专利名称：环己醇衍生物、含有它的冷感剂和冷感性组合物，以及该衍生物的制造方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有清凉作用的新型环己醇衍生物，以及含有该衍生物的冷感剂和冷感剂组合物。本发明还涉及制造上述环己醇衍生物的方法及作为其中间体的新型苄基环己基醚衍生物。
迄今为止，作为对皮肤和口腔内粘膜能给予生理上冷感的，即具有冷感(清凉)作用的物质，已知有薄荷油和作为薄荷油主要成分的l-薄荷醇。将它们作为芳香剂配合到食品、饮料、牙膏、烟草中，以及作为冷感剂(清凉剂)在各种化妆品、外用剂中广泛使用。
然而，l-薄荷醇虽然具有充分的冷感作用，但由于是结晶性的，因而存在下述问题，即以某种组合物形态使用时，特别是配合在敷剂和擦剂中时由于结晶化而使其他药物的释放性降低，因而必需添加新的溶解剂。而且，众所周知，l-薄荷醇具有强烈的气味，配合到化妆品中时，往往有损于它们的优雅香气。
而且，l-薄荷醇是升华性的，其特异的薄荷味以极少量也会广泛传播，刺激眼睛和鼻粘膜。因此，处理l-薄荷醇的制造工序中，其操作环境是不太好的。此外，还有近年来需求者们倾向于介意医药品等具有薄荷味，不喜欢使用l-薄荷醇的问题。而且l-薄荷醇是升华性的，在使用中很难保持质量稳定性。
近年来，可以看见许多有关减轻其气味的l-薄荷醇衍生物及其类似化合物的专利申请。例如，在特开昭47-16647号公报，47-16649号公报，58-88334号公报，61-194049号公报，特开平2-290827号公报中公开了薄荷醇衍生物，物开昭58-93454号公报，58-95194号公报中公开了三环式醇类，特开昭60-136544号公报中公开了三环式酰胺类作为冷感剂。然而，这些物质从香气观点来看虽然有改善，但是从冷感强度来看却比l-薄荷醇差。因此，除了以前的l-薄荷醇冷感剂外，还没有发现既对冷感剂感觉灵敏的口腔内粘膜给予冷感，作为对感觉不灵敏的皮肤的冷感剂又能充分满足要求的冷感剂。
因此，将上述l-薄荷醇和以前公知的薄荷醇类化合物作为化妆品和医药品的成分配方时，由于①清凉(冷感)效果、②清凉作用的持续性、③特异气味(薄荷味)、④在制剂中的稳定性、⑤溶解性等中任何一点都有问题，因此不能提供十分满意的制品。
本发明的目的是研究出一种以口腔内粘膜和皮肤等作为对象的化妆品、口腔制剂及医药品等各种制剂中使用的①具有充分清凉作用、②没有薄荷味、③常温下不升华、④在基剂中不结晶化、⑤与各种基剂的相容性良好等优良特性的化合物，以及使用该化合物的冷感剂和冷感性组合物。
本发明者们为了达到上述目的进行了努力的研究，结果发现用以下结构式表示的新型环己醇衍生物具有能与l-薄荷醇相比美的冷感作用，不仅对口腔内粘膜而且对皮肤也有充分的活性，但是与l-薄荷醇或薄荷油相比几乎是无气味等优良特性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明的环己醇衍生物用以下通式(1)表示。
(式中，R表示碳原子数为1-5的直链或支链烷基)。
上述本发明的环己醇衍生物是以前文献不曾记载的化合物，由本发明者们初次发现的，其正式名称是2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇。上述化合物有许多立体异构体，任何一种异构体都具有很强的清凉作用却几乎无嗅味，从冷感的持续性来看，最好是下述通式(1a)表示的环己醇衍生物，也就是(1R，2S，5R，8R)-2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇。

(式中，R表示碳原子素为1-5的直链或支链烷基)。
上述通式(1)和(1a)中，作为R表示的碳原子数为1-5的直链或支链烷基，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基等，优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正戊基，最好是甲基。
以下对本发明的冷感剂及冷感剂组合物加以说明。
本发明的冷感剂含有由上述通式(1)表示的环己醇衍生物。也就是说，上述本发明的环己醇衍生物其自身就可起冷感剂作用，因此，本发明的冷感剂既可以仅由上述环己醇衍生物构成，也可以与其它公知的冷感剂组合而成。此外，上述环己醇衍生物，既可单独使用许多立体异构体中任何一种，也可以将它们多种混合使用。最好是单独使用上述通式(1a)表示的环己醇衍生物。
如上所述，上述本发明的环己醇衍生物，作为冷感剂广泛用于医药品、医药外用品、食品、化妆品等许多用途，含有这种衍生物的各种冷感性组合物可按照本发明制得。也就是说，本发明的冷感性组合物含有上述通式(1)表示的环己醇衍生物。
具体地说，作为本发明的冷感性组合物，可例举以上述环己醇衍生物作为冷感剂配制而成的具有清凉作用的、①软膏、乳油、凝胶、洗剂、成形泥敷剂、擦剂、内服剂等医药品，②粉、养发剂、香波、口红等化妆品，③牙膏等口内洗洁剂、④口香糖、糖果、冷点心、清凉饮料等食品。
本发明冷感性组合物中使用的其它成分，没有特别的限定，可以与公知的基剂、药剂并用合适地配制。此外，只要不损害上述环己醇衍生物的清凉作用，在本发明之冷感组合物中还可配合防腐剂、抗氧化剂、香料、着色料、表面活性剂等。另外，本发明的冷感性组合物在医药品、化妆品等各种制剂的情况下，作为药效成分，还可适当配合公知的药剂。
在本发明冷感性组合物中，上述环己醇衍生物的含量没有特别限制，但在使用时优选范围为0.001-10重量%。
本发明的环己醇衍生物具有上述①-⑤的全部优良特性，因此含有这种衍生物的本发明的冷感剂及冷感性组合物都对皮肤有清凉作用而不会有薄荷气味，而且，在其作用的持续性和速效性方面也很优良。
以下，对上述本发明环己醇衍生物的制造方法进行说明。
本发明的环己醇衍生物，例如，可以异蒲勒醇(isopulegol)作为原料，按以下反应式合成。

(式中，R表示碳原子数为1-5的直链或支链烷基)。
也就是说，将异蒲勒醇(2)和硼氢化钠溶解在选自二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚的溶剂中，再滴加三氟化硼合乙醚制得混合物。1小时-2小时后，在上述混合物中加水，继而加氢氧化钠水溶液及过氧化氢水溶液，充分搅拌。将所得反应物用醚等萃取。然后蒸除溶剂，获得二醇(7)。
然后，将二醇(7)溶解在选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷、四氢呋喃的溶剂中，添加选自氢化钠、氧化银、氧化钡、氢氧化钠、三乙胺、碳酸钾、氨基钠等的碱后，按等摩尔滴加相应的卤代烷，于-10℃～100℃温度范围内反应数小时至数十小时，则可获得目标的环己醇衍生物(1)。
而且，通过在上述方法中适当组合柱分离等分离手段和/或选择初始原料等方法，不仅可以数种立体异构体的混合物形式，还可以任何一种立体异构体的单一体形式获得本发明的环己醇衍生物。
然而，柱分离等方法相当费事，作为工业化生产不是个很好的方法，因此，本发明者们确立了一种新方法，即仅仅选择性地且有效地制造本发明环己醇衍生物中特别好的上述通式(1a)表示的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的方法。
也就是说，本发明者们为了提供工业规模有利于仅仅合成上述通式(1a)表示的环己醇衍生物的方法进行了努力地研究，结果发现以(-)-异蒲勒醇为初始原料而且按特定反应过程就可制得高纯度，高收率且价廉的上述衍生物。
以下，对通式(1a)表示的环己醇衍生物的本发明制造方法进行说明。
本发明方法中的反应，用以下反应式表示。

(式中，R表示碳原子数为1-5的直链或支链烷基)。
也就是说，首先将(-)-异蒲勒醇(2a)和金属钠或氢化钠置于甲苯、二甲苯这类苯系溶剂中，经过在回流温度下反应3-24小时从而形成盐类。加热下向其中滴加苄基卤。滴加结束后保持1～12小时回流温度，结束反应。将上述反应液冷却后，加水搅拌之，分离有机相后，回收溶剂，减压蒸馏后获得化合物(3a)。在该反应中使用的上述溶剂量最好是，相对于(-)-异蒲勒醇，为1-10重量倍左右。此外，金属钠或氢氧化钠以及苄基卤的使用量最好是，各自相对于(-)-异蒲勒醇，为1-2倍摩尔左右。
所得之化合物(3a)，可在本领域的技术人员熟知的各种条件下通过硼氢化反应一过氧化氢氧化反应得到化合物(4a，4b)。也就是说，通过乙硼烷(甲硼烷·THF配位化合物，甲硼烷·甲基硫配位化合物等)、二异松莰苯基甲硼烷(ヅィンピノカンフエニルボラン)、9-甲硼烷二环[3、3、1]壬烷(9-BBN)、二戊基甲硼烷等)，使化合物(3a)内部烯烃上加成B-H键，用过氧化氢氧化，则可以高收率获得作为新型化合物的目的化合物(4a，4b)。
最好是在反应体系的内部或外部，使硼氢化钠和各种酸类(例如，三氟化硼合乙醚配合物、氯化铝、硫酸、硫酸二甲酯等)，在选自THF、二乙醚、二甲氧基乙烷等的有机溶剂中反应，产生上述乙硼烷。也就是说，将化合物(3a)溶解在0.5～20重量倍，优选1-10重量倍的有机溶剂(最好是四氢呋喃)中，在体系内或体系外，使用相对于化合物(3a)最好为1-1.5倍摩尔量的硼氢化钠，和相对于硼氢化钠最好为1-1.5倍摩尔量的酸类，产生乙硼烷。将容器内的温度保持不超过40℃连续搅拌，产生乙硼烷的反应终止后再充分搅拌1-3小时。继而，在上述反应中添加相对于化合物(3a)最好为1-2重量倍的3M氢氧化钠水溶液，然后在保持容器内温度不超过40℃的条件下，缓慢地添加同等数量的30%过氧化氢水溶液。滴加终止后，于室温将反应液搅拌0.5-3小时，分离有机相。然后用四氢呋喃将反应生成物从水相中萃取出来，加到原先分离出的有机相中。将有机相干燥后，蒸馏出溶剂，获得结晶性化合物(4a)和液状化合物(4b)。
在上述反应中，化合物(4a)相对于化合物(4b)优先生成，而且化合物(4b)是结晶化的，而化合物(4b)是液体，因此用己烷这种不溶性的溶液洗涤，就能很容易获得作为单一物的化合物(4a)。
化合物(4a)，在有机溶剂中碱存在下，通过甲基化剂等烷基化剂衍生成化合物(5a)。作为有机溶剂，例如可使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等;其使用量，相对于化合物(4a)，最好为1-20重量倍左右，更优选2-10重量倍左右。另外，作为碱，最好是氢化钠，叔丁氧基-钾，如果进行烷基化，其种类不限制。作为烷基化剂，最好是烷基碘、烷基氯、烷基溴、硫酸二烷基酯等;其使用量，相对于1摩尔的化合物(4a)，为1-2摩尔左右为宜。反应结束后，将反应生成物注入水中，中和，用适当的溶剂萃取后，水洗有机层，干燥后浓缩，就可获得以前文献尚未记载的新型化合物(5a)。如果希望，例如还可用减压蒸馏或柱色谱法等手段将化合物(5a)提纯。
从化合物(5a)到化合物(1a)的反应，是在选自乙醇、甲醇、乙酸、二噁烷、环己烷等的溶剂中，将钯碳这类脱苄基化剂作为催化剂，将硫酸、盐酸、乙酸、高氯酸等酸类作为助催化剂，与化合物(5a)接触进行加氢(脱苄基化反应)，就可获得通式(1a)表示的本发明环己醇衍生物。所用溶剂的使用量，相对于化合物(5a)，可为1-20重量倍左右，优选2-5重量倍左右。酸浓度最好是0.1-2N的浓度，如果不到此下限，则反应倾向于不能加速进行，如果超过此上限，则容易产生目的反应之外的副反应。脱苄基化剂的使用量，相对于化合物(5a)，最好为1-10重量%。此外，反应可在常压下进行，也可以在2-5kg/cm2左右的加压下进行。
此外，按照上述本发明方法制备通式(1a)表示的本发明环己醇衍生物时，上述通式(4a)及(5a)表示的化合物作为中间体的有效新型化合物也由本发明者们发现了。因此，本发明也涉及用于制备环己醇衍生物的中间体。以下，对本发明的新型苄基环己醚衍生物进行说明。
本发明的苄基环己醚衍生物用下述通式(6a)表示。
(式中，X表示H或碳原子数为1-5的直链或支链烷基)。
上述通式(6a)中的X是氢原子或与上述通式(1)中R相同的烷基，X是氢原子时的化合物相当于上述化合物(4a)，X是烷基时的化合物相当于上述化合物(5a)。本发明的苄基环己醚衍生物，如上所述，在以工业规模高效率地制造通式(1a)表示的本发明环己醇时作为中间体是十分有用的。
以下，根据实施例进一步详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。
参考例1(1R，2S，5R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成在1升的三口长颈烧瓶中安装有冷却管、滴加漏斗、温度计、磁力搅拌器，其中加入硼氢化钠5.1g(0.13mol)、二甘醇二甲醚700ml，以及(-)-异蒲勒醇50.0g(0.32mol)。水浴上在上述长颈烧瓶中加三氟化硼合乙醚23.0ml(0.18mol)。将内容物充分搅拌15分钟(沉淀物生成)。继而，将上述内容物于室温搅拌1小时后，用水50ml分解过剩的氢氧化物。在30-50℃的水浴上，将40ml的3摩尔浓度氢氧化钠水溶液加到由上述反应生成的有机硼烷中，继而添加40ml的30%过氧化氢水溶液，充分搅拌30分钟。用1l的乙醚从上述反应液中萃取反应生成物，用等量的冷水洗涤5次以去除二甘醇二甲醚。然后，将其乙醚相用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，获得(1R，2S，5R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的白色结晶45.0g(收率80.8%)(参考文献Helv.Chim.Acta.，50(21)，153(1967))。
参考例2(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成将参考例1制得的化合物30.0g用氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1的溶液经柱分离后，蒸去溶剂，获得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的白色结晶24.7g(收率82.3%)。
实施例1(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成将参考例1制得的(1R，2S，5R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲基甲酰胺100ml中，继而添加氢化钠3.3g(0.14mol)。将上述混合物搅拌30分钟后，滴加甲基碘19.8g(0.14mol)，于室温继续搅拌24小时。反应结束后，在反应液中添加水300ml搅拌后，用乙醚萃取反应生成物。然后，将其乙醚相用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，获得(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的无色液体19.5g(收率87.4%)。以下示出所得化合物的质量分析数据和NMR数据。
MS(M/e)187(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.84～1.01(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.09～1.68(5H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.92～2.06(2H;6-Heq，8-H)3.26～3.71(6H;1-H，-OCH2-，-OCH3)实施例2(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成将实施例1制得的化合物18.0g用乙酸乙酯氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液经柱分离后，蒸去溶剂，获得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的无色液体14.3g(收率79.7%)。以下示出所得化合物的立体结构式、质量分析数据及NMR数据。

MS(M/e)187(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.80～1.01(8H;7-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.07～1.69(5H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.92～2.04(2H;8-H，6-Heq)3.27～3.45(6H;-OCH2-，-OCH3，1-H)3.72(1H;-OH)实施例3(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成除将参考例2制得的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇20.0g(0.12mol)作为初始原料使用外，其余操作均与实施例1相同，制得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的无色液体19.6g(收率90.5%)。所得化合物和由实施例2制得的化合物相同。
实施例4(1R，2S，5R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成将(1R，2S，5R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲基甲酰胺100ml中，继而添加氢化钠3.3g(0.14mol)。将上述混合物搅拌30分钟后，滴加乙基碘21.8g(14mol)，于室温继续搅拌24小时。反应结束后，在反应液中加水300ml搅拌后，用乙醚萃取反应生成物。然后，将其乙醚相用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，获得(1R，2S，5R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的无色液体20.1g(收率86.4%)。以下示出所得化合物的质量分析数据和NMR数据。
MS(M/e)201(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.81～1.03(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.11～1.69(8H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH2CH3)1.90～2.03(2H;6-Heq，8-H)3.23～3.68(5H;1-H，-OCH2CH-，-OCH2CH3)实施例5(1R，2S，5R，8R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成将实施例3制得的化合物18.0g用乙酸乙酯∶氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液经柱分离后，蒸去溶剂，获得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的无色液体14.9g(收率82.7%)。以下示出所得化合物的立体结构式，质量分析数据和NMR数据。

MS(M/e)201(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.81～1.01(8H;3-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.10～1.68(8H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH2CH3)1.89～2.03(2H;6-Heq，8-H)3.32～3.55(5H;1-H，-OCH2-，-OCH2CH3)4.14(1H;-OH)实施例6(1R，2S，5R)-2-(2-异丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成将(1R，2S，5R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲氧基乙烷100ml中，继而添加氢化钠3.3g(0.14mol)。将上述混合物经30分钟搅拌后，滴加异丙基碘23.7g(0.14mol)，于室温继续搅拌24小时。反应结束后，在反应液中添加水300ml搅拌后，用乙醚萃取反应生成物。然后，将其乙醚相用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，获得(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的无色液体18.3g(收率73.6%)。以下示出所得化合物的质量分析数据和NMR数据。
MS(M/e)215(M+1)NMR(CDCl3，ppm)
0.85～1.05(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.13～1.70(11H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH(CH3)2)1.95～2.11(2H;6-Heq，8-H)3.19～3.75(4H;1-H，-OCH2-，-OCH(CH3)2)实施例7(1R，2S，5R，8R)-2-(2-异丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的合成将实施例5制得的化合物15.0g用乙酸乙酯∶氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液经柱分离后，蒸去溶剂，获得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-异丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的无色液体12.5g(收率83.1%)。以下示出所得化合物的立体结构式、质量分析数据和NMR数据。
MS(M/e)215(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.80～1.03(8H;7-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.11～1.68(11H;-OCH(CH3)2，2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.85～2.02(2H;6-Heq，8-H)3.33～3.65(4H;1-H，-OCH2-，-OCH(CH3)2)4.39(1H;-OH)
参考例3苄基(1R，2S，5R)-2-异丙烯基-5-甲基环己基醚(化合物(3a))的合成将甲苯230ml、(-)-异蒲勒醇77.0g(0.5mol)及金属钠12.7g(0.55mol)混合加热，在回流温度保持19小时，生成盐。然后，在上述混合物中于1小时内滴加苄基氯82.3g(0.65mol)，继而在回流温度反应2小时。冷却容器及其内容物，加水300ml后，分离有机相。随后，用食盐水洗涤其有机相，用无水硫酸镁干燥后，回收甲苯，减压下蒸馏，获得化合物(3a)108.6g(收率89%)。以下表示所得化合物的立体结构式、沸点、质量分析数据和NMR数据。
b.p.＝118～121℃/3mmHgMS(M/e)244(M+)NMR(CDCl3，ppm)0.82～1.05(5H;3-Hax，4-Hax，7-CH3)1.21～1.71(7H;9-CH3，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)2.02～2.21(2H;2-H，6-Heq)3.22～3.35(1H;1-H)
4.39～4.82(4H;-OCH2C6H5，C＝CH2)7.18～7.35(5H;苯环)实施例8苄基(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己基醚(化合物(4a))的合成将参考例3制得的化合物(3a)61g(0.25mol)和硼氢化钠9.5g(0.25mol)溶解在无水THF100ml中，继而在保持内温不超过40℃的条件下滴加硫酸二甲酯31.5g(0.25mol)，再于室温搅拌2小时。其后，冰冷却反应液，滴加水100ml。滴加后，在上述反应液中滴加3M NaOH水溶液100ml，然后在保持内温不超过40℃的条件下添加30%过氧化氢水溶液100ml，随后搅拌30分钟。然后，分离有机相，随后用正己烷500ml从水相中萃取反应生成物，加到有机相中。用水和饱和食盐水洗涤其有机相，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。用正己烷洗涤由此生成的结晶，获得化合物(4a)47.8g(收率73%)。以下示出所得化合物的立体结构式、熔点、质量分析数据和NMR数据 m.p.＝82.5～83.5℃MS(M/e)262(M+)
NMR(CDCl3，ppm)0.82～0.99(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.12～1.94(6H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，8-H)2.24(1H;6-Heq)2.59(1H;-OH)3.22～3.54(3H;1-H，-OCH2OH)4.36～4.70(2H;-OCH2C6H5)7.24～7.36(5H;苯环)实施例9苄基(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己基醚(化合物(5a))的合成在氢化钠9.2g(230mmol，60%于油中)的DMF溶液40ml中，冰冷却下滴加在实施例8中所得化合物(4a)40g(153mmol)的DMF溶液80ml。滴加结束后，将反应液搅拌1小时后，冰冷却下于30分钟内滴加甲基碘32.6g(220mmol)。然后于室温将反应液搅拌3小时后，将其注入冰水中并注意达到一定深度，用己烷萃取反应生成物。分离有机相后，用食盐水洗涤，继而用无水硫酸镁干燥后，回收溶剂。将由此生成的残渣在减压下蒸馏则获得化合物(5a)42.1g(收率90%)。以下示出所得化合物的立体结构式，沸点，质量分析数据和NMR数据。

b.p.＝188～191℃/3mmHgMS(M/e)276(M+)NMR(CDCl3，ppm)0.79～1.72(13H;2-H，3-Hax，3-Heq，4-Hax，4-Heq，5-H，6-Hax，7-CH3，9-CH3)2.13～2.32(2H;6-Heq，8-H)3.13～3.36(6H;1-H，-CH2OCH3，-OCH3)4.38～4.68(2H;-OCH2C6H5)7.21～7.37(5H;苯环)实施例10(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基-5-甲基环己醇(化合物(1a))的合成将实施例9制得的化合物(5a)45.0g(163mmol)，在耐压玻璃容器中，溶解于1N盐酸-乙醇混合液120ml中，然后注意深度添加5%钯碳2.25g(5重量%)。在反应容器中用氢气加压至3kg/cm2，于室温搅拌。确认氢的吸收，3小时后将反应容器回到常压，结束反应，将催化剂滤除，浓缩溶剂后，用乙醚500ml萃取反应生成物，用1N氢氧化钠溶液500ml洗涤。从其萃取液中蒸去乙醚后，减压下蒸馏，获得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇(化合物(1a))27.9g(收率92.0%)。
配合例1洗剂(重量％)
乙醇 59.0蒸馏水 35.0丙二醇 5.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)-5-甲基环己醇1.0调制上述组成的洗剂，将该洗剂用于皮肤，则可获得爽快的像薄荷醇一样的清凉感。
配合例2养发剂(重量％)乙醇52.0ホホバ油0.4聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯1.2丙二醇1.22，4，4＇－三氯－2＇－羟基二苯醚0.1色素微量(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.5蒸馏水余量将上述各成分混合并均匀化，制成养发剂。将该养发剂涂在头皮上，由于乙醇蒸发引起的冷却效果结束后，可留下爽快的清凉感。
配合例3皮肤洗剂(重量％)
乙醇20.0丙二醇5.0甘油4.5对羟基苯甲酸甲酯0.1香料0.2蒸馏水70.0(1R,2S,5R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.2将上述各成分混合，制成皮肤洗剂。将它用于皮肤上时没有刺激，给皮肤一种爽快的清凉感。
配合例4牙膏(重量％)磷酸氢钙50.0羧甲基纤维素1.0月桂基硫酸钠2.0甘油25.0糖精0.2香料0.8(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.1蒸馏水余量将上述各成分混合，制成牙膏。使用它时口中散布一种爽快的清凉感。
配合例5香波(重量％)月桂基硫酸钠12.0精制水87.5(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.5将上述各成分搅拌分散，制成香波。使用该香波时，用后可在头皮上留下爽快的清凉感。
配合剂6雪花膏(重量％)液体石蜡10.0中链脂肪酸甘油三酯5.0单硬脂酸聚乙二醇3.0甘油5.0羧基乙烯基聚合物1.0二异丙醇胺0.4对羟基苯甲酸甲酯0.2(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 2.0蒸馏水余量将上述各成分混合，制成雪花膏。将它用于皮肤时，留下爽快的清凉感。
配合例7软膏(重量％)白色凡士林76.0单硬脂酸甘油酯10.0牛脂10.0硅油1.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 3.0将上述各成分搅拌混合制成软膏。将它用于皮肤时，有类似于薄荷醇的清凉感。
配合例8泥敷剂(重量％0明胶5.0山梨糖醇10.0羧甲基纤维素3.5甘油25.0高岭土7.0聚丙烯酸钠3.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.5蒸馏水46.0将上述各成分加热混合，在基布上涂抹延展膏糊状上述物质，制成泥敷剂。这种物质对皮肤具有薄荷醇同样的冷感。
配合例9泥敷剂(重量％)明胶6.0聚乙烯醇3.5甲氧基乙烯马来酸酐共聚物2.5甘油30.0高岭土5.0聚丙烯酸钠2.0(1R,2S,5R)-2-(2-异丙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.5蒸馏水50.0将上述各成分加热混合，在基布不涂抹延展膏糊状上述物质，制成泥敷剂。这种物质对皮肤具有薄荷醇同样的冷感。
配合例10 洗剂(重量％)乙醇 59.0蒸馏水 35.0丙二醇 5.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇1.0调制上述组成的洗剂，将该洗剂用于皮肤，则可获得爽快的像薄荷醇一样的清凉感。
配合例11养发剂(重量％)
乙醇52.0ホホバ油0.4聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯 1.2丙二醇1.22，4，4＇－三氯－2－＇羟基二苯醚0.1色素微量(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇0.5蒸馏水余量将上述各成分混合并均匀化，制成养发剂。将该养发剂涂在头皮上，由于乙醇蒸发引起的冷却效果结束后，可留下爽快的清凉感。
配合例12皮肤洗剂(重量％)乙醇20.0丙二醇5.0甘油4.5对羟基苯甲酸甲酯0.1香料0.2蒸馏水70.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.2
将上述各成分混合、制成皮肤洗剂。将它用于皮肤时没有刺激，给皮肤一种爽快的清凉感。
配合例13 牙膏(重量％)磷酸氢钙50.0羧甲基纤维素1.0月桂基硫酸钠2.0甘油25.0糖精0.2香料0.8(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.1蒸馏水余量将上述各成分混合，制成牙膏。使用它时口中散布一种爽快的清凉感。
配合例14香波(重量％)月桂基硫酸钠12.0蒸馏水87.5(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇0.5将上述各成分搅拌分散，调制成香波。在使用该香波后，头皮上留下一种爽快的清凉感。
配合例15雪花膏(重量％)液体石蜡 10.0中链脂肪酸甘油三酯 5.0单硬脂酸聚乙二醇 3.0甘油 5.0羧基乙烯基聚合物 1.0二异丙醇胺 0.4对羟基苯甲酸甲酯 0.2(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－甲基乙基)－5－甲基环己醇2.0蒸馏水余量将上述各成分混合，调制成雪花膏，将该雪花膏施用于皮肤上时，皮肤上留下一种爽快清凉感。
配合例16软膏(重量％)白色凡士林76.0单硬脂酸甘油酯10.0牛脂10.0硅油1.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇3.0将上述各成分搅拌混合制成软膏。将它用于皮肤时，有类似于薄荷醇的清凉感。
配合例17泥敷剂(重量％)明胶5.0山梨糖醇10.0羧甲基纤维素3.5甘油25.0高岭土7.0聚丙烯酸钠3.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.5蒸馏水46.0将上述各成分加热混合，在基布上涂抹延展膏糊状上述物质，制成泥敷剂。这种物质对皮肤具有与薄荷醇同样的冷感。
配合例18泥敷剂(重量％)明胶 6.0聚乙烯醇 3.5甲氧基乙烯马来酸酐共聚物 2.5甘油 30.0高岭土 5.0聚丙烯酸钠 2.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-异丙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇 0.5蒸馏水50.0将上述各成分加热混合，在基布上涂抹延展膏糊状上述物质，制成泥敷剂。这种物质对皮肤具有与薄荷醇一样的冷感。
配合例19泥敷剂(重量％)明胶 6.0聚乙烯醇 3.5甲氧基乙烯马来酸酐共聚物 2.5甘油 30.0高岭土 5.0聚丙烯酸钠 2.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基环己醇0.5蒸馏水 50.0将上述各成分加热混合，在基布上涂抹延展膏糊状上述物质、制成泥敷剂。这种物质对皮肤具有与薄荷醇同样的冷感。
比较例1泥敷剂(重量%)明胶5.0山梨糖醇10.0羧甲基纤维素3.5甘油25.0
高岭土7.0聚丙烯酸钠3.0l-薄荷醇0.5克罗他米通(Crotamiton)1.0蒸馏水45.0将上述各成分加热混合，在基布上涂抹延展膏糊状上述物质，制成泥敷剂。在本比较例中，使用克罗他米通作为l-薄荷醇的溶解剂。
比较例2泥敷剂(重量%)明胶5.0山梨糖醇10.0羧甲基纤维素3.5甘油25.0高岭土7.0聚丙烯酸钠3.0l-薄荷醇0.5蒸馏水46.0将上述各成分加热混合，在基布上涂抹延展膏糊状上述物质，制成泥敷剂。本比较例组合物，除了不用作为l-薄荷醇溶解剂的克罗他米通外，其余均与实施例1相同。
比较例3雪花膏(重量%)
液体石蜡10.0中链脂肪酸甘油三酯5.0单硬脂酸聚乙二醇3.0甘油5.0羧基乙烯基聚合物1.0二异丙醇胺0.4对羟基苯甲酸甲酯0.2l-薄荷醇2.0蒸馏水余量将上述各成分混合，制成雪花膏。本比较例除了用l-薄荷醇代替(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇外，其它均与配合例15相同。
试验例1对10名健康成年男子进行试验，分别在舌尖和前腕内侧涂覆2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的0.01%石油醚溶液，调查其生理学上的清凉作用。作为对比基准，使用l-薄荷醇的0.01%石油醚溶液。结果示于表1。清凉感按以下基准进行评价。
+++感到非常强的清凉感。
++感到强的清凉感。
+感到清凉感。
-感觉不到清凉感。
表1
从表1示出的结果可清楚地看出，本发明的2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇与l-薄荷醇一样，不仅对舌尖而且对皮肤也给予充分的冷感。
试验例2对26名健康成年男子进行试验，将配合例8、17、18、19和比较例1制得的泥敷剂贴在前腕表皮侧面，比较研究其生理学的清凉作用和香味。按以下项目试验，进行评判。结果示于表2。评判方法是在各试验项目中按下述点数由被验者报告该试验结果。甲)冷感的强度冷感强……3冷感不足……2没有冷感……1乙)冷感的持续性3小时以上……33小时以下……21小时以下……1丙)冷感的速效性5分钟以内……35-10分钟以内……2
10分钟以上……1丁)香味的强度香味强……3香味弱……2没有香味……1对以上4个项目，统计各被验者回答的点数表2示出涉及每个项目的26人的平均值。
表2
由表2示出的结果可清楚地看出，含有本发明2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的泥敷剂具有能与含l-薄荷醇的泥敷剂相比美的冷感作用，但刺激性的香味都几乎没有。
试验例3将配合例8、18、19和比较例2制得的泥敷剂在5℃保存，观察结晶化随时间变化的情况。结果示于表3。
表3
○看不到结晶化。
×看到有结晶化。
从表3所示结果可清楚地看出，在将l-薄荷醇作为冷感剂而且不添加溶解剂的比较例2的泥敷剂中，l-薄荷醇随时间增加结晶化了。与此相反，本发明的2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇独自稳定地溶解存在于基剂中，因此含有本发明冷感剂的泥敷剂即使没有溶解剂也能长期稳定。
试验例4将配合例15和比较例3的雪花膏适量涂抹在20名被验者的脸面上，比较研究其生理上的清凉作用和香味，按下述项目试验并进行评判。结果示于表4。评判方法是在各试验项目中按下述5阶段的点数由被验者报告试验结果。甲)冷感的强度有感到疼痛的冷感……5有强冷感……4有适度的冷感……3有弱冷感……2没有冷感……1乙)冷感的持续性
1小时以上……530分钟以上……410分钟以上……35分钟以上……2仅仅在开始时有冷感……1丙)香味的强度刺激眼睛的强烈香味……5有很强的香味……4有香味……3有微弱的香味……2无香味……1对以上4个项目，统计各被验者回答的点数，表4示出涉及每个项目的26人的平均值。
表4
由表4示出的结果可清楚地看出，含有本发明(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的雪花膏，其冷感程度与含有l-薄荷醇的雪花膏大致相同，但持续性和减轻香味刺激性方面却非常优良。
本发明的2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇，不仅对口腔内粘膜而且对皮肤也能给予充分的冷感，而且与l-薄荷醇相比几乎无嗅味，不需要溶解剂就能稳定地溶解在基剂中，具有优良特性。
因此，通过使用上述本发明的环己醇衍生物，可获得能够给予皮肤等以很好的清凉作用却几乎不会带来薄荷味，而且其作用的持续性和速效性都很优良的本发明冷感剂。
进而，将上述本发明的环己醇衍生物，配合到软膏、雪花膏、凝胶、洗剂、成形泥敷剂、擦剂、内服剂等医药品、粉、养发剂、香波、口红等化妆品，牙膏等口腔清洁剂、口香糖、糖果、冷点心、清凉饮料等食品中，就可获得无嗅味且具有爽快清凉作用的本发明冷感组合物。
此外，按照本发明方法，以(一)-异蒲勒醇作为初始原料，就可以简短的工序高效率地制出本发明环己醇衍生物中最好的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇的单一物。因此本发明方法，作为工业规模的本发明环己醇衍生物的制造方法是极其有利的。
此外，按照本发明方法可有效地制出本发明的环己醇衍生物，而且，本发明的苄基环己醚衍生物是极有用的中间体。
权利要求
1.下述通式(1)表示的环己醇衍生物 (式中，R表示碳原子数为1-5的直链或支链烷基)。
2.含有权利要求1所述的环己醇衍生物的冷感剂。
3.含有权利要求1所述的环己醇衍生物的冷感性组合物。
4.下述通式(1a)表示的环己醇衍生物 (式中，R表示碳原子数为1-5的直链或支链烷基)。
5.下述通式(1a)表示的环己醇衍生物的制造方法， (式中，R表示碳原子数为1-5的直链或支链烷基)，该方法的特征是在金属钠或氢化钠存在下使下述通式(2a)表示的(-)-异蒲勒醇和苄基卤反应，形成下述通式(3a)表示的化合物， 将该化合物(3a)通过硼氢化反应形成下述通式(4a)表示的化合物， (4a)在碱存在下，将该化合物(4a)通过烷基化剂烷基化，形成下述通式(5a)表示的化合物， (式中，R表示碳原子数为1-5的直链或支链烷基)，在脱苄基化剂存在下将该化合物(5a)催化加氢而制得。
6.下述通式(6a)表示的苄基环己醚衍生物， (式中，X表示H或碳原子数为1-5的直链或支链烷基)。
全文摘要
公开了下述通式(1)，最好是通式(1a)表示的环己醇衍生物。上述环己醇衍生物不仅对口腔内粘膜而且对皮肤能给予充分的冷感，同时几乎无气味，使用这种环己醇衍生物，可制得几乎无气味的冷感剂和各种冷感性组合物。(式中，R表示碳原子数为1-5的直链或支链烷基)。
文档编号C07C43/13GK1105011SQ9311478
公开日1995年7月12日 申请日期1993年11月18日 优先权日1993年11月18日
发明者中川晃, 平野宗彦, 小田英志, 栗林满, 田上义洋 申请人:久光制药株式会社