专利名称：新型n-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯、其制造方法及含有这种化合物的药物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及下面一般结构式(Ⅰ)的新型N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯。
式中，R为-O-CH2CH＝CH-CH2CH，-OCH(CH3)-CH(OH)CH3或者
以下面结构式(Ⅱ)所表示的N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸，其一般名称为1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)，现在作为消炎镇痛剂来使用。但是，象消炎痛，1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸那样的吲哚系列的消炎镇痛剂，由于象形成胃溃疡等那样的胃肠障碍过甚，所以，是存在问题的，由于这样的副作用，因而，在使用上受到了限制。
因此，为了减轻吲哚乙酸消炎镇痛剂所形成的胃肠障碍，人们不断地进行了很多的研究工作。
本发明者们，为了解决这样的问题，通过长期研究的结果，开发了药效与1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸没有什么大的差异，而胃肠障碍大幅度减轻的上述一般结构式(Ⅰ)的化合物，从而完成了本发明。
因而，本发明的目的，是提供上述一般结构式(Ⅰ)的化合物。
本发明的其它目的，是提供上述一般结构式(Ⅰ)的化合物的制造方法。
本发明的另外一个目的，是提供含有以上述一般式(Ⅰ)的化合物为有效成分的药物学制剂。
本发明的上述一般结构式(Ⅰ)的化合物，是使下面的结构式(Ⅱ)的N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸或其衍生物，与以下面的结构式(Ⅲ)所表示的化合物进行反应来制造的，其反应式如下。
式中，R为-O-CH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(OH)CH3或者
本发明的化合物1，化合物2及化合物3的合成反应式如下所示。
对于以结构式(Ⅱ)所表示的1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)的反应衍生物来说，可以举出的有酰(基)氯、酸酐、混合酐、活性酯、活性酰胺等物质。
对于酰(基)氯来说，是象酰(基)氯、酰(基)溴、酰(基)碘化物等那样的通常的酰(基)卤化物。
对于酸酐来说，可以举出的有象乙酸酐那样的低级脂肪酸的酐。
对于活性酰胺来说，可以举出的有象羟基苯并三唑那样的酰胺。
本发明最好是在对反应不产生影响的下面所列出的普通惰性有机溶剂中进行，这些溶剂包括象二甲基酯、二乙基酯等那样的低级酯，象四氢呋喃、二噁烷等那样的环状酯，象苯、甲苯、二甲苯等那样的芳香属烃，象三氯甲烷、二氯甲烷等那样的卤代烃。
在与结构式(Ⅱ)的化合物进行反应的场合，也可以使其在象环己基碳二酰亚胺等那样的普通的缩合剂的存在下进行反应。
在与象结构式(Ⅱ)的化合物的酰(基)氯那样的活性衍生物进行反应的场合，为了去除所产生的副产物卤化氢，作为酸性溶体，最好使其在象碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐那样的无机碱类或象三甲基胺、吡啶等那样脂肪族或芳香族有机胺的存在下进行。
反应在摄氏10至100度温度下进行，最好是在低于所使用的溶剂的沸点的温度下进行。
反应后，用化学合成方法，采用通常所用的中和、萃取、洗涤、干燥、浓缩以及必要时通过色谱法的精制来进行处理。
本发明的化合物，所以制成普通的制剂形态来进行投药、这些形态包括片剂、胶囊剂、糖浆剂、水剂、注射剂、湿布剂、软膏剂等那样的普通制剂形态，而这些剂形是通过与使用于普通药剂学的普通赋形剂或辅助剂一起来形成的、通常使用于药物学上的剂形。
本发明的化合物，根据患者的状态、年令、性别等情况的不同，其使用量也有所不同，但一般来说，可以将50-2000毫克的量，每天分成1次至数次来用。
另外，本发明的化合物，也可以与其它各种有效药物同时使用。
下面，通过实施例来详细地说明本发明。在本说明书及实施例中，全部温度均为摄氏温度。
实施例1O-(4-羟基-2-丁烯)-N-肉桂酰棋-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物1)的合成将28克1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)加入到500毫升的苯中，使其溶解后，再添加22毫升草酰氯化物，然后再经过三个小时回流后使溶剂蒸发，来制造1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸的氯化物。将所制得的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氢呋喃中，然后滴加12.8毫升1，4-丁烯二醇。加入11毫升吡啶后，去除所生成的沉淀物，放置一天后进行浓缩，从而完全去除吡啶。将经浓缩的浓缩液溶解到三氯甲烷中，用10%盐酸调节pH值至2后，用三氯甲烷反复进行萃取3次，将萃取液合在一起进行浓缩。再将浓缩液用硅胶柱色谱法(醚/己烷＝10/1)进行精制，再将所得的生成物用醚/己烷使其进行再结晶，从而得到25克微黄色的结晶(收率89%，熔点75-76度)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)2.58(3H，s，-CH3)，3.67(2H，s，-CH2-)，3.84(3H，s，-OCH3)，4.19(2H，d，-CH2-)，4.68(2H，d，-CH2＝)，5.71(2H，m，-CH＝CH-)6.77-8.0(10H，m)IR(KBr，cm-1)3300(O-H)，2920(C-H)，1730(C＝O)，1680(C＝O)，1620(C＝C)，(C＝C)，1090(C＝C).
实施例2O-(3-羟基-2-丁基)-肉酰基-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物2)的合成将28克1-内桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)溶解到苯中，再添加22毫升草酰氯化物，然后再经过3个小时的回流，蒸发溶剂。将这样所得到的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氢呋喃中，然后滴加6.6毫升2，3-二羟基丁烷。加入11毫升吡啶，将所生成的沉淀物过滤，去除，再将溶液放置一天，进行浓缩，以便完全去除残留的吡啶。将浓缩液溶解到三氯甲烷中，用10%盐酸调节到pH值为2后，用三氯甲烷萃取三次。将萃取液合起来进行浓缩，去除溶剂，然后将所得到的浓缩液，用硅胶柱色谱法(醚/己烷＝10/1)进行精制，再将所得的生成物用醚/己烷进行再结晶，从而得到22克微黄色结晶(收率78%，熔点74-77度)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)1.04-1.26(6H，m)，2.60(3H，s，CH3)，3.47(1H，s，-O-CH)，3.68(2H，m，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，6.78-8.0(10H，m)
IR(KBr，cm-1)3450(O-H)，2950(CH)，1690(C＝O)，1680(C＝O)，1610(C＝C)，1480(C＝C)，1230(C-C)，1090(C-O).
实施例3O-(2-吡喃基甲基)-N-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物3)的合成将28克1-内桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)加入到500毫升的苯中，使其溶解，添加22毫升草酰氯化物，然后，使其经过三个小时的回流，蒸发溶液。将这样所得到的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氢呋喃中，再加入4.5毫升吡喃-2-甲醇，滴加9毫升吡啶后进行搅拌。将所生成的沉淀物进行过滤，去除，将溶液放置一天，进行浓缩，从而完全去除吡啶，将浓缩后所得到的浓缩液，用硅胶柱色谱法进行精制，再将所得到的生成物用乙醇进行再结晶，从而得到24克微黄色的结晶(收率97-99%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)1.44-1.57(6H，m)，2.61(3H，s，-CH3)，3.72(2H，s，-CH2-)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.05-4.13(5H，m，)，6.0-7.77(10H，m).
IR(KBr，cm-1)2930(C-H)，2830(C-H)，1720(C＝O)，1660(C＝O，1600(C＝C)，1480(C＝C)，1230(C-O)，1080(C-O).
实施例4O-(4-羟基-2-丁烯)-N-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物1)的合成将28克1-内桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)加入到500毫升的苯中，在其中再加入多量的二环己基碳二酰亚胺。在加入12.8毫升1，4-丁烯二醇后，在回流下搅拌3个小时。过滤并去掉所生成的沉淀物后，将其进行浓缩，去掉大部分溶剂，再将所得到的浓缩液溶解到三氯甲烷中，用10%盐酸调节pH值为2后，再用三氯甲烷萃取三次。将萃取液合起来进行浓缩，再将所得到的浓缩液用硅胶色谱法(醚/己烷＝10/1)进行精制，将所得到的生成物用醚/己烷进行再结晶，从而得到微黄色的结晶。
这样得到的生成物的物理特性，与在实施例1中所得到的化合物的相同。
实施例急性毒性实验
为了探求用药后小鼠的半数致死量(LD50)，在进行实验前，将由傍晚开始进行绝食有10只成熟的ICR系雄性小鼠(体重20±2克)作为一群，将药物口服或腹腔注射，然后观察其行动无异常，由72小时后的死亡率，按照里齐菲尔德，J及威尔科库森，F.(J.pharmacol.，96，99-113，1949)的方法，计算LD50的量。
其结果如表1所示。
表1急性毒性实验数据
如由上述实验结果所证实的那样，证实了本发明的化合物，与众所周知的化合物相比较，其急性毒性极低。
实验例2抗炎活性实验采用根据温特法(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544，1962)的カラギ一ナン诱导浮肿法，将8只成熟的雄性大白鼠(体重170±20克)作为一群，在进行用药前，测量脚的尺寸的大小，在口服药物一小时后，以0.1毫升/只的剂量，将1%カラギ一ナン生理盐水液注射到后脚底板的皮肤内，在第3小时和第5小时测定所诱导的浮肿，从而计算出浮肿率和抑制率。
其结果如表2所示。
表2 抗炎活性数据
如由上述表2所证实的那样，本发明的化合物合物1及2，与从所周的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸相比，具有大体上相类似的浮肿抑制效果，化合物3具有类似的抗炎作用。
实验例3镇痛活性试验根据菲德尔的抗上浮方法(Brit.J.Pharmacol.，22，246，1964)，将经绝食一天的10只成熟的ICR系雄性的小鼠(体重20±2克)作为一群，口服药物60分钟后，把第10分钟时的扩张作为痛觉指标，测定其次数。抗上升的效果，求得相对于对照群的上升数量的服用药物群的抑制率，再由这个抑制率，根据里齐菲尔德及威尔科库森法(J.Pharmacol.，96，99，1949)，计算出50%有效量(ED50)。
其实验结果如下面表3所示。
如由上述表3所证实的那样，本发明的化合物中的化合物2，具有与1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)相同的镇痛活性，化合物1和化合物3具有注意性的镇痛作用。
实验例4胃肠障碍实验将经过绝食24小时的8只雄性SD系大白鼠(体重130±20克)作为一群，口服药物4小时后，用显微镜观察其胃的内部。把具有1毫米以上的出血的定为阳性，根据里齐菲尔德及威尔科库森法J.Pharmacol.，96，99，1949)，计算出引起50%大白鼠出血的溶量(UD50)。
如由上述表4所证实的那样，本发明的化合物在一次最大100-230毫克/千克的范围内，约50%的实验动物引起溃疡或出血。这一实验证明本发明的化合物的用量相当于1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)的用量的的5-13倍，大大减少了作为1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药)的主要副作用的胃肠障碍，是优选的化合物。
制剂实验例1片剂的制造实施例1的化合物100毫克玉米淀粉50毫克乳糖50毫克钠淀粉-乙醇酸酯40毫克H.P.C(羟基原卟啉钠制剂纤维素)5毫克硬脂酸镁5毫克将上述成分按一般片剂的制造方法，加工压制成50毫克的片剂，从而制成片剂。
制剂实验例2胶囊剂的制造实施例2的化合物100毫克乳糖80毫克磷酸氢钙100毫克H.P.C(羟基原卟啉钠制剂纤维素)5毫克硬脂酸15毫克将上述成分按一般的制造方法，充填到50毫克的硬胶囊中，从而制成胶囊剂。
权利要求
1.以下面一般结构式(Ⅰ)所表示的化合物
式中，R为-OCH2CH=CH-CH2OH，-OCH(CH3)-CH(OH)CH3或者
2.使发下面结构式(Ⅱ)所表示的化合物或其活性衍生物，与以下面一般结构式(Ⅲ)所表示的化合物进行反应，来制造以下面一般结构式(Ⅰ)所表示的化合物的方法。
式中，R为-O-CH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(OH)CH3或者
3.含有以下面一般结构式(Ⅰ)的化合物为主要成分，并且与通常使用于药物学的普通的赋形剂或者辅助剂一起，采用制造一般药物学制剂的方法所制造的制剂。
式中，R为-OCH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(CH)CH3或者
全文摘要
本发明是涉及上面一般结构式(I)的新型N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯，它由N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸或其活性衍生物，与ROH化合物进行反应来制造。本发明的化合物是能够具有与现有的1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎药相同程度的消炎镇痛药效，同时，大大减少胃溃疡和肠溃疡致命的副作用的优秀的化合物。
文档编号C07D209/26GK1084163SQ9310854
公开日1994年3月23日 申请日期1993年7月17日 优先权日1992年9月16日
发明者曹义焕, 李揆兴, 朴时卿, 郑淳侃 申请人:三进制药株式会社