专利名称：稠合的杂环化合物、它们的制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有出色酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制作用及胆固醇降低活性的新的稠合杂环化合物。
其中含苯基和-Y-CONH-ph(ph表示苯基)，而Y表示(CH2)n-(n表示1或2)或-NH-的化合物，在其5-元杂环及苯环组成的稠环的杂环部分可互相邻接取代，这是已知的。例如，(1)下式表示的化合物
在Journal of Indian Chemical Society，33，pp 339-345(1956)中公开。
(2)下式表示的化合物
在Journal of Indian Chemical Society，53，pp 295-299(1976)中公开
(3)下式表示的化合物
其中R表示氯原子或甲氧基在Chemical Abstract，117，48431c中公开，和(4)下式表示的化合物
其中R0、R′和R″各自表示[表1]
表1中，H表示氢原子，Me表示甲基，MeO表示甲氧基，iso-pr表示异丙基，和Cl表示氯原子，在Farmaco，Edizione Scientifica，34，pp 507-517(1979)中公开。
除去上述化合物，具有-A-CH2 N -CONH-(A是键或低级亚烷基)而非-Y-CONH和H，在-Y-CONH-ph部分任意被烷基或环烷基取代而非被苯基取代的化合物可由下式表示
各自地，其中R1＝任意被卤素、NO2、NH2、或低级烷氨基、烷氧基或酰氨基取代的芳基;
R2＝H、烷基、环烷基或任意被环(低级)烷基、环(低级)链烯基、杂环基或芳基(任意被取代)取代的低级烷基;
R3＝H，低级烷基或芳基(任意被卤素、NO2、NH2或低级烷氨基取代);
R4＝H，卤素、低级烷基或烷氧基或芳基(任意被卤素取代);
R5＝H、卤素、低级烷基或芳基;和A＝单键或低级亚烷基;X＝O，S或NH;
条件是当R2是环烷基时，那么R3是芳基或R4是卤素、低级烷氧基或芳基，在EP-512570-A1(
公开日1992.11.11)中公开。
在这些已知的参考文献中，(3)提到了化合物的抗微生物作用，(1)、(2)和(4)只提到了化合物的合成和物理-化学性质，但并未提到它的作用。关于这些化合物，迄今为止尚无它们是否具有ACAT抑制作用，也就是一种降低血中胆固醇水平的作用或动脉硬化的治疗作用的报道。另一方面，EP-512570-A1参考文献公开了化合物(a)具有ACAT抑制作用和化合物(b)可作为制备化合物(a)的中间体。
背景如上所述，需要发展一种化合物具有出色的ACAT抑制活性，在哺乳动物中抑制肠道对胆固醇的吸收和动脉壁上胆固醇酯的积累，和用作高胆固醇、动脉粥样硬化和各种由它们引起的疾病(例如局部缺血性心脏病如心肌梗塞，和脑血管疾病如大脑梗死和大脑卒中)的预防和治疗剂。
发明人对具5-元稠合环结构的化合物进行了广泛的研究。发现新的式(Ⅰ)化合物或其盐
其中环A、环B和环C各自表示任意取代的苯基X表示-NR-，其中R为氢原子或任意取代的烃基、-O-或-S-;Y表-(CH2)n-其中n是1或2，或-NH-;和Ra表示氢原子或任意取代的烃基，条件是环C未取代或仅在对位取代时，环B至少在邻位有取代，以及式(Ⅰ″)化合物，其中包括新化合物(Ⅰ)及其盐
其中环A、环B′和环C′各自表示任意取代的苯环;X表示-NR-，其中R为氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-;Y表示-(CH2)n-其中n为1或2，或-NH-，和Ra表示氢原子或任意取代的烃基，它们显示了意想不到的强ACAT抑制作用，并用作服用安全的胆固醇降低剂或动脉粥样硬化治疗剂。
上面的化合物(Ⅰ″)或其盐可采用方法(1)或(2)制备，(1)制备化合物(Ⅰ″)或其盐的方法，该方法包括使下式表示的化合物(Ⅱ)或其盐或其活性衍生物
其中所有代号定义同前与下式表示的化合物(Ⅲ)或其盐反应
其中的代号定义同前，(2)制备下式表示的化合物(Ⅰ′)的方法
其中Y′表示-NH-，和其它代号的定义同前，该方法包括使下式表示的化合物(Ⅳ)或其盐
其中所有代号的定义同前与下式表示的化合物(Ⅴ)反应
其中代号的定义同前。
上面提到的通式中，环A、环B、环B′、环C和环C′各自表示任意取代的苯环。取代基的实例包括卤原子(例如氟、氯、碘等，优选是氟、氯)，任意卤代的烷基、任意卤代的烷氧基，任意卤代的烷硫基，C1-7酰氨基(例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基等)，氨基、单或双C1-4烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、甲乙氨基、甲丙氨基等)，C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基)，羟基、氰基、羧基等。
作为上面提到的任意卤代的烷基，使用，例如C1-6直链或支链烷基或该烷基具有1-5个卤原子作为取代基(例如氟、氯、溴和碘，优选是氟和氯)，而常用，例如氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基和5-三氟甲基戊基，其中优选，例如C1-4直链或支链烷基包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或者如上所述的烷基基团，其中的1-3个卤原子可被取代。
作为上面提到的任意卤代的烷氧基，使用，例如，C1-6直链或支链烷氧基或其上被1-5个前面提及的卤原子取代的烷氧基。如上所述的烷氧基，常用，例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基，优选C1-4直链或支链烷氧基，例如甲氧基，二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基，优选C1-4直链或支链烷氧基，例如甲氧基，二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基和仲丁氧基，或如上所述的1-3卤原子被取代的烷氧基。
作为上面提到的任意卤代的烷硫基，使用，例如，C1-6直链或支链烷硫基或其上被1-5个前面提及的卤原子取代的烷硫基。如上所述的烷硫基，常用，例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基，优选C1-4直链或支链烷硫基，例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和4，4，4-三氟丁硫基或如上所述的1-3个卤原子被取代的烷硫基。
环A、环B、环B′、环C或环C′取代基的优选的实例包括(ⅰ)卤原子，(ⅱ)任意卤代的C1-6烷基，(ⅲ)任意卤代的C1-6烷氧基，(ⅳ)羟基、(ⅴ)氨基、(ⅵ)单或双-C1-4烷氨基或(ⅶ)C1-3酰氧基。
基团(ⅰ)-(ⅶ)的具体的实例的定义如前所述。
环A、环B、环B′、环C和环C′可在环的任何可能的位置上被取代，两个或多个取代基可相同或不同，而取代基数目的范围为1-4，优选为1或2。而环A、环B、环C或环C1彼此相邻的碳原子可与-(CH2)l-表示的基团连接，其中l表示3-5的整数，以形成5-至7-元环。这些情况也被包括在目的化合物(Ⅰ)或(Ⅰ″)中。
作为环A的优选的实例，使用被1-4个优选1或2个取代基任意取代的苯环，取代基选自例如卤原子(例如氟、氯、溴等)，任意卤代的C1-4烷基(例如甲基，乙基、异丙基、三氟甲基等)及任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)。例如，环A优选包括由式[A]表示的任意取代的苯环
其中A1、A2和A3各自表示氢原子、卤原子(例如氟、氯等)、任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)或任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)。更优选的。环A包括式[A]的任意取代的苯环，其中
(1)A1、A2和A3均为氢原子，(2)A1和A2均为氢原子，和A3是卤原子、任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基。
(3)A1是氢原子，A2和A3各自为卤原子、任意卤代的C1-4烷或任意卤代的C1-4烷氧基，(4)A2是氢原子，A1和A3各自为任意卤代的C1-4烷基，或(5)A1和A2均为氢原子;和A3是卤原子。
上述(1)-(5)条中原子及基团的具体的实例的定义同前。
环A的优选的实例包括前面式[A]的任意取代的苯环其中(a)A1、A2和A3均为氢(b)A1和A2均为氢，和A3是氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基，(c)A1是氢，A2和A3均为甲基或甲氧基，(d)A2是氢，和A1和A3均为甲基，或(e)A1和A2均为氢，和A3是氯作为优选的环B或环B′的取代基，使用，例如由1-4个优选1-2个选自卤原子(例如氟、氯、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)或任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)的取代基任意取代的苯环。更优选的，为至少具有一个邻位取代基的苯环。例如，优选的环B包括由式[B]表示的任意取代的苯环
其中B1、B2和B3各自表示氢原子、卤原子(例如氟、氯、溴等)、可任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)或可任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)。更优选的，环B包括，例如上述式[B]的任意取代的苯环，其中(1)B1、B2和B3均为氢原子，(2)B1是卤原子、可任意卤代的C1-4烷基或可任意卤代的C1-4烷氧基，而B2和B3均为氢原子，(3)B1是氢原子，及，B2和B3各自为可任意卤代的C1-4烷氧基，或(4)B1、B2和B3各自为可任意卤代的C1-4烷氧基，(5)B1为可任意卤代的C1-4烷基，及，B2和B3均为氢原子，或(6)B1为可任意卤代的C1-4烷氧基，及B2和B3均为氢原子。
上述(1)至(6)条中原子和基团的具体的实例的定义如前所述。
作为更优选的环B或环B′取代基，使用，例如前面式[B]的可任意取代的苯环其中
(a)B1、B2和B3均为氢原子，(b)B1为氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基、及B2和B3均为氢。
(c)B1为氢，及B2和B3均为甲氧基，或(d)B1、B2和B3均为甲氧基，(e)B1为甲基，B2和B3均为氢，或(f)B1为甲氧基，B2和B3均为氢。
作为优选的环C或环C′取代基，使用，例如由1-4个优选2或3个取代基任意取代的苯环，这些取代基选自卤原子(例如氟，氯、溴等)、可任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)、可任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)、单-或双-C1-4烷氨基(例如甲氨基、二甲氨基等)、氨基、C1-3酰氧基(例如乙酰氧基等)、羧基或羟基。优选的，环C包括，例如式[C]所表示的可任意取代的苯环
其中C1、C2和C3各自表示氢原子、卤原子(例如氟、氯等)、可任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基)、可任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)或双-C1-4烷氨基(例如二甲氨基等)或式[C′]
其中C4、C5和C6各自表示氢原子，可任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基等)，可任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)、C1-3酰氧基(例如乙酰氧基等)或羟基。更优选的，环C包括由上式[C]或[C′]表示的取代的苯环，其中(1)C1、C2和C3各自表示卤原子、可任意卤代的C1-4烷基或可任意卤代的C1-4烷氧基，(2)C1和C2各自表示卤原子、可任意卤代的C1-4烷基或可任意卤代的C1-4烷氧基，而C3表示氢原子，(3)C1和C3各自表示卤原子、可任意卤代的C1-4烷基或可任意卤代的C1-4烷氧基，和C2表示氢原子，(4)C1和C3为氢原子，和C2为卤原子，(5)C1和C2表示氢原子，和C3表示卤原子或可任意卤代的C1-4烷氧基，(6)C1和C3表示氢原子，和C2表示可任意卤代的C1-4烷氧基，(7)C1和C3表示氢原子，和C2表示双-C1-4烷氨基，(8)C4、C5和C6各自表示氢原子、可任意卤代的C1-4烷基或可任意卤代的C1-4烷氧基，(9)C4表示可任意卤代的C1-4烷基，C5和C6表示氢原子，或(10)C4和C6各自表示可任意卤代的C1-4烷基，和C5表示氢原子，上面(1)至(10)条中的原子和基团的具体的实例的定义如前所述。
作为更优选的环C或环C′的可任意取代的苯环，使用由式[C]或[C′]表示的基团，其中(a)C1、C2和C3各自为氟、氯、甲基、三氟甲基、异丙基、甲氧基或乙氧基，(b)C1和C2各自为氟、氯、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，而C3为氢原子，(c)C1和C3各自为氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，及C2为氢原子，(d)C2为氟或氯，及C1和C3为氢原子，(e)C1和C3为氢原子，和C2为氟、氯或甲氧基，(f)C1和C3为氢原子，和C2为甲氧基或异丙氧基，(g)C1和C3为氢原子，和C2为N，N-二甲氨基，(h)C4、C5和C6各自为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，(i)C4是甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，及C5和C6为氢原子，或(j)C4和C6各自为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，和C5是氢原子，
X表示-NR-，其中R为氢原子或任意取代的烃基，-O-或S。优选的X的实例为-NR-或-O-。
在上面提到的分子式中，R和Ra表示氢原子或任意取代的烃基。当为烃基时，使用，例如烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基等，优选为烷基。
当为烷基时，使用直链或支链C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。优选的为直链或支链C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。
当为链烯基时，使用C2-6链烯基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基等。优选的为C2-4链烯基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基等。
当为炔基时，使用C2-6炔基如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基等。优选的为C2-4炔基如乙炔基、丙炔基、异丙炔基等。
当为环烷基时，使用C3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。优选的为C3-6环烷基如环丙基、环丁基等。
当为芳基时，其使用包括C6-14芳基如苯基、萘基、蒽基、菲基等。优选的为C6-10芳基如苯基、萘基等。
当为任意取代的烃基的取代基时，使用，例如(ⅰ)卤素，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)芳基，(ⅳ)被烷基、链烯基、环烷基或芳基任意取代的氨基，(ⅴ)羟基，(ⅵ)任意卤代的烷氧基，(ⅶ)酰基，(ⅷ)酰氧基，(ⅸ)氰基，(ⅹ)任意被保护的羧基，(ⅹⅰ)氨基甲酰基，(ⅹⅱ)巯基，(ⅹⅲ)烷硫基，(ⅹⅳ)磺基和(ⅹⅴ)烷基磺酰基。
任意取代的烃基可被1-4个优选1或2个这些取代基所取代，这些取代基可相同或不同。
提到这些烃基取代基，当为卤原子，其应用包括，例如氟、氯、溴和碘，优选为氟和氯。当为环烷基时，其应用包括，例如C3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。当为芳基时，其应用包括，例如C6-10芳基如苯基或萘基。在被1或2个烷基、链烯基、环烷基或芳基任意取代的氨基中，当为烷基时，其应用包括，例如C1-4烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基;当为链烯基时，其应用包括，例如C2-4链烯基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基和丁烯基;当为环烷基时，其应用包括，例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基;及当为芳基时，其应用包括，例如C6-10芳基如苯基和萘基。优选的实例包括氨基及单-或双-C1-4烷氨基，例如甲氨基、二甲氨基或二乙氨基。当为任意卤代的烷氧基时，其应用包括，例如C1-4烷氧基如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟丁氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。或在这些基团上1-3个卤原子(例如氟、氯)被取代。当为酰基时，其应用包括C1-4酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。当作为酰氧基时，其应用包括C1-4酰氧基如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基。当为任意保护的羧基的保护基时，其使用包括，例如C1-4烷基如甲基、乙基和叔丁基，以及C7-11芳烷基如苄基。任意保护的羧基的优选的实例包括羧基或C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)。当为烷硫基时，其应用包括，例如C1-4烷硫基如甲硫基、乙硫基和丙硫基、异丙硫基和丁硫基。当为烷基磺酰基时，其应用包括，例如C1-4烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基和丁磺酰基。
任意取代的烃基的取代基的优选实例包括(ⅰ)卤素，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)芳基，(ⅳ)被烷基、链烯基、环烷基或芳基任意取代的氨基，(ⅴ)羟基，(ⅵ)任意卤代的烷氧基，(ⅶ)酰基，(ⅷ)酰氧基，(ⅸ)氰基，(ⅹ)任意保护的羧基和(ⅹⅰ)氨基甲酰基，更优选的，例如(a)C3-6环烷基，(b)C6-10芳基，(c)单-或双-C1-4烷氨基和(d)C1-4烷基-羧基。
R和Ra的优选的实例包括(ⅰ)氢原子或(ⅱ)C1-6烷基或C3-8环烷基，其可被选自C3-6环烷基、C6-10芳基、单-或双-C1-4烷氨基、羟基、及任意保护的羧基的取代基所取代。更优选的实例包括氢原子，甲基，乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、苄基、2，2-二甲氨基乙基，2，2-二乙氨基乙基、2-羟基乙基、羧甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基及叔丁氧羰基甲基。
R和Ra特别优选的实例包括氢原子及C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)，更优选的，R为C1-4烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基和Ra为氢原子。
Y表示-(CH2)n-其中n是1或2，或表示-NH-。Y的优选实例为-CH2-或NH。
在上面提到分子式中，m表示0或1，优选为0。
在上面提到的分子式中，n表示1或2，特别优选为1。
式(Ⅰ)和式(Ⅰ″)中各个代号的优选的实例如下(1)-ⅰ环A是可被1或2个选自卤原子(例如氟、氯、溴等)和可任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)的取代基所取代的苯环。
(1)-ⅱ环A是下式基团
其中A4是卤原子(例如氟、氯等)(2)-ⅰ环B和环B′是可被1或2个选自可任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)和可任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)的取代基所取代的苯环，(2)-ⅱ环B和环B′是下式基团
其中B4是C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)，(3)-ⅰ环C和环C′是可被1-3个选自卤原子(例如氟、氯等)、可任意卤代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)和可任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)的取代基所取代的苯环。
(3)-ⅱ环C和环C′是下式基团
其中C7和C8各自表示C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等);C9和C10各自表示卤原子(例如氟、氯等)C11、C12和C13各自表示卤原子(例如氟、氯等)或C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)(4)-ⅰX是-NR′-，其中R′为C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)，-O-，(4)-ⅱX是-NR′-，其中R′是C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)，(4)-ⅲX是-O-，(5)-ⅰY是-CH2-、-CH2CH2-或-NH，(5)-ⅱY是-CH2-，(5)-ⅲY是-NH-，(6)-ⅰRa是氢原子优选组合
总的来说，式(Ⅰ″)所表示的稠合5-元环化合物或其盐可按下列方法1或2制备。即，1使通式(Ⅱ)表示的羧酸或其盐或其活性衍生物，与通式(Ⅲ)表示的胺或其盐反应，产生化合物(Ⅰ″)或其盐。
2使通式(Ⅳ)表示的胺或其盐与通式(Ⅴ)表示的化合物或其盐反应，产生化合物(Ⅰ′)或其盐。
上面方法1和2详述如下方法1通式(Ⅱ)表示的羧酸或其盐或其活性衍生物与化合物(Ⅲ)或其盐的反应，是一个形成酰胺键或脲键的反应，它可以多种方法进行。例如化合物(Ⅱ)或其盐(例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐或镁盐)与化合物(Ⅲ)或其盐(例如与无机酸如盐酸和硫酸形成的盐或与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、草酸、富马酸及马来酸形成的盐)的反应，通常，较优选的是采用合适的缩合剂进行，或较优选的是在化合物(Ⅱ)或其盐转变成活性衍生物后进行反应。作为缩合剂，其使用包括，例如，二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物、氰基磷酸二乙酯和二苯基磷酰基叠氮化物。在采用前面例举的缩合剂的情况下、通常，较优选的是在溶剂(例如醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜，酯、卤代烃、烃、酰胺、亚砜等)中进行反应。在碱存在和在约-10℃-100℃，优选0℃-60℃，下进行反应可促进反应。反应时间通常在1-96小时之间，优选1-72小时。(Ⅲ)或其盐以及缩合剂的量，相对于1摩尔(Ⅱ)或其盐，分别为1到5摩尔当量，优选1到3摩尔当量。作为碱，使用，例如烷基胺如三乙胺，环胺如N-甲基吗啉和吡啶。碱的用量，相对于1摩尔(Ⅱ)或其盐，为1到5摩尔当量，优选1到3摩尔当量。
(Ⅱ)活性衍生物的实例包括酰卤(例如酰氯、酰溴等)，酸酐、混合酸酐(例如与碳酸甲酯的酸酐、与碳酸乙酯的酸酐、与碳酸异丁基酯的酸酐等)，活性酯(例如与羟基琥珀酸亚胺形成的酯、与1-羟基苯并三唑的酯，与N-羟基-5-降冰片烯-2，3-羧酰亚胺(Carboxyimide)的酯、与对硝基苯酚的酯，与8-羟喹啉的酯等)。化合物(Ⅲ)或其盐与(Ⅱ)的活性衍生物的反应通常在溶剂(例如卤代烃如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶和N，N-二甲基甲酰胺、醚、酯、烃、酰胺等)中进行。使碱存在于系统中可促进反应。反应温度通常在约-10℃-120℃之间，优选约0℃-100℃。反应时间常为1-48小时，优选1-24小时。(Ⅲ)或其盐的量，相对于1摩尔(Ⅱ)的活性衍生物，在1到5摩尔当量之间，优选为1到3摩尔当量。作为碱，使用，例如，烷基胺如三乙胺等，环胺如N-甲基吗啉，吡啶等，芳香胺如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等，和碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾等，而碱的用量范围，相对于1摩尔(Ⅱ)或其活性衍生物，在1到5摩尔当量之间，优选1到3摩尔当量。并且，当在这个反应中采用与水不混溶的溶剂时，通过加水反应可允许在两相体系中进行。更进一步的，在前面方法1中，当化合物(Ⅱ)中Y表示-NH-或-CH2NH-时，作为其活性衍生物，其使用可能包括相应的异氰酸酯[(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)将随后描述]。这些异氰酸酯与化合物(Ⅲ)或其盐反应得到脲衍生物。在该反应中，化合物(Ⅲ)本身可作为溶剂，反应可在另一不影响反应进行的溶剂中进行，例如，优选的为醚(例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)，酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺等)，亚砜(例如二甲亚砜等)。在化合物(Ⅲ)采用盐的形式的情况下，若需要，反应可允许通过加入去盐剂有效地进行。在这种情况，作为去盐剂，优选地使用，例如三级胺如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等，和芳香胺如吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等。采用这些去盐剂的量在1到5摩尔当量之间，优选为1到3摩尔当量，相对于1摩尔采用的(Ⅲ)的盐。反应温度在-10℃-180℃，优选0℃-120℃。反应时间通常15分钟-40小时，优选30分钟-20小时。采用的(Ⅲ)或其盐的量在1到5摩尔当量之间，优选为1到3摩尔当量。
方法2该法为通过化合物(Ⅳ)，即一种胺衍生物，或其盐(例如与无机酸如盐酸，硫酸，等所形成的盐，或与有机酸如甲苯磺酸，草酸，富马酸或马来酸所形成的盐)与化合物(Ⅴ)，即一种异氰酸酯衍生物反应制备尿素衍生物的方法。该方法可按与上述(Ⅱ-2)，(Ⅱ-3)与(Ⅲ)的反应相同的方式进行。
如果在按上述方法1或2制备的化合物(Ⅰ″)或其盐的A环，B环和R所示的基团的苯环上含有低级烷氧基时，必要时，可通过使它与，例如，三溴化硼反应将这个低级烷氧基转化为羟基。该反应通常在溶剂(例如象二氯甲烷，氰仿，四氯化碳的卤代烃，苯，甲苯，等以及烃类)中，在从大约-20℃到80℃，其中优选从大约0℃到30℃，的温度范围内进行。相对于一个低级烷氧基，所使用的三溴化硼的量的范围为大约1到10摩尔当量，其中优选大约1到5摩尔当量。反应时间的范围通常为15分到24小时，其中优选30分钟到12小时，并且，如果在按上述方法1或2制备的化合物(Ⅰ″)或其盐的A环，B环和R所示的基团上含有羟基时，必要时，可通过将其进行烷基化或酰基化而使这个羟基转化成烷氧基或酰氧基。烷基化使用如任意取代的卤代烷(例如氯代烷，溴代烷，碘代烷，等)，硫酸酯或磺酸酯(例如甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，等)烷化剂在溶剂(例如象甲醇，乙醇，丙醇，等的醇类，象二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃，等的醚类，象丙酮的酮类，象N，N-二甲基甲酰胺的酰胺类)中，在碱(例如象三甲胺，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺，等的有机碱和象碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，等的无机碱)的存在下进行。反应温度的范围通常为从-10℃到100℃，其中优选从大约0℃到80℃。相对于一摩尔起始的酸衍生物，使用的烷化剂的量的范围为从大约1到5摩尔当量，其中优选大约1到3摩尔当量。反应时间的范围为从15分钟到24小时，其中优选30分钟到12小时。
酰基化使用一种合适的羧酸或其活性衍生物来进行。尽管需要考虑酰化剂和起始的酚衍生物的种类，该反应通常在溶剂(例如象苯，甲苯，乙醚，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，等的烃类，醚类，酯类，卤代烃类，酰胺类，芳香胺类，等)中进行，并且，为加速反应，可将一种合适的碱(例如象碳酸氢钠，碳酸氢钾，等的碳酸氢盐，象碳酸钠，碳酸钾，等的碳酸盐，象乙酸钠，等的乙酸盐，象三乙胺，等的叔胺，象吡啶，等的芳香胺)加入反应体系。作为羧酸衍活性衍生物，可使用酸酐，混合酸酐，酰卤(例如酰氯，酰溴)，等。相对于一摩尔起始的酚衍生物，所使用的酰化试剂的量的范围为从1到5摩尔当量，其中优选1到3摩尔当量。反应温度的范围通常为从0℃到150℃，其中优选从大约10℃到100℃。反应时间的范围选常为从15分钟到12小时，优选地，为从30分钟到6小时。
按上述方法，既可将所得游离状态的化合物(Ⅰ″)依常规程序制成有机酸(甲磺酸，苯磺酸，草酸，富马酸，马来酸，酒石酸，等)的盐，也可将所得的化合物(Ⅰ″)相应的盐依常规程序转化成游离形式或化合物(Ⅰ″)的任何其他盐。
使用常规分离和纯化手段(例如浓缩，溶液萃取，柱层析，重结晶，等)可将按上述方法得到的目的化合物(Ⅰ″)或其盐纯化和回收。
为了便于工业生产，起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)或其盐可按下式所示方法或类似方法制备。
其中Rb表示羧基保护基，其他符号的意义如前限定。
在化合物(Ⅸ)和(Ⅱ-1)中，那些X为-O-的可按J.N.Chatterjea，et al.在Journal of Indian Chemical Society，45，pp.171-177，1968上公开的方法(步骤1-4)或类似方法由化合物(Ⅵ)(X＝0)制备。在化合物(Ⅸ)和(Ⅱ-1)中，那些X为-NR-和-S-的也可按实质上与上述相同的方法制备。
进一步，在化合物(Ⅱ-1)中，那些X为-NR-的也可按“U.M.Teotino et al.，in Gazzetta Chimica Italiana，PP.1853-1862，1959”中的已知方法，使用苯肼和乙酰乙酸γ-苯酯作为原料而制备。
步骤5通过将化合物(Ⅸ)的羧基转化为异氰酸酯，即通常使(Ⅸ)成为酸的叠氮衍生物然后再使其转变成相应的异氰酸酯衍生物的方法得到(Ⅱ-2)[该化合物相当于其中Y为-NH-的化合物(Ⅱ)]。该方法的各种变型都已在参考文献中公开，其中任何一种都可应用于从化合物(Ⅸ)开始的方法中。
例如，通过使一种叠氮化试剂[例如二苯基磷酰基叠氮化物(下文缩写为DPPA)与化合物(Ⅸ)反应，可制备(Ⅸ)的酸叠氮化物衍生物。该反应通常在对反应惰性的溶剂(例如象乙醚，异丙醚，二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二噁烷，等的醚类，象苯，甲苯，二甲苯，等的芳香烃类，象乙酸甲酯，乙酸乙酯，等的酯类，象丙酮，2-丁酮，等的酮类，象吡啶，等的芳香胺类，象N，N-二甲基甲酰胺，等的酰胺类)中进行。在碱(例如三甲胺，三乙胺，N-甲基吗啉，等)的存在下进行该反应，也可能使反应加速。反应时间的范围通常为从大约5分钟到12小时，其中优选从大约10分钟到6小时。反应温度的范围通常为从大约-10℃到150℃，其中优选从大约-5℃到120℃。所使用的叠氮化试剂(例如DPPA或类似物)的量的范围为从1到3摩尔当量，其中优选从1到2摩尔当量。
当按已知方法分离和提纯所得酸叠氮化物时，通常在其未分离时通过加热反应混合物将其转变成异氰酸酯化合物(Ⅱ-2)。该转化反应优选地通过使用与叠氮化相同的溶剂，通常在从大约20℃到200℃，其中优选从大约30℃到150℃的温度范围内进行。反应时间的范围通常为从大约5分钟到10小时，其中优选从大约5分钟到6小时。这样得到的化合物(Ⅱ-2)按常规方法分离，或者，无需从反应混合物中分离，它便可作为原料用于制备其中Y表示-NH-的化合物(Ⅰ″)或(Ⅰ′)。
步骤7将乙酸衍生物(Ⅱ-1)转化为异氰酸化合物(Ⅱ-3)。该步骤可主要依据步骤5所述的方法进行。
步骤6和步骤8将(Ⅱ-2)和(Ⅱ-3)的异氰酸酯基团转化成氨基分别得到(Ⅳ-1)和(Ⅳ-2)。反应通常在水解条件下进行。例如，该反应可在溶剂(例如象甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，等的醇类，象四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，等的醚类，或者它们的混合溶剂，等)中，在使用，例如，象氢氧化钠，氢氧化钡等的碱金属或碱土金属氢氧化物的碱性条件下，或者在使用，例如，象盐酸，溴酸，硫酸等的无机酸的酸性条件下进行。反应温度的范围通常为从大约0℃到120℃，其中优选从大约5℃到100℃。反应时间的范围从大约30分钟到36小时，其中优选从大约一小时到20小时。
并且，在化合物(Ⅳ-1)中，那些其中X表示-NR-的，也可按“e.g.G.Winters，et al.，Farmaco，Edizione Scientifica，34，pp.507-517(1979)”中的已知方法或类似方法制备。
使用本发明化合物(Ⅳ-2)可有利地制备EP-A1-512570公开的化合物(Ⅰ)。
在上述方法中，当使用含有取代基，象氨基，羟基，羧基等的活性基团的起始化合物时，根据需要，按常规方法将该取代基保护起来。根据需要，也可通过使反应产物进行常规的去保护反应以除去引入的保护基从而得到目的化合物(Ⅰ)，(Ⅰ′)，(Ⅰ″)或用来制备它们的中间体或其盐。
就上述保护基来说，可方便地使用。例如，在肽化学领域所使用的那些。其中，作为氨基-保护基，优选地使用例如甲酰基，氯乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，三苯甲游基，等的基团。作为羟基-保护基，使用例如氯乙酰基，苄基，对硝基苄基，甲基硫甲基，甲氧基甲基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，2-四氢吡喃基，4-甲氧-4-四氢吡喃基，对硝基苄氧羰基，烯丙氧羰基，等的基团。作为羧基保护基，使用例如苄基，二苯甲基，三苯甲游基，对甲氧苄基，对硝基苄基，叔丁基，烯丙基，等的基团。
在上述方法中，当起始化合物或合成它们的中间体含有氨基或羧基等基团时，根据需要，可按常规方法，用例如无机酸(盐酸，硫酸，氢溴酸，等)，有机酸(如甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，草酸，富马酸，马来酸，酒石酸，等)，无机碱，(如象钠，钾，等的碱金属，象钙，镁，等的碱土金属，铝或铵，等)，或有机碱(如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺或N，N′-二苄乙烯基二胺，等)的试剂将其制成盐。
上述各步得到的化合物可按已知的精制方法，如浓缩，PH改变，相转移，溶剂萃取，柱层析，结晶，重结晶等，纯化或回收，或者，也可以反应混合物形式各自用于下步反应中。
化合物(Ⅰ)，(Ⅰ″)或其药学上可接受的盐(例如上述与无机或有机碱形成的盐，或者与无机或有机酸形成的盐)具有卓越的酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性，并且它们具有低的急性毒性及长期使用带来的毒性，因此它们作为药品被安全地使用。众所周知，ACAT是参与细胞内胆固醇向高级脂肪酸酯的转化的酶，并且它充当吸收酯类肠胆固醇和收集酯类外周组织，细胞(例如动脉壁，巨噬细胞等)中的胆固醇的重要角色，因此，具有ACAT抑制活性的物质可抑制肠道内消化系统胆固醇的吸收，控制血液胆固醇的增加，并且，与此同时，抑制在动脉硬化损害中的细胞内胆固醇酯的集累并防止动脉粥样硬化的发展。因此，本发明的化合物(Ⅰ)，(Ⅰ″)或其盐可作为抗高血胆固醇，动脉硬化和由它们引起的疾病(例如象心肌梗塞，等的心脏缺血疾病，象脑栓塞，大脑卒中，等的大脑血管疾病)的安全地使用的预防剂和治疗剂用于哺乳动物(例如小鼠，大鼠，大田鼠，兔子，猫，狗，马，牛，羊，猴，人，等)。
而且，在化合物(Ⅰ)，(Ⅰ″)或其盐中，包括显示控制过氧化物脂的形成(抗氧化剂作用)的化合物(例如，其中A环，B环和C环中至少有一个为被由一个C1-4烷基任意取代的氨基或羟基取代的苯环的化合物(Ⅰ)或(Ⅰ″))。众所周知生物体内脂的过氧化与动脉硬化或大脑和心肌疾病的发生有很深的关系，因此，具有ACAT抑制作用和抗氧化作用的化合物(Ⅰ)，(Ⅰ″)或其盐可用于由血液胆固醇和脂过氧化导致的各种血管疾病的预防和治疗，因而它们是很有用的药物。
当由通式(Ⅰ)或(Ⅰ″)表示的化合物或其药学上可接受的盐用于上述药剂的制备时，将它们与药理学上可接受的载体，赋形剂(例如淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙，等)，粘合剂(例如淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，结晶纤维素，藻酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，等)，润滑剂(例如硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，等)，崩解剂(例如羧甲基纤维素钙，滑石，等)，稀释剂(例如生理盐水，等)，等混合，并按常规方法，制备成粉末，微粒，颗粒，片剂或注射剂，以供口服或非口服使用。当它们用于抑制胆固醇吸收时，优选口服使用。而日剂量随化合物(Ⅰ)，(Ⅰ″)或其盐的种类，用药方式，症关，病人的年龄等而改变，当成年高血胆固醇病人口服用时，它的范围为每公斤体重使用大约0.005到5mg，其中优选大约0.05到10mg，更优选大约0.2到4mg。该剂量优选地每日使用一次或每日分三次使用。本发明化合物(Ⅰ)，(Ⅰ″)或其盐具有卓越的ACAT抑制活性，它们的药理实验结果显示如下。
(1)酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性[实验方法]按照Heider等在Journal of Lipid Research，24，p.1127(1983)上公开的方法，从禁食20小时的大鼠(6周龄雄性Sprague-Dawleys)的小肠粘膜的微粒体部分制备酶样品ACAT。
按照Helgerud等在Journal of Lipid Research，22，p.271(1981)上公开的方法，通过测量由[1-14C]油酰-辅酶A标记的胆固醇酯和内源性胆固醇的量而测定ACAT活性。补充10-6M实验化合物(后面实施例1到24得到的化合物之代表)后测定的标记的胆固醇酯形成抑制率(%)作为ACAT抑制活性的指标显示在表2中。
＊圆括号中显示在10-8M的抑制率。
表2显示化合物(Ⅰ)，(Ⅰ″)或其盐具有卓越的ACAT抑制活性。
(2)低胆固醇血活性(降低胆固醇活性)通过喂高胆固醇-胆酸食物7天使6ICR小鼠组(2个3只小鼠的亚组)升高血胆固醇并在最后两天口服使用实验化合物。总剂量的一半在第6天使用，接着在第7天使用另一半。禁食过夜后(最后一剂药之后16小时)，杀死动物并将每个亚组的血清收集在一起测量胆固醇和肝素沉淀脂蛋白(HPL)水平，通过以前的酶CHOD-PAP方法及通过后来Shurr等[在C.E.Dau ed.Atherosclerosis Drug Discovery，Plenum Publishing，New York，pp.215-229 & 231-249，1976.]的比浊法用自动分析仪测量胆固醇和HPL水平。表3显示胆固醇和HPL减少%(与对照组比较)[表3
从表3清楚地看到化合物(Ⅰ)，(Ⅰ″)或其盐显示卓越低胆固醇血活性。下面通过例举实施例和参考例的方式更详细地描述本发明。下列参考例和实施例是本发明的进一步描述。理所当然，它们只不过是说明本发明而决不是本发明的限定并且许多变化和修改也可包括在本发明的范围中。
除非另有说明，参考及实施例和参考实施例中的柱层析的洗脱剂由TLC(薄层层析)观测引导。在TLC观测中，使用Merck 60F 254 TLC板，其展开剂与柱层析洗脱剂相同而检测器为UV检测器。柱层析使用的硅胶为Merck硅胶60(70-230目)。室温通常指大约10℃到35℃之间的温度。
萃取液由硫酸钠或硫酸镁干燥。
实施例中参考例中缩写的定义如下DMF为二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃，DMSO为二甲亚砜，Hz为赫兹，J为偶合常数，m为多重峰，q为四重峰，t为三重峰，d为双峰，s为单峰而b为宽峰。
实施例1N-[2，6-双(1-甲乙基)苯基]-5-氯-3-(2-甲苯基)-2-苯并呋喃-2-乙酰胺在5-氯-3-(2-甲苯基)苯并呋喃-2-乙酸(3.00g)的无水 THF(30ml)溶液中加入草酰氯(1.30ml)和DMF(一滴)，然后将此混合物搅拌0.5小时。蒸出溶剂，并将残留物溶于二氯甲烷(10ml)。将该溶液加入2，6-二异丙基苯胺(2.50ml)和三乙胺(3.00ml)的二氯甲烷溶液(30ml)中，然后将此混合物在室温下搅拌一小时。蒸出溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，将其用水，稀盐酸，水，碳酸氢钠水溶液及水连续地洗涤，然后将其干燥，蒸出溶剂得到无色结晶状标题化合物(1.86g)。m.p.260-261℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.11(6H，d，J＝7.0Hz)，1.12(6H，d，J＝6.8Hz)，2.22(3H，s)，2.96(2H，m)，3.79(1H，d，J＝16Hz)，3.89(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.50(11H，m)按C29H30NO2Cl元素分析计算值C，75.72;H，6.57;N，3.04实测值C，75.71;H，6.66;N，3.17在实施例2到5中，通过使用分别与各自的标题化合物对应的苯并呋喃-2-乙酸和苯胺作为原料，进行与实施例1大致相同的反应得到目的化合物。
实施例25-氯-N-(2，6-二甲氧苯基)-3-(2-甲苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺m.p.185-187℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)1NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.21(3H，s)，3.75(8H，s样)，6.54(2H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，bs)，7.10-7.50(8H，m)按C25H22NO4Cl元素分析计算值C，68.89;H，5.09;N，3.21实测值C，69.00;H，5.35;N，3.49实施例35-氯-3-(2-甲苯基)-N-(2，4，6-三甲苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺m.p.222-224℃(用乙醚-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.10(6H，s)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，3.81(2H，d，J＝3.2Hz)，6.86(2H，s)，6.95(1H，bs)，7.20-7.50(7H，m)按C26H24NO2Cl·0.2H2O元素分析计算值C，74.08;H，5.83;N，3.32实测值C，73.97;H，5.81;N，3.26实施例4N-[2，6-双(1-甲乙基)苯基]-5-氯-3-苯基-2-苯并呋喃乙酰胺m.p.260-262℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.10(12H，d，J＝6.8Hz)，2.94(2H，m)，4.03(2H，s)，6.90-7.70(12H，m)按C28H28NO2元素分析计算值C，75.41;H，6.33;N，3.14实测值C，75.13;H，6.39;N，3.22实施例55-氯-N-(2，6-二甲氧苯基)-3-苯基-2-苯并呋喃乙酰胺m.p.253-254.5℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.77(6H，s)，3.95(2H，s)，6.55(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，bs)，7.10-7.70(9H，m)按C24H20NO4Cl元素分析计算值C，68.33;H，4.78;N，3.32实测值C，68.14;H，4.91;N，3.38
实施例6N-[2，6-双(1-甲乙基)苯基]-5-氯-1-甲基-3-苯基-2-吲哚乙酰胺室温下在5-氯-1-甲基-3-苯基吲哚-2-乙酸(150mg)的无水THF(5ml)溶液中加入草酰氯(0.10ml)和DMF(一滴)，然后将此混合物搅拌0.5小时。从混合物中蒸出溶剂并将残留物溶于二氯甲烷(3ml)。将该溶液加入2，6-二异丙基苯胺(0.15ml)和三乙胺(0.40ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，然后在室温下将此混合物搅拌一小时。蒸出溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯。用水，稀盐酸，水，碳酸氢钠水溶液和水连续地洗涤该混合物，然后将其干燥，接着蒸出溶剂，得到无色结晶状标题化合物(74mg)。
m.p.279-280℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.01(12H，d，J＝7.0Hz)，2.70(2H，m)，3.87(3H，s)，4.10(2H，s)，6.54(1H，bs)，7.05-7.65(11H，m)按C29H31N2OCl元素分析计算值C，75.88;H，6.81;N，6.10实测值C，75.74;H，6.61;N，5.92在实施例7到10中，通过使用分别与各自的标题化合物对应的吲哚-2-乙酸和苯胺作为原料，进行与实施例6大致相同的反应，得到目的化合物。
实施例7N-[2，6-双(1-甲乙基)苯基]-5-氯-1-甲基-3-(2-甲苯基)-2-吲哚乙酰胺m.p.266-267℃(用THF-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.02(12H，t样，J＝6.8Hz)，2.17(3H，s)，2.70(2H，m)，3.78(1H，d，J＝16Hz)，3.88(3H，s)，3.91(1H，d，J＝16Hz)，6.54(1H，bs)，7.05-7.40(10H，m)按C30H33N2OCl·0.2H2O元素分析计算值C，75.59;H，7.06;N，5.88实测值C，75.70;H，7.04;N，5.75实施例85-氯-N-(2，6-二甲氧苯基)-1-甲基-3-(2-甲苯基)-2-吲哚乙酰胺m.p.191-193℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3B)ppm2.18(3H，s)，3.75(6H，s)，3.78(2H，bs)，3.87(3H，s)，6.51(1H，bs)，6.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.40(8H，m)按C26H25N2O3Cl元素分析计算值C，69.56;H，5.61;N，6.24实测值C，69.35;H，5.64;N，6.23实施例9N-[2，6-双(1-甲乙基)苯基]-5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1-甲基-2-吲哚乙酰胺m.p.270-273℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3B)ppm0.80-1.10(12H，m)，2.63(2H，m)，3.62(3H，s)，3.84(5H，s样)，7.00-7.50(11H，m)按C30H33N2O2Cl元素分析计算值C，73.68;H，6.80;N，5.73实测值C，73.54;H，6.88;N，5.60实施例105-氯-N-(2，6-二甲氧苯基)-3-(2-甲氧苯基)-1-甲基-2-吲哚乙酰胺m.p.160℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.74(9H，s)，3.85(5H，s样)，6.53(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95-7.45(9H，m)按C26H25N2O4Cl元素分析计算值C，67.17;H，5.42;N，6.03实测值C，67.14;H，5.59;N，5.78实施例11N-[2，6-双(1-甲乙基)苯基]-N′-[5-氯-3-(2-甲苯基)-2-苯并呋喃基]脲在5-氯-3-(2-甲苯基)苯并呋喃-2-羧酸(300mg)的无水苯(10ml)悬浮液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.33ml)和三乙胺(0.16ml)。将此混合物在室温下搅拌15分钟，然后加热回流一小时。在反应混合物中(含5-氯-3-苯基苯并呋喃-2-异氰酸酯)加入2，6-二异丙基苯胺(0.3ml)，并将此混合物在搅拌下加热回流0.5小时，然后蒸出溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯，将其用水，稀盐酸，水，碳酸氢钠水溶液和水连续地洗涤，接着干燥并蒸出溶剂，得到无色结晶状标题化合物(217mg)。m.p.240-240.5℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.9-1.30(12H，m)，2.10(1.5H，s)，2.29(1.5H，s)，3.09(2H，m)，6.00(0.5H，bs)，6.11(0.5H，bs)，6.79(0.5H，s)，7.06(0.5H，bs)，7.10-7.40(10H，m)按C28H29N2O2Cl元素分析计算值C，72.95;H，6.34;N，6.08实测值C，73.01;H，6.32;N，5.78实施例12N-[5-氯-3-(2-甲苯基)-2-苯并呋喃]-N′-(2，4-二氟苯基)脲使用2.4-二氟苯胺代替实施例11中的2，6-二异丙基苯胺，进行与实施例11大致相同的反应，得到无色结晶状标题化合物。
m.p.大约230℃(分解)(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.24(3H，s)，6.75-6.90(3H，m)，6.95-7.50(7H，m)，7.85(1H，bs)，7.90-8.10(1H，m)按C22H15N2O2ClF2·0.3H2O元素分析计算值C，63.18;H，3.76;N，6.70实测值C，63.19;H，3.88;N，6.62实施例13N-[5-氯-3-(2-甲苯基)-2-苯并呋喃基甲基]-N′-(2，4-二氟苯基)脲在5-氯-3-(2-甲苯基)苯并呋喃-2-乙酸(300mg)的无水苯(10ml)悬浮液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.33ml)和三乙胺(0.16ml)。将此混合物在室温下搅拌15分钟，然后加热回流一小时。在此反应混合物｛含2-[5-氯-3-(2-甲苯基)苯并呋喃基]甲基异氰酸酯｝中加入2，4-二氟苯胺(0.30ml)，并将此混合物在搅拌下加热回流0.5小时。蒸出溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯，将其用水，稀盐酸，水，碳酸氢钠水溶液和水连续洗涤，然后干燥，蒸出溶剂。通过硅胶(30g)柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化残留物，得到无色结晶状标题化合物(63mg)。m.p.178-180℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)，NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.12(3H，s)，4.44(2H，s样)，5.49(1H，bs)，6.65-6.80(3H，m)，7.10-7.35(7H，m)，7.70-7.90(1H，m)按C23H17N2O2ClF2元素分析计算值C，64.72;H，4.01;N，6.56实测值C，64.46;H，4.36;N，6.32实施例14N-[5-氯-1-甲基-3-苯基-2-吲哚基甲基]-N′-(3-异丙苯基)脲使用5-氯-3-苯基苯并呋喃-2-乙酸代替5-氯-3-(2-甲苯基)苯并呋喃-2-乙酸，用3-异丙氧苯胺代替2，4-二氟苯胺，进行与实施例13大致相同的反应，得到无色结晶状标题化合物。
m.p.218-220℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.30(6H，d，J＝6Hz)，3.18(3H，s)，4.49(1H，m)，4.71(2H，s)，4.8(1H，b)，6.2(1H，b)，6.60-6.70(2H，m)，6.84-6.86(1H，m)，7.12-7.51(8H，m)，7.58(1H，d，J＝2Hz).
按C26H26N3O2Cl元素分析计算值C，69.71;H，5.85;N，9.38实测值C，69.61;H，5.82;N，9.37实施例155-氯-N-(2，6-二乙氧苯基)-3-(2-甲氧苯基)-1-甲基-2-吲哚乙酰胺按与实施例6相似的方法，将5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1-甲基吲哚-2-乙酸与2，6-二乙氧苯胺反应，得到无色结晶状标题化合物。
m.p.180-183℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.25(4H，t，J＝6.8Hz)，1.39(2H，t，J＝6.9Hz)，3.73(3H，s)，3.86(3H，s)，3.96(2.7H，q，J＝6.8Hz)，4.08(1.3H，q，J＝6.9Hz)，6.49(1.3H，d，J＝8.4Hz)，6.58(0.7H，d，J＝8.6Hz)，6.90-7.50(9H，m)实施例165-氯-N-(2，6-二乙氧苯基)-3-(2-甲基苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺用2，6-二乙氧基苯胺代替实施例1中的2，6-二异丙基苯胺，按与实施例1相似的方法处理，得到无色结晶状标题化合物。
m.p.145-147℃(用乙醚-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.28(5H，t，J＝7.0Hz)，1.39(1H，t，J＝7.0Hz)，2.20(3H，s)，3.75(2H，bs)，3.98(3.3H，q，J＝7.0Hz)，4.08(0.7H，q，J＝7.0Hz)，6.51(1.7H，d，J＝8.4Hz)，6.58(0.3H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，bs)，7.04-7.47(8H，m)实施例175-氯-3-(2-甲苯基)-N-(2，4，6-三氟苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺用2，4，6-三氟苯胺代替实施例1中的2，6-二异丙基苯胺，按与实施例1相似的方法处理，得到无色结晶状标题化合物。
m.p.193-194℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.20(3H，s)，3.82(2H，d，J＝1.8Hz)，6.65-6.80(2H，m)，6.98(1H，bs)，7.23-7.51(7H，m)用2，4，6-三氟苯胺，2，6-二甲氧基苯胺和2，6-二乙氧基苯胺代替实施例11中的2，6-二异丙基苯胺，按与实施例11相似的方法处理，分别得到实施例18，19和20化合物。
实施例18N-[5-氯-3-(2-甲苯基)-2-苯并呋喃基]-N′-(2，4，6-三氟苯基)脲m.p.224-226℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27(3H，s)，6.70(2H，t，J＝8.0Hz)，7.15-7.44(7H，m)，7.73(1H，s)，8.46(1H，s)
实施例19N-[5-氯-3-(2-甲苯基)-2-苯并呋喃基]-N′-(2，6-二甲氧苯基)脲m.p.254-256℃(用THF-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.24(3H，s)，3.69(6H，s)，6.52(1H，bs)，6.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.43(10H，m)实施例20N-[5-氯-3-(2-甲苯基)-2-苯并呋喃基]-N′-(2，6-二乙氧苯基)脲m.p.210-212℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.28(6H，t，J＝7.0Hz)，2.21(3H，s)，3.96(4H，q，J＝7.0Hz)，6.53(1H，s)，6.55(2H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，bt)，7.07-7.44(8H，m)在实施例21和22中，用5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃-2-乙酸(参考例9)和苯胺(2，6-二异丙基苯胺和2，6-二乙氧基苯胺)，进行与实施例1大致相同的反应，得到标题化合物。
实施例21N-[2，6-双(1-甲乙基)苯基]-5-氯-3-(2-三氟甲苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺m.p.233-234℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.13(12H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，2.90-3.08(2H，m)，3.79(2H，dd，J＝24.0，16.4Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.12-7.48(6H，m)，7.56-7.69(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz)按C29H27NO2ClF3元素分析计算值C，67.77;H，5.29;N，2.73实测值C，67.61;H，5.29;N，2.56实施例225-氯-N-(2，6-二乙氧基苯基)-3-(2-三氟甲苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺m.p.133.6-134.2℃(用己烷-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.26(6H，t，J＝7.0Hz)，3.57-3.90(2H，m)，3.98(4H，q，J＝7.0Hz)，6.52(2H，d，J＝8.4Hz)，6.71(1H，s)，6.90(1H，bs)，7.06-7.28(3H，m)，7.38-7.52(2H，m)，7.52-7.68(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)按C27H23NO4ClF3元素分析计算值C，62.61;H，4.48;N，2.70实测值C，62.22;H，4.43;N，2.56在实施例23和24中，使用5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃-2-羧酸(参考例8)和苯胺(2，6-二异丙基苯胺和2，6-二乙氧基苯胺)，进行与实施例11大致相同的反应，得到标题化合物。
实施例23N-[2，6-双(1-甲乙基)苯基]-N′-[5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)-2-苯并呋喃]脲m.p.223.6-224℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.69-1.36(12H，m)，2.80-3.44(2H，m)，5.90，6.02(共1H，各为bs)，6.54，7.00-7.95(共11H，bs and m)按C28H26N2O2ClF3元素分析计算值C，65.31;H，5.09;N，5.44实测值C，64.93;H，5.09;N，5.30实施例24N-[5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)-2-苯并呋喃基]-N′-(2，6-二乙氧苯基)脲m.p.184-185℃(用乙酸乙酯重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.27(6H，t，J＝7.0Hz)，3.90-4.04(4H，m)，6.40(1H，bs)，6.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06-7.24(4H，m)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.71(3H，m)，7.80(1H，d，J＝6.6Hz)按C26H22N2O4ClF3元素分析计算值C，60.18;H，4.27;N，5.40实测值C，60.16;H，4.38;N，5.36参考例15-氯-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸步骤1在4-氯-2-苯甲酰基苯酚(1.95g)的DMF(30ml)溶液中加入氢化钠(60%油)(400mg)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入溴乙酸甲酯(1.0ml)。将此混合物在冰-水冷却下搅拌2小时。浓缩反应混合物，并在其中加入乙酸乙酯。用水洗涤混合物，然后将其干燥。蒸出溶剂，通过硅胶(40g)柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化残留物得到无色结晶状4-氯-2-苯甲酰基苯氧乙酸甲酯(2.21g)。
m.p.71-72℃(用乙醚-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.70(3H，s)，4.54(2H，s)，6.81(1H，d样，J＝9.2Hz)，7.35-7.60(5H，m)，7.85(2H，d样，7.0Hz)按C16H13O4Cl元素分析计算值C，63.06;H，4.30实测值C，63.04;H，4.27步骤2在步骤1所得化合物(2.1g)的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]+-碳-7-烯(2.1ml)。将该混合物在搅拌下加热回流2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥。蒸去溶剂得到5-氯-3-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.32g)。
m.p.103-105℃(用乙醚-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.88(3H，s)，7.30-7.65(8H，m)按C16H11O3Cl·0.3H2O元素分析计算值C，65.79;H，4.00实测值C，65.88;H，4.15
步骤3在步骤2所得化合物(1.2g)溶于甲醇(20ml)和THF(20ml)混合液中形成的溶液中加入2N-NaOH(5.0ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，在其中加入水，接着用乙酸乙酯洗涤。将水层用稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，然后干燥。蒸出溶剂得到无色结晶状标题化合物(0.69g)。
m.p.247-248℃(用THF-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.35-7.60(8H，m)按C15H9O3Cl元素分析计算值C，66.07;H，3.33实测值C，65.77;H，3.17参考例25-氯-3-苯基苯并呋喃-2-乙酸步骤1室温下在5-氯-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸(0.66g)的无水THF(15ml)溶液中加入草酰氯(0.30ml)和DMF(一滴)。将此混合物搅拌0.5小时。蒸出溶剂，并将残留物(含酰氯)溶于无水THF(10ml)。在此溶液中加入重氮甲烷(由1.5g N-亚硝基甲基脲制备)的乙醚溶液。将此混合物在室温下搅拌0.5小时。蒸出溶剂，用甲醇(20ml)溶解残留物(含重氮酮化合物)。在50℃，搅拌下，在此溶液中分批加入氧化银(Ag2O)(0.20g)。将该混合物在搅拌下加热回流3小时，然后用硅藻土过滤。从滤液中蒸出溶剂。通过硅胶(30g)柱层析(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化残留物得到浅黄色油状5-氯-3-苯基苯并呋喃-2-乙酸甲酯(0.44g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.76(3H，s)，3.87(2H，s)，7.20-7.30(1H，m)，7.35-7.60(7H，m).
步骤2在步骤1所得化合物(0.44g)的甲醇(10ml)溶液中加入1N-NaOH(2ml)。并将其在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，在其中加入水，接着用乙酸乙酯洗涤。将水层用稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，然后将其干燥。蒸出溶剂得到无色结晶状标题化合物(0.25g)。
m.p.194-195℃(用乙醚-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.91(2H，s)，7.20-7.60(8H，m)按C16H11O3Cl元素分析计算值C，67.03;H，3.87实测值C，67.09;H，3.76参考例35-氯-3-(2-甲苯基)苯并呋喃-2-羧酸使用4-氯-2-(2-甲基苯甲酰基)苯酚代替参考例1中的4-氯-2-苯甲酰苯酚，进行与参考例1步骤1至步骤3大致相同的反应，得到标题化合物。各步骤所得化合物及其物理-化学数据如下所示。
步骤14-氯-2-(2-甲基苯甲酰基)苯氧乙酸甲酯m.p.81-83℃(用乙醚-己烷重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.53(3H，s)，3.70(3H，s)，4.47(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.45(6H，m)按C17H15O4Cl元素分析计算值C，64.06;H，4.74实测值C，64.08;H，4.69步骤25-氯-2-(2-甲苯基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯浅黄油状物NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.16(3H，s)，3.82(3H，s)，7.20-7.60(7H，m)步骤3(标题化合物)m.p.212-214℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.16(3H，s)，7.20-7.60(7H，m)，9.00(1H，bs)按C16H11O3Cl元素分析计算值C，67.03;H，3.87实测值C，66.86;H，3.93参考例45-氯-3(2-甲苯基)苯并呋喃-2-乙酸用5-氯-3-(2-甲苯基)苯并呋喃-2-羧酸代替参考例2中的5-氯-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸，进行与参考例2步骤1和步骤2大致相同的反应，得到标题化合物。各步骤所得化合物及其物理-化学数据如下所示。
步骤15-氯-3-(2-甲苯基)苯并呋喃-2-乙酸甲酯浅黄色油状物NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.18(3H，s)，3.69(5H，s样)，7.19-7.45(7H，m)步骤2(标题化合物)m.p.135-136℃(用乙醚-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.17(3H，s)，3.73(2H，s)，7.20-7.45(7H，m)按C17H13O3Cl元素分析计算值C，67.89;H，4.36实测值C，67.85;H，4.39参考例55-氯-1-甲基-3-苯基吲哚-2-乙酸步骤1在γ-苯基乙酰乙酸乙酯(2.88g)溶于乙酸(30ml)和水(10ml)的混合液形成的溶液中加入乙酸钠(1.83g)和1-(4-氯苯基)-1-甲基肼盐酸盐(2.73g)｛通过在己酸和水的混合物中与锌粉反应而由4-氯-N-甲基-N-亚硝基苯胺制备[m.p.171-174℃;NMR(200MHz，DMSO-d6)PPm;3.14(3H，S)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)]｝。将此混合物在室温下搅拌15分钟，然后在110℃搅拌20分钟。浓缩反应混合物，将其溶于乙酸乙酯。将该溶液用水，稀盐酸，水，碳酸氢钠和水连续洗涤，接着干燥，然后蒸出溶剂。通过用硅胶(30g)柱层析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1)纯化残留物，得到油状5-氯-1-甲基-3-苯基吲哚-2-乙酸乙酯(4.34g)。步骤2将步骤1所得化合物(4.20g)与乙醇(70ml)及NaOH(20ml)形成的混合物在室温下搅拌14小时。浓缩反应混合物，在其中加入水。用乙酸乙酯洗涤该混合物。将水层用稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥。蒸出溶剂得到浅黄色结晶状标题化合物(2.73g)。
m.p.141-142℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，7.24-7.61(8H，m)按C17H14NO2Cl元素分析计算值C，68.12;H，4.71;N，4.67实测值C，68.01;H，4.69;N，4.55参考例65-氯-1甲基-3(2-甲苯基)吲哚-2-乙酸步骤1使用γ-(2-甲苯基)乙酰乙酸乙酯｛由2-甲苯基乙酸在THF中与N，N′-羰基二咪唑和乙基丙二酸镁进行碳-延伸反应而制备[NMR(200MHz，CDCL3)ppm1.26(3H，t，J＝7Hz，2.25(3H，S)，3.43(2H，S)，3.85(2H，S)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，7.11-7.20(4Hz，t，J＝7Hz)]｝代替参考例5步骤1中的γ-苯基乙酰乙酸乙酯，进行与参考例5步骤1大致相同的反应，得到油状5-氯-1-甲基-3-(2-甲苯基)吲哚-2-乙酸乙酯。.
步骤2用步骤1所得化合物进行与参考例5步骤2大致相同的水解，得到浅黄色结晶状标题化合物。
m.p.154.5-155.5℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.11(3H，s)，3.73，3.74(各为1H，s)，3.76(3H，s)，7.15-7.31(7H，m)按C18H16NO2Cl元素分析计算值C，68.90;H，5.14;N，4.46实测值C，68.96;H，5.14;N，4.39参考例75-氯-3-(2-甲氧苯基)-1-甲基吲哚-2-乙酸步骤1使用γ-(2-甲氧苯基)乙酰乙酸乙酯｛由2-甲氧苯基乙酸在THF中与N，N-羰基二咪唑及乙基丙二酸镁进行碳-延伸反应而制备[NMR(200MHz，CDCL3)ppm1.26(3H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，S)，3.78(2H，S)，3.82(3H，S)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，6.87-7.32(4H，m)]｝代替参考例5步骤1中γ-苯基乙酰乙酸乙酯，进行与参考例5步骤1，大致相同的反应，得到浅黄色结晶状状5-氯-3-(2-甲氧苯基)-1-甲基吲哚-2-乙酸乙酯。
m.p.94-95℃(用乙醚-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，3.74(3H，s)，3.76(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.95-7.45(7H，m)按C20H20N3Cl元素分析计算值C，67.13;H，5.63;N，3.91实测值C，67.20;H，5.58;N，3.94步骤2用步骤1所得化合物，进行与参考例5步骤2大致相同的水解，得到无色结晶状标题化合物。
m.p.153-154℃(用乙醚-己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.73(3H，s)，3.76(3H，s)，3.78(2H，s)，7.00-7.45(7H，m)按C18H16NO3Cl元素分析计算值C，65.56;H，4.89;N，4.25实测值C，65.62;H，4.98;N，4.22参考例85-氯-3-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃-2-羧酸用4-氯-2-(2-三氟甲基苯甲酰基)苯酚[由2-溴-4-氯-(2-甲氧乙氧基)甲氧基苯和邻-(三氟甲基)苯甲醛作为原料制备m.p.71-72℃(用己烷-异丙醚重结晶)]代替参考例1中4-苯甲酰苯酚，进行与参考例1步骤1到步骤3大致相同的反应，得到标题化合物。各步骤所得化合物及其物理-化学数据如下所示。
步骤14-氯-2-(2-三氟甲基苯甲酰)苯氧乙酸甲酯m.p.133-134℃(用乙酸乙酯重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.67(3H，s)，4.37(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.50(2H，m)，7.51-7.60(2H，m)，7.70-7.80(2H，m)步骤25-氯-3-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯m.p.104-106℃(用己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.77(3H，s)，7.26(1H，s)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.55-7.72(3H，m)，7.85(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)步骤3(标题化合物)m.p.205-208℃(用己烷重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.26(1H，s)，7.36(2H，dd，J＝6.2，2.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.53-7.71(3H，m)，7.84(1H，dd，J＝6.8，2.4Hz)按C16H8O3ClF3元素分析计算值C，56.41;H，2.37实测值C，56.22;H，2.35
参考例95-氯-3-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃-2-乙酸使用5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃-2-羧酸代替参考例2中的5-氯-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸，进行与参考例2步骤1及步骤2大致相同的反应，得到标题化合物，各步骤所得化合物及其物理-化学数据如下所示。
步骤15-氯-3-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃-2-乙酸甲酯浅黄色油状物NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.69(3H，s)，3.77(2H，s)，7.13(1H，d，J＝2.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.32-7.70(4H，m)，7.83(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)步骤2(标题化合物)浅黄色油状物NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.68(2H，dd，J＝27.6，17.0Hz)，7.14(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.32-7.66(4H，m)，7.84(1H，dd，J＝6.8，2.2Hz)
权利要求
1.下式表示的化合物或其盐
其中环A、环B和环C各自表示任意取代的苯环；X表示-NR-，其中R为氢原子或任意取代的烃基、-O-或-S-；Y表示-(CH2)n-其中n是1或2，或-NH-；和Ra表示氢原子或任意取代的烃基，条件是环C未取代或仅在对位取代时，环B至少在邻位有取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中苯环可被1-4个选自(ⅰ)卤素，(ⅱ)任意卤代的C1-6烷基，(ⅲ)任意卤代的C1-6烷氧基，(ⅳ)羟基，(ⅴ)氨基，(ⅵ)单或双-C1-4烷氨基和(ⅶ)C1-3酰氧基的取代基所取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中环A是可被1-4个选自(ⅰ)卤素，(ⅱ)任意卤代的C1-4烷基和(ⅲ)任意卤代的C1-4烷氧基的取代基所取代的苯环。
4.根据权利要求1的化合物，其中环A是下式基团
其且A1、A2和A3各自表示氢、卤素、任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其中环B是可被1-4个选自(ⅰ)卤素、(ⅱ)任意卤代的C1-4烷基和(ⅲ)任意卤代的C1-4烷氧基的取代基所取代的苯基。
6.根据权利要求1的化合物，其中环B是下式基团
其中B1、B2和B3各自表示氢、卤素、任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基。
7.根据权利要求1的化合物，其中环C是可被1-4个选自(ⅰ)卤素、(ⅱ)任意卤代的C1-4烷基、(ⅲ)任意卤代的C1-4烷氧基、(ⅳ)氨基、(ⅴ)单-或双-C1-4烷氨基、(ⅵ)C1-3酰氧基、(ⅶ)羧基和(ⅷ)羟基的基团所取代的苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中环C为下式基团
其中C1、C2和C3各自表示氢、卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷氧基或双-C1-4烷氨基。
9.根据权利要求1的化合物，其中环C由下式表示
其中C4、C5和C6各自表示氢原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷氧基、C1-3酰氧基或羟基。
10.根据权利要求1的化合物，其中X表示-NR-，这里R的定义同权利要求1，或表示-O-。
11.根据权利要求1的化合物，其中Y表示-CH2-。
12.根据权利要求1的化合物，其中任意取代的烃基表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基或C6-14芳基、它们可被1-4个选自(ⅰ)卤素，(ⅱ)C3-6环烷基，(ⅲ)C6-10芳基，(ⅳ)被C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基或C6-10芳基任意取代的氨基，(ⅴ)羟基，(ⅵ)任意卤代的C1-4烷氧基，(ⅶ)C1-4酰基，(ⅷ)C1-4酰氧基，(ⅸ)氰基，(ⅹ)任意被C1-4烷基或C7-11芳烷基取代的羧基，(ⅹⅰ)氨基甲酰基，(ⅹⅱ)巯基，(ⅹⅲ)C1-4烷硫基，(ⅹⅳ)磺基和(ⅹⅴ)C1-4烷基磺酰基的取代基所取代。
13.根据权利要求1的化合物，其中Ra表示氢。
14.根据权利要求1的化合物，为N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-5-氯-3-(2-甲基苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺，5-氯-N-(2，6-二甲氧苯基)-3-(2-甲基苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺，N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-5-氯-3-苯基-2-苯并呋喃乙酰胺，N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N′-[5-氯-3-(2-甲基苯基)-2-苯并呋喃基]脲，5-氯-N-(2，6-二乙氧苯基)-3-(2-甲基苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺，N-[5-氯-3-(2-甲基苯基)-2-苯并呋喃基]-N′-(2，6-二甲氧苯基)脲，N-[5-氯-3-(2-甲基苯基)-2-苯并呋喃基]-N′-(2，6-二乙氧苯基)脲，N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺，5-氯-N-(2，6-二乙氧苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)-2-苯并呋喃乙酰胺，N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-N′-[5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)-2-苯并呋喃基脲或N-[5-氯-3-(2-三氟甲基苯基)-2-苯并呋喃基]-N′-(2，6-二乙氧苯基)脲。
15.下式表示的化合物或其盐
其中环A和环B各自表示任意取代的苯环;X表示-NR-其中R表示氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-;和Y表示-(CH2)n-其中n为1或2，或表示-NH-。
16.下式表示的化合物或其盐
其中环A和环B各自表示任意取代的苯环;X表示-NR-其中R表示氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-;和m为0或1。
17.制备下式化合物或其盐的方法
其中所有代号的定义同权利要求1，该方法包括使下式化合物或其盐或其活性衍生物
其中所有代号的定义同权利要求1与下式化合物或其盐反应
其中所有代号的定义同权利要求1。
18.制备下式化合物或其盐的方法
其中Y′表示-NH-，和其它代号的定义同权利要求1，该方法包括使下式化合物或其盐
其中所有代号的定义同权利要求1与下式化合物或其盐反应
其中代号的定义同权利要求1。
19.用于抑制酰基-CoA;胆固醇酰基转移酶的组合物，该组合物包括有效量的下式化合物或其药理学上可接受的盐以及生理学上可接受的载体
其中环A、环B′和环C′各自表示可任意取代的苯环;X表示-NR-其中R表示氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-;Y表示-(CH2)n-其中n为1或2，或表示-NH-;和Ra表示氢原子或任意取代的烃基。
20.降低血中胆固醇的组合物，该组合物包括有效量的下式化合物或其药理学上可接受的盐以及生理学上可接受的载体
其中环A、环B′和环C′各自表示任意取代的苯环;X表示-NR-其中R表示氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-;Y表示-(CH2)n其中n为1或2，或表示-NH-;和Ra表示氢原子或任意取代的烃基。
21.治疗哺乳动物高胆固醇血的方法，该方法包括向需要的受体施用有效量的下式化合物或其药理学上可接受的盐
其中环A、环B′和环C′各自表示任意取代的苯环;X表示-NR-其中R表示氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-;Y表示-(CH2)n-其中n为1或2，或表示-NH-;和Ra表示氢原子或任意取代的烃基。
22.抑制哺乳动物中酰基-CoA胆固醇转移酶的方法，该方法包括向需要的受体施用有效量的权利要求19的组合物。
23.下式化合物或其药理学上可接受的盐在制备对生物合成胆固醇的抑制组合物方面的用途
其中环A、环B′和环C′各自表示任意取代的苯环;X表示-NR-其中R表示氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-;Y表示-(CH2)n-其中n为1或2，或表示-NH-;和Ra表示氢原子或任意取代的烃基。
全文摘要
具有出色酰基-CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用和胆固醇降低活性的上式表示的新化合物或其盐，它们的制备方法及医药学用途。其中环A、环B和环C各自表示任意取代的苯环；X表示-NR-，其中R表示氢原子或任意取代的烃基，-O-或-S-；Y表示-(CH
文档编号C07D307/81GK1095718SQ9311264
公开日1994年11月30日 申请日期1993年12月16日 优先权日1992年12月16日
发明者夏苅英昭, 杉山泰雄, 池浦义典 申请人:武田药品工业株式会社