0当量)4-N-(2-氨基苯基)氨基苯酚和10ml戊酸酐的混合物加热回流18小时。将混合物溶于50ml甲醇中，用2N NaOH碱化至pH10，室温搅拌1小时。然后中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤二次，盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，浓缩，得1g油状物。进行硅胶柱层析分离，用21/2% CH3OH-CH2Cl2洗脱，得124mg，16%，固体。M.P.192-194℃。
制备例394′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-[1，1′-联苯]-4-腈向(1.4g，4.01mmol，1.0当量)(±)-1-甲氧-2-外型-降冰片氧基)-4-溴苯的-78℃的40ml无水THF溶液中滴加1.76ml(4.4mmol，1.1当量)2.5M正丁基锂。在-78℃搅拌40分钟后，加入(4.81ml，4.81mmol，1.2当量)1.0M ZnCl2的醚液，在30分钟期间让混合物升温至室温。加入Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol 0.05当量)和(918mg，4.01mmol，1.0当量)4-碘苯腈，室温搅拌混合物2小时。真空浓缩该混合物，进行硅胶柱层析分离，用醚-己烷(5-30%)洗脱，得1.1g，74%，4′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-[1，1′-联苯基]-4-腈。NMR(250MHZ，CDCl3)7.70(2H，m);7.59(2H，m);7.17(7H，m);6.96(1H，m);4.42(1H，m);3.90(3H，s);1.35(3H，d J＝6.1Hz)。
制备例401-(3-羟基-4-甲氧苯基)-1H苯并咪唑-5-甲酸甲酯将(10g，74.5mmol)5-氨基-2-甲氧基苯酚、(13.3g，62mmol)3-硝基-4-氯代苯甲酸甲酯和50ml吡啶的混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发性物质后将残留物溶于乙酸乙酯中，用HCl稀释后，用MgSO4干燥，蒸发，得12.7g粗产物，将其与CH2Cl2共研并过滤，得3.98纯化的4-N(4-甲氧基-3-羟苯基)氨基-3-硝基苯。
置3.9g上述硝基化合物的75ml甲醇溶液和50ml THF和400mg 10%Pd/c在Parr振摇器中，在40psi H2压下振摇5小时。滤除催化剂后，将溶剂真空蒸发。产物4-N(4-甲氧基-3-羟苯基氨基-3-氨基苯甲酸甲酯(3.4g)无需纯化即可被使用。
将3.4g上述胺、900mg甲酸乙酯和25ml甲酸的混合物在100℃加热过夜。真空蒸除溶剂，得1.6g标题产物。
制备例412-N[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基羰基]氨基-3-羟基吡啶将(1.2g，5mmol)4-甲氧基-3-环戊氧基苯甲酸和25ml亚硫酰氯加热回流30分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，所得的酰氯无需纯化即可被使用。
将上述的粗酰氯溶于THF中，加至600g 2-氨基-3-羟基吡啶在5ml吡啶中的0℃的溶液中。在0℃搅拌2小时后，让反应物在室温搅拌过夜。蒸除挥发性物质后，将残留物与水共研;过滤，得1.4g所需的酰氨。M.P.165-166℃。
制备例423-环-戊氧基-4-甲氧基苯硫酰胺以类似于制备例41的方法，将4-甲氧基-3-环戊氧基苯甲酸转化成其酰氯。
将酰氯(500mg)溶于10ml THF后滴加至氢氧化铵的0℃的水溶液中。30分钟后用乙酸乙酯萃取反应物。干燥乙酸乙酯层，蒸发，得420mg产物。M.P.167-168℃。
400mg酰氨和413mg Lawesson′s试剂(在20ml甲苯中)的混合物加热回流1小时。蒸去挥发性物质，残留物在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2/甲醇洗脱，得220mg产物。M.P.145-147℃。
制备例434-[3-(二环[2.2.1]庚-2-氧代基)-4-甲氧苯基]-2-甲基噻唑使用制备剂41的方法，将4-甲氧-3-降冰片氧基苯甲酸转化成相应的酰氯。
向6.9g酰氯的50ml醚溶液中滴加2当量重氮甲烷的醚溶液。通过加入过量的HCl(g)将生成的重氮酮转化成氯甲基酮。蒸去挥发性物质后，得3.5g氯甲基酮，它无需纯化即可被使用。
将294g氯甲基酮和120mg硫代乙酰胺在5ml DMF中的溶液在蒸汽溶上加热8小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯层，蒸发后，得260mg粗产物。在硅胶柱上纯化用CH2Cl2/乙酸乙酯洗脱，得90mg标题产物，M.P.81-82℃。
制备例441-(3-羟基-4-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶将5.7g 3-硝基-4-氯吡啶、3g NaHCO3、5g 5-氨基-2-甲氧苯酚和100ml乙醇的混合物室温搅拌过夜。蒸去乙醇后，将残留物与热THF搞成淤浆以溶解产物。蒸去THF，得8.7g硝基产物，无需纯化即可被使用。
用H2和Pd/c将上述硝基化合物(8.7g)在Parr振摇器上还原5分钟。反应物经硅藻土过滤，蒸发，得8.2g胺化合物。
将2.7g以上所提的氨基吡啶在含1.7g甲酸乙酯的75ml甲酸中的溶液于100℃加热8小时。蒸去挥发性物质，在100℃用含NaOH的甲醇液处理2小时。冷却反应物，用1N HCl调节至pH7.0。滤出生成的固体，干燥，得2.05g产物。M.P.231-233℃。
制备例451-(5-溴代-2-甲氧基苯氧基)-5-(4-氟苯基)戊烷(a)6-(4-氟苯基)-1-己烷的制备将6-溴-1-己烯(10g)、镁(1.5g)和碘乙烷(1滴)于无水THF中的悬浮液加热回流直至所有的镁溶解。冷却生成的Grignard试剂至约0℃，用1M ZnCl2的醚(67ml)溶液处理，30分钟后使混合物升温至室温。将四(三苯基膦)钯(O)(3.5g)和4-溴氟苯(6.73ml)加至反应物中，钭该混合物加热回流1小时。冷却该混合物至室温，真空浓缩，用己烷稀释，过滤后再真空浓缩一次。进行硅胶柱层析分离，用醚-己烷(0-5%)洗脱，得5g无色油状物。
(b)5-(4-氟代苯基)戊醛的制备将上述油状物(2.5g)溶于1∶9甲醇-二氟甲烷(50ml)中，冷却至约-78℃，用臭氧处理直至混合物变成兰色。此时停止加入臭氧，用氮气洗涤混合物。加入三苯基膦(5g)，将混合物置于室温24小时。真空浓缩反应混合物，用醚稀释，过滤后再真空浓缩一次。进行硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯-己烷(10-20%)洗脱，得1.3g醛，为无色油状物。
(c)5-(4-氟代苯基)戊醇的制备将上述醛(1.3g)溶于在约0℃的甲醇(20ml)中，用硼氢化钠(1.0g)处理。10分钟后将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用醚萃取。合并的有机相先后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤真空浓缩。滤液经硅胶柱层析得1.2g无色油状物。
(d)标题化合物的制备如在制备例11中那样，自5-溴愈创木酚和5-(40氟苯基)戊醇制备1-(5-溴代-2-甲氧基苯氧基)-5-(4-氟代苯基)戊烷。M.P.46-47℃。
制备例461-(5-溴-2-甲氧基苯氧基-4-(4-氟苯氧基)丁烷(a)4-(4-氟苯氧基)-1-丁烯的制备将4-溴-1-丁烯(4.0g)4-氟苯酚(3.0g)、K2CO3(3.8g)和丙酮(75ml)的溶液在16小时期间进行，回流加热。然后真空浓缩，用醚稀释，先后用水和1N NaOH洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶柱层析分离，用25%乙酸乙酯-己烷洗脱，得1.6g无色油状物。
(b)1-溴-4-(4-氟苯氧基)丁烷的制备使用冰浴将HBr吹入含上述油状物(1.6g)、过氧苯甲酸(0.136g)和石油醚(60ml)的混合物中。30分钟后用氮气洗涤该系统，用石油醚(50ml)稀释，用饱和NaHCO3(水)和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯-己烷(5-10%)洗脱，得2.08g无色油状物。
(c)标题化合物的制备在约80℃将上述油状物(2.08g)、5-溴愈创木酚(1.71g)、K2CO3(3.5g)和DMF(35ml)的混合物搅拌3小时。冷却该混合物至室温，倒入水(250ml)中，用20%乙酸乙酯-己烷苯取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥后真空浓缩。进行硅胶柱层析分离，用25%乙酸乙酯-己烷洗脱，得2.27g白色结晶。M.P.44-47℃。
制备例474-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯甲酸在10分钟期间向磁力搅拌的4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯甲醛(9.90g，33.2mmol)和2-甲基-2-丁烯(56.2ml，530mmol)在叔丁醇(300ml)中的溶液加入氯酸钠(24.0g)和单碱式磷酸钠(24.0g)的水(200ml)溶液。剧烈搅拌30分钟后，减压浓缩该混合物，用6N HCl酸化至pH2。滤出沉淀物，干燥，得9.4g白色固体，MSm/z[M+]314。
制备例484-[(5-溴-2-甲氧基)苯氧基]丁酸乙酯将15.0g(0.0740mol)2-甲氧基-4-溴苯酚、17.4(0.0890mol)4-溴丁酸乙酯、20.5g(0.148molK2CO3和200ml DMF的混合物在约80℃持续搅拌16小时。合并的醚萃取液用盐水(1×300ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得26.0g橙色油状物。进行快速层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱，得19.7g(84%)标题化合物，为一透明油状物(R10.5 EtOAc-己烷，3∶7).H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.09-2.18(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7)，3.82(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7)，4.13(2H，q，J＝7)，6.72(1H，d，J＝8)，6.97-7.08(2H，m).
制备例494-[5-溴-2-甲氧基)苯氧基]丁醛将1.50g(4.72mmol)得自制备例48的化合物在15ml无水THF中的溶液冷却至-78℃，滴加7.08ml(7.08mmol)1.0M二异丁基氢化铝的己烷溶液加以处理，其加入速度应保持在不使反应温度升高至超过-60℃。继续搅拌0.5小时，滴加5ml甲醇。放热平息后，加入25ml 1N HCl，让混合物升温至室温。蒸除THF和甲醇，残留物用150ml 1N HCl稀释，用EtOAc(2×100ml)萃取。合并的萃取液用饱和的NaHCO3液(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发后得1.25g透明油状物。进行快速层析纯化，用EtOAc-己烷(3∶7)洗脱，得523mg(41%)标题化合物，为一透明油状物(Rf0.5 EtOAc-己烷，1∶1).H-NMRδ2.10-2.20(2H，m)，2.68(2H，t，J＝6)，3.80(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6)，6.71(1H，d，J＝9)，6.95-7.04(2H，m)，9.82(1H，s).
制备例504-(5-溴-2-甲氧基)苯氧基-1-(3，4-二甲基)苯基-1-丁醇将176mg(0.952mmol)4-溴-邻二甲苯的5ml无水THF溶液冷却至约-78℃，滴加0.322ml(0.805mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液加以处理。放热平息后，再搅拌10分钟，加入200mg(0.732mmol)制备例49中的化合物在5mlTHF中的溶液。再搅拌混合物20分钟，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。升温至室温后，蒸除THF，残留物用100ml水稀释，用EtOAc(2×100ml)萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，蒸发后得400mg透明油状物。进行快速层析纯化，用EtOAc-己烷(3∶7)洗脱，得172mg(62%)标题化合物，为一油状物(Rf0.4 EtOAc-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.87(4H，m)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，3.89(3H，s)，3.96-4.01(2H，m)，4.60-4.69(1H，m)，6.66(1H，d，J＝9)，6.87-7.08(5H，m).
制备例514-甲酯基-2-甲苯基硼酸在约0.5小时期间，向50.0g(0.232mol)4-溴-3-甲基苯甲酸在500ml无水THF中的约-78℃的溶液中滴加300ml(0.511mol)2.5M正丁基锂的己烷溶液。在约-78℃搅拌20分钟后，滴加6.40g(0.278mol)三个基硼烷。在约-78℃再搅拌3小时，除去冷浴，仔细地加入500ml 1N HCl。室温搅拌该混合物16小时，分离有机层。水层用EtOAc(2×500ml)萃取，合并的有机萃取液用Na2SO3干燥后加以蒸发。残留物与己烷共研，滤除16g白色固体。母液浓缩后进行快速层析纯化，用EtOAc-己烷(3∶7-1∶1)洗脱，得4.00g粗4-羰基-2-甲苯基硼酸;(Rf0.1EtOAc-己烷，1∶1)。将其溶于60ml亚硫酰氯中回流1小时。减压蒸除过量的亚硫酰氯后，油状残留物用100ml甲醇稀释。室温搅拌该混合物约16小时后，蒸除甲醇。残留物进行快速柱层析纯化用EtOAc-己烷(3∶7-1∶1)洗脱，得2.35g(4%)标题化合物，为一白色固体(Rf0.35EtOAc-己烷;1∶1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(3H，s)，3.81(3H，s)，7.66-7.72(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8).
制备例524-[3-[4-(3，4-二甲苯基)-4-羟基]丁氧基-4-甲氧基]苯基-3-甲基苯甲酸甲酯向170mg(0.448mmol)制备例49中所得的化合物的4ml甲苯溶液中加入17mg四(三苯基膦)钯，82mg(0.448mmol)制备例51中的化合物的2ml EtOH溶液，和0.670ml饱和Na2CO3水溶液。将生成的混合物加热回流约4小时。部分蒸除混合物中的甲苯和乙醇，残留物用EtOAc稀释后用水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，蒸发后得228mg棕色油状物。进行快速柱层析纯化，用EtOAc-己烷(3∶7)洗脱，得72mg(36%)标题化合物，为一泡沫状物(Rf0.45EtOAc-己烷1∶1)，1H-NMRδ1.82-1.97(4H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.87(3H，s)，3.90(3H，s)，3.97-4.08(2H，m)，4.63-4.72(1H，m)，6.73-7.25(6H，m)，7.82(1H，d，J＝8)，7.88(1H，s).
制备例534-溴-4-甲氧基-3-[(4-氨基苯基)丁氧基]苯将298mg(1.09mmol)制备例49中的化合物、11mg(1.20mmol)苯胺和5ml MeOH的混合物在室温搅拌1小时。冷却该混合物至约0℃，用46mg(1.22mmol)NaBH4处理。在约0℃搅拌2小时后，加入过量的1N HCl，部分蒸除过量的MeOH。用EtOAc将残留盖没，碱化水层至pH8。分离有机层，并与水层的二次EtOAc萃取液合并。合并后有机萃取液用Na2SO4干燥，蒸发后得一油状物，进行快速柱层析纯化，用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱，得135mg(35%)标题化合物，为一油状物(Rf0.4 EtOAc-己烷，3∶7).H-NMEδ;1.77-1.94(4H，m)，3.19(2H，t，J＝6)，3.81(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6)，6.58-7.16(8H，m).
制备例544-[3-[(4-氨基苯基)丁氧基]-4-甲氧基]苯基-3-甲基苯甲酸甲酯按制备例52的同样操作，使1.88mg(0.536mmol)制备例53中的化合物与109mg(0.590mmol)制备例51中的化合物偶合，得193mg(86%)标题化合物。进行快速柱层析纯化，用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱。1H-NMRδ1.80-2.02(4H，m)，2.32(3H，s)，3.21(2H，t，J＝7)，3.91(s，3H)，4.06(2H，t，J＝6)，6.60-7.30(9H，m)，7.87(1H，d，J＝8)，7.93(1H，s).
权利要求
1.一种下式化合物
其外消旋-非对映异构混合物及光学异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1选自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2选自(C1～C6)烷基，烷氧基部分具有3-7个碳且烷基部分具有2-4个碳的烷氧烷基，烷基部分具有2-6个碳的苯氧烷基，(C3～C7)环烷基，(C6～C9)多环烷基，烷基部分具有1-8个碳的苯烷基，烷基部分具有2-6个碳且氨基可由(C1～C6)烷基和2，3-二氢化茚基任意取代的苯氨烷基，其中所述的烷基、苯氧烷基、环烷基、多环烷基、苯烷基及2，3-二氢化茚基中的烷基部分可任意地由一至多个氟原子、-OH或(C1～C4)烷氧基所取代，并且所述的苯烷基、苯氧烷基及2，3-二氢化茚基的烷基部分可任意地由(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基或卤素所取代；A和B分别选自一个共价键，任意取代的(C1～C5)亚烷基，任意取代的(C2～C5)链烯基以及任意取代的亚苯基，其中所述的任意取代的亚烷基可被单取代，并且每个取代基选自氧代基、(C1～C4)烷氧基、CO2R6和羟基，所述的任意取代的链烯基可以由(C1～C4)烷氧基或CO2R6单取代，并且所述的任意取代的亚苯基可由(C1～C4)烷氧基、CO2R6或羟基单取代，其中R6是氢或(C1～C4)烷基；Y选自一个共价键、O、NR6及S，其中R6定义如上；Z选自下列基团
其中Q1，Q2，Q3和Q4分别是N，CH或，当也与B、C键合时条件是Q1、Q2、Q3和Q4中至少两个不是N；X选自O、NR4和S；以及X1，X2，X3和X4分别选自O、NR4、S、C=O、CH2以及，当也与B、CH键合时；b是1-2的整数；e是1-3的整数；g是1-4的整数；j是1-5的整数；m是1-7的整数；每一R3分别选自氢、卤素、(C1～C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1～C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羟基、CN、SO3H、烷基部分具有1-4个碳的苯烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2及NHSO2R8，每次出现的R4分别选自氢、(C1～C6)烷基、任意取代有(C1～C4)烷基或卤素的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3～C7)环烷基、烷基部分具有1-4个碳的苯烷基以及二烷氨基部分，共有5个碳且烷基部分具有2-5个碳的二烷氨基烷基，其中R6定义如上，每次出现的R5选自氢、(C1～C6)烷基、(C3～C7)环烷基、烷基部分具有1-4个碳的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基以及噁唑基，或者R4R5通过与它们相接的氮联在一起以形成一个任意取代的饱和或不饱和5-或6-元环，饱和或不饱和6-元杂环含有二个杂原子，或由氟任意取代的喹啉环，其中所述的任意取代的饱和或不饱和5-或6-元环可以是单或双取代的，并且每个取代基分别选自具有1-4个碳的烷基、CO2R7(其中R7定义如下)、CONH2、CON(CH3)2、氧代基、羟基、NH2及N(CH3)2，并且所述含有二个杂原子的饱和或未饱和6-元杂环所含的第二杂原子选自O、S、NH、NCH3、NCOCH2，及NCH2Ph；每次出现的R7分别选自氢和(C1～C4)烷基；并且R8选自(C1～C6)烷基、(C3～C7)环烷基、苯基以及在烷基部分具有1-4个碳的苯烷基；条件是当R1是甲基或乙基；R2是(C7～C9)多环烷基或2，3-二氢化茚基；A、B和Y是共价键；X是N；且R3是氢；那么Z不是
进一步的条件是当R1是甲基或乙基；R2是(C7～C9)多环烷基或2，3-二氢化茚基；A、B和Y是共价键；Q1、Q2、Q3和Q4是CH或，当与B、C键合；且R3是氢；那么Z不是
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R1选自甲基和二氟甲基;R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基、烷基部分具有1-8个碳的苯烷基以及烷基部分具有2-6个碳的苯氧烷基;A选自共价键、(C1～C5)亚烷基和(C2～C5)链烯基;B选自共价键、任意由(C1～C4)烷氧基取代的亚苯基、(C1～C5)亚烷基和(C2～C5)链烯基;Y选自共价键、O和NR6;Z选自
每个R3分别选自氢、卤素、(C1～C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1～C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、硝基、羟基、N(SO2R8)2及NHSO2R8，其中每次出现的R4选自氢和(C1～C6)烷基，R5选自氢和(C1～C6)烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中R2选自(C3～C7)环烷基、(C6～C9)多环烷基及烷基部分具有1-8碳的苯烷基;A选自共价键和亚甲基;B选自共价键、亚甲基和亚苯基;Y选自共价键和O;Z选自
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中A、B和Y是共价键;Z是
5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中A、B和Y是一个共价键;Z选自
6.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中A是亚甲基;B是共价键;Y是O;以及Z是
7.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于其中A是亚甲基;B和Y是一共价键;以及Z是
8.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于其中A是亚甲基;B是亚苯基;Y是O;以及Z选自
9.一种药物组合物，其特征在于其中包括一定量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂和载体。
10.一种对所需要的哺乳动物中的磷酸二酯酶Ⅳ进行抑制的方法，其特征在于包括对所述哺乳动物施用抑制磷酸二酯酶有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种治疗哺乳动物体内炎症的方法，其特征在于包括对所述的哺乳动物施用如权利要求1所述的抗炎有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗哺乳动物的AIDS、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻滞性肺部疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎或休克的方法，其特征在于包括对所述的哺乳动物施用有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型的选择性抑制剂4-取代儿茶酚二醚化合物。本发明的化合物用于抑制PDEIV以及治疗艾滋病、哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻滞性呼吸道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和其它炎症疾病。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。
文档编号C07D471/04GK1094028SQ9311277
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月2日 优先权日1992年12月2日
发明者A·J·迪普朗特, J·F·埃格拉, A·马法特, H·马萨姆 申请人:弗埃塞股份有限公司