专利名称：胺二醇蛋白酶抑制剂的制作方法
本申请是美国专利申请序号07/927，027(由Gorden等人1992年8月6日申请)的部分继续申请，而后者是美国专利申请序号07/916，916(由(由Gorden等人1992年7月20日申请)的部分继续申请;上述两篇专利申请作为整体的参考文献并入本文。
本发明涉及新的胺二醇化合物，含有这些化合物的药物组合物，用这些化合物抑制还原病毒复制的方法。本发明特别涉及用于治疗和/或预防获得性免疫缺损综合症(AIDS)的新的胺二醇化合物。
本发明提供了下面式Ⅰ化合物及其盐，优选药学上可接受的盐
其中，Aa、Ab和Ac独立地为(1)氢;
(2)烷基，特别是低级烷基;
Da和Db独立地选自下式基团
其中Da和Db通过基团-E-N(R8)-分别与基团Aa和Ab键连，其中E为单键或含有1至4个氨基酸的肽链，当E为Da的部分时其N-端与Aa键连，或当E为Db的部分时其N-端与Ab键连;
R1和R2独立地为(1)氢;
(2)烷基，特别是低级烷基;
(3)链烯基，特别是低级链烯基;
(4)芳基;
(5)杂环基;或(6)碳环基，如环烷基;
R3和R4独立地为(a)氢;
(b)烷基，特别是低级烷基;
(c)芳基;
(d)杂环基;
(e)碳环基，如环烷基;
(f)当R3和R4键连到同一氮原子上时，R3和R4可与此氮原子连接在一起形成杂环体系，如5至7元杂环;或(g)当E为单键且R3为Aa或Ab的部分时，R3可以与R8一起形成亚烷基，例如具有1至5个碳原子的亚烷基，如其中R3和R8与它们键连的原子一起形成环状基团
;
R5、R6和R7独立地为
(a)氢;
(b)烷基，特别是低级烷基;
(c)芳基;
(d)碳环基，如环烷基;
(e)芴基;
(f)杂环基;
(g)R5、R6和R7可以独立地同与它们相键连的碳原子一起连接形成单、双或三环碳环体系(特别是其中每个环含3至7个碳原子)，或形成单、双或三环杂环体系;
(h)炔基;
(i)链烯基;或(j)当E为单键且R5、R6和R7为Aa或Ab的部分时，R5、R6或R7之一可以与R8一起形成亚烷基，例如具有1至3个碳原子的亚烷基，如其中R5和R6是甲基，R7和R8与它们相键连的原子一起形成环状基团
R8为(a)氢;
(b)烷基，特别是未取代的低级烷基或芳基低级烷基;
(c)R8和R9可以同与它们相键连的原子一起连接形成杂环体系，例如，5至7元单环杂环;
(d)R8可以如上所述与R5、R6或R7连接在一起;
(e)R8可以如上所述与R3连接在一起;或(f)R8R11可以同与它们相键连的原子一起连接形成杂环体系，如其中R8和R11一起为亚烷基;
R9和R9′独立地为(a)氢;
(b)烷基，特别是低级烷基;
(c)链烯基，特别是低级链烯基;
(d)炔基;
(e)芳基;
(f)杂环基;
(g)碳环基，如环烷基;
(h)R9可以如上所述与R8连接在一起;或(i)R9和R9′可以同与它们相键连的碳原子一起连接形成碳环基，如5或6元碳环;
R10为(a)氢;
(b)烷基，例如未取代的低级烷基或羟基低级烷基、环烷基低级烷基、芳基低级烷基或杂环基低级烷基;
(c)链烯基，特别是低级链烯基;
(d)炔基;
(e)碳环基，如环烷基;
(f)芳基;或(g)R10和R11可以一起形成一个键得到酮基(C＝O);
R11为(a)氢;
(b)羟基保护基，如烷基;
(c)R11可以如上所述与R8连接在一起;或(d)R11可以如上所述与R10一起形成一个键得到酮基;
Z为氧或硫;和p和q独立地为0至4的整数。
本发明化合物可抑制还原病毒的复制。因此，本发明还提供治疗和/或预防由这类病原体引起的疾病的方法及药物组合物。
本文中单独地或作为一基团的部分所用的术语“烷”或“烷基”是指直链和支链的任意取代的饱和基团，例如，在正链中包含1至12个碳，最优选1至8个碳的烷基。因此应当理解，在整个说明书中术语“烷”和“烷基”不仅是指未取代的基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、正己基等等，而且也指取代的基团，如苯基甲基等等。取代基的实例包括一个或多个如1、2或3个下列基团(1)羟基(或被保护的羟基);
(2)氧代(即＝0)，条件是带有氧代基的碳不与杂原子相邻;
(3)羧基;
(4)卤素(特别是形成三卤代烷基，尤其是三氟甲基);
(5)烷氧基，如苯基低级烷氧基或R16-[O-(CH2)m]n-O-
其中m为2至5的整数;n为1至5的整数;
R16为(a)氢;
(b)烷基，特别是未取代的低级烷基或烷氧基低级烷基;
(c)芳基;或(d)杂环基;
(6)芳氧基;
(7)烷氧羰基;
(8)
;
其中R12和R13独立地为(a)氢;
(b)烷基，特别是低级烷基;
(c)芳基;
(d)杂环基;
(e)碳环基，如环烷基;
(f)R12和R13可以与它们相键连的氮原子一起连接形成5至7元杂环;
(9)(R12)(R13)-N，如氨基(H2N-);
(10)
其中R14为(a)氢;
(b)烷基，特别是低级烷基;
(c)芳基;
(e)杂环基;
(d)碳环基，如环烷基;或(f)R14和R15可以连接在一起形成具有3至5个碳原子的亚烷基;
R15为(a)氢;
(b)烷基，特别是低级烷基;
(c)链烯基，特别是低级链烯基;
(d)芳基;
(e)杂环基;
(f)碳环烷，如环烷基;
(g)
，其中R5、R6和R7独立地为上面对R5、R6和R7举例的那些基团(a)至(i);或(h)R15可以如上所述与R14连接在一起;
(11)
;
(12)碳环基，如环烷基;
(13)杂环基;
(14)杂环氧基;
(15)芳基;
(16)烷基羰基氧基，如低级烷基羰基氧基;
(17)芳基羰基氧基;
(18)氰基;
(19)巯基;
(20)链烯基;
(21)炔基，如乙炔基(例如形成炔丙基基团);
(22)烷硫基;
(23)芳硫基;
(24)三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基;
(25)偶氮基[即R16O-N＝，其中R16如上定义，优选为氢(形成肟基HO-N＝)或未取代的烷基(形成未取代的烷氧基亚氨基烷基-O-N＝)];或(26)(R12)(R13N-C(O)-O-，其中R12和R13如上所定义。
术语“烷氧基”是指通过氧桥(-O-)键连的烷基;术语“烷硫基”是指通过硫桥(-S-)键连的烷基;术语“烷氧羰基”(也叫烷氧基羰基)是指与羰基相连形成酯的烷氧基;术语“烷基羰基氧基”是指键连到羰基上的烷基，而羰基本身又与氧键连;术语“氨基羰基氧基”是指通过羰基键连的氨基，而羰基本身又与氧键连;术语“烷基氨基羰基氧基”是指与如上定义的氨基羰基氧基键连的烷基;术语“烷基氨基羰基”是指通过氨基键连的烷基，而氨基本身又与羰基键连;术语“亚烷基”是指二价烷基。关于取代的烷基的实例，术语“烷氧基烷基”特指与烷基键连的烷氧基;术语“芳基烷基”特指通过与烷基键连的芳基;术语“杂环基烷基”特指与烷基键连的杂环基;术语环烷基烷基特指与烷基键连的环烷基;术语“羟基烷基”特指与烷基相连的一个或多个羟基。在上述每一术语中，烷基可按如上定义被进一步取代或未取代。同样，“芴基烷基”具体指与烷基键连的芴基。类似地，术语“芳烷氧基”、“烷氧基烷氧基”、“羟基烷氧基”、“杂环基烷氧基”、“氨基烷氧基”、“氨基羰基氧基烷氧基”、“杂环基羰基烷氧基”、“杂环基氧基烷氧基”、“烷氧基羰基烷氧基”和“羧基烷氧基”具体指分别被芳基、烷氧基、羟基、杂环基、氨基、氨基羰基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基、烷氧基羰基和羧基取代的烷氧基。
本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“低级烷基”是指上述的在主链中含有1-6个碳原子的任意取代的烷基。低级烷基是优选的烷基。
本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“链烯基”是指直链和支链任意取代的基团，例如，在主链中含2-12个碳原子，最优选2-8个碳原子的基团，该基团含有至少一个碳碳双键并且通过构成双键的一个碳原子直接连接。因此应当理解，在整个说明书中术语“链烯基”不仅是指未取代基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等，而且也指取代的基团。取代基的实例可包括一个或多个如1、2或3个下列基团(1)烷基，特别是低级烷基;
(2)芳基;
(3)碳环基，如环烷基;
(4)杂环基;
(5)羧基;
(6)卤素;
(7)
;
(8)氰基;
(9)烷氧基羰基;
(10)三烷基甲硅烷基;或(11)炔基。
在本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“低级链烯基”是指如上所述的在主链中含有2-6个碳原子的任意取代的链烯基。低级链烯基是优选的链烯基。
在本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“炔基”是指直链和支链任意取代的基团，例如在主链中含有2-12个碳原子、最优选2-8个碳原子的基团，该基团含有至少一个碳碳三键并且通过构成三键的一个碳原子直接连接。因此应当理解，在整个说明书中术语“炔基”不仅是指未取代的基团，如乙炔基、甲基乙炔基等等，而且也指取代的基团。取代基的实例可以包括一个或多个如1、2或3个下列基团(1)烷基，特别是低级烷基;
(2)芳基;
(3)碳环基，如环烷基基;
(4)杂环基;
(5)羧基;
(6)
;
(7)氰基;
(8)烷氧基羰基;
(9)链烯基;或(10)三烷基甲硅烷基。
在本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“碳环基”、“碳环的”或“碳环体系”是指任意取代的饱和的或部分不饱和的碳环体系，如部分不饱和的环烯基环系，或最优选的完全饱和的环烷基环系，其中根据上面的定义，上述环烯基和环烷基环系是可任意取代的。这类环基优选包括1至3个环，并且每个碳环中优选包括3-12个碳原子，最优选3-7个碳原子。因此应当理解，在整个说明书中术语“碳环基”、“碳环的”和“碳环环系”不仅是指未取代的基团，例如单环基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，双环基如八氢并环戊二烯基、萘烷基、降冰片基、螺环庚基(例如，螺[2.4]庚基)、螺环辛基(例如，螺[3.4]辛基、螺环壬基(例如，螺[4.4]壬基)等等，三环基如金刚烷基;而且也指取代的基团。取代基的实例可包括一个或多个如1、2或3个下列基团(1)烷基，特别是低级烷基;
(2)羟基(或保护的羟基);
(3)卤素;
(4)巯基;
(5)氰基;
(6)羧基;
(7)烷氧基羰基;
(8)
;
(9)烷基羰基氧基，如低级烷基羰基氧基;
(10)芳基羰基氧基;
(11)(R12)(R13)N-，如氨基(H2N-);
(12)烷氧基;
(13)芳基，例如其中所述的芳基通过单键连接或与所述碳环基稠合(例如形成四氢萘基、2，3-二氢化茚或茚基)，和其中每一情况中所形成的芳基碳环基部分通过碳环基被键连;
(14)杂环基;
(15)杂环基氧基;
(16)氧代(＝O);
(17)芳氧基;
(18)烷硫基;
(19)芳硫基;
(20)
;
(21)链烯基;
(22)炔基;或(23)三烷基甲硅烷基。
在本文中单独地或作为另一基团的部分所用的术语“芳”或“芳基”是指碳环的任意取代的芳基，优选在环中含有6-12个碳原子的单环或双环基团，如苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基等等。因此应当理解，在整个说明书中术语“芳”和“芳基”是指未取代的和取代的基团。取代基的实例可包括一个或多个如1、2或3个下列基团(1)烷基，特别是低级烷基;
(2)烷氧基;
(3)羟基(或保护的羟基)(4)卤素;
(5)(R12)(R13)N-，如氨基(H2N-);
(6)烷硫基;
(7)巯基;
(8)硝基;
(9)氰基;
(10)羧基;
(11)烷基羰基;
(12)碳环基，例如所述碳环基通过单键键连，或与所述芳基稠合(例如形成四氢萘基、2，3-二氢化茚基或茚基)，其中在每一情况中，所形成的碳环芳基部分通过芳基被键连;
(13)
;
(15)
其中R17为(a)氢;
(b)烷基，特别是低级烷基;
(c)芳基;
(d)杂环基;
(e)碳环基，如环烷基;或(f)R17可以与R3一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基;
(16)
;
(17)苯基;
(18)烷基羰基氧基，如低级烷基羰基氧基;
(19)芳基羰基氧基;
(20)芳硫基;
(21)杂环氧基;
(22)芳氧基;
(23)烷硫基;或(24)链烯基。
术语“芳基羰基氧基”或“芳酰基氧基”是指通过羰基键连的芳基，而羰基本身通过氧连接;术语“芳氧基”是指通过氧连接的芳基;术语“芳基羰基”是指通过羰基键连的芳基;术语“芳基氨基羰基”是指通过氨基键连的芳基，而氨基本身与羰基键连;术语“芳硫基”是指通过与硫连接的芳基。
本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘。
本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环环系”是指任意取代的完全饱和或不饱和的芳香的或非芳香的环基，例如，4-7元单环，7-11元双环，或10-15元三环系，所述环基在含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的每个环可含有1、2或3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任意地被氧化，氮杂原子可以任意地被季铵化。杂环基可被连在任何杂原子或碳原子上。
单环杂环基的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩，等等。
双环杂环基的实例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并-γ-吡喃酮基、香豆素基、1，2-二氮杂萘基、喹喔啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、二氢吲唑基如下面的基团
呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基)，等等。
三环杂环基的实例包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、咕吨基，等等。
应当理解，在整个说明书中术语“杂环基”、“杂环的”和“杂环环系”是指未取代的及取代的基团。杂环取代基的实例可以包括一个或多个如1、2或3个下列基团(1)烷基，特别是低级烷基;
(2)羟基(或保护的羟基);
(3)卤素;
(4)氧代基(即＝O);
(5)(R12)(R13)N-，如氨基(H2N-);
(6)烷氧基;
(7)碳环基，如环烷基;
(8)羧基;
(9)杂环氧基;
(10)烷氧基羰基，如未取代的低级烷氧基羰基;
(11)
;
(12)巯基;
(13)硝基;
(14)氰基;
(15)烷氧羰基;
(16)(R12)(R13)N-SO2-;
(19)芳基;
(20)烷基羰基氧基;
(21)芳基羰基氧基;
(22)芳硫基;
(23)芳氧基;
(24)烷硫基;或(25)甲酰基。
术语“杂环氧基”是指通过氧桥键连的杂环基;术语“杂环羰基”是指通过羰基键连的杂环基。
本文所用的术语“羟基保护基”是指已知的或能够作为羟基保护基的任何基团，如在“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene著，John Wiley & Sons，1991，或Fieser & Fieser出版)中所述的那些基团。羟基保护基的实例包括苄基、三烷基甲硅烷基、乙酸酯及苯甲酸酯。
本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“羧基”是指羧酸基COOH。
本文中单独地或作为另一基团的一部分所用的术语“氨基酸”优选代表下式基团
其中R18和R19独立地为(1)氢;
(2)烷基，特别是低级烷基;
(3)链烯基，特别是低级链烯基;
(4)芳基;
(5)杂环基;
(6)碳环基，如环烷基;
(7)R18和R19可以与它们相键连的碳原子一起连接形成碳环基，如4-7元环烷基环;或(8)R18和R20可以按下面R20的定义中所述方式连接起来;
R20为(1)氢;
(2)烷基，特别低级烷基;
(3)芳基;
(4)杂环基;
(5)碳环基，如环烷基;或(6)R18和R20可以与它们相键连的原子一起连接形成杂环基，如4-7元饱和单环杂环，所述杂环可以是未取代的或被如下基团取代(ⅰ)氢;
(ⅱ)烷基，特别是低级烷基;
(ⅲ)链烯基，特别是低级链烯基;
(ⅳ)芳基，例如，其中所述芳基通过一单键被键连，或所述芳基与所述单环杂环稠合形成不饱和的双环杂环环系;
(ⅴ)杂环基;
(ⅵ)巯基;
(ⅶ)烷氧基;
(ⅷ)碳环基，如环烷基，例如，其中所述环烷基通过一单键被键连，或所述环烷基与所述单环杂环稠合或螺稠合形成饱和双环杂环环系;
(ⅸ)羟基(或保护的羟基);
(ⅹ)芳氧基;
(ⅹⅰ)烷硫基;
(ⅹⅱ)芳硫基;或(ⅹⅲ)氧代基。
上述氨基酸部分包括例如在下述的D和L氨基酸中存在的那些部分丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、羟基缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、叔丁基甘氨酸(t-亮氨酸)、羟基叔丁基甘氨酸、氨基丁酸、鸟氨酸和环亮氨酸;当R18和R20与它们相键连的原子一起连接起来时，优选脯氨酸、4-羟基脯氨酸、焦谷氨酸、氮杂环丁烷甲酸、2-哌啶酸、二氢吲哚-2-甲酸、四氢-3-异喹啉甲酸，
本文所用的术语“肽链”是指通过肽键-(C(O)-N-)键合的如上所述的两种或多种氨基酸。
上述的氨基酸“N-端”是指-N(R20)-基团。
本文所用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。两性离子(内盐)包括在本文所用术语“盐”的范围内，例如季铵盐如烷基铵盐。优选无毒的药学上可接受的盐，不过其他盐可用于制备过程中所用的分离或纯化步骤中。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。
碱性盐的实例包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的盐，与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化，如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、卡链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴)，及其他试剂。
本发明包括含有下式基团的所有化合物，特别是能够抑制还原病毒(尤其是HIV)蛋白酶的那些化合物。
本发明化合物的前体药和溶剂化物也包括在本发明中。这里所用的术语“前体药”是指给接受者服用化合物后，通过代谢或化学过程，该化合物经历化学变化产生式Ⅰ化合物或其盐和/或溶剂化物的那些化合物。见H.Bundgaard，“Drugs of the Future”，16(5)，443-458(1991);和H.Bundgaard(Ed).“Design of Prodrugs”1985 Elsevier(Amsterdam)，两篇文献作为参考文献并入本文。
式Ⅰ化合物的溶剂化物优选为水合物。本发明化合物的互变异构体也包括在本发明范围内，如羟基酮的半缩酮，酮的烯醇式，等等。
除非另有说明，对本文中基团或术语所给出的初始定义适用于整个说明书中的那一基团或术语。当然本文所举例的基团“实例”只是说明性的而不是限定性的。使用其前面加有术语“特别地”或“优选地”的那些基团将特别有益。在整个说明书中可以选择基团和取代基以得到稳定的基团和化合物。
本发明化合物的所有立体异构体均包括在本发明范围之内。本发明化合物的单一立体异构体可以基本上不含其它异构体，或者作为外消旋体与所有其它的立体异构体与或选择的其它立体异构体混合。按照IUPAC 1974条约所规定本发明的手性中心可以具有S或R构型。
制备本发明化合物的典型方法说明如下。这些方法的反应条件，如所用的温度、试剂用量、压力、反应时间、气氛及溶剂，本领域普通技术人员很容易确定。
在下列反应式中Q1和Q2独立地为(1)
;
当如所示的Q1和Q2提供与它们相键连的非碱性氮原子时，优选使用上面的Q1和Q2基。当要求本发明化合物中Aa和/或Ab是上述基团(1)-(7)之一时，下列反应式中的Q1或Q2基团便不必除去。当要求本发明化合物中Aa和/或Ab不是上述基团(1)至(7)时，Q1或Q2可以分别是例如
(特别是叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz))，形成酰胺及氨基甲酸酯基。后一类基团可以用本领域已知的方法除去和用所需的Aa和/或Ab基团取代。除了用于任意除去Q1或Q2基的条件外，还可以选择对下列反应式中所用的条件稳定的Q1和Q2基团。
Q3为(1)氢;或(2)烷基。
当所示的Q3提供与其键连的碱性氮原子时优选使用上述Q3基。典型的Q3基有氢、未取代的低级烷基、链烯基低级烷基和芳基低级烷基。当要求本发明化合物中Ac为上面基团(1)或(2)中之一时，在下列反应式中所用的Q3基便不必除去。当要求本发明化合物中Ac不是上面基团(1)或(2)时，Q3可以是例如苄基。可以通过本领域已知的方法将苄基除去和用所需的Ac基取代。除了用于除去Q3基的条件外，还可以选择对下列反应式中所用的条件稳定的Q3基团。
在下列反应式中，当需要除去Q1、Q2和/或Q3基团，并使所形成的胺基团与另一基团Aa、Ab和/或Ac偶合时，可以使用本领域普通技术人员已知的方法[如举例说明的反应式Ⅱ的方法(D)、(E)和(F)]。对于胺保护基及其去除的实例见Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley(1991)。
用于制备式Ⅰ化合物的中间体物质可以通过上面反应式1中所示的方法(A)或(B)来制备。起始化合物Ⅱ可以由本领域任何普通技术人员用已知方法(如Greene所述方法)很容易地制备。
在方法(A)中，将N-保护的氨基酸Ⅱ转化为活性中间体(未示出)，如通过与亚硫酰氯或草酰氯反应转化为酰氯，或通过与式Cl-C(O)-OR21(R21为未取代的低级烷基)的氯甲酸酯反应转化为混合酸酐，然后用重氮甲烷处理得到重氮酮Ⅲ。用HCl处理Ⅲ得到α-氯代酮Ⅳ，通过还原将其转化为氯代醇Ⅴ，使Ⅴ与碱反应将其转化为环氧化物Ⅵ，上述反应按本领域已知方法进行(参见Handa等人，欧洲专利申请346847;Rich等人，J.Med.Chem.，34，1222(1991))。例如，α-氯代酮Ⅳ可以用氢化物还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂和/或钾、硼氢化钾、氢化二异丁基基铝等等还原得到氯代醇Ⅴ，将其用碱如钠或钾氢氧化物、钠或钾氢化物、或烷基胺碱如三乙胺处理可使Ⅴ转化为环氧化物Ⅵ。此外，可以用HBr处理化合物Ⅲ得到相应于α-氯代酮Ⅳ的α-溴代酮。在本发明反应流程中制备或使用α-氯代酮Ⅳ处可以制备或使用相应的α-溴代酮(例如，制备相应于氯代醇Ⅴ的溴代醇)。
也可以使用基于本领域已知的方法(见Desolms等人，欧洲专利356，223)的另一方法即方法(B)。该方法包括用试剂如氢化铝锂或硼烷将保护的氨基酸Ⅱ还原为醇Ⅲ(Brown等人，J.Amer.Chem.Soc.，82，3866(1960))，或用氢化物还原剂如硼氢化钠通过还原混合酐中间体(如上所制备)(·Corey等人，J.Amer.Chem.Soc.，98，6417(1976))。可以用铬(Ⅵ)试剂(Evans等人，J.Org.Chem.，47，3016(1982))或通过Moffatt(Albright等人，J.Org.Chem.，30，1107(1965))或Swern(Swern等人，J.Org.Chem.，43，2480(1978))方法将醇Ⅶ氧化为醛Ⅷ。可以通过醛Ⅷ与铳或鉮内鎓盐反应将醛Ⅷ直接转化为环氧化物Ⅵ(Corey等人;J.Amer.Chem.Soc.，87，1353(1965);Sill等人，J.Amer.Chem.Soc.，103，1283(1981))，或者通过Wittig或Peterson反应(Peterson，J.Org.Chem.，33，780(1968))由醛Ⅷ间接得到烯Ⅸ，随后用试剂如间氯过苯甲酸(mCPBA)、过乙酸等将烯Ⅸ环氧化。
在方法(B)中，醛Ⅷ也可以通过用氢化二异丁基铝的还原作用由酸Ⅱ的羧酸酯(未示出)来制备(Ito等人，Chem.Pherm Bull.，23，3081(1975))，或通过用氢化铝锂还原异羟肟酸甲酯来制备(Castro等人，Synthesis，676(1983))，并按上述方法将醛Ⅷ转化为环氧化物Ⅵ。
k面的反应式2说明了方法(A)至(F)，它们被用于制备式Ⅰ化合物，其中Aa与Ab相同而Da与Db相同(“对称的”化合物)。
方法(A)开始时用一当量Q3-NH2处理两当量环氧化物Ⅵ，其中Q3优选为如上所述的氢、未取代的低级烷基、链烯基低级烷基(如烯丙基)或芳基低级烷基(如苄基)，特别优选为苄基，在溶剂如甲醇或二甲基甲酰胺中加热(Parker等人，Chem.Rev.，59 737(1959);对另一条件参见Posner等人，J.Amer.Chem.，Soc.，99，8208(1977);Overman，J.Org.Chem.，50，4154(1985);Tetrahedron Lett.，27，2451(1986))，得到胺二醇X。
胺二醇X的端基Q1可以用技术人员(Greene)已知的方法任意地除去，将所得双胺Ⅺ偶合到N-保护的氨基酸或肽链上(按Bodanszky和Bodanszky在The Practice of Peptide Chemistry，PP.89-1590，Springer-Verlag，1984中所述方法，用标准固相或液相技术制备，其中Q2如上所述，并与偶合反应中所用的条件相适应)，使用的偶合试剂有例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基碳化二亚胺(EDCI)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP试剂)、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)等，得到胺二醇Ⅻ。(对于其他方法见Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，PP.9-58，Springer-Verlag(1984))。在N-保护的氨基酸或肽链中，V是1-4的整数。当双胺Ⅺ中Q3为氢时，与其键连的中心氮原子(“中心胺”)可以任意被保护起来。因此，在下面的反应流程中当需要时，可将中心胺通过本领域已知的氮保护基保护起来，例如，用芳烷基如苄基或三苯甲基，链烯基烷基如烯丙基、以及与中心氮原子一起形成的基团，氨基甲酸酯或酰胺基来保护。
下述方法(B)至(F)说明了得到化合物Ⅹ的其他方法，而化合物Ⅹ可以按上述方法(A)任意地进一步处理。
在方法(B)中，该方法可按分步方式进行，即用一当量或过量伯胺或氨(Q3-NH2)处理一当量环氧化物Ⅵ，得到氨基醇ⅩⅢ，将此氨基醇再偶合到环氧化物Ⅵ上，得到Ⅹ。
在方法(C)中，该方法的进行可以通过两当量氯代酮Ⅳ(或相应的溴代酮)与一当量上述伯胺或氮(Q3-NH2，其中Q3优选为苄基)反应生成二酮胺ⅪⅤ，用氢化物还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠或钾、三仲丁基硼氢化锂或钾、氢化二异丁基铝，等等可将二酮胺ⅪⅤ还原为胺二醇Ⅹ。
在方法(D)中，分步方法的进行是使上述氨基醇ⅩⅢ与氯代酮Ⅳ(或相应的溴代酮)偶合(Gorden等人，J.Org.Chem.，51，3073(1986))得到酮羟基胺ⅩⅤ，将其用上述方法还原。
在方法(E)中，可以用叠氮阴离子使环氧化物Ⅵ开环，例如用叠氮化钠处理得到叠氮基醇ⅩⅥ(Ingham等人，J.Org.Chem.，21，373(1956);Rosenberg等人，J.Med.Chem.，32，1371(1989);Saito等人，Tetrahedron Lett.，30，4153(1989))。可以通过如经Pd/C的氢化或用三苯基膦处理，将叠氮基还原为胺(Vaultier等人，Tetrahedron Lett.，24，763(1983))。将所得氨基醇ⅩⅦ偶合到环氧化物Ⅵ上，或偶合到氯代酮Ⅳ上(或相应的溴代酮上)，然后按上述方法还原，得到氨基二醇ⅩⅧ。可按上述方法将中心胺任意保护起来，也可按上述方法任意除去Q1基，并将所得的胺偶合到氨基酸或肽链上。
在方法(F)中，可以使氨基醛Ⅷ与式CH2＝CH(M)的乙烯基有机金属试剂反应得到烯丙基醇ⅪⅩ，式中M为含金属基团，如乙烯基锂，溴化乙烯基镁等。通过臭氧分解可将乙烯基氧化裂解为醛，或者用四氧化锇或高锰酸钾将化合物ⅪⅩ转化为相应的二醇(未示出)，然后用高碘酸钠使二醇裂解生成醛(Lemieux等人，J.Org.Chem.，21，478(1956))。然后在还原胺化条件下(例如，经Pd/C的氢化或与氰基硼氢化钠反应;见Hudlicky，Reductions in OrganicChemistry，PP 134-136，John Wiley，1984)使醛ⅩⅩ与氨基醇ⅩⅢ反应，得到化合物Ⅹ。
上面的反应式3说明了方法(A)至(C)，这些方法通过类似于反应式2中的步骤被用于制备式Ⅰ化合物，其中Aa不同于Ab和/或Da不同于Db(“不对称”化合物)。在反应式3中，下文中加到基团上的符号“a”或“b”(如R9a)是指在式Ⅰ化合物中最终分别形成基团Aa-Da-或Ab-Db-部分的那些基团，或者在Q1a或Q2a及Q1b或Q2b情况中是指在分子的相应侧边上的基团。另外，加上符号“a”或“b”的基团的定义同上(例如，R9a的定义同R9)，尽管所述基团可以各自独立地被定义(例如，R9a的定义与R9b无关)。
反应式3中的方法(A)开始是通过氨基醇ⅩⅢ与环氧化物ⅩⅪ(见反应式1的方法(A)制备环氧化物ⅩⅪ)偶合，或与氯代酮ⅩⅫ(见反应式1的方法(A)制备氯代酮ⅩⅩⅡ，如本文所述也可以制备和使用相应的溴代酮)偶合，然后还原得到不对称的胺二醇ⅩⅩⅢ。接着可将Qa和Q1b基团任意地除去，将所得胺偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到化合物ⅩⅩⅤ。当Q3为氢时，与其键连的中心胺可按如上所述方法任意地保护起来。
上述制备的这些化合物也可以通过使用反应式3的方法(B)或(C)用类似于反应式2的步骤来制备。更具体地讲，反应式3的方法(B)可以通过类似于反应式2的方法(E)的步骤进行;反应式3的方法(C)可以通过类似于反应式2的方法(F)的步骤进行。可按如上所述方法将不对称二醇ⅩⅩⅥ和ⅩⅩⅢ任意地去保护和偶合。当Q3为氢时，与其键连的中心胺基在所有情况下均可以如上所述任意地被保护起来。
上面的反应式4说明了方法(A)至(D)，它们可被用于制备式Ⅰ化合物，其中R1和/或R2不是氢。
如上面方法(A)所示，当(Por)独立地选自Q1定义的基团时，先选择性地除去ⅩⅩⅧ(按上述的制备化合物ⅩⅢ的类似方法制得)的保护基(Pro)，然后使所得的胺ⅩⅩⅨ与环氧化物Ⅵ或与氯代酮Ⅳ(或相应的溴代酮)偶合，之后还原得到胺二醇ⅩⅩⅩ。当Ac为氢时，与其键连的中心胺基可按上述方法任意地保护起来，然后顺序地同时除去Qa和/或Q1bN-端基，用上述方法将所得的胺偶合到N-保护的氨基酸或肽链上。
此外，如方法(B)所示，通过Wittig或Peterson方法可将醛ⅩⅩⅩⅢ(其制备见反应式1方法(B))转化为烯烃ⅩⅩⅩⅣ，用类似于上述的方法(见反应式1，方法(B))再将烯烃ⅩⅩⅩⅣ环氧化得到化合物ⅩⅩⅩⅤ。环氧化物ⅩⅩⅩⅤ可以与胺ⅩⅪⅩ偶合得到胺二醇ⅩⅩⅩⅥ，当Ac为氢时，胺二醇ⅩⅩⅩⅥ在中心胺处可按上述方法被任意保护起来，可以顺序地或同时使Q1a和/或Q1bN-端基去保护，并使其偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到胺二醇ⅩⅩⅩⅧ。
胺二醇ⅩⅩⅩⅧ也可以按方法(C)所示来制备，即使醛ⅩⅩⅩⅢ与乙烯基有机金属试剂ⅩⅩⅪⅩ反应得到烯丙基醇ⅩL，其中M为含金属基团，如溴化镁、锂、CeCl2等等。然后按上述方法可使双键氧化裂解得到酮ⅩLI，然后还按上述方法在胺ⅩⅪⅩ的存在下，使酮ⅩLI经过还原胺化得到化合物ⅩⅩⅩⅥ。用上面方法(B)中所述方法可将化合物ⅩⅩⅩⅥ转化为胺二醇ⅩⅩⅩⅧ。上面方法(C)中所用的试剂ⅩⅩⅪⅩ可以由相应的乙炔ⅩLII通过乙烯基溴ⅩLIII来制备(Pollet等人，Syn.Commun.，10，805(1980);Suzuki等人，Tetrahedron Lett.，24，731(1983))。
另外，如方法(D)所示，用上述方法在氨的存在下，使酮XLI经过还原性胺化得到氨基醇XLIV，在酮XLV(其制备方法见方法(C))存在下再使氨基醇XLIV经过还原性胺化得到胺二醇XLVI。然后按上面(B)所述可将此胺二醇XLVI任意地保护起来，随后去保护并偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到化合物XLVII。
上面的反应式5说明了方法(A)至(D)，它们可用于制备式Ⅰ化合物，其中R10不为氢。
在方法(A)中，用本领域已知的方法(见Gorden等人，Tetrahedron Lett.，28，1603(1987))可将保护的氨基酸Ⅱ转化为酮XLVIII。例如，将氨基酸Ⅱ转化为中间体异羟肟酸吡啶基酯或甲基酯(Weinreb等人，Tetrahedron Lett.，22，3815(1981))(未示出)，然后使其与有机锂或有机镁试剂反应得到酮XLVIII。然后通过Wittig或Peterson反应将所得酮转化为烯烃XLIX，用上述方法使烯烃XLIX环氧化。如此制得的环氧化物L与氨基醇XXVII偶合得到胺二醇LI。用上述方法可将Q1基团任意顺序地或同时去保护，并将其偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到化合物LII。
另外，如方法(B)所示，用四氧化锇或高锰酸钾可以将烯烃XLIX直接转化为顺式二醇LIII(Kochi等人，Metal Catalyxed Oxidations of Organic Compounds，PP.162-171，294-296，Academic Press(1981))，用上述方法再将二醇LIII氧化为醛LIV，在氨基醇XXVII的存在下使醛LIV经过还原胺化得到胺二醇LI，用上述方法将后一化合物转化为胺二醇LII。
方法(C)中给出了另一途径。在方法(C)中，可用上述方法使环氧化物L与伯胺或氨Q3-NH2偶合，得到氨基醇LV，将LV与环氧化物LVI(其制备见方法(A))偶合，得到胺二醇LVII。如上所述，可以将Q1保护基任意地顺序或同时除去，并将所得的氨基偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到化合物LVIII。
用另一方法，如方法(D)所示，用上述方法在醛LIX(其制备见方法(B))存在下，使氨基醇LV经过还原胺化作用得到化合物LVII，并用上述方法例如方法(C)将后者转化为化合物LVIII。

上面的反应式6说明了方法(A)、(B)和(C)，它们被用于制备式Ⅰ化合物，其中R8不为氢。
在方法(A)中，如图所示可将氨基醇ⅩⅦ保护起来得到化合物LX(Bergmann，Chem.Rev.，53，309(1953))，并使其非碱性氮烷基化(Benoiton等人，Can.J.Chem.，49，1968(1971))，方法是将化合物LX用碱如氢化钠或钾、六甲基二硅叠氮化钠或钾等处理，然后与烷基化剂如烷基碘、烷基溴、烷基氯、甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯等反应。Q1a是活化基团，它使与其键连的氮原子上的氢呈酸性并容易用上述碱除去，例如Q1为与-N(R8a)一起形成的基团、氨基甲酸酯基或酰胺基。然后将形成的氨基醇LXI去保护生成化合物LXII，用上述方法使后者与环氧化物XXI或与氯代酮XXII(如上所述可以使用相应的溴代酮)偶合，然后还原得到胺二醇LXIII，此胺二醇LXIII在中心胺处可以任意地被保护起来，顺序地或同时将Q1基团去保护并偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到LXIV。
另一方法，如方法(B)所示，用上述方法将胺二醇如XXIIIa(可以用本领域普通技术人员已知的方法由胺二醇XXIII来制备)在Qa或Qb处单去保护，使得到的胺在还原胺化条件下在式R22a-CHO(其中R22a是氢或烷基)化合物的存在下反应，得到LXV。Q4被定义为包括烷基和包括在Q1定义中的那些基团。得到的胺可以任意地用上述方法偶合得到化合物LXVI。在分子的另一端可任意地进行类似过程以制备胺二醇如LXVII。
在方法(C)中，当Q4不为甲酰基时，R8为甲基的化合物可以通过将胺二醇XXIIIa去保护来制备;使去保护的胺甲酰化;用硼烷-二甲硫配合物还原所得的甲酰胺为甲基化胺(Krishnamurthy，Tetrahedron Lett.，23，3315(1982))。如上所述，甲基化胺LXV(R22a＝H)可以任意地偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到化合物LXVI(R22a＝H)，并将化合物LXVI转化为化合物LXVII(R22＝H)。
上面的反应式7说明了方法(A)至(E)，它们可被用于制备式Ⅰ化合物，其中p和/或q不是0。
在方法(A)中，保护的氨基酸LXVIII(R23可以是未取代的低级烷基、芳基或芳基-低级烷基)(其中Pa＝1-4及q＝0)可以通过其烯醇化阴离子(用碱如二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等处理酯形成的)用R9a-X烷基化，其中X为卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等，得到酯LXIX。可以用氢化二异丁基铝将酯直接还原为醛LXX，或以如上所述的两步法，即用氢化物还原剂将酯转化为伯醇，然后再将其氧化为醛。醛可以通过与铳或钟内鎓盐反应而直接转化为环氧化物LXXI，或者如上所述通过Wittig或Peterson反应得到相应的烯烃(未示出)，然后再环氧化。环氧化物可以偶合到氨基醇XXVII上，得到胺二醇LXXII，然后如上所述，此胺二醇可以任意顺序地或同时去保护，并将其偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到化合物LXXIII。方法(A)的起始酯LXVIII可以用本领域已知的方法制得，如在J.March“Advanced Organic Chemistry”，John Wiley(1985)，见1157-1158页中所述的方法。
方法(B)说明了其中Pa和Pb均大于0的化合物的制备方法。在该方法中，环氧化物LXXI与氨或伯胺Q3-NH2反应得到化合物LXXIV，然后使其与环氧化物LXXV(用类似于上面制备环氧化物LXXI的方法制备)偶合，得到化合物LXXVI。然后如上所述，将化合物LXXVI任意顺序地或同时去保护，并偶合到N-保护的氨基酸或肽链上。
方法(C)说明了其中qa＝2-4且p＝0的化合物的制备方法。在方法(C)中，羟基正膦LXXVII与保护氨基醛XXXIII的Wittig反应生成烯烃LXXVIII，在催化氢化条件下烯烃LXXVIII可被还原为饱和醇LXXIX。将醇LXXIX氧化为醛LXXX，然后将其转化为环氧化物LXXXI，后者是通过Wittig反应之后用间氯过苯甲酸(mCPBA)处理来完成的。然后按上述方法使环氧化物LXXXI与氨基醇XXVII偶合得到胺二醇LXXXII。然后将胺二醇任意并顺序地去保护，并偶合到N-保护的氨基酸或肽链上得到化合物LXXXIII。起始原料羟基正膦LXXVII可以通过适当的卤代醇与三苯基膦在标准条件下反应来制备。
方法(D)说明了其中qa和qb均大于1且p＝0的化合物的制备方法，即通过环氧化的LXXXI与氨或伯胺Q3-NH2反应，得到化合物LXXXIV。然后使后一化合物与环氧化物LXXXV(通过上述用于制备环氧化物LXXXI的方法制备)偶合，得到胺二醇LXXXVI。然后如上所述，可将胺二醇LXXXVI任意顺序地或同时去保护，并偶合到N-保护的氨基酸或肽链上。
方法(E)说明了制备中间体化合物的方法，此中间体化合物可用于制备其中q＝1及p＝0的胺二醇。在方法(E)中，中间体醛LXXXVIII可以通过叠氮酮Ⅲ的Arndt-Eistert反应(Meier和Zeller，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，14，32(1975))来制备得到羧酸LXXXVII。通过如上所述的还原及氧化，将羧酸转化为醛。然后按照方法(C)和(D)所述将醛转化为所需的胺二醇。
反应式8说明了其中R9′不为氢的式Ⅰ化合物的制备方法。
如图所示，可将N-保护的氨基酸转化为缩醛LXXXIX，其中R24和R25独立地为氢或未取代的低级烷基。用碱如二异丙基氨基化锂处理缩醛LXXXIX，然后使其与化合物R9′-Y(其中Y可以是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯)反应，将缩醛水解得到α-取代氨基酸XC。用上面流程1至7所述方法将氨基酸XC转化为式Ⅰ的胺二醇。非天然旋光性α-氨基酸可以通过下列文献中所述方法制备，如Evans等人，J.Am.Chem.Soc.，112，4011(1990);和Oppolzer等人，Tetrahedron Lett.，30，5603，6009(1989)。下面文献中还记述了另一种方法Williams，R.M.，Synthesis of Optically Activea-Amino Acids，Pergamon Presss;Oxford(1989)。

用于制备式Ⅰ化合物的中间体物质还可以用上面反应式9所示的方法(A)至(F)来制备。
在这方法，本发明提供了制备下式卤代醇的新方法
其中Q1、E、R2、R8、R9、R9′及R10如上述定义，特别是当R9不同于R9′(最优选当R9或R9′之一为氢)，Xhal为氯或溴时，该方法包括使下式烯烃与化合物HOXhal反应。
用于本发明方法中的化合物HOXhal可以就地形成，例如通过N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、Br2或Cl2与水反应。化合物HOXhal与烯烃起始原料的优选摩尔比为约1∶1至约3∶1。
在优选方案中，本发明的新方法包括任选的另一步骤，即使上面的卤代醇与碱接触制备下式的环氧化物
所用的碱可以是能使卤代醇转化为环氧化物的任何碱性化合物，如碱金属(例如钠或钾)氢氧化物，碱金属(例如钠或钾)氢化物，碱金属(例如钠或钾)碳酸盐，或胺碱(例如三烷基胺)。碱与卤代醇的优选摩尔比为约1∶1至约5∶1。
对卤代醇及任选地对环氧化物的形成的上述步骤中所用温度优选为约-78℃至约50℃。这些方法优选在有机溶剂如二噁烷或四氢呋喃中进行。在环氧化物的形成过程中优选使用醇(例如甲醇)，如当使用单釜，特别是当碱不是胺碱时，向上述有机溶剂中加入醇。所用时间对卤代醇及任选地对环氧化物的形成是足够的。
上面的本发明新方法优选地(即以大于1∶1的摩尔比)提供了具有下列相对立体构型的卤代醇
它相对于其相应的立体异构体
因此，当需要具有下面相对立体构型的环氧化物时，特别有利的是本发明上面的方法，它包括环氧化物形成的这一优选步骤
上述化合物优先形成(即大于1∶1的摩尔比时)，它相对于其相应的立体异构体
起始原料烯烃可通过下面文献中所述方法来制备，如Lmly等人，J.Org.Chem.，52，1487-1482(1987)。
方法(A)说明了本发明的新方法。在方法(A)中，将烯烃Ⅸ用溴水溶液或N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺处理，使其转化为卤代醇(未示出)，然后用碱如碳酸钾或氢氧化钾或氢氧化钠等处理，得到环氧化物Ⅵ。
如方法(B)所示，用四氧化锇或高锰酸钾或本领域其他已知方法(Kochi等人，Metal Catalyzed Oxidations of Organic Compounds，PP.162-171，294-296，Academic Press(1981);Jacobsen等人，J.Am.Chem.Soc.，110，1968(1988);Sharpless等人，J.Org.Chem.，57，2768(1992))处理烯烃Ⅸ，可使其转化为二醇XCI。将二醇XCI用磺酰氯(例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯;Ar指芳基)处理得到磺酸酯XCII;或者用另一方法，可选择性保护XCI的伯羟基(见Greene，Proteetive Groups in Organic Synthesis)，将仲羟基磺酰化，然后使伯羟基去保护，得到XCIII。用碱如氢氧化钠或氢氧化钾或烷基胺如三乙胺处理，可使磺酸酯XCII或XCIII独立地转化为环氧化物Ⅵ;由XCIII的后一反应发生仲羟基的构型翻转。
在方法(C)中(见Thompson等人，J.Am.Chem.Soc.，115，801(1993)和Bennett等人，JCS Chem.Commun.，737(1993))，通过不对称环氧化将烯烃XCIV转化为环氧化物XCV(Gao等人，J.Am.Chem.Soc.，109，5765(1987))。起始原料烯烃XCIV可以用已知方法由本领域普通技术很容易地制备出来(例如，Wittig反应，March，Advanced Organic Reactions，PP 839-841和PP 845-854(第3版))。用叠氮阴离子处理，如用叠氮化钠和双异丙氧基钛处理可将环氧化物XCV转化为叠氮基二醇XCVI(Caron等人，J.Org.Chem.，53，5185(1988));Omaka等人，Chem.Lett.，1327(1986))。用上面反应式2方法(E)中所述方法，可将叠氮基二醇还原得到氨基二醇XCVII。通过本领域已知的方法如Greene，Protective Groups in Organic Sythesis中所述方法进行胺的保护，得到化合物XCI。
此外，如方法(D)所述，叠氮基二醇XCVI可以用2-乙酰氧基异丁酰卤处理，或用原乙酸三甲酯及PPTs然后是乙酰卤(例如乙酰溴)或三甲基甲硅烷基卤(例如三甲基甲硅烷基氯)处理(Rnssel等人，J.Am.Chem.Soc.，95，4025(1973);Thompson等人，文献同上，115，801(1993);Kolb等人，Tetrahedron 48，10515(1992))，将XCVI转化为卤代乙酸酯XCVIII和XCIX的混合物。将卤代乙酸酯XCVIII和XCIX用碱如甲醇钠或碳酸钠或碳酸钾处理，得到叠氮基环氧化物C。将叠氮基环氧化物C还原为氨基环氧化物CI，接着用本领域已知的方法进行胺的保护，得到环氧化物Ⅵ。
如方法(E)所示的另一方法，用类似于上面所述方法(反应式9，方法(B))，将叠氮基二醇XCVI转化为环氧化物C。
在方法(F)中，将二醇XCI先用亚硫酰氯处理，得到环状亚硫酸酯(未示出结构)，然后用高锰酸钾或三氯化钌/高碘酸钠等氧化，使二醇XCI转化为环状硫酸酯CXXIV(Lohrag，Synthesis，1035(1992);Gao等人，J.Am.Chem.Soc.，110，7538(1988))。用上面转化环氧化物Ⅵ和/或XXI所述的方法，可以将化合物CXXIV或中间体亚硫酸酯转化为胺二醇。
上面反应式10说明方法(A)至(C)，它们可用于制备式Ⅰ化合物，其中Aa与Ab相同，Da与Db相同(“对称的”化合物)。
在方法(A)中，使一当量双胺CXXIV(按制备Ⅺ的方法制备，其中Ac取代了Q3)与羧酸(按标准方法制备，其中R3如上所述并与用于偶合反应的条件相适应)偶合得到胺二醇CII，所用方法如前所述(对于其他偶合条件参见Bodanszky，“Principles of Peptide Synthesis”，PP 9-58，Springer-Verlag(1984))，使用偶合试剂如DCC、EDCI、BOP试剂、BOP-Cl，DPPA，等等。当双胺CXXIV中Ac为氢时，与其键连的中心胺可按上述方法任意地保护起来。
在方法(B)中，该过程以分步方式进行。CXXV(按制备XXIII的方法制备，其中Ac取代了Q3)中的基团Q1a和Q1b可被顺序地除去，并使得到的胺与羧酸偶合，得到化合物CII。当Ac为氢时，与其键连的中心胺可按上述方法任意地保护起来。
方法(C)开始时除去基团Q1a，使所得到的胺与羧酸偶合得到叠氮氨基醇CIII。将叠氮氨基还原，使所得到的氨基醇CIV与环氧化物XXI或卤代酮XXII偶合，然后还原得到胺二醇CV(见反应式3)。中心胺可用Ac任意地保护起来。如上所述除去基团Q1b，并与羧酸偶合得到CII。
上面反应式11说明了方法(A)至(F)，它们可用于制备式Ⅰ化合物，其中Aa不同于Ab和/或Da不同于Db(“不对称的”化合物)。
根据方法(A)和(B)，可以用类似于反应式10的步骤制备不对称化合物。在方法(A)中，基团Q1a和Q1b可被顺序地除去，并将得到的胺与羧酸偶合得到化合物CVI。当Ac为氢时，与其键连的中心胺可按上述方法任意地被保护。这类化合物也可以用方法(B)来制备，由叠氮基醇XVI开始，用类似于反应式10的方法(C)的步骤来进行。
根据方法(C)，可以用类似于反应式2、3和10的步骤制备不对称化合物。该方法开始时除去基团Q1a，并将所得的胺偶合到N-保护的氨基酸或肽链上，得到化合物CVX。按照反应式2的方法(C)至(E)所述方法，可将叠氮基还原并将所得的氨基醇CX与环氧化物XXI偶合，或与卤代酮XXII偶合，然后还原，得到氨基二醇CXI。用类似反应式10的方法(A)的步骤，可将中心胺任意地保护起来并除去Q1b基团，将所得的胺与适当的羧酸偶合，得到氨基二醇CXII。
方法(D)由W＝0-4的化合物CXIII(按制备化合物XXIV的方法制备，其中Ac取代了Q3)开始。羟基可以被任意地保护，如用Greene，Proteetive Groups in Orgauic Synthesis中所述的乙氧乙基(Phyd指羟基保护基)。然后除去Q2b基团，所得的胺CXIV与氯甲酸酯偶合，除去羟基保护基后得到氨基甲酸酯CXV。当Ac为氢时，与其键连的中心胺可按上述方法任意地被保护起来。
在方法(E)中，胺CXIV可以与异氰酸酯化合物或与氨基甲酰氯偶合，除去羟基保护基后得到脲CXVI。当Ac为氢时，与其键连的中心胺可按上述方法任意地被保护起来。
在方法(F)中，用反应式10中所述方法，将胺CXIV与羧酸偶合，除去羟基保护基后得到酰胺CXVII。当Ac为氢时，与其键连的中心胺可按上述方法任意地被保护起来。
上面的反应式12说明了方法(A)和(B)，它们可用于制备式Ⅰ化合物，其中R9为取代的(羟基苯基)甲基。
在方法(A)中，其中氮具有P1a或P1b(P1指氮保护基)并且羟基被保护(P2指羟基保护基)的化合物CXVIII可以用Greene，Protective Groups in Organic Synthesis中所述方法制备。特别地，上述氮和羟基氧可以通过一个碳原子连接形成噁唑烷环。然后在膦(如三苯基膦)和试剂如偶氮二甲酸二乙酯或二异丙酯的存在下，使苯酚与适当的醇CXIX(其中R26为低级烷基)反应，去保护后得到取代的苯酚CXXI(Mitsunobu，Synthesis，1(1981);Varasi等人，J.Org.Chem.，52，4235(1987))。此外，可以用碱如碳酸钾、氢化钠或钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠或钾等和适当活化的烷基化合物CXX(其中X可以是卤素，如溴、氯或碘，或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯(即-O-SO2-CF2))处理苯酚CXVIII，得到CXXXI。化合物CXX可以用本领域技术人员已知的方法制备。
胺二醇CXXI也可按方法(B)所示方法进行制备。类似于上面方法(A)的方法可用于将苯酚CXXII(见反应式1和反应式9的方法(A)和(B)的制备)转化为环氧化物CXXIII。用类似反应式2的方法(A)、(B)和(E)及反应式3的方法(A)和(B)的方法，可将化合物CXXIII转化为胺二醇CXXI。
其中R11不为氢的式Ⅰ化合物可以用本领域已知的方法，如Greene(参见上面文献)所述的方法加上羟基保护基来制备。
本领域的普通技术人员可对上述反应式1至12的方法做出改进，以便得到本发明的任一化合物。例如在这种制备过程中可以适当地使用基团的保护和去保护。
优选的式Ⅰ化合物是含有下述优选基团的化合物Aa和Ab最好独立地为(A)氢;
(B)烷基，如未取代的低级烷基或羟基烷基;
(C)基团
其中Z为硫，或最优选为氧;
R3优选为烷基(例如未取代的低级烷基如甲基或叔丁基)、芳烷基(例如苄基)或杂环烷基(例如吡啶甲基或苯并咪唑基甲基);
R4优选为烷基(例如未取代的低级烷基如甲基)，或R4最优选为氢;
(D)基团
其中R5优选为氢;碳环基(例如茚基);烷基如未取代的低级烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)或被一个或多个下列基团取代的烷基氨基、取代氨基(例如被甲酰基、苯基、苄基或苄氧羰基取代的氨基)、卤素(例如氟)、芳基(例如苯基)、羟基(例如一或二羟基)或保护的羟基、杂环基(例如二氢吲哚基，它可被氧代和/或苄基取代)、烷氧基[如未取代的低级烷氧基(例如甲氧基)或芳基烷氧基(例如苄氧基)]、芳氧基(例如苯氧基)、或芳基氨基羰基(例如苯基氨基羰基);芳基(例如苯基或联苯基);杂环基[例如咪唑基(可被三苯甲基和/或苯基取代)、噁唑基(可被苯基取代)、2-呋喃并[2，3-c]吡啶基、2-呋喃并[3，2-b]吡啶基、2-呋喃并[2，3-b]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并咪唑基(可被苄氧甲基取代)、吡啶基、吲哚基、噁唑烷基(可被氧代基任意取代)、二氢异吲哚基(可被氧代基任意取代)、1，3-二氧戊环(可被甲基取代)、二氢喹唑啉基(可被氧代基任意取代)、或苯并噁唑基];或炔基(例如苯基炔基);R5最优选为氢、烷基(未取代的或取代的，在后一情况中优选羟基烷基)、芳基或杂环基;
R6和R7优选为氢，或烷基如未取代的低级烷基(例如甲基)或羟基烷基;或R5、R6和R7中的两个基团与它们相键连的碳原子一起形成碳环基[例如，环丁基或环戊基(可被羟基任意取代)、或2，3-二氢茚基(可被羟基或保护羟基任意地进一步取代)]，或形成杂环基[例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基(可被羟基任意取代)、四氢-1，1-二氧代噻吩基、四氢吡喃基或苯并咪唑基(可被甲基任意取代)];
(E)基团
其中Z为硫，或最优选为氧;
R3优选为氢;芳基(例如，苯基或萘基);未取代的烷基(例如乙基或叔丁基)或被一个或多个下列基团取代的烷基氧代基、羟基(例如一或二羟基)或保护的羟基、芳氧基(例如苯氧基或萘氧基)、烷氧基(例如甲氧基、苄氧基或苯并咪唑基丙氧基)、芳基(例如苯基)、杂环基(例如苯并咪唑基、1，3-二氧戊环(可被甲基任意取代)、吲哚基、吡啶基或二氢吲哚基(可被氧代基任意取代)、肟、烷氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基)、氨基或取代氨基(例如苄氧羰基氨基)、烷基氨基羰基(例如N-甲基氨基羰基)、芳基氨基羰基(例如苯基氨基羰基)、烷基氨基羰基氧基(例如N-甲基氨基羰基氧基)，或氟(例如形成三氟甲基);碳环基[例如环戊基或环己烯(可被甲基和/或羟基任意取代)、2，3-二氢茚基(可被羟基任意地进一步取代)];或杂环基[例如喹啉基、吡咯烷基(可被甲基和/或氧代基任意取代)、噁唑烷基(可被甲基和/或氧代基任意取代)、二氢异吲哚基(可被甲酰基任意取代)、四氢呋喃基(可被羟基和/或甲基任意取代)、或苯并咪唑基];R3最优选为碳环基或烷基，其中碳环基或烷基是取代的，特别是被一个或多个羟基、芳基、杂环基、烷基氨基羰基或氟(特别是形成三氟甲基)取代;或(F)基团R3-SO2- 或R3-SO-其中R3为烷基，特别是未取代的低级烷基。
上述基团(C)、(D)和(E)是最优选的Aa或Ab的取代基。
Ac最优选为氢。当Ac不是氢时，优选的Ac基是烷基-O-C(O)-，如三烷基甲硅烷基烷基-O-C(O)-(例如三甲基甲硅烷基乙氧羰基)、芴基烷基-O-C(O)-(例如芴基甲氧羰基)或芳烷基-O-C(O)-(例如苄氧羰基);芳烷基(例如苄基);或未取代的低级烷基(例如甲基)。
E优选为单键或含有1或2个氨基酸的肽链。优选的氨基酸为下式所示的氨基酸
其中R18为氢或未取代的低级烷基(例如甲基);
R19为氢、芳基(例如苯基)，或R19最优选为未取代的低级烷基(例如，甲基、异丙基或叔丁基)、或取代的低级烷基，特别是被一个或多个下列基团取代羟基(或保护的羟基)、氨基、氨基羰基、氟(例如形成三氟甲基)、苯基、或羟基苯基;或R18和R19与它们相键连的碳原子一起形成环烷基(例如环戊基);和R20为氢或未取代的低级烷基(例如甲基)。
R1和R2最优选为氢。当R1和R2不是氢时，优选的R1和R2基为芳烷基(例如苄基)。
R8优选为氢;烷基，特别是未取代的低级烷基(例如甲基);R8和R9与它们相键连的原子一起形成杂环基(例如吡咯烷基或四氢异喹啉基);R8和R11同与它们相键连的原子一起形成杂环基(例如2，2-二甲基噁唑烷基);或R8和Aa或Ab(如上所述)同与它们相键连的原子一起形成杂环基(例如5，5-二甲基-2-氧代噁唑烷基)。R8最优选为氢。
R9最优选为烷基，特别是未取代的低级烷基(例如仲丁基或异丁基);或未取代的低级烷基，特别是(A)环烷基烷基(例如环己基甲基);
(B)杂环基烷基，特别是杂环基甲基(例如吲哚基甲基、吡啶基甲基或喹啉基甲基);
(C)芳基链烯基烷基，特别是芳基被下面定义的基团Ar(sub)所取代;或(D)芳基烷基，例如苯基乙基，或特别是下式的基团
其中Ar(sub)为(ⅰ)氢;
(ⅱ)羟基;
(ⅲ)链烯基(例如乙烯基);
(ⅳ)未取代的低级烷基(例如乙基);或(ⅴ)烷氧基，特别是未取代的低级烷基(例如甲氧基);
烷氧基烷氧基(例如甲氧基乙氧基、甲氧基丁氧基、苄氧基乙氧基或苄氧基丙氧基);
羟基烷氧基(例如羟基乙氧基、羟基丙氧基、或羟基丁氧基);
芳基烷氧基(例如苄氧基);
杂环基烷氧基(例如，吗啉基丙氧基、吗啉基乙氧基、3-氧代-吗啉基乙氧基、吡啶基乙氧基、苯并噁唑基甲氧基、苯并噁唑基丙氧基、咪唑基乙氧基、2-氧代-噁唑烷基乙氧基、3-甲基-2-氧代-咪唑烷基乙氧基、2-羟基-2-吡啶基乙氧基;
氨基烷氧基(例如氨基乙氧基)或氨基羰基氧基烷氧基(例如氨基羰基氧基乙氧基)，特别是氨基部分是未取代的或被烷基(例如甲基)或芳基(例如甲苯基)单或二取代;杂环基羰基烷氧基(例如，吗啉基羰基乙氧基、吗啉基羰基甲氧基或哌啶基羰基甲氧基);
杂环基氧基烷氧基(例如，吡啶基氧基乙氧基);
烷氧基羰基烷氧基(例如，乙氧基羰基甲氧基);或羧基烷氧基(例如羧基甲氧基)。
当R9不是烷基时，优选的R9基是氢、芳基、链烯基、碳环基，或R9和R8同与它们键连的原子一起形成杂环基(例如吡咯烷基或四氢异喹啉基)。
R9′优选为氢。
R10最优选为氢。当R10不是氢时，优选的R10为芳基烷基(例如苄基)、未取代的低级烷基(例如甲基)，或R10和R11一起形成酮基。
R11最优选为氢。当R11不是氢时，优选的R11为烷氧基烷基(例如乙氧基乙基)、未取代的低级烷基(例如甲基)，或R11和R8同与它们键连的原子一起形成杂环基(例如2，2-二甲基噁唑烷基)，或R11和R10一起形成酮基。
p和q优选为0。
特别优选的本发明化合物是下列化合物及其盐和/或立体异构体，即作为本说明书中下列实施例制备的标题化合物
2，21，76，93，104，162，175，178，209，224，226，234，246，257，262，271，282，293，297，298，304，308，311，322，327，331，333，334，336，339，344，352，355，356，359，366，368，377和383.
优选的效用蛋白酶是在活体内在特定的肽键处裂解蛋白、调节或控制广谱生物学功能的酶，如在多肽转译后的加工过程中使前体裂解形成活性蛋白。例如，还原病毒的蛋白酶将在感染细胞中产生的大的前体多肽裂解成较小的蛋白成分或次级单元，后者随后被组合形成功能性病毒结构。由于通过病毒基因组编码的蛋白酶在病毒复制中起着关键的作用，因此这些酶代表了治疗剂的靶目标。
还原病毒是含有它们的RNA基因组的两个模板的病毒，用还原病毒酶逆转录酶(RT)将每一模板复制到双螺旋的DNA上。第二种还原病毒酶即核糖核酸酶H是RT蛋白的一部分，并且促进DNADNA复式的合成。被称为整合酶的第三种还原病毒酶将病毒的双螺旋的DNA复本参入宿主细胞的染色体中。第四种还原病毒酶细胞蛋白酶对于通过裂解多肽前体为所需的酶和结构蛋白的病毒复制过程是非常关键的。
本发明化合物能抑制还原病毒蛋白酶，从而抑制病毒的复制，因此本发明化合物特别用于治疗和/或预防由这类病原体引起的还原病毒感染。
其复制可被本发明化合物抑制的编码蛋白酶还原病毒的实例包括人的T-细胞淋巴管病毒、HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ、人的免疫缺损病毒例如HIV-1、HIV-2或其突变体(爱滋病病原体)、猫的白血病病毒和猿的免疫缺损病毒。蛋白酶抑制作用可以通过下面说明书实施例部分所述方法来测定。当然，本发明化合物可用于同时抑制两种或多种还原病毒的复制，以及抑制单一还原病毒的复制。
本发明化合物特别用于抑制人的免设缺损病毒(HIV)蛋白酶，因此可用于预防和/或治疗HIV病毒(HIV-1、HIV-2及其突变体)的感染，包括治疗随之发生的病理疾病，如爱滋病。
HIV蛋白酶是还原病毒蛋白酶，它将gag多蛋白前体加工成核心蛋白，并将pol多蛋白前体加工成逆转录酶、整合酶及蛋白酶本身。HIV蛋白酶对于这些多蛋白的正确加工和感染的病毒粒子的产生是必需的，这被下述事实所证实，即蛋白酶基团的突变产生了具有不成熟形态学的非感染的病毒粒子。因此HIV蛋白酶的抑制作用对于抗-HIV的治疗来说是特别有吸引力的目标。
本发明化合物的抑制HIV蛋白酶的用途包括(但并不限于)治疗各种HIV感染的疾病，如治疗或预防爱滋病或ARC(爱滋病相关的综合症)。治疗有症状或无症状HIV-感染的病人，治疗实际的或潜在的对HIV的接触暴露。例如，本发明化合物可用于治疗在怀疑过去曾接触过HIV后的HIV感染，这种接触是通过输血、偶然的针刺或在手术中接触过病人血液。
如上所述，本发明化合物也可用于治疗和/或预防同其他还原病毒引起的感染。除了人的免疫缺损病毒外，人体中的典型病原性还原病毒是HTLV-1和HTLV-2。其他物种中典型的病原性病毒是猫的白血病病毒和猿的免疫缺损病毒。
本发明还提供药物组合物，它包括能够抑制还原病毒蛋白酶的有效量的至少一种本发明化合物及药学上可接受的赋形剂或稀释剂。本发明的组合物可以通过使用常规的固体或液体赋形剂或稀释剂以及对所需给药方式适宜的药物添加剂来配制。本发明化合物可以口服给药，如以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂形式;非肠道给药，如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注方式(例如，作为无菌的含水或非水注射液或悬浮液);经鼻给药，如通过吸入喷雾剂;或直肠给药，如以栓剂形式;本发明化合物以含有无毒的药学上可接受的赋形剂或稀释剂的剂量单元形式给药。本发明化合物可以经唇给药。
当口服给药时，可以根据药物制剂领域已知的方法制备组合物。作为悬浮液，本发明组合物可以包含提供大体积的微晶纤维素、作悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作增稠剂的甲基纤维素及本领域公知的甜味剂或调味剂。作为即刻释放的片剂，本发明组合物以包含微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻用气雾剂或吸入法给药时，组合物可以按药物制剂领域已知的方法来制备，并可以制成盐水溶液，制备中可使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用率的促吸收剂和/或本领域已知的其它加溶解剂或分散剂。
当以注射溶液或悬浮液给药时，本发明组合物可以根据制药领域已知的方法来配制，配制中可使用适宜的非肠道可接受的无毒稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液、等渗氯化钠溶液，或其它适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或二酯及脂肪酸(包括油酸)。
当以栓剂形式直肠给药时，组合物可以通过制药领域已知的方法来制备，即将药物与适宜的非刺激性赋形剂如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇混合，所述栓剂在常温下是固体，但在直肠腔内液化和/或溶解从而释放出药物。
本发明的药物组合物可含有抑制还原病毒复制有效量的本发明化合物，优选含有治疗和/或预防HIV感染有效量的本发明化合物。本发明化合物的有效量可由本领域的普通技术人员来决定，该有效量包括每天每千克体重1至150mg活性化合物。当然，对于任一具体的受治疗者而言，具体的剂量范围和给药次数可能会不同，它们取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、受治疗者的种类，年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物的组合、以及具体疾病的严重程度。
就治疗和/或预防还原病毒感染而言，优选的受治疗者病毒宿主包括动物，最优选哺乳动物如人和家养动物(如狗、猫等等)。成人剂量优选为每天约10至约50mg/kg体重，可以单次剂量给药，或分多剂量形式如每天分1-4次给药。
本发明化合物可以单独使用，或与用于治疗还原病毒感染(如爱滋病)的其它适当的治疗剂(如其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗)结合使用。
其它治疗剂可以包括(但并不限于)下列物质抗病毒药例如AL-721、干扰素β、多甘露乙酸酯、ganciclovir、DDC(二脱氧胞苷)、d4T、DDI(二脱氧肌苷)、Foscarnet(磷酰基甲酸三钠)、HPA-23、eflornithine、肽T(八肽顺序)、Reticulose(核酸二氧磷基蛋白)、AZT、襻霉素、LM 427、trimetrexate、UA-001、三氮唑核苷、α-干扰素、无环鸟苷、3TC、PMEA、mevirapine、吡啶酮(例如L-687，661)、BHAPs(例如U-90152)、α-APA衍生物(例如R 18893)、TIBO衍生物(例如R 82913)和RO 31-8959;免疫调节剂例如bropirimine、Ampligen(关配的RNA)、抗人α干扰素抗体、菌落刺激因子(GM-CSF)、CL 246，738、IMREG-1、IMREG-2、二硫代氨基甲酸二乙酯、白细胞介素-2、肌苷pranobex、蛋氨酸脑啡肽、MTP-PE(胞壁酰基三肽)、Thymypentin(TP-5)(胸腺化合物)、重组的红细胞生成素、环丙甲羟二氢吗啡酮、TNF(肿瘤坏死素因子);及抗生素例如Pentam 300(异硫代羟酸五脒)。
具体地讲，本发明的HIV蛋白酶抑制剂可以与用于治疗爱滋病的其它抗还原病毒治疗剂结合使用。这些结合的治疗剂可以包括(但并不限于)与本发明化合物结合使用的下列物质其它(例如那些不是本发明抑制剂的物质)HIV蛋白酶抑制剂(例如Ro 31-8959)，核苷和非核苷逆转录酶抑制剂，优选核苷逆转录酶抑制剂，如AZT、DDJ、d4T、DDC、3TC或PMEA，及非核苷逆转录酶抑制剂，如nevirapine，吡啶酮(例如L-697，661)，BHAPs(例如U-90152)，α-APA衍生物(例如R 18893)及TIBO衍生物(例如R 82913);tat的抑制剂如RO 24-7429;抑制病毒与CD4受体键合的药物;核糖核酸酶、整合酶或rev的抑制剂;免疫调节剂如TFN-α(α-干扰素)。
与本发明化合物结合使用的上述化合物的用量可按Physicians′Desk Reference(PDR)中所指出的量，也可由本领域普通技术人员决定。上述结合疗法可以同时或顺序进行。
本发明还提供抑制还原病毒蛋白酶的方法，该方法是将所述蛋白酶与能够抑制、特别是能够治疗和/或预防还原病毒感染的本发明化合物接触。优选的是治疗和/或预防人免疫缺损病毒的感染。本发明的方法最好包括给需要的受治者服用治疗有效量的能够治疗和/或预防还原病毒感染的一种或多种本发明化合物。其它如上所述的治疗剂可与本发明化合物一起用于本发明方法中。
本发明化合物还可用于制备其它式Ⅰ化合物。例如，本发明的一个化合物可用于制备本发明的另一化合物，而后面的化合物比前者具有更大的抗相同或不同的还原病毒的效力。
下面的实施例仅用于说明本发明化合物的制备，并不是对本权利要求书的范围或实质的限制。在实施例中使用下列缩写Ph＝苯基Bn＝苄基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基Ts＝甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)Bz＝苯甲酰基Phe＝苯丙氨酸Val＝缬氨酸TMS＝三甲基甲硅烷基TBS或TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基FMOC＝芴基甲氧羰基Teoc＝三甲基甲硅烷基乙氧羰基
Boc＝叔丁氧羰基Cbz或Z＝苄氧羰基THF＝四氢呋喃Et2O＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇i-PrOH＝异丙醇t-PrOH＝叔丁醇DMSO＝二甲基甲砜DME＝1，2-二甲氧基乙烷HMPA＝六乙基磷酸三酰胺HOAc或AcOH＝乙酸TFA＝三氟乙酸i-Pr2NEt＝二异丙基乙胺Et2N＝三乙胺DMAP＝4-二甲基氨基吡啶MeLi＝甲基锂n-BuLi＝正丁基锂S-BuLi＝仲丁基锂n-Bu4NF·nH2O＝氟化四正丁基铵水合物n-Bu4NBr＝溴化四正丁基铵n-Bu4NI＝碘化四正丁基铵
EDC或(EDC·HCl)或EDCI(或DECI·HCl)＝3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基碳化二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)HOBT或HOBT·H2O＝1-羟基苯并三唑水合物KN(TMS)2＝双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾NaN(TMS)2＝双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠Boc-ON＝[2-(叔丁氧羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈AcCl＝乙酰氯BOP-Cl＝双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯BOP试剂＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐PPh3＝三苯基膦DEAD＝叠氮二甲酸二乙酯Me2S＝二甲硫Ti(i-PrO)4＝异丙氧基钛(Ⅳ)KOAc＝乙酸钾Dibal或DIBAL-H＝氢化二异丁基铝Cbz-Cl＝苄氧羰基氯(氯甲酸苄酯)PMA＝磷钼酸min＝分h或hr＝小时L＝升ml或mL＝毫升μl或μL＝微升
g＝克mg＝毫克mol＝摩尔mmol＝毫摩尔RT＝室温Sat或Sat′d＝饱和的aq＝水溶液TLC＝薄层色谱HPLC＝高效液相色谱UV＝紫外MS或Mass Spec.＝质谱NMR＝核磁共振mp＝熔点hex＝己烷Tf＝三氟乙酸酯NaHB(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠p-TsOH＝对甲苯磺酸m-CPBA＝间氯过苯甲酸DCC＝二环己基碳化二亚胺NBS＝N-溴代丁二酰亚胺PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓PCC＝氯铬酸吡啶鎓BF3·Et2O＝醚合三氟化硼下面实施例中的化合物用其被制备的实施例的步骤及编号来表示。例如，“化合物1c”是指实施例1的步骤(c)中制备的化合物;“化合物39”是指实施例39中制备的化合物，该实施例包含一个步骤。
实施例1[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基](苯基甲基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物1c)的制备(a)化合物1a(ⅳ)
(ⅰ)重氮甲烷-乙醚溶液向在0℃冷却着的40% KOH水溶液(75ml)和乙醚(255ml)的混合物中滴加1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(23.85g，162.2mmol)。在每一滴加过程中将混合物搅拌数次。10分钟后，在0℃下滗析出在KOH颗粒之上产生的黄色乙醚层，并在0℃下干燥2.0小时。
(ⅱ)化合物1a(ⅱ)
向冷却到-20℃至-25℃(干冰-CCl4浴)的N-Boc-L-苯丙氨酸(14.34g，54.05mmol)的无水THF(80ml)溶液中在5分钟内加入氯甲酸异丁基酯(7.01ml，54.05mmol)，接着加入4-甲基吗啉(5.94ml，54.05mmol)，并将混合物搅拌20分钟。在氩气氛下过滤分出白色沉淀，用约70ml无水THF洗涤。将混合酐的合并的THF溶液冷却到-5℃，并在0℃下将其倾入上面制备的重氮甲烷·乙醚溶液中。所得黄色溶液保持在0℃ 2.0小时，然后在室温下过夜。将氮气鼓泡通过该浅黄色溶液30分钟，然后加入乙醚(400ml)。溶液用水(400ml)、饱和NaHCO3(300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水MgSO4干燥。真空浓缩得到黄色残余物，将其用己烷研制，经P2O5高真空下干燥过夜后得到14.72g(94%)标题α-重氮酮，为浅黄色固体。该产物不用进一步纯化可立即用于下一步反应。
(ⅲ)化合物1a(ⅲ)
向在0℃下冷却的上面制备的粗α-重氮酮(14.72g，50.87mmol)的无水乙醚(500ml)溶液中滴加4N HCl二噁烷溶液(12.72ml，50.87mmol)，同时保持温度低于5℃。然后将反应混合物在0℃搅拌1.0小时。TLC(己烷-EtOAc 4∶1)表明存在痕迹量的起始α-重氮酮，再加入4N HCl二噁烷溶液(636μl，0.05eq，2.54mmol)，将混合物在0℃下再搅拌1小时。
将真空浓缩得到的残余物溶于热EtOAc(60ml)中。缓慢加入己烷(200ml)，使混合物在5℃下静置2.0小时。滤出固体，并用P2O5在高真空下干燥，得到9.58g(第一批)标题α-氯代酮。将滤液浓缩至干，残余物再用Et2O-己烷重结晶，得到另外4.41g(第二批)上述α-氯代酮。总产量13.99g(92%)。
(ⅳ)化合物1a(ⅳ)在0℃下，将BaBH4(1.59g;42mmol)加到上面制备的α-氯代酮(5g;16.8mmol)的84ml THF和9ml H2的溶液中。在0℃搅拌45分钟后，将反应混合物浓缩至干。在0℃将残余物与EtOAc(150ml)和H2O(25ml)一起搅拌，同时小心地加入饱和KHSO3溶液直到pH为～1.5。然后用350ml EtOAc稀释混合物并分层。有机层用H2(100ml)和盐水(100ml)洗涤。经MgSO4干燥后，将有机层浓缩为白色固体。将该固体的一部分(4.89g)用70ml热EtOAc重结晶，得到2.47g(50%)化合物1a(ⅳ)，为白色固体，其中含有一点化合物1a(ⅳ)的非对映体，即下面化合物1a(ⅴ)
(b)化合物1b(ⅰ)
在室温下，将0.71M KOH的EtOAc溶液(14.7ml，10.4mmol)加到化合物1a(ⅳ)(2.6g，8.67mmol)在87ml EtOAc中的悬浮液中。反应物在室温搅拌1.5小时，期间稠的悬浮液变成细粉状物。此时，真空除去EtOAc，使残余物在EtOAc(200ml)和H2(200ml)之间分配。有机层用饱和NH4Cl溶液(2×100ml)、H2(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤。经MgSO4干燥后真空除去EtOAc，通过将固体白色残余物溶于10ml回流的EtOAc并加入190ml己烷使其重结晶。使所得晶体悬浮液冷却至-40℃并放置过夜。过滤，用己烷淋洗，高真空下干燥2小时，得到1.92g(84%)化合物1b(ⅰ)，为无色晶状固体。通过HPLC验证该产物为99.1%纯的非对映体。
化合物1b(ⅱ)
非对映体环氧化物1b(ⅱ)是通过用于1b(ⅰ)的类似方法制备的，以从上面a(ⅳ)通过柱色谱法分离出的少量非对映体氯代醇作起始原料。
用另一方法，在0℃向下面化合物
(其制备见Luly等人，J.Org.Chem.，52，1487-1492(1987))的二噁烷溶液中加入NBS的水悬浮液。5分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌2.0小时。然后用MeOH稀释反应混合物，加入K2CO3。3.0小时后，真空除去挥发物，使残余物在CH2Cl2和H2之间分配。将有机层真空浓缩得到化合物1b(ⅰ)和1b(ⅱ)的混合物(3∶1混合物，1b(ⅰ)∶1b(ⅱ))，为无色固体。
(c)化合物1c
在氩气氛下，将化合物1b(ⅰ)(1.97g，7.48mmol)和苄胺(0.41ml，3.74mmol)的DMF(2.5ml)溶液在105-108℃加热7小时，然后在室温下搅拌过夜。在105-108℃再加热1.5小时，真空蒸除挥发物。所得残余物与MeOH/CH2Cl2共蒸发两次，并通过快速柱色谱(硅胶，5×19cm柱)纯化，用0.5、1、2、3、4、7及10%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物1c(1.39g，产率56%)，为无色固体。
元素分析计算值 C37H51N3O5·1.63 H2OC，68.68;H，8.45;N，6.49实测值 C，68.35;H，8.10;N，6.82实施例2[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物2)的制备
在室温下，向化合物1c(90mg，0.142mmol)和环己烯(2.5ml)的乙醇(5ml)溶液中加入Pd(OH)2(41mg，20%碳上)。反应混合物在90℃回流1小时，经硅藻土热过滤，真空除去挥发物，得到无色固体(74mg)。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，1×12.5cm柱)，用0.5、2、4、8和9%MeOH∶CH2Cl2洗脱，得到标题化合物2(53mg，产率69%)，为无色固体。
m.p. 178-179.5℃;[α]D＝-7.07°(c 0.1，MeOH).MS544(M+H).
元素分析计算值(C30H45N3O6·0.8 H2O)C，64.57;H，8.42;N，7.53实测值 C，64.53;H，8.30;N，7.57实施例3[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物3)的制备
用类似于上述制备化合物1c和2的方法，将化合物1b(ⅱ)转化为标题化合物3。
m.p. 140-141℃;[α]25D＝-42.38°(c 0.29，MeOH).
MS544(M+H).
元素分析计算值 C30H45N3O6·1.45 H2OC，63.24;H，8.47;N，7.37实测值 C，63.25;H，8.36;N，7.36实施例4[1S-[1R＊，2S＊(2R＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基](苯基甲基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物4b)的制备(a)化合物4a
将化合物1b(ⅰ)(75mg，0.285mmol)和苄胺(0.025ml，0.229mmol)的DMF(0.4ml)溶液在85℃加热18小时，真空30℃下蒸除挥发物。固体残余物(100mg)通过快速柱色谱纯化(硅胶，1.5×11cm柱)，用0.5、4和8% MeOHCH2Cl2洗脱，得到化合物4a(50m，产率41%)，为无色固体。
(b)化合物4b
将化合物4a(48mg，0.11mmol)和化合物1b(ⅱ)(55mg，0.21mmol)的DMF(0.3ml)溶液在105-110℃加热7小时。然后保存在-40℃下过夜。温热至室温后，在30℃真空蒸除挥发物。油状固体残余物(120mg)通过快速柱色谱纯化(硅胶，1×16cm柱)，用0.5、1、1.5和2% MeOHCH2Cl2洗脱，得到化合物4b(74mg，产率～100%)，为无色固体。Rf＝0.69(7%MeOHCH2Cl2).
实施例5[1S-[1R＊，2S＊(2R＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物5)的制备
用类似于制备化合物2的方法使化合物4b去保护，得到标题化合物5。
m.p. 151-153℃;[α]25D＝-22.93°(c 0.23，MeOH).
MS544(M+H).
元素分析计算值(C30H45N3O6·0.67 H2O)C，64.83;H，8.40;N，7.56实测值 C，64.84;H，8.37;N，7.55
实施例6(2S)-2，2′-[(苯基甲基)亚氨基双[1-羟基-2，1-亚乙基]双-1-吡咯烷甲酸]双(1，1-二甲基乙基)酯，单一异构体(A)(化合物6b)的制备(a)化合物6a(ⅰ)和6a(ⅱ)
化合物6a(ⅰ)较移动快的异构体;
化合物6a(ⅱ)较移动慢的异构体。
用类似于合成化合物1b(ⅰ)和1b(ⅱ)的方法制备了化合物6a(ⅰ)和6a(ⅱ)(未知的立体化学)，其中用Boc-(L)-脯氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸。
(b)化合物6b
用类似于制备化合物4b的两步法，通过用苄胺打开化合物6a(ⅱ)的环氧环，然后与另一分子6a(ⅱ)反应，将化合物6a(ⅱ)转化为标题化合物6b，Rf＝0.36 EtOAc/己烷)(油状物)。
实施例7(2S)-2，2′-[亚氨基双(1-羟基-2，1-亚乙基]双-(1-吡咯烷甲酸)双(1，1-二甲基乙基)酯，单一异构体(A)(化合物7)的制备
在氢气氛及室温下，将0.069g(0.13mmol)化合物6b和10mgPd(OH)2的1.5ml MeOH悬浮液搅拌过夜。混合物通过微孔多孔漏斗过滤(MeOH洗涤)并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(20mm×6″;10%MeOH/CH2Cl2+1%NH4OH)，得到41mg(＜72%)含有少量杂质的物质。将该物质与41mg由前面反应所得物质合并，用EtOAc/己烷重结晶，得到32mg标题化合物7，为白色固体。
m.p. ＝181-184℃;[α]25D＝-86°(c 0.1，MeOH).
MS444(M+H).
元素分析计算值(C22H41N3O6·0.52 H2O)C，58.34;H，9.35;N，9.28;
实测值 C，58.39;H，9.44;N，9.23.
实施例8[S-(R＊，R＊)]-2-[2-[[[S-(R＊，S＊)]-2-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]吡咯烷基]-2-羟基乙基]氨基]羟基乙基]-1-吡咯烷甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(化合物8)的制备
用类似于合成化合物7的方法，将化合物6a(ⅰ)和6a(ⅱ)转化为标题化合物8(白色固体)，不同的是用类似于制备化合物4b的方法，用2当量苄胺使环氧化物6a(ⅱ)开环，所得产物与环氧化物6a(ⅰ)反应。
m.p. 44-48℃;[α]D＝-67.3°(c 0.26，CHCl3)质谱 444(M+H)元素分析计算值(C22H41N3O6·0.56 H2O)C，58.24;H，9.36;N，9.26实测值 C，58.50;H，9.63;N，9.00实施例9[S-(R＊，R＊)]-3，3-[[(苯基甲基)亚氨基]双(1-羟基-2，1-亚乙基)]双[2(1H)-异喹啉甲酸]双(1，1-二甲基乙基)酯(化合物9b)的制备(a)化合物9a(ⅰ)
和化合物9a(ⅱ)
通过类似于合成化合物1b(ⅰ)和1b(ⅱ)的方法制备化合物9a(ⅰ)(主要)和9a(ⅱ)次要，其中用Boc-(L)-四氢异喹啉-2-羧酸(见J.Am.Chem.Soc.，70，180(1948);J.Am.Chem.Soc.84，4487(1962))代替N-Boc-L-苯丙氨酸。
(b)化合物9b
通过类似用于制备化合物4b的两步法，用2当量苄胺使化合物9a(ⅰ)的环氧环开环，然后与另一分子9a(ⅰ)反应将化合物9a(ⅰ)转化为标题化合物9b(浅黄色油状物)。
1H NMR(CD3OD)δ 1.43-1.46(brs′s，18H)，2.45(m，4H)，2.61(m，2H)，2.87(m，2H)，3.43(m，1H)，3.55(m，3H)，4.22(m，4H)，4.71(m，2H)，7.00-7.25(m，13H).
实施例10[S-(R＊，R＊)]-3，3′-[亚氨基双(1-羟基-2，1-亚乙基)]双[2(1H)-异喹啉甲酸]双(1，1-二甲基乙基)酯(化合物10)的制备
用类似于制备化合物7的方法，将化合物9b去保护得到标题化合物10(白色固体)。
mp 70-76℃;[α]D＝+33.6°(c 0.25，MeOH);
质谱568(M+H)元素分析计算值(C32H45N3O6·0.69H2O)C，66.25;H，8.06;N，7.24;
实测值 C，66.45;H，7.96;N，7.04.
实施例11[R-(R＊，R＊)]-3，3′-[亚氨基双(1-羟基-2，1-亚乙基)]双[2(1H)-异喹啉甲酸]双(1，1-二甲基乙基)酯(化合物11)的制备
通过类似用于合成化合物10的方法，由化合物9a(ⅱ)制备化物11(白色固体)。
mp 68-76℃;[α]D＝+34.0°(c 0.05，MeOH).
质谱568(M+H)元素分析计算值(C32H45N3O6·0.91H2O)C，65.81;H，8.08;N，7.19;
实测值 C，65.96;H，8.15;N，7.04.
实施例12[S-(R＊，R＊)]-3-[2-[[[S-(R＊，S＊)]-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基]-2-羟基乙基]氨基]-1-羟基乙基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(化合物12)的制备
通过类似用于合成化合物10的方法将化合物9a(ⅰ)和9a(ⅱ)转化为标题化合物12(白色固体)，不同的是通过类似于制备化合物4b的方法，用苄胺使环氧化物9a(ⅰ)开环，所得产物与环氧化物9a(ⅱ)反应。
mp 65-72℃;[α]D＝+20.5°(c 0.19，MeOH).
质谱568(M+H)元素分析计算值(C32H45N3O6·1.13H2O)C，65.35;H，8.10;N，7.15;
实测值 C，65.68;N，7.94;N，6.82.
实施例13[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(1-甲基丙基)-3，1-亚丙基]]双氨基甲酸双(1，1-二甲基乙基)酯(化合物13)的制备
用类似于上述制备化合物1b(ⅰ)、4b和7的方法，以N-Boc-L-异亮氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸作起始原料。
TLC，Rf＝0.10，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，95.5∶4.9∶0.1，(PMA).
13C NMR(CD3OD)δ12.1，16.7，24.1，28.8，36.1，52.8，59.6，69.6，80.1，158.9.
质谱(M+H)+@476实施例14[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[1-(环己基甲基)-2-羟基-3，1-亚丙基]]双氨基甲酸双(1，1-二甲基乙基)酯(化合物14)的制备
用类似于上述制备化合物1b(ⅰ)、4b和7的方法，以N-Boc-L-环己基丙氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸作起始原料。D＝-33.7°(c 0.18，MeOH).
13C NMR(CDCl3)δ26.1，26.4，26.5，28.4，32.3，34.2，34.3，38.1，51.0，51.6，72.7，79.5，156.4.
质谱(M+H)+@556.
高分辨 FAB;精确的质量计算C30H58O6N3(M+H)+，556.4325;实测值 556.4304.
实施例15[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[4-环己基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基丁基]氨基-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物15)的制备
用类似于制备化合物4b和7的方法，将化合物4a和实施例14中(即在类似于制备化合物1b(ⅰ)的步骤中)制备的环氧化物转化为标题化合物15。
mp 120-125℃;[α]D＝-15.0°(c 0.10，MeOH).
质谱 (M+H)+@ 550.
元素分析计算值(C30H51N3O6·0.32H2O)C，64.99;H，9.20;N，7.58;
实测值 C，65.08;H，9.46;N，7.49.
实施例16[2S-[2R＊，1S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]乙基-2-甲基丁基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物16c)的制备(a)化合物16a
通过类似用于合成化合物1b(ⅰ)的方法制备化合物16a，其中用N-Cbz-L-异亮氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸。
(b)化合物16b
在0℃搅拌下历经1小时，将溶于350ml EtOH中的化合物1b(ⅰ)(15.0g;56.96mmol)加到350ml浓NH4OH中。在滴加过程中将NH3气鼓泡通过反应混合物，加完后再通气1小时。然后将反应物温热至室温并搅拌过夜。得到的浆液用800ml EtOAc稀释，用盐水重复洗涤有机层。将有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩，得到的白色固体用10%异丙醇/EtOAc研制，得到4.37g化合物16b。将母液蒸发，再进行上述研制，得到另外5.73g化合物16b(总产量10.1g;63%)。
(c)化合物16c
通过类似用于制备化合物4b的方法使化合物16a与16b反应，得到标题化合物16c。
mp 155-157℃;[α]D＝+1.36°(c 0.22，MeOH).
质谱 (M+H)+@ 544.
元素分析计算值(C30H45N3O6·0.38H2O)C，65.46 H，8.38 N，7.63实测值 C，65.48 H，8.29 N，7.61实施例17[1S-(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基-2-羟基-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]丙基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物17b)的制备(a)化合物17a
通过类似用于合成化合物1b(ⅰ)的方法制备化合物17a，其中用N-Cbz-O-苄基-L-酪氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸。
(b)化合物17b
通过类似用于制备化合物4b的方法使化合物17a与16b反应，得到标题化合物17b。
m.p.154-155.5℃.D＝-19.09°(c 0.24，DMSO).
MS(FAB)684+(M+H)+.
元素分析计算值(C40H49N3O7.0.87H2O)C，68.68;H，7.31;N，6.01.实测值C，68.84;H，7.18;N，5.85.
实施例18[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基丙基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物18)的制备
向在0℃冷却着的化合物17b(342mg，0.5mmol)和i-Pr2NEt(140μl，0.8mmol)的无水DMF(3.8ml)混合物中加入2-三甲基甲硅烷基乙基氯甲酸酯(125μl，0.55mmol)。混合物在0℃搅拌1.0小时，用EtOAc(70ml)稀释。加入H2O(50ml)，混合物用另外的EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(40ml)和盐水(40ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空浓缩后通过快速色谱纯化(100% CHCl3至2∶1 CHCl3-EtOAc)，得到401mg(97%)化合物18，为白色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.17-7.44(m，15H)，7.08(d，J＝8.12，2H)，6.85(d，J＝8.12，2H)，4.99(s，2H)，4.58和4.72(bs，2H)，4.14(t，J＝8.77，2H)，3.70-4.00(m，4H)，3.15-3.55(m，4H)，2.70-3.00(m，4H)，1.32(s，9H)，0.94(m，2H)，0.00(s，9H).
实施例19[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-氨基-2-羟基-4-(4-羟基苯基)丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物19)的制备
将200mg Pd(OH)2加入化合物18(401mg，0.485mmol)的17ml 100% EtOH溶液中。混合物在氢气氛下搅拌过夜(＞16小时)。通过硅藻土小堵塞物过滤除去催化剂，用MeOH洗涤数次。真空浓缩得到油状残余物，将其用CHCl3(2.0ml)和己烷(25ml)重结晶后，得到272mg(93%)化合物19，为灰白色固体。该产物被立即用于下一实施例中。
实施例20[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(4-羟基苯基)丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物20)的制备
向化合物19(121mg，0.20mmol)的1，4-二噁烷水(1∶1，0.6ml)溶液中加入Et2N(42μl，0.30mmol)，然后加入Boc-ON(59mg，0.24mmol)。混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(25ml)稀释并用H2O(2×10ml)洗涤。水层用EtOAc(2×25ml)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空浓缩后通过快速硅胶柱色谱(190×20mm柱，100% CHCl3至95∶5 CHCl3-MeOH)纯化，得到132mg化合物20，为玻璃状固体，将共用己烷研制，得到126mg(94%)化合物20，为玻璃状固体，将其用己烷研制，得到126mg(94%)化合物20，为白色固体。MS(FAB)704+(M+H)+.
实施例21[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(4-羟基苯基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物21)的制备
将化合物20(124mg，0.176mmol)和固体n-Bu4NF·nH2O(138mg，0.529mmol)在无水THF(0.75ml)中的混合物在50℃加热4.0小时。冷却至室温后，加入硅藻土(1.0g)，减压除去溶剂。经快速硅胶柱色谱纯化(20×200mm柱，100% CHCl3至CHCl3-MeOH-NH4OH9280.8)得到79mg(81%)化合物21，为白色固体。
m.p.151.0-152.5℃.D＝-1.53°(c 0.196，CHCl3).
MS(FAB)560+(M+H)+.
元素分析计算值(C30H45N3O7·0.70H2O)C，62.96;H，8.17;N，7.34.实测值C，63.03;H，8.08;N，7.27.
实施例22[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[(1H-吲哚-3-基)甲基]丙基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物22b)的制备(a)化合物22a
通过类似用于合成化合物1b(ⅰ)的方法制备了化合物22a，其中用N-Cbz-L-色氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸。
(b)化合物22b
通过类似用于制备化合物4b的方法使化合物22a与16b反应，得到了标题化合物22b(白色固体)。
元素分析(%)C35H44N4O6·0.89H2O计算值 实测值C 67.62 67.53H 7.22 7.14N 9.01 9.10m.p. 170-171℃[α]D＝21.1°(c＝0.48，MeOH)实施例23[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物23)的制备
通过类似用于合成化合物18至21的方法(用二碳酸二叔丁基酯代替BOC-ON置于Boc基团上)，将化合物22b转化为标题化合物23(白色固体)。
元素分析(%)(C32H46N4O6·1.09H2O)计算值 实测值C 65.24 65.31H 7.99 8.18N 9.51 9.44m.p.168-169℃[α]D=-14.4°(c=0.21,MeOH)m.p. 168-169℃[α]D＝-14.4°(c＝0.21，MeOH)实施例24[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物24b)的制备(a)化合物24a
通过类似于合成化合物1b(ⅰ)的方法制备化合物24a，其中用N-Cbz-L-高苯丙氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸。
(b)化合物24b
通过类似用于制备化合物4b的方法使化合物24a与16b反应，得到了标题化合物24b。
mp 150-151℃.[α]rtD＝-9.1°(c 0.2，MeOH).
质谱[M+H]+＝592(100).
元素分析计算值(C34H45N3O6·0.43H2O)C，68.13;H，7.71;N，7.01;
实测值 C，68.15;H，7.58;N，6.99.
实施例25[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(2-苯基乙基))丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物25)的制备
用类似于合成化合物18至21的方法将化合物24b转化为标题化合物25。
mp 145-148℃;[α]D＝-6°(c 0.3，MeOH).
质谱Fab(M+H)+558.
元素分析计算值(C31H47N3O6·0.44H2O)C;65.82;H;8.53;N;7.43;
实测值 C;65.69;H;8.40;N;7.56.
实施例26[1R-[1R＊，2R＊(2R＊，3S＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物26b(ⅰ))的制备和[1R-[1R＊，2S＊(2R＊，3S＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物26b(ⅱ))的制备(a)化合物26a(ⅰ)
和化合物26a(ⅱ)
通过类似用于合成化合物1b(ⅰ)和1b(ⅱ)的方法制备化合物26a(ⅰ)和26a(ⅱ)，其中用N-Boc-D-苯丙氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸(b)化合物26b(ⅰ)
和化合物26b(ⅱ)
通过类似用于制备化合物4b的方法(只是用55℃的MeOH代替DMF)，使化合物26a(ⅰ)和26a(ⅱ)的混合物与化合物16b反应，通过硅胶色谱分离后得到标题化合物26b(ⅰ)和26b(ⅱ)。
化合物26b(ⅰ)m.p. 158-160℃;[α]25D＝+14.9°(c 0.35，MeOH).
MS(CI/NH3)544(M+H).
元素分析计算值(C30H45N3O6·0.67H2O)C，64.84;H，8.40;N，7.56实测值 C，64.66;H，8.25;N，7.74化合物 26b(ⅱ)m.p. 200-201℃;[α]25D＝+6.0°(c 0.1，DMSO).
MS(FAB)544(M+H).
元素分析计算值(C30H45N3O6·0.32H2O)C，65.58;H，8.37;N，7.65实测值 C，65.44;H，8.38;N，7.79实施例27[1S-[1R＊，2R＊(3S＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物27b)的制备(a)化合物27a
通过类似用于制备化合物16b的方法将化合物1b(ⅱ)转化为化合物27a。
(b)化合物27b
通过类似用于制备化合物4b的方法(只是用在55℃的MeOH代替DMF)，使化合物26a(ⅰ)和26a(ⅱ)的混合物与化合物27a反应，得到标题化合物27b，为非对映体混合物。
m.p. 156-159℃;MS(CI/NH3)544(M+H).
元素分析计算值(C30H45N3O6·0.16H2O)C，65.91;H，8.36;N，7.69实测值 C，65.89;H，8.34;N，7.71实施例28[1S-[1R＊，2R＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物28g)的制备(a)化合物28a
在-15℃将SOCl2(1.28ml)滴加到DL-间酪氨酸(3.2g，17.7mmol)的4.4ml MeOH溶液中，所得溶液在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物用Et2O洗涤、过滤、真空干燥，得到3.2g(94%)化合物28a甲酯的盐酸盐。
(b)化合物28b
将在70ml 0.2N NaHCO3中的化合的28a(1.54g，6.65mmol)加入100ml枯草溶菌素(得自杆菌地衣形菌素的蛋白酶Ⅷ型，3.8mg)水溶液，在室温下缓慢搅拌反应混合物40分钟。不时加入1N NaOH使该溶液的pH保持在pH 8.0。用5×100ml EtOAc萃取出未反应的D-m-酪氨酸甲酯。水溶液用1N HCl酸化至pH6.0并浓缩至5ml。过滤出产生的固体，用1ml冷水洗涤并干燥，得到0.45g化合物28b。使滤液通过20ml H+型Dowex AG 50，随后用2%吡啶水溶液洗脱所需物质，得到另外0.14g化合物28b(总产量0.59g，98%)。该粗产物被用于下一步。
(c)化合物28c
在室温下使化合物28b(0.473g，2.61mmol)与BOC-酸酐(0.613g，2.81mmol)的20ml无水EtOH溶液反应过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于EtOAc(400ml)，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过80g硅胶用(2∶1∶97)MeOH∶HOAc∶CHCl3溶剂体系进行色谱纯化。所得产物经CHCl3(15ml)结晶，得到0.41g(59%)化合物28c。[α]D＝+10.8°(MeOH，c＝1.0)(d)化合物28d
将化合物28c(0.41g，1.46mmol)、苄基溴(0.51g，2.98mmol)和Cs2CO3(0.97g，2.96mmol)在DMF(2.5ml)中搅拌过夜。反应混合物用200ml EtOAc稀释，有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。产物经10ml(1∶1)Et2O己烷结晶，得到0.54g(81%)化合物28d。
(e)化合物28e
将化合物28d(1.147g;2.49mmol)溶于2.5ml THF和2.5ml 1N LiOH中，在室温搅拌20分钟。加入另外2.0ml THF并将反应物再搅拌40分钟。在0℃用2.5ml 1N HCl中和反应混合物，并真空浓缩至4ml。产物用EtOAc萃取，将此溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残余物再溶于50ml饱和NaHCO3中并用Et2O(3×)洗涤。此碳酸氢钠溶液用1N HCl中和，产物用EtOAc萃取。以盐水洗涤有机萃取液，真空浓缩得到化合物28e(0.84g，91%)。
(f)化合物28f
通过类似用于制备化合物1b(ⅰ)的方法，使化合物28e转化为化合物28f。
(g)化合物28g
通过类似用于制备化合物4b的方法，使化合物28f与16b反应，得到化合物28g。
mp＝125-145℃.
高分辨质谱(M+H)+＝650.3802;理论值＝650.3805.
实施例29[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(3-羟基苯基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物29)的制备
通过类似用于制备化合物7的方法，通过氢解(MeOH，催化剂Pd(OH)2，H2)除去化合物28g(0.177mmol)的苄基，经硅胶色谱纯化后，得到53mg(51%)标题化合物。
m.p.＝193-196℃，[α]D＝-5.65°(MeOH，c＝0.23)高分辨质谱(M+H)+560.3343理论值560.3336。
实施例30[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(4-吡啶基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物30g)的制备
(a)化合物30a
在5℃下将Boc-L-丝氨酸(4.03g，19.6mmol)和苄基溴(3.35g，19.6mmol)与Cs2CO3(7.5g，23.0mmol)一起在20ml DMF中搅拌4小时。反应物用Et2O(500ml)稀释，所得混合物用H2、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使得到的残余物固化并用己烷研制，过滤，真空干燥，得到化合物30a，为白色固体(mp 62-64℃，5.02g，86%)。
(b)化合物30b
将化合物30a(5.0g，16.9mmol)溶于10ml吡啶中，反应物被冷却到-10℃。滴加甲苯磺酰氯(3.24g，17.0mmol)，反应混合物在-10℃搅拌4小时。向搅拌着的反应混合物中加入碎冰直至产物固化。将固体过滤并用水充分洗涤，最后经P2O5干燥过夜，得到化合物30b(mp 88-90℃，6.8g，80%)。
(c)化合物30c
化合物30b(5.0g，11.12mmol)被部分溶解于26ml丙酮中。加入NaI(1.9g，12.75mmol)，将反应混合物搅拌48小时。过滤，滤液被真空浓缩。产生的残余物通过200g硅胶，用(5∶95)丙酮∶己烷进行色谱纯化，得到化合物30c，为白色固体(mp 78-80℃，3.6g，82%)。
(d)化合物30d
将3g锌粉和3g醋酸铜(Ⅱ)-水合物悬浮于6ml冰醋酸中，搅拌该混合物直至其固化(15分钟)。混合物用Et2O研制并在氩气流下转移到过滤漏斗中。固体用Et2O(200ml)然后用苯(50ml)洗涤。生成的Zn/Cu偶合试剂经P2O5真空干燥2小时;将0.54g偶合试剂悬浮于3ml苯和0.6ml二甲基乙酰胺中，对其进行声处理，同时缓慢加入化合物30c(1.82g，4.06mmol)的7ml苯溶液。将反应混合物声处理45分钟，然后用4ml苯稀释。加入4-溴吡啶(0.64g，4.06mmol)和Pd(Ph)3P)2Cl2(0.23g)，将反应混合物在40℃搅拌1小时。用EtOAc(200ml)稀释反应混合物并过滤。滤液用50ml 0.1N HCl搅拌，然后用饱和NaHCO3中和。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过80g硅胶用(2∶8)丙酮∶己烷进行色谱纯化，得到化合物30d(0.71g，49%)。
(e)化合物30e
用类似于制备化合物28e所用的方法，将化合物30d(1.2mmol)用LiOH水溶液(1.3ml，1N溶液)在1.2ml THF中皂化，得到0.28g标题化合物30e(m.p.＝218℃)。
(f)化合物30f
通过类似用于合成化合物1b(ⅰ)的方法，将化合物30e转化为化合物30f。
(g)化合物30g
通过类似用于制备化合物4b的方法，使化合物30f与16b反应，得到标题化合物30g。
高分辨质谱(M+H)+545.3347+理论值 (M+H)+545.3339+1H(CD3OD，300MHz，50℃)δ8.39-8.37(m，2H)，7.31-7.14(m，7H)，3.76-3.59(m，4H)，3.05-3.27(m，2H)，2.60-2.85(m，6H)，1.29(br s，9H).
实施例31[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基-2-羟基-1-(6-喹啉基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物31ⅰ)的制备(a)化合物31a
将6-甲基喹啉(7.0g，49mmol)和氧化硒(6.0g，54mmol)在150℃加热1小时，在220℃加热30分钟。使反应混合物冷却到室温，残余物用MeOH研制并过滤。滤液被真空浓缩，粗产物通过250g硅胶用3∶7 EtOAc∶己烷进行色谱纯化。合并适当的馏份并浓缩，得到3.8g(49%)化合物31a，为白色固体。m.p. 93-95℃。
(b)化合物31b
将化合物31a(1.65g，10.5mmol)溶于50ml MeOH中，冷却到5℃并加入NaBH4(0.397g，10.5mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入10ml饱和NH4Cl后，反应混合物被浓缩到10ml，用EtOAc萃取。有机层用H2、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到粘稠油状物，经放置使其固化(74-78℃)。将该物质溶于Et2O中并加入4N HCl直到呈酸性。析出的盐酸盐被过滤、干燥，得到1.56g(76%)化合物31b的盐酸盐。
(c)化合物31c
将SOCl2(4.5ml)加到化合物31b(1.46g，7.5mmol)中。反应混合物在110℃加热1小时，蒸掉过量的SOCl2。残余物溶于H2中并加入1N KOH直至呈碱性(pH12)。用EtOAcA萃取产物，该溶液用H2、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到化合物31c(1.22g，91%)，为晶状固体。m.p. 65-68℃。
(d)化合物31d
将氨基丙二酸二乙酯(4.23g，20mmol)、碳酸二叔丁基酯(4.4g，20mmol)和Et3N(2.8ml，20mmol)在150ml无水EtOH中溶解并搅拌24小时。反应混合物被真空浓缩，残余物溶于EtOAc(300ml)中。将其用KHSO4水溶液(10%)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到化合物31d(4.3g，78%)，为一油状物。
(e)化合物31e
将乙醇钠(4.27M 乙醇溶液，3.0ml，12.8mmol)加入化合物31d(3.52g，12.8mmol)的EtOH(5ml)溶液中，随后加入化合物31c(1.13g，6.4mmol)。将反应混合物回流3.5小时。加入硅藻土(2g)，浓缩混合物，并用80g Merck硅胶进行色谱纯化，得到化合物31e(2.03g，76%)，为晶状固体。m.p. 110-113℃。
(f)化合物31f
将化合物31e(0.8g，1.9mmol)溶于1ml THF和2.2ml 1N LiOH。反应混合物在40℃搅拌4小时，浓缩到2ml，加入HOAc直至pH达到4。析出一元酸并过滤。不用再纯化将该物质悬浮于二噁烷中，反应混合物加热回流2小时。将其浓缩，所得残余物通过50g Merck硅胶用(3∶7)丙酮∶己烷进行色谱纯化，得到化合物31f(0.52g，80%)。m.p. 92-95℃。
(g)化合物31g
向含有10mg枯草溶菌素蛋白酶Ⅶ和50ml 0.2N NaHCO3的700ml水中滴加化合物31f(1.8g，5.2mmol)的45ml DMF溶液。加毕，不时加入0.1N NaOH保持pH在7.5至8.0。2.5小时后溶液用EtOAc萃取，水层用HOAc酸化至pH4。将水层真空浓缩，粗产物通过80g Merck硅胶用16∶1.5∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶HOAc进行色谱纯化，得到化合物31g(0.82g，90%)。m.p. 184-189℃(分解)，[α]D＝+29.0°(c 0.77，MeOH)(h)化合物31h
通过类似用于转化N-Boc-L-苯丙氨酸为化合物1b(ⅰ)的多步方法，由化合物31g制备化合物31h。m.p. 136-140℃。
(i)化合物31ⅰ
通过类似于实施例4b的方法，使化合物31h(100.9mg，0.321mmol)与化合物16(90mg，0.321mmol)反应，得到标题化合物31ⅰ(0.113g;59%)，为白色固体。m.p. 105-112℃;[α]D＝+4.55°(c 0.88，MeOH).
实施例32[2R-(2R＊，3S＊)]-1，1′-(苯基甲基)亚氨基双(3-氨基-4-苯基-2-丁醇)盐酸盐(化合物32)的制备
在0℃向纯化合物1c(117mg，0.185mmol)中加入HCl二噁烷溶液(2.0ml，4M)。反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1.15小时。真空除去挥发物，残余物与无水Et2O共蒸发。产生的固体在高真空下干燥(P2O5)4小时。得到标题化合物32，为无色固体(91mg)，不用进一步纯化将其作为三盐酸盐使用。
Rf＝0.53(20∶7∶80，MeOH∶NH4OH∶CHCl3)实施例33[S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[(苯基甲基)亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰胺](化合物33)的制备
在0℃氩气氛下，向化合物32(≤0.185mmol)和Boc-(L)-缬氨酸(87mg，0.40mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入EDCI(85mg，0.44mmol)、HOBT(93mg，0.69mmol)和4-甲基吗啉(0.065ml)。在0℃保持20分钟后，将反应混合物在室温搅拌68小时。使反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空蒸发挥发物，得到油状固体残余物。该残余物(140mg)通过快速柱色谱纯化(硅胶，2.5×13cm柱)，以0.5、1、2、3、4和12% MeOH∶CH2Cl2洗脱，得到标题化合物33(29.6mg，2步产率19%)，为无色固体。Rf＝0.59(15% MeOH∶CH2Cl2).
实施例34[S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰胺](化合物34)的制备
通过类似用于合成化合物7的方法，将化合物33转化为标题化合物34。
m.p. 216-222℃;[α]25D＝-28.55°(c 0.16，MeOH).
MS742(M+H).
元素分析计算值(C40H63N5O8·0.27H2O)C，64.32;H，8.58;N，9.38实测值 C，63.90;H，8.49;N，9.80实施例35[S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[[苯基甲基)亚氨]双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双苯甲酰胺](化合物35)的制备
向化合物32(≤0.168mmol)的CH2Cl2(1.5ml)悬浮液中加入i-Pr2NEt(0.09ml)，得到一均相溶液。在0℃向搅拌着的反应混合物中加入0.04ml苯甲酰氯。在0℃保持30分钟后，加入第二份CH2Cl2(1.5ml)和i-Pr2NEt(0.09ml)，反应混合物在室温搅拌1.5小时。在0℃用饱和NaHCO3使其骤冷，水层用NaCl饱和并以EtOAc和CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，真空蒸除挥发物，得到的浅黄色固体残余物通过硅胶色谱纯化(2×10cm柱)，用8∶2EtOAc∶CH2Cl2然后用EtOAc洗脱，得到标题化合物35(96mg，产率93%)，为无色固体。Rf＝0.60(20∶7∶80 MeOH∶NH4OH∶CHCl3)实施例36[S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双苯甲酰胺](化合物36)的制备
在室温H2气氛下，将化合物35(96mg，0.157mmol)和Pd(OH)2(45mg，20%浓度载于炭上)在HOAc水溶液(3ml，90%)中的混合物搅拌7小时后，加入第二份Pd(OH)2(6mg)。反应混合物再搅拌45分钟，通过硅藻土过滤，用HOAc水溶液彻底洗涤滤器填塞物。真空除去挥发物，得到的无色固体用热Et2O研制两次，再用热EtOAc研制一次。得到的残余物通过快速色谱纯化(硅胶，1×11cm柱)，用MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2(1∶0.9∶9)洗脱，得到标题化合物36(50mg，产率58%)，为无色固体。
m.p. 分解 227-231℃;[α]25D＝-83.95°(c 0.21，DMSO);MS552(M+H).
元素分析计算值(C34H37N3O4)C，74.02;H，6.76;N，7.62实测值 C，73.88;H，6.70;N，7.62实施例37[S-(1R＊，2S＊)]-[[(苯基甲基)亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双亚氨基双[N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酰胺](化合物37)的制备
通过类似用于合成化合物33的方法(用1∶1 CH2Cl2∶DMF)，使化合物32与Boc-L-苯丙氨酸偶，得到标题化合物37。
Rf＝0.78(10% MeOH∶CH2Cl2).
实施例38[S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双亚氨基双[N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酰胺](化合物38)的制备
通过类似用于合成化合物36的方法，将化合物37转化为标题化合物38。
m.p. 分解 206-212℃;[α]25D＝-14.28°(c 0.13，DMSO);MS(CI/NH3)838(M+H).
元素分析计算值(C48H63N5O8·1.07H2O)C，67.24;H，7.66;N，8.17实测值 C，67.23;H，7.26;N，8.18
实施例39[S-(1R＊，2S＊)]-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]亚氨基]双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸双(1，1-二甲基乙氧基)酯(化合物39)的制备
在0℃向化合物2(192mg，0.354mmol)的i-Pr2NEt(0.08ml)和DMF(2ml)混合物中加入氯甲酸9-芴基甲基酯(100mg，0.386mmol)。在0℃保持1小时后，反应混合物在室温搅拌2小时，在0℃用饱和NaHCO3溶液使其骤冷，以EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去挥发物，留下的油状泡沫物通过快速色谱纯化(硅胶，2.5×12cm)，用30% EtOAc∶CH2Cl2洗脱，得到标题化合物39(251mg，通过1H NMR分析含8%(重量)EtOAc，产率85%)，为油状泡沫物。Rf＝0.33(35∶65，EtOAc∶CH2Cl2).
实施例40[R-(R＊，S＊)]-N，N-双(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)氨基甲酸 9H-芴-9-基甲基酯盐酸盐(化合物40)的制备
通过类似用于合成化合物32的方法，将化合物39转化为标题化合物40。Rf＝0.56 (20∶6∶80，MeOH∶NH4OH∶CHCl3).
实施例41[S-(1S＊，2R＊)]-N，N′-[[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]亚氨基]双[2-羟基-1-苯基甲基)-3，1-丙二基]双[N2-(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺](化合物41)的制备
通过类似用于合成化合物33的方法(用DMF)，使化合物40与Cbz-L-缬氨酸偶合，得到标题化合物41。Rf＝0.69(1∶9，MeOH∶CH2Cl2).
实施例42[1S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双[N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺](化合物42)的制备
在室温下向化合物41(110mg，0.107mmol)的DMF(4ml)混合物中加入哌啶(0.20ml)。50分钟后，反应混合物用H2O稀释，过滤收集产生的固体，并用H2O和己烷洗涤。所得残余物通过快速色谱纯化(硅胶，2×13cm柱)，用MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2(7∶0.7∶92.3，8∶0.8∶91.2和9∶0.9∶90.1)洗脱，得到标题化合物42(65mg，产率75%)，为无色固体。
m.p. 分解 217-221℃;[α]25D＝-14.14°(c 0.21，DMSO);MS810(M+H).
元素分析计算值(C46H59N5O8·0.56H2O)C，67.37;H，7.39;N，8.54实测值 C，67.43;H，7.17;N，8.48实施例43[S-(1S＊，2R＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双-L-缬氨酰胺](化合物43)的制备
在室温氢气氛下，将化合物42(65mg，81μmol)和Pd(OH)2(23mg)的HOAc水溶液(3ml，90%)混合物搅拌2.5小时，通过硅藻土过滤，用HOAc水溶液洗涤滤器填塞物，真空除去挥发物。所得油状残余物与无水Et2O共蒸发，得到无色固体(60mg)。将此物质溶于H2O，用饱和K2CO3水溶液使其碱化至pH 9-10，通过CHP-20P树脂色谱纯化，用H2O然后用CH3CN∶NH4OH∶H2O洗涤，并用MeOH∶NH4OH∶H2O进行快速柱色谱纯化，得到标题化合物43(29mg，产率～62%)，为浅色固体。m.p. 115-116℃，MS542(M+H)。
实施例44[R-(R＊，S＊)]-亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(氨基甲酸)双(苯基甲基)酯(化合物44c)的制备(a)化合物44a
通过类似用于合成化合物1b(ⅰ)的方法制备化合物44a，其中用N-Cbz-L-苯丙氨酸代替N-Boc-L-苯丙氨酸(b)化合物44b
通过类似用于合成化合物16b的方法，将化合物44a转化为化合物44b，不同的是反应在密封瓶内在以NH3饱和的MeOH中于55℃进行40小时。
(c)化合物44c
通过类似用于制备化合物4b的方法，使化合物44a和44b(各1当量)反应得到标题化合物44c(白色固体)。
mp 167-171℃;[α]D＝-27.7°(c 0.13，AcOH).
质谱 612(M+H).
元素分析计算值(C36H41N3O6·1.43H2O)C，67.82;H，6.93;N，6.59;
实测值 C，68.12;H，6.56;N，6.29.
实施例45[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯苯基甲基酯(化合物45)的制备
向高氯酸锂(16.4g，0.155mol)的500ml CH3CN溶液中加入固体化合物16b(43.5g，0.155mol)，然后加入化合物44a(41.2g，0.139mole)的150ml CH3CN溶液。所得混合物在30℃搅拌2小时，在40℃搅拌30小时，此时将其冷却到室温，然后加入1.5l水。过滤产生的沉淀，用i-PrOH随后用1∶1 EtOAc∶i-PrOH(2×)研制沉淀，得到42.1g(52%)化合物45，为白色固体。
m.p. 169-173°;[α]D＝-13.9°(c 1.3，MeOH).
实施例46[R-(R＊，S＊)]-N，N″-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[N′-(1，1-二甲基乙基)脲](化合物46)的制备
向化合物40(59mg，92μmol)的CHCl2(1ml)悬浮液中加入Et3N(40μl)，然后加入异氰酸叔丁酯(20mg，0.201mmol)。3小时后加入第二份异氰酸叔丁酯(4.3mg，0.044mmol)，再过2小时后真空除去挥发物，留下无色固体。将此残余物通过快速色谱纯化(硅胶，1×14cm柱)，用0.5、3和4% MeOH∶CH2Cl2洗脱，得到标题化合物46(55mg，产率79%)，为无色固体。Rf＝0.56(10∶90，MeOH∶CH2Cl2)(PMA);质谱(FAB)764(M+H).
实施例47[R-(R＊，S＊)]-N，N″-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[N′-(1，1-二甲基乙基)脲](化合物47)的制备
按类似于合成化合物42的方法，将化合物46转化为标题化合物47。
m.p. 108-110℃;[α]25D＝+1.93°(c 0.19，MeOH)MS(CI)542(M+H).
元素分析计算值(C30H47N5O4·0.84H2O)C，64.70;H，8.81;N，12.58实测值 C，64.85;H，8.71;N，12.43实施例48[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物48)的制备
按类似于转化化合物17b为化合物19的两步法(在去掉苄氧羰基中用MeOH)，将化合物45转化为标题化合物48。
1H NMR(CD3OD)δ0.05(s，9H)，1.03(m，2H)，1.30(s，9H)，2.60(m，2H)，3.00(m，3H)，3.21(m，1H)，3.45-3.82(m′s，6H)，4.12(m，2H)，7.11-7.28(m，10H).
实施例49[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基)-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物49)的制备
按类似于合成化合物46的方法，将化合物48转化为标题化合物49。
1H NMR(CD3OD)δ 0.05(s，9H)，0.98(m，2H)，1.20(s，9H)，1.27(s，9H)，2.65(m，2H)，3.05(m，2H)，3.25(m，2H)，3.60-3.85(m′s，6H)，4.15(m，2H)，7.10-7.30(m，10H).
实施例50[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[(3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物50)的制备
按类似于合成化合物21的方法，使化合物49去保持得到标题化合物50。
mp 110-112℃.;[α]D＝-3.5°(c 0.2，MeOH).
质谱543(M+H).
元素分析计算值(C30H46N4O5·1.39H2O)C，63.46;H，8.66;N，9.87;
实测值 C，63.78;H，8.21;N，9.55.
实施例51[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[(3-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基-L-缬氨酰胺(化合物51)的制备
在0℃将EDC(44mg;0.23mmol)加入Cbz-缬氨酸(54mg;0.23mmol)和HOBT(35mg;0.23mmol)的1ml DMF溶液中。在0℃搅拌1小时后，加入化合物48(124mg，0.21mmol)，随后加入N-甲基吗啉(28ml;0.25mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌20小时，此后使其在EtOAc(30ml)和水(30ml)之间分相。有机层用饱和KHSO4水溶液(2×)、H2O、1N NaOH(2×)、H2及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱(2.5×12cm柱)纯化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱，得到137mg(80%)化合物51，为白色泡沫状物。
质谱821(M+H)。
实施例52[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物52)的制备
按类似于合成化合物21的方法使化合物51去保护，得到标题化合物52(白色固体)。
mp 202-204℃;[α]D＝-31.4°(c 0.07，AcOH).
质谱677(M+H).
元素分析计算值(C38H52N4O7·0.22H2O)C，67.04;H，7.76;N，8.23;
实测值 C，67.01;H，7.79;N，8.26.
实施例53[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-天冬酰胺(化合物53)的制备
按类似于合成化合物52的两步法(不同的是使用Cbz-天冬氨酸)由化合物48制备标题化合物53。
mp 182-185℃;[α]D＝-26.7°(c 0.4，AcOH)高分辨质谱(M+H)692.3665;计算值(C37H50N5O8)692.3659.
实施例54[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物54)的制备
将1.0g(1.73mmol)化合物45及0.1g Pd(OH)2/C在12ml EtOH和6ml环己烯中的悬浮液回流(油浴温度＝85℃)搅拌1小时。反应混合物冷却到室温，通过在尼龙-66滤器上的硅藻土堵塞物过滤，将滤液蒸发至干，得到0.705g(92%)含标题化合物54的白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ 1.30(s，9H)，[1.18-旋转异构体]，2.45-2.64(m，2H)，2.65-2.84(m，4H)，2.93-3.15(m，3H)，3.56-3.73(m，3H)，7.10-7.36(m，10H).
实施例55[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酰胺(化合物55)的制备
在0℃氩气氛下，将EDC(38.4mg，0.20mmol)加到Cbz-苯丙氨酸(57.0mg，0.19mmol)和HOBT(33.0mg，0.24mmol)的CH2Cl2(0.8ml)溶液中。在0℃搅拌1小时后，加入在无水DMF(1.0ml)中的化合物54(77.0mg，0.17mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。反应物用CH2Cl2(40ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液(15ml)、H2O(15ml)和盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(硅胶;1.5×15cm柱)，用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(梯度由98.9∶1∶0.1至89∶9∶1)洗脱，得到76mg标题化合物55(62%)。
mp 185-188℃;[α]D＝-27.8°(c 0.2，MeOH)高分辨质谱(M+H)+725.3906;
计算值(C42H53N4O7)725.3914.
实施例56[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-苯丙氨酰胺(化合物56)的制备
按类似于合成化合物55的方法，由化合物54和Boc-苯丙氨酸制备了标题化合物56。
mp 179-182℃;[α]D＝-14.4°(c 0.6，MeOH)质谱(M+H)＝691元素分析计算值(C39H54N4O7·0.47 H2O)C，66.90 H，7.92 N，8.01实测值 C，67.00 H，7.64 N，7.99实施例57[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[2-羟基-3-[[2-羟基-4-苯基-3-[[[(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物57)的制备
按类似于合成化合物50的两步法(只是用异氰酸苄酯代替异氰酸叔丁酯)，由化合物48制备标题化合物57。
mp 161-165℃;[α]D＝-11.9°(c 0.5，MeOH).
质谱 (M+H)577元素分析计算值(C33H44N4O5·0.40 H2O)C，67.88;H，7.73;N，9.60;
实测值 C，67.90;H，7.59;N，9.58.
实施例58[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物58)的制备
按类似于合成化合物52的两步法(只是使用Boc-缬氨酸)由化合物48制备标题化合物58(白色固体)。
mp 182-187℃.;[α]D＝-11.7°(c 0.06，AcOH).
质谱642(M+H).
元素分析计算值(C35H54N4O7·0.26H2O)C，64.93;H，8.49;N，8.65;
实测值 C，64.80;H，8.35;N，8.78.
实施例59[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物59)的制备
按类似于制备化合物43的方法由化合物52制备了标题化合物59(白色固体)。
mp 131-137℃;[α]D＝+6.0°(c 0.2，MeOH).
质谱543(M+H).
元素分析计算值(C30H46N4O5·1.14H2O)C，63.97;H，8.64;N，9.95;
实测值 C，63.96;H，8.39;N，9.96.
实施例60[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(3，3-二甲基-1-氧丁基)]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物60)的制备
按类似于合成化合物52的两步法由化合物48制备了标题化合物60，不同的是用乙酸叔丁酯代替Cbz-缬氨酸(在EDC偶联中CH2Cl2代替DMF，并且不使用N-甲基吗啉)。
mp 153-156℃;[α]rtD＝-3.3°(c 0.1，MeOH).
质谱542(M+H).
元素分析计算值(C31H47N3O5·0.54H2O)C，67.52;H，8.79;N，7.62;
实测值 C，67.88;H，8.80;N，7.26.
实施例61[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物61)的制备
在室温氢气氛下，将化合物51(385mg;0.47mmol)和110mg Pd(OH)2/C在5ml MeOH中的悬浮液搅拌1.5小时。反应混合物通过尼龙-66，0.45μm滤器过滤以除去催化剂，将滤液浓缩至干。残余物通过2.5×20cm硅胶柱，用5% MeOH/CH2Cl2作流动相进行色谱纯化，得到306mg(95%)标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(DMSO-d6;60℃)δ0.02(s，9H)，0.56(J＝7Hz，3H)，0.74(d，J＝7Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5，9.5Hz，2H)，1.25(s，9H)，1.48(brs，2H)，1.80(m，1H)，2.62(m，2H)，2.87(d，J＝4.5Hz，1H)，2.97(m，2H)，3.59(m，3H)，3.69(m，2H)，3.94(m，1H)，4.06(dd，J＝7.5，14.5Hz，2H)，4.87(m，1H)，4.97(m，1H)，6.37(brs，1H)，7.14(m，2H)，7.20(m，10H)，7.57(d，J＝9Hz，1H).
实施例62[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酰基]-L-缬氨酰胺(化合物62)的制备
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和Cbz-苯丙氨酸制备了标题化合物62(白色固体)。
mp 215-218℃.;[α]D＝-20.7°(c 0.15，AcOH).
质谱(M+H＝824).
元素分析计算值(C47H61N5O8·0.90H2O)C，67.19;H，7.53;N，8.33;
实测值 C，67.25;H，7.25;N，8.27.
实施例63[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(1-萘氧基)乙酰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物63)的制备
用类似于合成化合物52的两步法(只是使用(1-萘氧基)乙酸)，由化合物48制备标题化合物63。
m.p. 182-185℃;[α]D＝-58.5°(c＝0.19，MeOH).
高分辨质谱(M+H＝628.3397;
C37H46N3O6;1.7ppm 误差).
实施例64[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[(2-萘基羰基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物64)的制备
用类似于合成化合物52的两步法(只是使用2-萘甲酸)，由化合物48制备了标题化合物64。
m.p. 188-192℃;[α]D＝-64.1°(c＝0.19，MeOH).
高分辨质谱(M+H＝598.3292;
C36H44N3O5;1.8ppm 误差).
实施例65[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-4-苯基-3-[(2-喹啉基羰基)氨基]丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物65)的制备
用类似于合成化合物52的两步法(只是使用喹哪啶酸)，由化合物48制备了标题化合物65。
m.p. 192-196℃;[α]D＝-67.2°(c＝3.75，MeOH).
高分辨质谱(M+H＝599.3257;
C35H43N4O5;4ppm 误差).
实施例66[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-甲基-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物66b)的制备(a)化合物66a
向在0℃冷却着的N-Cbz-L-缬氨酸(2.51g，10.0mmol)和CH3I(5.0ml，80.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中分批加入NaH(0.90g，80%矿物油悬浮液，30.0mmol)。加毕，将悬浮液在室温搅拌12小时，此时再加入CH3I(1.5ml，24.0mmol)，随后加入0.25g NaH(80%，8.3mmol)。将悬浮液再搅拌24小时后，加入EtOAc(50ml)。混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却到0℃。滴加水以破坏NaH。真空除去溶剂，使油状残余物在水和乙醚之间分配，水层用Et2O萃取。合并的Et2O溶液用40% NaHCO3水溶液萃取，合并的水相用4N HCl酸化至pH2并用EtOAc萃取。EtOAc萃取液用水、5% NaS2O3水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥，真空蒸发至干，得到浅黄色油状物，将其用Et2O和戊烷结晶，得到白色晶状化合物66a(2.97g，97%)。m.p. 66-67℃。
(b)化合物66b
用类似于合成化合物55的方法(使用1当量N-甲基吗啉及化合物54)，由化合物54和66a制备了标题化合物66b。
mp 67-70℃;[α]rtD＝-59.3°(c 0.8，MeOH).
质谱 FAB[M+H]+691.
元素分析计算值(C39H54N4O7·1.15H2O)C，65.84;H，7.97;N，7.87;
实测值 C，65.94;H，7.62;N，7.77.
实施例67[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N2-[[2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]羰基-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物67c)的制备(a)化合物67a
在0℃向537mg(4.00mmol)(±)-1-茚醇的20ml无水CH2Cl2溶液中加入1.01g(5.00mmol)对硝基苯基氯甲酸酯和0.70ml Et3N。混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌2小时。反应混合物用100ml CH2Cl2稀释，用5% KHSO4(50ml)、0.1N NaOH(2×50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶(CC-7;缓冲的pH＝7)快速色谱纯化，用0-10% EtOAc-己烷洗脱，得到1.24g(～100%)化合物62a，为白色固体。
(b)化合物67b
将117mg(1.00mmol)L-缬氨酸在1ml 1.0N NaOH中的悬浮液搅拌30分钟，然后用299mg(1.00mmol)化合物67a的2ml叔丁醇和1ml二噁烷溶液处理。反应混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入0.2ml Et3N以加速反应速度，继续搅拌48小时。反应混合物用50ml EtOAc稀释，用5% KHSO4(2×25ml)和饱和NaCl(25ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到355mg粗产物酸。通过硅胶快速色谱对粗产物进行纯化，用50% EtOAc-己烷然后用含0.5% HOAc的50% EtOAc-己烷洗脱，得到209mg(75%)化合物67b，为白色固体。
(c)化合物67c
用类似于合成化合物55的方法，由化合物54和化合物67b制备了标题化合物67c，为非对映体混合物。
mp 202-206℃;[α]20D＝-15°(c＝0.071，CH3OH)质谱 703(M+H)+元素分析 (%)C40H54N4O7计算值 实测值C 68.35 68.13H 7.74 7.84N 7.97 7.70实施例68[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N2-[[[1，1′-联苯]-4-基甲氧基]羰基-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物68)的制备
用类似于合成化合物67c的三步法，不同的是在第一步用4-联苯基甲醇，在第二步用1.1当量Et3N(没有t-BuOH)，由化合物54制备了标题化合物68。
mp 208-211℃;[α]20D＝-19°(c＝0.077，CH3OH)质谱 753(M+H)+元素分析 (%)C44H56N4O7
计算值 实测值C 70.19 69.91H 7.50 7.48N 7.44 7.23实施例69[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[[甲基(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物69)的制备
用类似于合成化合物50的两步法，由化合物48和N-苄基-N-甲基氨基甲酰氯(Bull.Chem.Soc.Jpn.，50，1872(1977))制备了标题化合物69(白色固体)。
mp 97-99℃;[α]D＝-18.8°(c 0.5，CH3OH).
质谱(FAB)(M+H)+＝591元素分析(C34H46N4O5·0.89H2O)计算值 C，67.31;H，7.94;N，9.23;
实测值 C，67.42;H，7.83;N，9.12.
实施例70[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(2-吡啶基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物70d)的制备(a)化合物70a(ⅰ)和70a(ⅱ)
在室温下，向L-缬氨酸甲酯盐酸盐(2.5g，14.9mmol)的14.9ml无水二噁烷溶液中加入三氯甲基氯甲酸酯(1.5g;7.6mmol)。混合物在60℃加热3.5小时。将澄清溶液冷却到室温，真空浓缩得到一油状物，将其通过无水甲苯(2×10ml)共沸蒸馏，得到化合物70a(ⅰ)和70a(ⅱ)。
(b)化合物70b
向粗产物化合物70a(ⅰ)和70a(ⅱ)(2.3;14.9mmol)的48ml无水甲苯溶液中加入1.6g(14.9mmol)2-吡啶基甲醇。将混合物加热回流12小时，然后真空浓缩得到残余物。通过快速色谱纯化(硅胶，25%丙酮-己烷)，得到1.08g(两步产率27%)化合物70b。
(c)化合物70c
向化合物70b(223mg，0.83mmol)的3.3ml无水二噁烷溶液中加入3.0ml 0.5M LiOH。在室温下保持12小时后，用1N HCl(1.5ml)酸化反应混合物，然后蒸发至干。在室温下经P2O5真空干燥，得到300mg(～100%)含化合物70c的棕色残余物。
(d)化合物70d
用类似于合成化合物55的方法(用1当量N-甲基吗啉)，由化合物54和粗产物70c制备了标题化合物70d。
m.p. 175-178℃;[α]rtD＝-16.0°(c 0.13，MeOH).
质谱 (M+H)678元素分析 (%)C37H51N5O7·2.90H2O计算值 实测值C 60.87 60.84H 7.54 7.30N 9.59 9.57实施例71[R-[1S＊，2R＊(2R＊，3S＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-D-缬氨酰胺(化合物71)的制备
用类似于合成化合物55的方法，由化合物54和N-Cbz-D-缬氨酸制备了标题化合物71。
mp 185-187℃.;[α]rtD＝+16.25°(c 0.16，MeOH).
质谱 FAB[M+H]+677.
元素分析计算值(C38H52N4O7·1.63H2O)C，64.63;H，7.89;N，7.93;
实测值 C，64.63;H，7.70;N，8.12.
实施例72S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[[2-羟基-3-[(苯氧乙酰基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物72)的制备
用类似于合成化合物55的方法(用1当量N-甲基吗啉)，由化合物54和苯氧乙酸制备了标题化合物72(白色固体)。
mp 162-165℃;[α]D＝-17.6°(c 0.5，CH3OH).
质谱(FAB)(M+H)+＝578元素分析(C33H43N3O6)计算值 C，68.61;H，7.50;N，7.27;
实测值 C，68.59;H，7.58;N，7.33.
实施例73[(S，R)-3-[[(R，S)-3-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2，3-二甲基-1-氧基丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物73d)的制备(a)化合物73a
将N-Cbz-L-缬氨酸(2.51g，10.0mmol)、多聚甲醛(2.0g)和对甲苯磺酸(0.2g)的200ml甲苯悬浮液加热回流2小时。冷却到室温后，用饱和NaHCO3、盐水洗涤反应混合物，MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，得到2.32g(88%)化合物73a，为浅黄色固体。
(b)化合物73b
向在-78℃冷却着的粗化合物73a(0.76g;2.88mmol)10ml无水THF溶液中滴加6.62ml(3.31mmol)KN(TMS)2(0.5M甲苯溶液)，历经15分钟。反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后滴加CH3I(0.216ml，3.46mmol)混合物在-78℃搅拌20分钟，在-20℃搅拌20分钟，然后在0℃搅拌1小时。用10ml pH7的缓冲液使反应停止，用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并的有机相用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液浓缩至干，通过快速色谱(硅胶)用20%EtOAc/己烷作流动相对油状残余物进行纯化，得到0.487g(61%)化合物73b，为无色油状物。
(c)化合物73c
将化合物73b(0.46g，1.66mmol)的5ml MeOH和5ml 1N NaOH溶液在55℃加热30分钟。除去MeOH后，水相同1N HCl酸化至pH1-2，并用CH2Cl2(2×30ml)萃取。合并的CH2Cl2相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩后得到0.44g(100%)化合物73c，为无色油状物。
(d)化合物73d
用类似于合成化合物55的方法，由化合物54和73c制备了标题化合物73d，为1∶1非对映体混合物。
mp 66-68℃;[α]rtD＝-5.6°(c 0.25，MeOH).
质谱 [M+H]+691.
元素分析计算值(C39H54N4O7·0.46H2O)C，67.00;H，7.92;N，8.01;
实测值 C，66.88;H，7.88;N，8.13.
然后通过HPLC分离非对映体(由星号表示的位置)。
实施例74[[R-(R＊，S＊)]-1，1′-亚氨基双[3-氨基-4-苯基-2-丁醇)三盐酸盐(化合物74)的制备
用类似于合成化合物32的方法由化合物2制备了标题化合物74。
实施例75[S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-亚丙基]双[N2-[[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]-L-缬氨酰胺(化合物75f)的制备(a)化合物75a
在0℃下以滴加方式向二碳酸二叔丁基酯(63g，0.29mmole)的600ml CH2Cl2溶液中加入2-(氨基甲基)吡啶(31.36g，0.29mole)的150ml CH2Cl2溶液。滴加完毕后将混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。反应物用H2O(3×800ml)、盐水(800ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩后得到58.6g(97%)化合物75a，为浅黄色油状物。
(b)化合物75b
用类似于合成化合物66a的方法(只是用DMF代替THF)，将化合物75a转化为化合物75b。
(c)化合物75c
用类似于合成化合物32的方法，将化合物75b转化为化合物75c，但该反应在40℃下进行。
(d)化合物75d
用类似于合成化合物70b的方法，将化合物75c转化为化合物75d，不同的是用CH2Cl2代替甲苯并加入2.5当量N-甲基吗啉。
(e)化合物75e
用类似于合成化合物70c的方法，使化合物75d转化为化合物75e(用1当量1N HCl使该反应停止)。
(f)化合物75f
将化合物74(136mg，0.25mmol)、HOBT(84mg，0.55mmol)和化合物75e(148mg，0.55mmol)在0.6ml无水DMF中的混合物冷却到0℃。加入EDCI(108mg，0.55mmol)，随后加入6当量N-甲基吗啉(167mg，3.3mmol)。混合物在0℃搅拌数小时，然后将其缓慢温热至室温并搅拌过夜。真空除去DMF，残余物在饱和NaHCO3(10ml)和EtOAc(15ml)之间分配。EtOAc层用另外的饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发得到粗的浅黄色固体，将其通过30ml硅胶柱(CC-7，pH6.8)用5%-10%MeOH/CH2Cl2+0.1%NH4OH洗脱进行纯化，得到86mg(41%)标题化合物75f，为无色固体。
m.p. 178-182℃;[α]D＝-22.4°(c，0.25，MeOH)元素分析计算值C46H63N9O6·2.0H2O)C，63.21;H，7.73;N，14.42;
测定值C，63.51;H，7.52;N，14.12.
实施例76[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]-L-缬氨酰胺(化合物76)的制备
在0℃向化合物54(111mg，0.25mmol)、HOBT(42mg，0.275mmol)和化合物75e(74mg，0.275mmol)的无水DMF(0.5ml)溶液中加入EDCI(53mg，0.275mmol)，随后立即加入N-甲基吗啉(91μl，83mg，0.825mmol)，将反应物在0℃搅拌数小时，然后缓慢温热在室温并搅拌过夜。真空除去DMF，所得残余物在EtOAc(10ml)和H2O(10ml)之间分配。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩得到粗产物，将其通过20ml CC-7硅胶柱(硅胶pH6.8)用3%-＞10% MeOH/CH2Cl2+0.1% NH4OH洗脱进行纯化，得到玻璃状残余物。由二噁烷/H2O中冷冻干燥后，得到48mg(28%)化合物76，为无色固体。
m.p. 184-188℃;[α]D＝-16.4°(c＝0.2，MeOH)。
高分辨质谱(FAB)C38H55N6O6＝691.4183;△＝0.35ppm.
实施例77[S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊，N2-R＊]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-羟基-1-氧代-3-苯基丙基)-L-缬氨酰胺(化合物77)的制备
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和L-苯基乳酸制备了标题化合物77(白色固体)。
mp 176-178℃;[α]D＝-49.5°(c 0.16，MeOH).
质谱 FAB+离子(M+H)＝691.
元素分析计算值(C39H54N4O7·0.61H2O)C，66.75;H，7.93;N，7.98;
实测值 C，66.81;H，7.69;N，7.92.
实施例78[S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊，N2-S＊]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-羟基-1-氧代-3-苯基丙基)-L-缬氨酰胺(化合物78)的制备
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和D-苯基乳酸制备了标题化合物78(白色固体)。
mp 188-194℃;[α]D＝+7.6°(c 0.17，MeOH)质谱 FAB+离子(M+H)＝691.
元素分析计算值(C39H54N4O7·1.42H2O)C，65.38;H，8.00;N，7.82;
实测值 C，65.26;H，7.84;N，7.94.
实施例79[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-萘基羰基)-L-缬氨酰胺(化合物79)的制备
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和2-萘甲酸制备了标题化合物79。
m.p. 192-196℃;[α]D＝-12.6°(c＝0.18，MeOH)元素分析计算值(C41H52N4O6·0.6H2O)C，69.59;H，7.58;N，7.92;
实测值 C，69.64;H，7.59;N，7.87.
实施例80[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-喹啉基羰基)-L-缬氨酰胺(化合物80)的制备
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和喹啉甲酸制备了标题化合物80。
m.p. 192-194℃;[α]D＝-14.5°(c＝0.24，MeOH)元素分析计算值(C40H51N5O6·0.64H2O)C，67.73;H，7.43;N，9.87;
实测值 C，67.98;H，7.56;N，9.62.
实施例81[2R-[2R＊(2S＊，3S＊)，3S＊]]-1，1′-亚氨基双(3-氨基-4-苯基-2-丁醇)盐酸盐(化合物81)的制备
用类似于合成化合物32的方法，由化合物5制备了标题化合物81的三盐酸盐。
Rf＝0.07(15∶1.5∶84.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2).
实施例82[S-[1R＊，2R＊(2S＊，3R＊)]]-N-[2-羟基-3-[[2-羟基-4-苯基-3-[[[N-(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰基]氨基]丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物82)的制备
用类似于合成化合物75f的方法，由化合物81和Cbz-L-缬氨酸制备了标题化合物82。
m.p. 216-219℃;[α]25D＝-34.8°(c 0.28，DMSO).
质谱(FAB)810(M+H).
元素分析计算值(C46H59N5O8)C，68.21;H，7.34;N，8.65实测值 C，67.88;H，7.50;N，8.64实施例83[R-(R＊，S＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双苯乙酰胺(化合物83)的制备
用类似于合成化合物75f的方法，由化合物74和苯乙酸制备了标题化合物83。
m.p. 分解 216-221℃;[α]25D＝+11.4°(c 0.22，DMSO).
MS(CI/NH3)580(M+H).
元素分析计算值(C36H41N3O4·0.3H2O)C，73.90;H，7.17;N，7.18实测值 C，73.88;H，7.03;N，7.20实施例84[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰基-L-苯丙氨酰胺富马酸盐(2∶3)的制备
在室温氢气氛下(氢气球)将化合物62(153mg;0.185mmol)的2ml HOAc溶液与20% Pd(OH)2/C(50mg)一起搅拌1小时。通过0.45μm尼龙-66滤器过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残余物溶于5ml MeOH，并加入溶于热MeOH的富马酸(43mg;0.370mmol)溶液。真空除去MeOH，残余的HOAc与庚烷共沸蒸馏。高真空下干燥数小时后，将固体溶于～2ml MeOH，快速搅拌下滴加Et2O(～12ml)。将得到的悬浮液过滤并在60℃高真空下干燥48小时，得到149mg(93%)化合物84，为白色粉末。
mp 125-136℃;[α]D＝-20.7(c 0.15，MeOH).
质谱 FAB+离子M+H＝690.
元素分析计算值(C39H55N5O6·1.5 C4H4O4·0.52H2O)C，61.89;H，7.16;N，8.02;
实测值 C，61.91;H，7.23;N，8.00.
实施例85[S-(1R＊，2S＊，3R＊)]-N2-[3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物85b)的制备(a)化合物85a
在0℃向剧烈搅拌着的3-氨基-3-苯基丙酸(1.0g，6.05mmol)的3.05ml 2N NaOH溶液中轮流加入氯甲酸苄基酯(1.0ml;6.70mmol)和2N NaOH(3.1ml;6.2mmol)，历经5分钟。将混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌30分钟。加入1N NaOH(10ml)和水(50ml)，反应混合物用Et2O(3×50ml)洗涤。用6N HCl将水层酸化至pH＜1后，用Et2O萃取。Et2O层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩得到白色固体，将其用EtOAc己烷(1∶1)重结晶，得到1.02g(61%)化合物85a。
(b)化合物85b
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和85a制备了标题化合物85b(白色固体)，为非对映体混合物(用星号标出的碳)。
1H NMR(DMSO-d6;70℃)δ0.57(d，J＝7Hz，1.5H)，0.63(d，J＝7Hz，1.5H)，0.69(d，J＝7Hz，1.5H)，0.72(d，J＝7Hz，1.5H)，1.25(s，9H)，2.56(m，8H)，2.95(m，2H)，3.43(m，2H)，3.57(m，1H)，3.91(m，1H)，4.04(m，2H)，4.55(brs，1H)，4.97(m，3H)，6.33(brs，1H)，7.25(m，20H)，7.50(m，2H)，7.56(d，8.5Hz，1H).
实施例86[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-(3-氨基-1-氧代-3-苯基丙基)-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺富马酸盐(2∶3)(化合物86)的制备
用类似于合成化合物84的方法，将化合物85b转化为标题化合物86(白色固体)。
mp 138-146℃;[α]D＝-13.0(c 0.2，MeOH).
质谱 FAB+离子(M+H)＝690.
元素分析计算值(C39H55N5O6·1.5 C4H4O4·0.92H2O)C，61.98;H，7.15;N，8.03;
实测值 C，61.95;H，7.21;N，8.06.
实施例87[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[[1-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物87b)的制备(a)化合物87a
用类似于合成化合物85a的方法，由1-氨基环戊烷羧酸(环亮氨酸)制备了标题化合物87a。
(b)化合物87b
用类似于合成化合物55的方法，由化合物54和87a制备了标题化合物87b。
mp 70-73℃;[α]D＝+9°(c 0.2，MeOH);
质谱FAB(M+H)+689.
元素分析计算值(C38H52N4O7·0.65H2O)C，66.87;H，7.67;N，8.00;
实测值 C，66.82;H，7.58;N，8.05.
实施例881S-[1R＊-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]]-2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物88b)的制备(a)化合物88a
用类似于合成化合物85a的方法，由L-叔丁基亮氨酸制备了化合物88a。
(b)化合物88b
用类似于合成化合物55的方法(只是用DMF及1当量N-甲基吗啉)，由化合物54和88a制备了标题化合物88b。
m.p. 144-147°;[α]25D＝-14.8°(c 0.15，MeOH)｛[α]365＝-62.7°(c 0.15，MeOH)｝.
质谱(FAB/SIMS)691(M+H).
元素分析计算值(C39H54N4·0.13 H2O)C，67.58;H，7.89;N，8.08实测值 C，67.32;H，7.76;N，8.34
实施例89[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酰胺(化合物89b)的制备(a)化合物89a
用类似于合成化合物85a的方法，由α-N-Cbz-L-赖氨酸和三甲基甲硅烷基乙基氯甲酸酯制备了标题化合物89a。
(b)化合物89b
用类似于合成化合物52的两步法(使用6当量n-Bu4NF)，由化合物48制备了标题化合物89b(白色固体)。
mp 129-131℃;[α]D＝-19.4°(c 0.35，MeOH).
质谱 FAB+离子(M+H)＝706.
元素分析计算值(C39H55N5O7·1.49H2O)C，63.93;H，7.98;N，9.56;
实测值 C，64.01;H，7.68;N，9.48.
实施例90[S-(1R＊，2S＊)-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1--(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[L-缬氨酰胺]三盐酸盐(化合物90)的制备
用类似于合成化合物32的方法，由化合物34制备了标题化合物90。Rf＝0.29(20∶2∶78 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2).
实施例91[S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[N2-[N-[(1，1-二甲氧基乙基)羰基]-L-苯丙氨酰基]-L-缬氨酰胺(化合物91的制备)
用类似于合成化合物75f的方法，由化合物90和Boc-L-苯丙氨酸制备了标题化合物91。Rf＝0.31(10∶1∶89MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2).MS∶(FAB)∶1036(M+H).
实施例92[S-(1R＊，2S＊)-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双[N2-(L-苯丙氨酰基)-L-缬氨酰胺三盐酸盐(化合物92)的制备
将化合物91(81mg;78.2μmol)与HCl甲醇溶液(1ml 2.09M溶液)在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌2小时。除去挥发物，残余物经Et2O蒸发并在高真空下干燥过夜。将所得固体溶于MeOH并用Et2O沉淀，之后用Et2O和EtOAc研制，得到62mg(86%)浅橙色固体。
m.p. 分解 180-187℃;[α]25D＝-16.5°(c 0.12，MeOH);MS(FAB)836(M+H).
元素分析计算值(C48H68Cl3N7O6·2.58 H2O)C，58.13;H，7.43;N，9.88实测值 C，58.20;H，7.33;N，9.81实施例93[S-[1R＊，2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物93f)的制备(a)化合物93a
将3.24g(30.0mmol)邻苯二胺和3.42g(45.0mmol)羟基乙酸在30ml 4N HCl中的混合物加热回流45分钟。得到的溶液冷却到室温并用NH4OH碱化(pH＝8)。所得悬浮液在冰浴中冷却，将固体过滤，用冷H2O洗涤并用H2重结晶，得到2.70g(61%)化合物93a，为棕黄色固体。
(b)化合物93b
向500mg(3.37mmol)化合物93a的5ml DMF溶液中加入357mg(3.37mmol)Na2CO3和0.58ml(3.37mmol;纯度80%)苄基氯甲基醚。混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌24小时。使混合物在EtOAc与H2O之间分配，合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到945mg粗产物。将其通过硅胶色谱纯化(25-100%EtOAc-己烷，然后是5% CH3OH-EtOAc)，得到339mg(39%)化合物93b。
(c)化合物93c
在0℃，向260mg(1.01mmol)化合物93b的3ml CH2Cl2和1.5ml吡啶溶液中加入214mg(1.06mmol)对硝基苯基氯甲酸酯的1.5ml CH2Cl2溶液。混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌3小时，用100ml EtOAc稀释，用1M NaOH(3×25ml)、H2O(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到396mg化合物93c。
(d)化合物93d
向105mg(0.893mmol)L-缬氨酸的0.9ml 1.0N NaOH溶液中加入387mg(0.893mmol)化合物93c的3ml二噁烷和0.2ml Et3N溶液。混合物在室温搅拌18小时，使其在EtOAc和H2O之间分相。将水层用5% KHSO4酸化至pH＝4并用EtOAc(2×25ml)萃取。合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到0.79g粗产物酸。通过硅胶快速色谱对粗产物进行纯化，用50% EtOAc-己烷然后用10% MeOH-CHCl3洗脱，得到151mg(41%)化合物93d。
(e)化合物93e
向242mg(0.588mmol)化合物93d的3ml MeOH溶液中加入HCl(0.74mmol)的5ml MeOH溶液和200mg Pd(OH)2。混合物在氢气氛下(气球)搅拌4小时，此时再加入0.1ml 1N HCl和50mg Pd(OH)2。混合物在氢气氛下再搅拌2.5小时，然后过滤并真空蒸发。用CHCl3/Et2O再进行真空蒸发，得到326mg粗产物化合物93e的盐酸盐。
(f)化合物93f
在0℃，向270mg(～0.488mmol;纯度约60%，杂有溶剂)化合物93e的3ml无水DMF溶液中加入228mg(0.488mmol)化合物54，99mg(0.73mmol)HOBT，110μl N-甲基吗啉和104mg(0.54mmol)EDC。混合物在室温搅拌18小时，用100ml EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到0.41g粗产物。将其通过硅胶快速色谱纯化(5% CH3OH/CHCl3，然后是含0.5% NH4OH的5-7.5% CH3OH/CHCl3)，然后用含Et2O的热MeOH沉淀，得到150mg标题化合物93f。
m.p. 161-165℃;质谱717(M+H)+。
实施例94[1S-[[1R＊[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]]-N-[2-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸苯基甲基酯(化合物94)的制备
用类似于制备化合物55的方法(只是使用DMF以及2当量N-甲基吗啉)，由化合物54和Cbz-L-苯基甘氨酸制备了标题化合物94。
m.p. 203.5-205℃;[α]D＝+16.2°(c 0.22，AcOH)元素分析 (%)(C41H50N4O7·0.24 H2O)计算值 实测值C 68.86 68.98H 7.11 7.13N 7.83 7.71
实施例95[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺(化合物95)的制备
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和Cbz-丙氨酸制备了标题化合物95。
实施例96[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[N-(-L-丙氨酰基)-L-缬氨酰胺富马酸盐(化合物96)的制备
用类似于合成化合物84的方法，将化合物95转化为化合物96。
mp 168-174℃;[α]22D＝-19°(c 0.15，CH3OH)高分辨质谱(FAB)C33H52N5O6＝614.3908+;△＝1.6ppm.
实施例97[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]-L-缬氨酰胺(化合物97)的制备
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和Cbz-L-亮氨酸制备了标题化合物97。
实施例98[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(L-亮氨酰基)-L-缬氨酰胺富马酸盐(化合物98)的制备
用类似于合成化合物84的方法，将化合物97转化为化合物98。
mp 184-190℃;[α]22D＝-12°(c 0.16，CH3OH)高分辨质谱(FAB)C36H57N5O6＝656.4382+;△＝0.8ppm.
实施例99[S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[N2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]-L-缬氨酰胺](化合物99)的制备
用类似于合成75f的方法，由化合物90和Boc-甘氨酸制备了标题化合物99。
m.p. 212-215℃;[α]D＝-26.2°(c 0.1，AcOH)元素分析 (%)C44H69N7O10·0.78 H2O计算值 实测值C 60.74 60.81H 8.17 8.08N 11.27 11.20实施例100[S-[(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-苏氨酰胺(化合物100)的制备
用类似于合成化合物55的方法，由化合物54和Cbz-L-苏氨酸制备了标题化合物100(只用DMF)。
m.p. 150-155℃;[α]D＝-17.8°(C 0.18，MeOH)质谱679(M+H)元素分析 (%)C37H50N4O8·0.75 H2O计算值 实测值C 64.20 64.25H 7.50 7.34N 8.09 8.04
实施例101[S-[(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(1H-苯并咪唑-2-基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物101b)的制备(a)化合物101a
向0.500g(3.37mmol)化合物93a的10ml沸水溶液中加入10滴3M NaOH。将所得溶液保持在100℃，其间加入0.8g(5.05mmol)KMnO4的50ml水溶液(10分钟)。在100℃连续加热30分钟。将热混合物通过硅藻土过滤，冷却到室温，并用HOAc酸化。通过吸滤过滤收集白色沉淀，用H2O重结晶，得到185mg(34%)化合物101a。m.p. 170-172℃(-CO2)(b)化合物101b
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和101a制备了标题化合物101b。
m.p. 210-215℃;[α]20D＝-30°(c 0.32，CH3OH)质谱 687(M＝H)+元素分析 (%)C38H50N6O6计算值 实测值C 66.45 66.53H 7.34 7.38N 12.24 12.21实施例102[S-[(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[苯基甲氧基)羰基]-L-脯氨酰胺(化合物102)的制备
用类似于合成化合物55的方法(只是用DMF)，由化合物54和Cbz-L-脯氨酸制备了标题化合物102(白色固体)。
m.p. 142-146℃;[α]D＝-31.7°(c 0.81，MeOH)质谱 675(M+H)元素分析 (%)C38H50N4O7·0.69 H2O计算值 实测值C 66.42 66.29H 7.53 7.41N 8.15 8.28
实施例103[S-[(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-氧代丙基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物103b)的制备(a)化合物103a
将邻苯二胺(2.70g，25mmol)和琥珀酸(5.02g，42.5mmol)的混合物在150ml 5N HCl中加热回流3小时。混合物在室温放置过夜，过滤，然后用5N NaOH将pH调节到5。将该水溶液混合物用NaOAc饱和，并在0℃贮存过夜。粗产物沉淀为棕黄色固体，并用H2O/EtOH(9∶1)结晶，得到968mg(20%)化合物103a。见化学文摘CA19953g(1961);法国专利1，179，933(1959年5月29日)。
(b)化合物103b
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和103a制备了标题化合物103b。
mp 182-185℃;[α]22D＝-20°(c 0.25，CH3OH)元素分析计算值 C40H54N6O6·2.5mole H2O)C，63.22;H，7.80;N，11.06;
实测值 C，63.06;H，7.47;N，10.90.
实施例104[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基]-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(1H-吲哚-2-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物104e)的制备(a)化合物104a
在-78℃，将LiBH4(1.6M THF溶液，2.4ml，3.8mmol)溶液加到搅拌着的1.0g，3.5mmol 2-甲酰基-1-苯磺酰基吲哚(Saulnier等人，J.Org.Chem.，47，757(1982))的30ml Et2O溶液中。使混合物恢复至室温并搅拌30分钟。通过加入饱和NaHCO3小心地使反应混合物骤冷，用EtOAc稀释并搅拌30分钟。将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩，得到0.975g(97%)化合物104a。
(b)化合物104b
向化合物104a(0.97g，3.38mmol)的15ml 2-甲氧基乙醇溶液中加入3ml 20% KOH水溶液。将混合物加热回流3小时，使其恢复至室温，并在EtOAc和盐水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗的棕色油状物，将其通过快速色谱纯化(硅胶/己烷EtOAc 5∶1至1∶1)，得到0.45g(91%)化合物104b，为黄色固体。
(c)化合物104c
将氯甲酸三氯甲基酯(1.08ml)加入搅拌着的L-缬氨酸甲酯盐酸盐(3.0g，17.9mmol)的10ml无水二噁烷悬浮液中。将混合物回流1.5小时，浓缩，残余物经闪蒸(浴温100-125℃，0.5mm真空度)，得到1.0g L-缬氨酸甲酯异氰酸酯。在室温用4M HCl二噁烷溶液处理0.55g(3.5mmol)L-缬氨酸甲酯异氰酸酯的7.5ml无水甲苯溶液，搅拌5分钟。所得混合物用1.0g固体K2HPO4处理5分钟，随后加入化合物104b(0.464g，3.15mmol)。将混合物回流9小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3然后用盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩，粗产物通过快速色谱纯化(硅胶/己烷至EtOAc-己烷1∶9至1∶4，分步梯度)，得到0.51g(53%)化合物104c，为黄色粘性固体。
(d)化合物104d
向化合物104c(0.5g，1.64mmol)的7ml二噁烷溶液中加入0.54M LiOH水溶液(3.05ml，1.64mmol)，室温下搅拌12小时，浓缩，残余物用甲苯研制3次。所得的灰白色酸的锂盐(0.5g)被用于下一步反应。
(e)化合物104e
在0℃，向化合物104d(0.15g，0.51mmol)和HOBT(0.101g，0.66mmol)的1.5ml无水DMF溶液中加入ED(0.108g，0.56mmol)和N-甲基吗啉(0.111ml，1.02mmol)，所得混合物在0℃搅拌1小时。混合物用化合物54(0.226g，0.51mmol)处理，在室温搅拌12小时，浓缩，残余物在HOAc与饱和NaHCO3之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，粗产物通过快速色谱纯化(硅胶/CHCl3-MeOH-NH4OH 99∶1∶0.5至90∶10∶1)，之后通过，制备型HPLC纯化(Waters Prep Nova-Pack HR C18，6μm，30×30mm;洗脱剂MeOH-H2O-TFA 75∶25∶0.05至80∶20∶0.05;UV 254nm)。所需组份用饱和NaHCO3碱化，浓缩，使残余物在EtOAc/1∶1盐水-饱和NaHCO3之间分配。有机相经MgSO4干燥，浓缩，所得白色固体用10∶1己烷∶Et2O研制，得到0.181g(50%)标题化合物104e，为白色固体。D＝+3.0°(c＝0.5，CH2Cl2);m.p. 115-120℃高分辨质谱(M+H)+＝716.4010，△1.8ppm 误差(理论值(M+H)+＝716.5023).
实施例105S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(1H-苯并咪唑-2-基乙酰基)-L-缬氨酰胺(化合物105)的制备
用类似于转化化合物48为化合物52的两步法，由化合物61和2-苯并咪唑乙酸制备了标题化合物105。
m.p. 177-182℃;质谱 (FAB) 701(M+H)元素分析计算值 C39H52N6O6·0.78 H2OC，65.52;H，7.55;N，11.75实测值 C，65.52;H，7.40;N，11.68实施例106[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-3-[[3-[[(3，3-二甲基-1-氧代-2-(苯基甲氧基)丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物106e)的制备(a)化合物106a
将1.18g(10mmoles)3，3-二甲基-2-羟基-1-丁醇和3.1g三苯甲基氯的25ml吡啶溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，残余物用EtOAc稀释，用1N HCl、盐水、饱和NaHCO3及盐水洗涤。干燥(MgSO4)后除去溶剂，得到油状残余物，通过快速色谱用400cc硅胶柱以5%乙醚-己烷洗脱对此残余物进行纯化，得到3.0g(8.5mmoles，产率85%)化合物106a，为澄清无色油状物，经放置结晶化。
(b)化合物106b
在-10℃向750mg(2.1mmoles)化合物106a的9ml无水THF溶液中滴加4.6ml(2.3mmoles)0.5M KN(TMS)2甲苯溶液。撤去冷却装置并将澄清溶液搅拌0.5小时。将反应物用冰冷却，滴加309μl(2.6mmole)苄基溴纯样。在室温继续搅拌1小时。反应物用盐水稀释并以EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到油状残余物，通过快速色谱用450cc硅胶柱以20%CH2Cl2-己烷洗脱对此残余物进行纯化，得到880mg(1.95mmole，产率94%)化合物106b，为无色油状物。
(c)化合物106c
将0.8g(1.8mmole)化合物106b和40mg对甲苯磺酸的20ml MeOH溶液在室温搅拌3小时。将反应物蒸发至干，残余物置于400cc硅胶柱上，用20% Et2O-己烷，然后用30% Et2O-己烷洗脱，得到233mg(1.12mmole，63%)化合物106c，为澄清无色油状物。
(d)化合的106d
在室温下，向5.8g(16.8mmole)重铬酸吡啶鎓的8ml DMF溶液中滴加1.0g(4.8mmole)化合物16c的2ml DMF溶液。将黑色溶液搅拌过夜，并倾入80ml 冰/水中，用Et2O萃取。萃取液通过硅藻土-MgSO4混合物过滤，并用饱和NaHCO3和水萃取。合并的水溶液组份再用Et2O洗涤一次，用6n HCl酸化，用Et2O萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂得到480mg澄清无色油状物。蒸馏(Kugelrohr，140℃，0.05mm)得到410mg(1.8mmole，38%)化合物106d，为澄清无色油状。
(e)化合物106e
用类似于合成化合物55的方法(只是用DFM;2当量N-甲基吗啉)，由化合物54和106d制备了标题化合物106e，为白色固体。
m.p. 114-117℃;质谱 (M+H)648元素分析计算值 (C38H53N3O6)C，70.45;H，8.25;N，6.49实测值 C，70.09;H，8.27;N，6.57实施例107[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物107)的制备
用类似于合成化合物39的方法，将化合物45转化为标题化合物107。
1H NMR(CD3OD)δ1.23(m，9H)，2.42(m，1H)，2.59(m，1H)，2.91(m，1H)，3.07(m，1H)，3.18(m，1H)，3.28(m，1H)，3.44-3.88(m′s，6H)，4.27(m，1H)，4.52(m，2H)，4.87(m，2H)，7.05-7.47(m′s，19H)，7.64(m，2H)，7.78(m，2H).
实施例108[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[3-[(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物108)的制备
用类似于合成化合物61的方法(用EtOH代替MeOH)，将化合物107转化为标题化合物108。化合物108不用进一步纯化而用于下面化合物109的制备中。
实施例109[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[(3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物109)的制备
用类似于制备化合物51的方法，将化合物108与Cbz-缬氨酸偶合，得到标题化合物109。
质谱(FAB)899(M+H)+.
实施例110[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺-盐酸盐(化合物110)的制备
在0℃将乙酰氯(39.8μl，56.0mmol，10当量)加到甲醇中，然后加入化合物109(50mg，0.56mmol)。用1ml MeOH稀释，再加入乙酰氯(39.8μl)的甲醇(2ml)溶液。将白色混浊混合物温热至室温，搅拌4小时，然后缓慢加热至40℃。1小时后真空除去挥发物，得到46mg(99%)化合物110，它不用进一步纯化而被使用。
实施例111[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[2-羟基-3-[[2-羟基-4-苯基-3-[[N-[(苯基甲基)羰基]-L-缬氨酰基]氨基]丁基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-天冬酰胺(化合物111)的制备
用类似于制备化合物51的方法，使化合物110和Cbz-L-天冬氨酸反应，得到了标题化合物111。
质谱(FAB)1047.5(M+H)+.
化合物112[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[2-羟基-3-[[2-羟基-4-苯基-3-[[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰基]氨基]丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-天冬酰胺-盐酸盐(化合物112)的制备
用类似于制备化合物42的方法，将化合物111转化为标题化合物112。化合物112作为盐酸盐被分离得到，将其于MeOH/Et2O中重结晶。
mp 198-200℃;[α]D＝-31°(c 0.2，AcOH).
质谱(FAB)825(M+H)+.
元素分析计算值(C45H56N6O9·HCl.2.30H2O)C，59.93;H，6.77;N，9.32;
实测值 C，60.26;H，6.56;N，8.99;
实施例113[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物113c)的制备(a)化合物113a
在制备和分离上述化合物44a的还原方法中制备了标题化合物113a。
(b)化合物113b
用类似于合成化合物1b(ⅱ)的方法，由化合物113a制备了标题化合物113b。
(c)化合物113c
用类似于合成化合物4b的方法，使化合物113b和16b(各为1当量)反应，得到了标题化合物113c(白色固体)。
1H NMR(CD3OD)δ1.29(s，9H)，2.56(dd，J＝10.5，14Hz，1H)，2.66(m，2H)，2.80(m，3H)，2.91(dd，J＝5.5，13.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝3.5，14Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.80(m，1H)，3.86(m，1H)，4.99(m，2H)，7.20(m，15H).
实施例114[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[3-[(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物114)的制备
用类似于合成化合物7的条件，将化合物113c转化为标题化合物114。
1H NMR(CD3OD)δ1.29(s，9H)，2.54(dd，J＝10.5，14Hz，1H)，2.63(dd，J＝7.5，12Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.85(dd，J＝9.5，12.5Hz，1H)，2.91(m，2H)，3.10(m，2H)，3.62(m，3H)，7.28(m，10H).
实施例115[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物115)的制备
用类似于合成化合物55的方法(只有DMF作溶剂)，使化合物114和Cbz-缬氨酸反应，得到了标题化合物115。
mp 183-186℃.;[α]D＝-38.7°(c 0.23，MeOH).
质谱 FABM+H＝677.
元素分析计算值(C38H52N4O7·0.81 H2O)C，66.01;H，7.82;N，8.10;
实测值 C，65.95;H，7.72;N，8.16.
实施例116[S-(R＊，R＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯苯基甲基酯(化合物116)的制备
用类似于合成化合物4b的方法，使化合物27a与113b(各1当量)反应，得到了标题化合物116(白色泡沫状物)。
1H NMR(CD3OD)δ1.34(s，9H)，2.52(m，4H)，2.75(m，2H)，2.87(m，2H)，3.69(m，3H)，3.82(m，1H)，4.98(s，2H)，7.22(m，15H).
实施例117[S-[1R＊，2R＊(2R＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物117)的制备
用类似于合成化合物115的两步法，将化合物116转化为标题化合物117(用类似于制备化合物7的条件除去Cbz基，用类似类似于制备化合物55的方法(只用DMF)将所得产物与Cbz-缬氨酸偶合)。
mp 170-175℃.;[α]D＝-51.5°(C 0.20，MeOH)质谱 FAB+离子M+H＝677.
元素分析计算值(C38H52N4O7·0.59 H2O)C，66.38;H，7.80;N，8.15;
实测值 C，66.25;H，7.61;N，8.28.
实施例118[S-(R＊，R＊)]-1，1′-亚氨基双(3-氨基-4-苯基-2-丁醇)(化合物118)的制备
用类似于合成化合物32的方法，将化合物3转化为标题化合物118(不用进一步纯化将其以三盐酸盐用于下面实施例中)。
Rf＝0.035(20∶2∶78 MeOH∶NH4OH∶CHCl3).
实施例119[S-(1R＊，2S＊)]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺](化合物119)的制备
用类似于合成化合物75f的方法，使化合物118与Cbz-L-缬氨酸反应，得到了标题化合物119。
m.p. 分解 206-208℃;[α]25D＝-42.8°(c 0.14，DMSO).
MS(FAB)810(M+H).
元素分析计算值(C46H59N5O8·1.08 H2O)C，66.62;H，7.43;N，8.44实测值 C，66.71;H，7.33;N，8.35实施例120[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物120)的制备
用类似于合成化合物110的方法，将化合物52转化为标题化合物120(不用进一步纯化被用于下一实施例中)。
1H NMR(CD3OD)δ0.52(d，J＝6.6Hz，3H)，0.56(d，J＝6.6Hz，3H)，1.70(m，1H)，2.70(m，1H)，2.95(m，1H)，3.05(m，4H)，3.17(m，2H)，3.57(d，J＝7.2Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.80(m，1H)，4.07(m，1H)，4.28(m，1H)，5.11(s，2H)，7.12-7.42(m′s，15H).
实施例121[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-羟基-3-[[(2-羟基-4-苯基-3-[[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰基]氨基]丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-L-天冬酰胺(化合物121)的制备
用类似于合成化合物55的方法，使化合物120与Boc-L-天冬氨酸反应(只用DMF;加入2当量N-甲基吗啉)，得到了标题化合物121。
mp 199-202℃;[α]D＝-31°(c 0.2，AcOH).
质谱FAB(M+H)+791.
元素分析计算值(C42H58N6O9·0.61H2O)C，62.90;H，7.44;N，10.48;
实测值 C，63.04;H，7.33;N，10.34.
实施例122[R-(R＊，S＊)]-[[(苯基甲基)亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸双(1-甲基乙基)酯(化合物122)的制备
在0℃向化合物32(165mg;0.35mmol)和0.27ml(1.56mmol)i-Pr2NEt的0.35ml无水DMF溶液中加入0.78ml(0.78mmol)氯甲酸异丙酯。将反应混合物在室温搅拌72小时，此时用饱和NaHCO3水溶液使其骤冷并用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。将盐过滤并真空除去溶剂，所得残余物通过硅胶色谱纯化(滴度75∶25至50∶50的己烷∶EtOAc)，得到100mg化合物122(白色固体)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，6H)，1.70(1H)，1.17(d，6H)，2.50-2.59(m，4H)，2.70-2.83(m，4H)，3.40-3.51(m，2H)，3.60-3.83(m，5H)，4.69(m，2H)，4.76-4.82(m，2H)，7.13-7.35(m，15H).
实施例123[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸双(1-甲基乙基)酯(化合物123)的制备
用类似于合成化合物2的方法，将化合物122转化为标题化合物123。
m.p. 195-200℃;[α]D＝-13.2°(c，0.09，MeOH)质谱 (CI)(M+H)516元素分析 (%)C28H41N3O6·0.63 H2O计算值 实测值C 65.22 64.00H 8.01 7.88N 8.15 7.80实施例124[1S-[1R＊，2R＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酯苯基甲基酯(化合物124)的制备
用类似于合成化合物4b(白色粉末)的方法，使化合物27a和44a(各1当量)反应，得到了标题化合物124。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，2.57(m，6H)，2.80(dd，J＝5.5，13.5，1H)，3.01(d，J＝11Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，3.70(m，1H)，4.73(m，1H)，4.85(m，1H)，4.88(d，J＝13Hz，1H)，4.93(d，J＝13Hz，2H)，6.40(d，J＝9Hz，1H)，7.27(m，15H).
实施例125[S-[1R＊，2S＊(2R＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物125)的制备
用类似于合成化合物115的两步法，将化合物124转化为标题化合物125[用类似于制备化合物7的条件(用AcOH代替MeOH)除去Cbz基，用类似于制备化合物55的条件使所得产物与Cbz-缬氨酸偶合，仅用DMF]。
mp 175-180℃;[α]D＝-26.0°(c 0.15，MeOH).
质谱 FAB+离子M+H＝677.
元素分析计算值 C38H52N4O7·0.95 H2O)C，65.77;H，7.83;N，8.07;
实测值 C，65.55;H，7.59;N，8.29.
实施例126[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(3，3-二甲基丁基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物126)的制备
向化合物48(300mg，0.51mmol)的1.55ml MeOH溶液(用AcOH调节pH为6)中加入3，3-二甲基丁醛(70μl，0.56mmol，1.1当量)和少量粉状4A分子筛。在室温向该混合物中分两批加入NaCNBH3(48mg，0.77mmol)。2小时后用10ml饱和NaHCO3溶液使反应物骤冷，用CH2Cl2萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到330mg粗油状物。残余物通过色谱法在3×16cm硅胶柱上用CH2Cl2，然后是98.9∶1∶0.1及97.8∶2∶0.2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱，得到238mg(69%)化合物126。
质谱672(M+H)+实施例127[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(3，3-二甲基丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物127)的制备
用类似于合成化合物21的方法，将化合物126转化为标题化合物127。
mp 89-91℃;[α]D＝+9°(c 0.24，MeOH).
质谱Fab(M+H)+528.
元素分析计算值(C31H49N3O4·0.74H2O)C，68.82;H，9.40;N，7.77;
实测值 C，68.57;H，9.16;N，8.02.
实施例128[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯-乙酸盐(化合物128)的制备
将含有225mg 10% Pd/C催化剂的1.69g(2.1mmole)化合物107和2.0ml 1，4-环己二烯的60ml EtOH溶液在氢气氛下搅拌3.5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，加入0.5ml HOAc。蒸发至干，得到1.8g(计算产率100%)化合物128，为白色固体。.
实施例129[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[9H-芴-9-基甲氧基)羰基][3-(甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物129)的制备
在0℃通过将260μl甲酸加到745μl乙酸酐中，然后将所得溶液在50℃加热2小时来制备甲酸乙酸酐。将此酸酐溶于5ml THF中，并加到1.8g(计算为2.1mmole)化合物128的20ml THF浆液中。反应物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。蒸发至干得到粗产物，为白色泡沫状物。该物质的纯化是通过快速色谱法在75cc硅胶柱上进行，用50% EtOAc-己烷，然后用100% EtOAc洗脱，得到1.16g(1.67mmole，两步产率80%)化合物129，为固态白色泡沫状物。[TLCRf＝0.29，EtOAc]质谱694(M+H)。
实施例130[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[9H-芴-9-基甲氧基)羰基][2-羟基-3-(甲氨基)-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯-乙酸盐(化合物130)的制备
在0℃，向785mg(1.13mmole)化合物129的10ml THF溶液中滴加2.85ml 2M甲硼烷-二甲硫的THF溶液。停止起泡后，将反应混合物在50℃加热1小时，然后冷却到0℃，通过滴加约10ml甲醇使过量甲硼烷水解。反应停止后，加入0.5ml HOAc，将溶液在50℃加热6小时以破坏胺-硼配合物。将溶液蒸发至干，残余物通过快速色谱法在35cc硅胶柱上纯化(用100% EtOAc、10% MeOH-EtOAc及20% MeOH-EtOAc洗脱。合并合适的馏份后，加入0.5ml HOAc，除去溶剂得到625mg(0.84mmole，产率75%)化合物130，为固态白色泡沫状物。经2NMR验证该产物含有约3当量HOAc。[TLCRf＝0.43，10% MeOH-CH2Cl2].质谱690(M+H)。
实施例131[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物131)的制备
在0℃，向160mg(0.166mmole，按3当量HOAc计)化合物130和137mg(0.63mmole)二碳酸二叔丁基酯的1ml DMF溶液中滴加146μl Et3N。30分钟后，再加入65mg二碳酸二叔丁基酯和75μl Et3N，继续搅拌30分钟。反应物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，所得残余物通过快速色谱经20cc硅胶柱纯化(用25% EtOAc/己烷，然后用50% EtOAc/己烷洗脱)，得到129mg(0.166mmole，产率89%)化合物131，为固态白色泡沫状物。[TLCRf＝0.30，50% EtOAc/己烷]。
质谱780(M+H)。
实施例132[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物132)的制备
用类似于合成化合物42的方法(用CH2Cl2代替DMF)将化合物131转化为标题化合物132。D＝-19.6°(c＝0.6，MeOH);MS(M+H)+＝558;MW＝557元素分析计算值(C31H47N3O6·0.33 H2O)C，66.06;H，8.52;N，7.46.实测值C，66.00;H，8.47;N，7.52.
实施例133[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N-甲基-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物133)的制备
向75mg(0.087mmole)化合物130的0.5ml MeOH溶液中加入6.2μl(0.087mmole)AcCl的1ml MeOH溶液。将溶液蒸发至干，残余物经与甲苯共蒸发以除去痕迹量的HOAc。残余物在高真空下干燥2小时，得到68mg盐酸盐，为白色固体。该物质用1ml CH2Cl2稀释，冷却到0℃，加入44mg(0.174mole)Cbz-L-缬氨酸和49mg(0.192mmole)BOP-Cl固体，然后加入46μl(0.261mmole)i-Pr2NEt。将溶液在0℃搅拌4.5小时。然后直接放在16cc硅胶柱上纯化(用50% EtOAc/己烷洗脱)，得到70mg(0.077mmole，产率88%)标题化合物133，为白色泡沫状物。[TLCRf＝0.27，50%EtOAc/己烷]。
质谱913(M+H)。
实施例134[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]][3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N-甲基-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物134)的制备
用类似于合成化合物42的方法(用CH2Cl2代替DMF)，将化合物133转化为标题化合物134。D＝-35.6°(c 0.82，MeOH).
质谱691(M+H).
元素分析 计算值 (%)(C39H54N4O7·0.36 H2O)C;67.18;H;7.91;N;8.03实测值 C;67.12;H;7.83;N;8.09实施例135[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)氨基]羰基]甲基氧基]-2-羟基-4-苯基丁基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物135)的制备
将110mg化合物130(0.13mmol，NMR验证含3当量HOAc的物质)和14.5μl(0.16mmole)异氰酸叔丁酯的2ml CH2Cl2溶液在室温搅拌3小时。再加入7μl异氰酸叔丁酯并继续搅拌2.5小时。将溶液蒸发至干，得到112mg白色泡沫状物，将其与得自类似反应的物质合并(总共130mg)通过快速色谱法在20cc硅胶柱上纯化(用50% HOAc/己烷洗脱)，得到110mg(0.14mmole，产率88%)标题化合物135，为固态白色泡沫状物。[TLCRf＝0.66，100% EtOAc]。
质谱799(M+H)。
实施例136[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[[(1，1-二甲基乙氧基)氨基]羰基]甲氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物136)的制备
用类似于合成化合物42的方法(用CH2Cl2代替DMF)，将化合物135转化为标题化合物136(固态白色泡沫状物)。[α]D＝-15.2°(c＝0.27，MeOH)质谱557(M+H).
元素分析计算值(C31H48N4O5·0.28 H2O(561.79))C，66.28;H，8.71，N，9.97.
实测值 C，66.40;H，8.59，N，9.85.
实施例137[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]硫代甲基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物137)的制备
用类似于制备化合物50的两步法(用异硫氰酸叔丁酯代替异氰酸叔丁基)，将化合物48转化为标题化合物137。
m.p. 85-87℃(软化点75-85℃)。D＝-12.8°(c＝0.40，MeOH)实施例138[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸双(1，1-二甲基丙基)酯(化合物138b)的制备(a)化合物138a
用类似于合成化合物31的方法(用i-Pr2NEt代替Et2N)，使化合物32与碳酸二叔戊基酯反应，得到化合手138a，为白色固体。
质谱662(M+H)。
(b)化合物138b
用类似于制备化合物2的方法，使化合物138a转化为化合物138b(白色固体)。
m.p. 161-163℃;[α]D＝+1.47°(c＝0.2，CH2Cl2)元素分析(%)(C32H49N3O6·0.52 H2O)计算值 实测值C 66.13 66.42H 8.68 8.73N 7.23 6.94
实施例139[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸双(2，2-二甲基丙基)酯(化合物139)的制备
用类似于合成化合物123的两步法，通过化合物32与氯甲酸新戊基酯[J.Org.Chem.49，1174(1984)]反应，随后去保护得到了标题化合物139，为一固体。
m.p. 152-154℃;[α]20D＝-12.5°(c＝0.1，CH3OH)TLCRf＝0.43(硅胶);溶剂∶90∶9∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH.
实施例140[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-(5，5-二甲基-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物140f)的制备(a)化合物140a
在0℃，向合成化合物48(100mg，0.138mmol)的第一步中形成的Cbz-中间体的无水CH2Cl2(1ml)溶液中加入乙基乙烯基醚(300μl，3.14mmol)，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓(10.7mg，0.042mmol)，反应物在室温搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3洗涤。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到的胶状白色固体通过硅胶色谱纯化，用EtOAc(10至40%)/己烷洗脱，得到105mg化合物140a(产率88%)，为白色残余物。TLC(硅胶/己烷EtOAc 1∶1)Rf＝0.7。
(b)化合物140b
用类似于合成化合物54的方法，将化合物140a转化为化合物140b(无色油状物)。
质谱732(M+H)。
(c)化合物140c
向在压力管中的化合物140b(175mg，0.24mol)的EtOH(2ml)溶液中加入1，1-二甲基环氧乙烷(0.66ml，7.17mmol)，将密封管在氩气氛110℃加热4小时，然后在150℃加热2小时。真空除去溶剂，油状残余物通过硅胶色谱纯化，用CH3OH(1至10%)/CHCl3洗脱，得到138mg化合物140c(产率71%)，为无色胶状残余物。
质谱805(M+H)。
(d)化合物140d
在0℃向化合物140c(103mg，0.13mmol)的无水CH2Cl2(375μl)溶液中加入吡啶(125μl，1.54mmol)，然后加入20% COCl2甲苯(166μl，1.93M)溶液，将混合物在0℃搅拌25分钟。反应混合物用饱和NaHCO3骤冷，用EtOAc萃取，有机相被干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到98mg化合物140d(粗产率约91%)，为黄色泡沫状残余物。
TLC(硅胶/CHCl3∶MeOH 98∶2)Rf＝0.26。
(e)化合物140e
向化合物140d(98mg，0.12mmol)的1.5ml丙酮溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(98mg，0.12mmol)，将黄色溶液在室温搅拌18小时。除去溶剂，残余物溶于EtOAc(10ml)并用饱和的NaHCO3洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。粗产物通过硅胶色谱纯化，用CH3OH(1至10%)/CHCl3洗脱，得到68mg化合物140e(产率81%)，为黄色残余物。
质谱686(M+H)。
(f)化合物140f
用类似于合成化合物21的方法，将化合物140e转化为标题化合物140f(黄色固体)。
m.p. 55-58℃，[α]D＝-3.96°(c＝0.2，CH2Cl2).
元素分析C30H43N3O6·2.19 H2O计算值C，62.00;H，8.22;N，7.23;
实测值 C，62.25;H，7.63;N，6.98.
实施例141[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺](化合物141e)的制备(a)化合物141a
用类似于合成化合物32的方法，将化合物129转化为化合物141a(黄色固体)。
(b)化合物141b
用类似于合成化合物51的方法(用CH2Cl2作溶剂)，将化合物141a转化为化合物141b(白色固体)。TLCRf＝0.21，100% EtOAc。
(c)化合物141c
用类似于合成化合物130的方法，将化合物141b转化为化合物141c(白色泡沫状物)。TLCRf＝0.42，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90∶10∶1.
(d)化合物141d
用类似于合成化合物131的方法，将化合物141c转化为化合物141d(白色泡沫状物)。
(e)化合物141e
用类似于合成化合物42的方法，将化合物141d转化为化合物141e(白色泡沫状物)。
TLCRf＝0.38，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶0.1(UV测定)。D＝-27.9°(c 0.72，MeOH)元素分析(%)C39H54N4O7计算值 实测值C 67.80 67.51H 7.88 7.94N 8.11 8.14实施例142[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-甲氧基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物142d)的制备(a)化合物142a
将300mg(1.14mmol)化合物1b(i)、186mg(2.85mmol)NaN3和111mg(2.05mmole)NH4Cl的6ml MeOH溶液回流搅拌过夜。将除去溶剂所得的白色固体残余物溶于EtOAc中，用H2O和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到300mg(0.98mmole，86%)化合物142a，为白色固体。TLCRf＝0.21，25% EtOAc-己烷。
(b)化合物142b
在室温下，向48mg(1.2mmol)60% NaH(用己烷洗过)的1ml无水THF悬浮液中加入295mg(0.96mmol)化合物142a的4ml THF溶液。将反应物搅拌2小时，此时加入89μl(1.44mole)碘甲烷。继续搅拌1小时，然后用EtOAc稀释反应物，用H2O、10% Na2S2O3和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后除去溶剂，得到白色固体残余物，将其通过快速色谱经130cc硅胶柱纯化(用20% EtOAc/己烷洗脱)，得到206mg(0.64mmole，67%)化合物142b，为白色固体，TLCRf＝0.55，25% EtOAc-己烷
(c)化合物142c
将含有45mg 10% Pd/C的150mg(0.47mmol)化合物142b的3ml MeOH溶液在室温氢化1.5小时(气球)。反应物用另外的MeOH稀释，加入0.5ml NH4OH，继续搅拌15分钟。通过硅藻土(用MeOH洗涤)过滤除去催化剂，将滤液浓缩。残余物溶于CH2Cl2，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到122mg(0.41mmol，88%)化合物142c，为白色固体。TLC∶Rf＝0.28，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，(90∶10∶1).
(d)化合物142d
用类似于合成化合物4b的方法，使化合物142c与1b(i)反应，得到了标题化合物142d(白色泡沫状物)。TLCRf＝0.37，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶0.1[α]D＝-3.9°(c 0.67，MeOH)元素分析(%)C31H47N3O6·0.78 H2O计算值 实测值C 65.11 64.75H 8.56 8.22N 7.35 7.71
实施例143[1S-[1R＊，2S＊]-[[[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]亚氨基]双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯2，3-二氢-1H-茚-1-基酯(化合143)的制备
室温下，向53mg(0.0924mmol)化合物48的200μl CH3CN溶液中加入29mg化合物67a和26μl Et3N。22小时后，向反应混合物中再加入3mg化合物67a和5μl Et3N。48小时后，将混合物用50ml CH2Cl2稀释，用10%柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(用10-50% EtOAc-己烷洗脱)，得到57mg(84%)化合物143。
实施例144[1S-[1R＊，2S＊]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]-双[氨基甲酸]1，1-二甲基乙基酯2，3-二氢-1H-茚-1-基酯(化合144)的制备
用类似于合成化合物21的方法，将化合物143转化为标题化合物144(在＊处的RS 11混合物)。
mp 157-166℃;[α]20D＝-11°(c＝0.35，CH3OH)质谱 604(M+H)+元素分析(%)C35H45N3O6·0.71 H2O计算值 实测值C 68.18 68.40H 7.59 7.55N 6.81 6.59实施例145[1S-[1R＊，2S＊]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基)]-双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基酯(化合145)的制备
用类似于合成化合物144的方法，不同的是使用R-(-)-茚醇的对硝基苯基碳酸酯，将化合物48转化为标题化合物145。
mp 187-190℃;[α]20D＝-4.9°(c＝0.35，DMSO)质谱 604(M+H)+元素分析(%)C35H45N3O6+0.51 H2O计算值 实测值C 68.58 68.24H 7.57 7.29N 6.86 7.20
实施例146[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基)]-双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基酯(化合146)的制备
用类似于合成化合物144的两步法，不同的是使用(S)-(+)-茚醇的对硝基苯基碳酸酯，将化合物48转化为标题化合物146。
mp 175-178℃;[α]20D＝-26°(c＝0.12，CH3OH)质谱 604(M+H)+元素分析(%)C35H45N3O6·0.25 H2O计算值 实测值C 69.12 68.96H 7.54 7.62N 6.91 7.07实施例147[1S-[1R＊，2S＊]-[[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯-2，3-二氢-2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1H-茚-1-基酯(茚环上1R，2R-和1S，2S-非对映体的11混合物)(化合147d)的制备(a)化合物147a
向200mg OSO4的100ml无水CH2Cl2溶液中加入14.6g(125mmol)N-甲基吗啉氧化物和15.2g(125mmol)苯基硼酸。向所得溶液中经10分钟加入11.6g茚的200ml CH2Cl2溶液。将得到的橙色溶液在室温下搅拌45分钟，并用10%硫代硫酸钠使反应物骤冷(室温，1小时)。混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到27g苯基硼酸酯中间体。将该固体溶于250ml THF中并加入300ml 2N NaOH。混合物冷却到0℃，滴加200ml 30% H2O2对其进行处理。将混合物在室温搅拌2小时，在50℃搅拌1小时。冷却到室温后，水层用NaCl饱和，用500ml EtOAc稀释，分离有机层并真空浓缩。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到13.3g残余物。对其进行硅胶快速色谱纯化，用10-100% EtOAc-己烷洗脱，得到6.64g(44%)化合物147a。
(b)化合物147b(i)
和化合物147b(ii)
向二醇化合物147a的70ml DMF溶液中加入6.4g(42mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和3.6g(53mmol)咪唑。将含有化合物147b(i)和147b(ii)的混合物在室温搅拌24小时，真空除去溶剂。残余物溶于Et2O中，用饱和NaHCO3洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到9.27g无色油状物。通过硅胶快速色谱纯化，用0-10% Et2O-己烷洗脱，得到1.38g(26%)化合物147b(i)，为无色油状物。
(c)化合物147c
用类似于合成化合的67a的方法[用吡啶作碱和共溶剂(3∶1 CH2Cl2/吡啶)]，将化合物147b(i)转化为化合物147c。
(d)化合物147d
在室温下，向211mg(0.476mmol)化合物54的2ml DMF溶液中加入0.26ml i-Pr2NEt，然后加入225mg(0.523mmol)化合物147c的2ml CH2Cl2溶液。将混合物在室温下搅拌72小时，然后用EtOAc稀释，用0.1N NaOH和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到381mg粗产物。通过硅胶快速色谱纯化，用95∶5∶0.25 CHCl3/CH3OH/NH4OH洗脱，得到144mg(41%)标题化合物147d。
实施例148[1S-[1R＊，2S＊]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基)]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯-2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基酯(化合148)的制备
＊1∶1非对映体(R，S∶S，R)混合物在0℃向143mg(0.195mmol)化合物147d的1.0ml无水THF溶液中加入5ml冷(0℃)HF-吡啶溶液(通过向冰冷的2ml吡啶的7ml无水THF溶液中加入1ml HF-吡啶而制备的)。将所得溶液在0℃搅拌2小时，在室温搅拌2小时。混合物用CHCl3稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到123mg(～100%)标题化合物。将该化合物用Et2O研制，并经二噁烷冷冻干燥。
mp 135-140℃(软化75℃);[α]20D＝-3°(c 0.20，CH3OH)质谱 620(M+H)+元素分析 (%)C35H45N3O7·0.054 H2O计算值 实测值C 66.78 66.86H 7.38 7.28N 6.67 6.59实施例149[1S-[1R＊，2S＊]-[[[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]亚氨基]双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基酯(化合149e)的制备(a)化合物149a
用类似于合成化合物85a的方法，由4-氨基丁酸制备了化合物149a。
(b)化合物149b
在-20℃下，将亚硫酰氯(2.91ml;40mmol)滴加到化合物149a(4.74g;20mmol)的65ml MeOH溶液中。将反应混合物温热至室温后，搅拌18小时，然后用Et2O稀释，得到的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，将有机层浓缩得到4.475g(89%)粗化合物149b，为无色油状物。将此产物3.5g通过5×15cm硅胶柱用己烷EtOAc 85∶15及己烷∶EtOAc 75∶25作流动相进行色谱纯化，得到3.28g(产率84%)化合物149b，为无色液体。
(c)化合物149c
在-78℃，将化合物149b(500mg;2mmol)的4ml THF溶液加到MeLi(5.7ml，1.4M Et2O溶液;8mmol)的6ml THF溶液中。在-78℃搅拌5小时后，反应混合物用饱和NH4Cl骤冷，得到的混合物用Et2O萃取。有机层用H2O和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，将有机层浓缩，所得液体通过2.5×25cm硅胶柱用6∶4己烷EtOAc作流动相进行纯化，得到294mg(59%)化合物149c，为无色液体。
(d)化合物149d
将氯甲酸4-硝基苯基酯(350mg;1.70mmol)的1ml CH2Cl2溶液滴加到化合物149c(280mg;1.11mmol)的2.5ml CH2Cl2和0.5ml吡啶的溶液中。在0℃搅拌2小时后，再加入0.25ml吡啶和氯甲酸4-硝基苯基酯(225mg;1.10mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌2小时，之后加入75ml Et2O。有机层用H2O、0.1N NaOH、H2O、5%硫酸铜溶液、H2O及盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到的固体残余物通过2.5×20cm硅胶柱用75∶25己烷EtOAc洗脱进行纯化，得到370mg(80%)化合物149d，为浅黄色油状物。
(e)化合物149e
将化合物48(447mg;0.76mmol)、化合物149d(357mg;0.84mmol)和i-Pr2NEt(0.29ml，1.70mmol)在1.5ml CH3CN中的混合物在室温搅拌72小时。再加入i-Pr2NEt(0.15ml;0.86mmol)，并将反应混合物加热到45℃ 18小时。真空除去挥发物，使残余物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用H2O、0.1N NaOH、H2O、饱和KHSO4、H2O及盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到的残余物通过2.5×15cm硅胶柱用4% MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到540mg(82%)化合物149e，为白色泡沫状固体。
1H NMR(DMSO-d6;70℃)δ0.01(s，9H)0.93(t，J＝8，8.5Hz，2H)，1.19(s，6H)，1.23(s，9H)，1.32(m，2H)，1.53(m，2H)，2.56(m，2H)，3.15(m，2H)，3.57(m，4H)，3.68(m，2H)，4.07(m，2H)，4.79(m，2H)，5.00(s，2H)，6.27(brs，2H)，6.90(brs，1H)，7.11(m，2H)，7.18(m，8H)，7.31(m，5H).
实施例150[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基)]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基酯(化合物150)的制备
用类似于实施例21的方法，将化合物149e转化为标题化合物150(白色固体)。
mp 153-155℃;[α]365＝-18.0°(c 0.10，MeOH).
质谱 FAB+离子(M+H)＝721.
元素分析计算值(C40H56N4O8)C，66.64;H，7.83;N，7.77;
实测值 C，66.36;H，7.81;N，7.75.
实施例151[1S-(1R＊，2S＊)]-[[[[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基]亚氨基]双[[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯4-氨基-1，1-二甲基丁基酯(化合物151)的制备
用类似于合成化合物7的条件，将化合物149e转化为标题化合物151(无色油状物)。
1H NMR(DMSO-d6;70℃)δ0.01(s，9H)，0.93(t，J＝9，8Hz，2H)，1.20(s，6H)，1.22(m;被大单峰掩盖，2H)，1.23(s，9H)，2.43(m，2H)，2.55(m，2H)，2.93(dd，J＝3.5，14Hz，2H)，3.05(m，4H)，3.53(m，4H)，3.65(m，2H)，4.02(m，2H)，6.23(brs，2H)，7.12(m，10H).
实施例152[1S-(1R＊，2S＊)]-[[[[[2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]亚氨基]-双[[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基-4-[(苯基甲基)氨基]丁基酯(化合物152)的制备
在室温下，将NaHB(OAc)3(57mg;0.26mmol)加到化合物151(125mg;0.178mmol)和苯甲醛(18μl，0.178mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中。搅拌3小时后真空除去溶剂，使残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到的粗残余物通过2.5×8cm硅胶柱，用94.5∶5.0∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH作洗脱剂进行纯化，得到125mg(86%)标题化合物152，为白色泡沫状物。
1H NMR(DMSO-d6;70℃)δ0.01(s，9H)，0.93(t，J＝9，8Hz，2H)，1.21(s，6H)，1.23(s，9H)，1.33(m，2H)，1.58(m，2H)，2.48(m，2H)，2.57(m，2H)，2.94(dd，J＝3，14Hz，2H)，3.15(m，2H)，3.54(m，4H)，3.68(m，2H)，3.72(s，2H)，4.05(m，2H)，4.80(m，2H)，6.26(brs，2H)，7.17(m，10H)，7.30(m，5H).
实施例153[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基-4-[(苯基甲基)氨基]丁基酯(化合物153)的制备
用类似于合成化合物21的方法，将化合物152转化为标题化合物153(白色固体)。
mp 128-132℃;[α]D＝-4.8°(c 0.42，MeOH).
质谱 FAB+离子 (M+H)＝677.
元素分析计算值(C39H56N4O6·0.52H2O)C，68.27;H，8.38;N，8.16;
实测值 C，68.14;H，8.25;N，8.29.
实施例154[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基-2-苯基乙基酯(化合物154)的制备
用类似于转化合物149c为化合物150的三步法(在对硝基苯基碳酸酯与化合物48的偶合中使用Et3N和DMF)，将α，α-二甲基苯乙醇转化为标题化合物154(白色固体)。
m.p. 161-164℃实施例155[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯-1，1-二甲基-5-苯基-2-戊炔基酯(化合物155b)的制备(a)化合物155a
在-78℃，向4-苯基-1-丁炔(1.00g，7.68mmol)的THF(4.40ml)溶液中滴加n-BuLi/己烷溶液(3.24ml 2.49M溶液)，所得溶液在-78℃搅拌1小时。在-78℃滴加丙酮(0.59ml，8.07mmol)的THF(1.0ml)溶液，所得溶液在-78℃搅拌3小时，此时加入NH4Cl水溶液(9ml 1M溶液)。水层用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液干燥(无水Na2SO4)，真空浓缩得到黄色油状物。该粗产物通过硅胶(100ml)色谱纯化，用10∶1己烷EtOAc洗脱，得到化合物155a(1.36g，94%)，为清亮无色油状物。
(b)化合物155b
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中用DMF)，将化合物155a转化为标题化合物155b(白色固体)。
m.p. 140°-142℃;αD＝+2.0°(c＝0.2，MeOH)元素分析 (%)C39H51N3O6·0.87H2O计算值 实测值C 69.55 69.40H 7.89 7.73N 6.24 6.39实施例156[1S-(1R＊，2S＊)]-2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1-甲基-1-苯基乙基酯(化合物156)的制备
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(Et3N和DMF被用于碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合反应中)，将二甲基苯甲醇转化为标题化合物156(白色固体)。
m.p. 89-92℃。
实施例157[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基-2-(苯基甲氧基)乙基酯(化合物157b)的制备(a)化合物157a
用类似于合成化合物149c的方法，由苄氧乙酰氯制备化合物157a。
(b)化合物157b
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(DMF被用于碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合反应中)，将化合物157a转化为标题化合物157b(白色固体)。
m.p. 129-135℃;[α]20D＝-3.5°(c 0.5，CH3OH)元素分析 (%)(C37H51N3O7·1.37H2O)计算值 实测值C 65.89 65.52H 8.03 7.64N 6.23 6.60实施例158[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基-3-(苯基甲氧基)丙基酯(化合物158b)的制备(a)化合物158a
在-20℃，向3M MeMgCl的THF溶液(5ml，15mmol)中加入5ml THF和4-苄氧基-2-丁酮(1.735ml，10mmol)的5ml THF溶液。加完后，将反应混合物加热至室温并用10ml水骤冷。混合物用CH2Cl2萃取，分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩，得到化合物158a(1.8g，92%)，为无色油状物。
(b)化合物158b
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(Et3N和DMF被用于碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合反应中)，将化合物158a转化为标题化合物158b(白色固体)。
m.p. 122-125℃;[α]20D＝-4.8°(c＝0.5，CH3OH)元素分析 (%)C38H53N3O7·1.30H2O计算值 实测值C 66.41 66.58H 8.15 7.89N 6.11 5.94实施例159[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯1-甲基环戊基酯(化合物159)的制备
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(DMF被用于碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合反应中)，将1-甲基-1-环戊醇转化为标题化合物159。
m.p. 160-162℃;[α]D＝-4.3°(c 0.21)元素分析(%)C32H47N3O6·1.54H2O计算值 实测值C 64.34 64.15H 8.45 8.03N 7.03 7.22实施例160[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双[氨基甲酸]1，1-二甲基乙基酯1-甲基环丁基酯(化合物160)的制备
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(Et3N和DMF被用于碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合反应中)，将1-甲基-1-环丁醇转化为标题化合物160(白色固体)。
m.p. 179-182℃元素分析 (%)C31H45N3O6·0.47H2O计算值 实测值C 66.00 65.89H 8.21 8.00N 7.45 7.56
实施例161[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，1-二甲基乙基酯(化合物161g)的制备(a)化合物161a
将化合物44a(1.0g，3.36mmol)和用Pb(0.1g，Aldrich)重毒的5% Pd/CaCO3在40ml MeOH中的混合物在1 atm氢气压下搅拌2小时。通过硅藻土填塞物滤出催化剂并将滤液浓缩。粗产物通过硅胶柱(2.5×35cm)色谱纯化，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH水溶液(98.0-1.8-0.2至95.0-4.5-0.5)梯度洗脱，得到170mg(产率31%)化合物161a，为澄清油状物。
(b)化合物161b
向26.25ml 0.1M HClO4中缓慢加入9.45g(0.131mol)1，1-二甲基环氧乙烷，将反应混合物在室温搅拌30分钟。从反应混合物中先蒸馏出水，然后在80℃(10mmHg)蒸馏出产物。收集纯馏出液，得到化合物161b，为无色油状物(6.4g，54%)。
(c)化合物161c
向冷却的(0℃)化合物161b(2.0g，22.22mmol)的10ml CH2Cl2溶液中加入Et3N(6.2ml，44.44mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.684g，24.44mmol)，将反应混合物加热到室温，搅拌2小时后加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.056g，0.44mmol)。将反应混合物搅拌过夜后，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3，然后用盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱纯化，用己烷至50% EtOAc-己烷分步梯度洗脱，得到化合物161c(4.2g，92%)，为无色油状物。
(d)化合物161d
向冷却到0℃的化合物161c(1.0g，4.9mmol)的10ml无水CH2Cl2溶液中加入5.0ml吡啶，然后缓慢加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.185g，5.88mmol)的6ml CH2Cl2溶液中。将所得悬浮液在5℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到的粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用己烷至10% EtOAc-己烷分步梯度洗脱，得到化合物161d(1.05g，58%)，为粘稠油状物。
(e)化合物161e
将化合物161a(70mg，0.429mmol)，化合物161d(174mg，0.472mmol)和i-Pr2NEt(90ml，66.5mg，0.515mmol)的0.5ml DMF溶液在室温搅拌72小时。将该粗混合物与另一粗混合物合并，后者为以正好两倍于上述反应规模进行的类似反应的粗混合物。将合并的粗混合物浓缩，通过硅胶柱(2.5×30cm)色谱以10% EtOAc-己烷洗脱进行纯化，得到423mg(产率83%)化合物161e，为澄清油状物。
(f)化合物161f
将NH3气流鼓泡通入5℃的化合物161e(420mg，1.07mmol)的5ml EtOH和5ml 30% NH4OH水溶液的溶液中30分钟。所得溶液在5℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌18小时。使氩气鼓泡通过该混合物几分钟并除去溶剂。粗产物通过硅胶柱(2.5×15cm)色谱纯化，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH水溶液(98.0-1.8-0.2至92.0-7.2-0.8)梯度洗脱，得到373mg(产率85%)化合物161f，为白色固体。
(g)化合物161g
将化合物161f(223mg，0.543mmol)和化合物1b(i)(129mg，0.489mmol)的1ml DMF溶液在115℃搅拌3.5小时。将混合物冷却到室温，浓缩除去大部分DMF，粗产物通过硅胶柱(2.5×25cm)色谱纯化，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH水溶液(98.0-1.8-0.2至92.0-7.2-0.8)梯度洗脱，得到176mg(产率53%)化合物161g，为白色固体。
实施例162[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(化合物162)的制备
向化合物161g(170mg，0.252mmol)的1ml THF溶液中加入3ml HOAc，随后加入1ml H2O。所得混合物在室温搅拌32小时。除去溶剂，粗产物通过硅胶柱(2.5×25cm)色谱纯化，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH水溶液(98.0-1.8-0.2至92.0-7.2-0.8)梯度洗脱，得到107mg(产率76%)标题化合物162，为白色固体(此外，用类似于合成化合物2的方法，可将化合物157b转化为化合物162)。
m.p. 153-155℃;[α]D＝-6.5°(c 0.54)元素分析 (%)C30H45N3O7计算值 实测值C 64.38 64.07H 8.10 8.16N 7.51 7.91
实施例163[R-(R＊，S＊)]-[[[(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，1-二甲基乙基酯(化合物163)的制备
用类似于合成化合物143的方法，使化合物161d与48反应(用i-Pr2NEt作碱)，得到了标题化合物163(白色固体)。
1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.08(m，10H)4.13(m，2H)3.81-3.60(m，6H)，3.5-3.36(m，2H)，3.30(m，2H)3.03(m，2H)2.59(m，2H)1.30-1.08(15H)0.98(m，2H).
质谱 (FAB)-(M+H)+＝704实施例164[R-(R＊，S＊)]-[[[(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(化合物164)的制备
用类似于制备化合物162的方法，将化合物163转化为标题化合物164(白色泡沫)。用类似于制备化合物21的方法，将化合物164转化为化合物162，产率20%。m.p. 150-153℃。
实施例165[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸双(2-羟基-1，1-二甲基乙基)酯(化合物165c)的制备(a)化合物165a
用类似于合成化合物161e的方法，使化合物32与161d(2当量)反应，得到了化合物165a。
(b)化合物165b
用类似于合成化合物2的方法，将化合物165a转化为化合物165b(白色固体)。
(c)化合物165c
用类似于合成化合物162的方法，将化合物165b转化为化合物165c。
mp 140-142℃;[α]D＝-2.3°(c＝0.2，CH3OH).
质谱(FAB)(M+H)+＝576;
元素分析 C30H45N3O8·1.42H2O计算值 C，59.93;H，8.02;N，6.99;
实测值 C，60.14;H，7.68;N，6.78.
实施例166[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[氨基甲酸]1，1-二甲基乙基酯4-甲基四氢吡喃-4-基酯(化合物166b)的制备(a)化合物166a
用类似于合成化合物149c的方法，将四氢-4H-吡喃-4-酮转化为化合物166a。
(b)化合物166b
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，将化合物166a转化为标题化合物166b(白色固体)。
m.p. 144-146℃元素分析 (%)C32H47N3O7·0.54H2O计算值 实测值C 64.55 64.64H 8.14 8.02N 7.06 6.97实施例167[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基-5-苯基-3-戊炔基酯(化合物167b)的制备(a)化合物167a
在-78℃，向3-苯基-1-丙炔(4.00g;34.4mmol)的THF(16ml)溶液中加入n-BuLi(14.10ml，2.52M己烷溶液)，30分钟后加入BF3·Et2O(4.24ml;34.5mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌1小时，此时加入1，1-二甲基环氧乙烷(2.55g;35.4mmol)的THF(5ml)溶液。2小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物加热至室温。使混合物在H2O与Et2O之间分配，合并的有机萃取液用H2O及盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，真空浓缩，得到橙黄色油状物。将该物质通过硅胶(200ml)色谱纯化，用10∶1己烷EtOAc作洗脱剂，得到化合物167a(4.32g;67%)，为浅黄色油状物。
(b)化合物167b
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，将化合物167a转化为标题化合物167b(白色固体)。
m.p. 120-124℃;[α]D＝-3.2°(c 0.25，MeOH)质谱(CI)658(M+H)实施例168[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯(化合物168b)的制备(a)化合物168a
用类似于合成化合物149c的方法，将甲基甲氧基乙酸酯转化为化合物168a。
(b)化合物168b
用类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，将化合物168a转化为标题化合物168b(白色固体)。
m.p. 151-155℃;[α]D＝-5.8°(c 0.32，MeOH)质谱(CI)574(M+H)实施例169[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯3-羟基-1，1-二甲基丙酯(化合物169)的制备
用类似于合成化合物2的方法，由化合物158b得到化合物169，为白色固体。
m.p. 133℃;[α]20D＝-5.0°(c 0.2，CH3OH)元素分析(%)C31H47N3O7·0.95H2O计算值 实测值C 63.02 62.98H 8.34 8.18N 7.11 7.15实施例170[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]羰基]-L-缬氨酰胺(化合物170)的制备(a)化合物170a
将2-羟甲基苯并咪唑(500mg，3.38mmol)、无水K2CO3(467mg，3.38mmol)和MeI(210μl，3.38mmol)在5ml DMF中的混合物在50℃加热6小时。反应物用H2O稀释并用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物在30ml硅胶柱上用MeOHEtOAc(1∶9)洗脱进行纯化，得到146mg(27%)化合物170a。
(b)化合物170b
用类似于合成化合物67c的三步法，将化合物170a转化为标题化合物170b(在碳酸对硝基苯酯的制备中使用吡啶;在碳酸对硝基苯酯与L-缬氨酸的偶合中不用t-BuOH;在所得酸与化合物54的反应中不用CH2Cl2)。
m.p. 148-152℃;[α]D＝-18.6°(c＝0.22，MeOH)高分辨质谱(FAB)C40H55N6O7＝731.4142+;△＝1.4ppm.
实施例171S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-[[(2-苯并噁唑基)甲氧基]羰基]-N-[3-[[3-[[1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物171b)的制备(a)化合物171a
向2.50g(22.9mmol)邻氨基苯酚和1.74g(22.9mmol)乙醇酸在50ml甲苯中的混合物中加入150mg对甲苯磺酸。将混合物加热回流18小时共沸除去水。所得溶液冷却到室温，用EtOAc稀释并用1N NaOH洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，通过硅胶填塞物过滤，真空浓缩，得到1.57g(47%)橙色固体，将其用EtOAc-己烷重结晶，得到647mg化合物171a(黄色固体)。
(b)化合物171b
用类似于合成化合物67c的三步法(在碳酸对硝基苯酯的制备中使用吡啶，在碳酸对硝基苯酯与L-缬氨酸的偶合中不用t-BuOH;在所得酸与化合物54的反应中不用CH2Cl2)，将化合物171a转化为标题化合物171b。
m.p. 186-188℃元素分析计算值(C39H51N5O8·0.82H2O)C，63.93;H，7.24;N，9.56实测值 C，64.02 H，7.13 N，9.47质谱(FAB)718(M+H)实施例172[4S-4α，5α(4R＊，5S＊)]-5-[[[[3-[(1，1-二甲基乙氧基]羰基]-4-[(4-羟基苯基)甲基]-2，2-二甲基-5-噁唑烷基]甲基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]甲基]-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物172)的制备
将化合物20(211mg，0.30mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(250mg，2.4mmol)和P-TsOH(1.5mg)在无水苯(1.6ml)中的混合物回流3.0小时，共沸除去H2O，然后在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，然后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空浓缩后，随后通过硅胶柱(190×20mm)快速色谱(己烷/EtOAc 10∶1至6∶1)纯化，得到230mg(98%)化合物172，为白色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.65-7.40(m，11H)，4.04-4.38(m，6H)，3.20-3.64(m，4H)，2.81-3.06(m，4H)，1.25-1.94(m，30H)，0.95(m，2H)，0.00(s，9H).
实施例173[4S-4α，5α(4R＊，5S＊)]-5-[[[[3-[(1，1-二甲基乙氧基]羰基]-2，2-二甲基-4-[[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]甲基]-5-噁唑烷基]甲基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]甲基]-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物173)的制备
将化合物172(200mg，0.255mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉(191mg，1.28mmol)和K2CO3(88mg，0.638mmol)在无水DMF(1.0ml)中的混合物在100℃加热14小时。混合物用EtOAc稀释，然后用水、饱和NaHCO3及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空浓缩，之后通过硅胶柱(200×20mm)快速色谱(100% CHCl3至99∶1∶0.1 CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化，得到163mg(71%)化合物173，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.10-7.40(m，7H)，6.84(m，2H)，4.02-4.39(m，8H)，3.76(t，J＝4.70，4H)，3.20-3.60(m，4H)，2.73-3.03(m，6H)，2.60(m，4H)，1.24-1.83(m，30H)，0.95(m，2H)，0.00(s，9H).
实施例174[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物174)的制备
向化合物173(160mg，0.178mmol)中加入预冷的(10℃)96%甲酸(8.0ml)。混合物在5℃搅拌15分钟，然后将其冷冻(干冰-丙酮)并冷冻干燥过夜。残余物溶于CHCl3，用饱和NaHCO3洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空浓缩，之后通过硅胶柱快速色谱(100% CHCl3至98∶2∶0.2 CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化，得到112mg(77%)化合物174，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)7.10-7.30(m，7H)，6.78(m，2H)，4.45-4.85(m，3H)，4.13(t，J＝8.76，2H)，4.00(t，J＝5.77，2H)，3.55-3.90(m，4H)，3.63(t，J＝4.70，4H)，3.10-3.55(m，4H)，2.60-2.95(m，4H)，2.70(t，J＝5.77，2H)，2.48(m，4H)，1.31和1.30(都是s，18H)，0.96(m，2H)，0.00(s，9H).
实施例175[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物175e)的制备(a)化合物175a
向在-20℃至-25℃冷却着的N-Boc-邻苄基-L-酪氨酸(25g，67.3mmol)的无水THF(90ml)溶液中加入氯甲酸异丁酯(8.7ml，67.3mmol)，然后加入4-甲基吗啉(6.8ml，67.3mmol)，混合物搅拌20分钟。滤出沉淀并用无水THF洗涤。将滤液冷却到-5℃，在0℃倾入重氮甲烷乙醚溶液中(按实施例1a(i)所述方法由1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(29.7g，202mmol)制备)。所得黄色溶液在0℃保持2小时，然后在室温保持过夜。使氮气鼓泡通过该溶液30分钟，溶液用Et2O(500ml)稀释，用H2O、饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩得到黄色残余物，将其用己烷(500ml)研制，得到24.5g(92%)相应的α-重氮酮，为灰白色固体。向冷却在-5℃的α-重氮酮(20.3g，51.4mmol)的500ml 1，4-二噁烷-DME(2∶1)溶液中滴加485 HBr水溶液(5.8ml，51.4mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3直到pH＝7.0，减压除去溶剂。混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩后经EtOAc-己烷重结晶，得到20.9g(91%)化合物175a，为灰白色固体。
(b)化合物175b
向在-5℃冷却着的化合物175a(23.3g，50.0mmol)的250ml MeOH-THF(1∶1)溶液中分批加入NaBH4(2.0g，50.0mmol)。1小时后，在0℃加入10% KHSO4(75ml)，使混合物温热到室温。用热EtOAc萃取混合物，合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空浓缩后用EtOAc-(350ml)重结晶，得到14.5g(62%)顺式溴代醇，为白色固体。HPLC分析表明非对映体比例为95∶5。在室温下，向如上制备的顺式溴代醇(115.2g，0.256mole)的1.5l THF和1.5l 100% EtOH溶液中加入KOH(17.2g，87.6%颗粒，0.269mole)的300ml 100% EtOH溶液。15分钟后，加入1l饱和NH4Cl水溶液，然后将混合物用6l H2O稀释，产出沉淀。将固体过滤，用H2O洗涤，并萃取得到1l EtOAc中。有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到的固体用1l己烷研制，得到79.3g(84%)化合物175b，为白色固体。
(c)化合物175c
将化合物175b(5.0g，13.5mmol)和Pd(OH)2(500mg)在100ml EtOH和25ml EtOAc中的混合物在氢气氛下搅拌4.5小时。过滤除去催化剂，滤饼用EtOH、MeOH和EtOAc洗涤。将合并的洗涤液真空浓缩，得到化合物175c，为白色固体。
(d)化合物175d
将DEAD(169μl，1.07mmol)加到化合物175c(150mg，0.54mmol)、4-(2-羟乙基)吗啉(141mg，1.07mmol)和PPh3(282mg，1.07mmol)在1.5ml无水THF中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后通过快速色谱(CHCl3-i-Pr2NEt-NH4OH99∶1∶0.1至98∶2∶0.2)纯化，得到190mg(90%)化合物175d，为白色泡沫状物。
(e)化合物175e
将化合物175d 9126mg，0.32mmol)和化合物16b(90mg，0.32mmol)在0.64ml无水DMF中的混合物物在100℃加热4.0小时。真空浓缩后通过快速色谱(CHCl3-MeOH-NH4OH99∶1∶0.1至96∶4∶0.4)纯化，用氯仿/己烷研制后得到90mg(44%)化合物175e。
m.p.140.0-141.0℃;[α]D＝-3.25°(c＝0.246，MeOH)。
MS(FAB)673+(M+H)+元素分析计算值(C36H56N4O8·0.42H2O)C，63.55;H，8.42;N，8.24.实测值C，63.73;H，8.43;N，8.06.
此外，化合物175e也可按下述方法制备。用类似于合成化合物21的方法，将化合物174转化为标题化合物175e。通过快速硅胶柱色谱(100% CHCl3至100∶4.5∶0.5 CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化，得到化合物175e为白色固体，将其用1，4-二噁烷冷冻干燥得到白色冻干物。
实施例176[4S-4α，5α(4R＊，5S＊)]-5-[[[[3-[(1，1-二甲基乙氧基]羰基]-2，2-二甲基-4-苯基甲基-5-噁唑烷基]甲基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]甲基]-2，2-二甲基-4-[[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]]-3-噁唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物176)的制备
向化合物172(184mg，0.235mmol)、2-(2-羟乙基)吡啶(40μl，0.352mmol)和PPh3(93mg，0.352mmol)在无水THF(0.5ml)中的混合物中加入DEAD(55μl，0.352mmol)。所得黄色溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩后，通过快速硅胶色谱(己烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到143mg(69%)化合物176，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.49(d，J＝5.13，1H)，7.79(m，1H)，7.44(d，J＝7.69，1H)，7.13-7.38(m，8H)，6.87(d，J＝7.69，1H)，4.34(t，J＝6.41，2H)，4.03-4.35(m，6H)，3.30-3.55(m，4H)，3.26(t，J＝6.41，2H)，2.75-3.00(m，4H)，1.30-1.79(m，30H)，0.93(m，2H)，0.00(s，9H).
实施例177[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-1-[[4-2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物177)的制备
a)除去双丙酮化合物向化合物176(143mg，0.161mmol)中加入预冷的(10℃)96%甲酸(4.0ml)。混合物在5℃搅拌15分钟，然后冷冻(干冰-丙酮)并冷冻干燥过夜，得到油状残余物。
b)将上述残余物溶于MeOH(2.3ml)中。向此溶液中加入Et3N(40μl，0.242mmol)和碳酸二叔丁酯(20μl，0.08mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩后，通过快速硅胶柱色谱(100% CHCl3至97∶3∶0.3 CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化，得到106mg(81%)化合物177，为白色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.42(m，1H)，7.72(m，1H)，7.36(m，1H)，7.03-7.25(m，8H)，6.75(d，J＝7.69，2H)，4.24(t，J＝6.41，2H)，4.12(t，J＝8.55，2H)，3.50-3.80(m，6H)，3.17(t，J＝6.41，2H)，2.88-3.30(m，4H)，2.35-2.64(m，2H)，1.25(s，18H)，0.99(t，J＝8.55，2H)，0.00(s，9H).
实施例178[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-4-(4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-苯基甲基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物178)的制备
将化合物177(0.106g，0.131mmol)和固体n-Bu4NF·nH2O(0.103g，0.393mmol)在0.56ml THF中的混合物在0℃搅拌4小时。冷却到室温后，加入1g硅藻土，真空除去溶剂。通过快速硅胶柱色谱(CHCl3-MeOH-NH4OH98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)纯化，然后用Et2O-己烷研制，得到0.04g化合物178，为浅黄色固体。
m.p.125.0-126.5℃;[α]D＝-4.84°(c 0.248，MeOH).
MS(FAB)665+(M+H)+.
元素分析计算值 C37H52N4O7·0.53H2OC，65.89;H，7.93;N，8.13.
实测值 C，66.07;H，7.85;N，8.13.
实施例179[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[[4-苯基甲氧基)苯基]甲基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物179c)的制备(a)化合物179a
用类似于合成化合物19的方法(不同的是仅使该反应进行到部分完成)，将化合物18转化为化合物179a，产率27%。
(b)化合物179b
用类似于合成化合物131的方法(只是用MeOH代替DMF，该反应在室温下进行过夜)，将化合物179a转化为化合物179b。
(c)化合物179c
用类似于合成化合物21的方法，由化合物179b得到化合物179c，为白色固体。
m.p. 159-161℃;[α]D＝-8.97°(c 0.245，DMSO)M.S.(FAB)650+(M+H)+实施例180[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双氨基甲酸4-氨基-1，1-二甲基丁基酯1，1-二甲基乙基酯富马酸盐(2∶3)(化合物180)的制备
用类似于合成化合物84的方法，由化合物150得到化合物180，为白色粉末。
mp 123-130℃;[α]365＝-12.7(c 0.15，MeOH).
质谱 FAB+离子(M+H)＝587.
元素分析计算值(C32H50N4O6·1.5 C4H4O4·2.96H2O)C，56.06;H，7.66;N，6.88;
实测值 C，56.21;H，7.42;N，6.73.
实施例181[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2，2-二甲基丙基]磺酰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物181b)的制备
(a)化合物181a
在-20℃氩气氛下，向搅拌的化合物48(300mg，0.51mmol)的2ml无水CH3CN溶液中加入2，2-二甲基丙基-1-磺酰氯(Synthesis.489(1974))(96mg，0.56mmol)，然后加入i-Pr2NEt(79mg，0.61mmol)。在-5℃保持约2小时后，在-20℃下再加入磺酰氯(48mg，0.28mmol)和i-Pr2NEt(40mg，0.31mmol)。将混合物再加热到约-5℃，并在此温度下搅拌4小时，此时将溶液吸附到硅藻土上，通过硅胶柱(2.5×30cm)用己烷和EtOAc梯度洗脱进行色谱纯化。得到101mg(产率27%)化合物181a，为澄清固态泡沫状物。
(b)化合物181b
用类似于合成化合物21的方法，由化合物181a得到化合物181b，为白色冻干物。
m.p. 134-137℃(收缩温度 65-134℃);[α]D＝-11.0°(c 0.77，MeOH)元素分析 (%)C30H47N3O6S·0.7H2O计算值 实测值C 61.03 61.05H 8.26 8.17N 7.12 7.10实施例182[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物182c)的制备(a)化合物182a
在0℃向二硫化二叔丁基(4.8ml，25mmol)的25ml HOAc溶液中加入3.18ml(31.25mmol)30% H2O2水溶液。反应混合物在5℃搅拌24小时，然后倾入100ml冰水中。产物用CH2Cl2萃取，合并的萃取液用饱和NaHSO4、饱和NaHCO3及H2O洗涤。有机相经干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色油状物。将Cl2气(1.93g，27.18mmol)在-78℃冷凝，并滴加到上述油状物的2.5ml无水CH2Cl2的冷却溶液(0-10℃)中。将所得黄色溶液加热到室温，浓缩得到暗黄色油状物，将其在47-48℃(9mmHg)蒸馏，得到纯的化合物182a(0.72g，20%)，为无色油状物。
(b)化合物182b
用类似于合成化合物181a的方法(只是使用Et3N/CH2Cl2)，将化合物182a转化为化合物182b。
(c)化合物182c
用类似于合成化合物21的方法，由化合物182b制备化合物182c，为白色固体。
m.p. 152-155℃(收缩温度55-70℃)。
实施例183[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2，2-二甲基乙基)磺酰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物183b)的制备(a)化合物183a
向冷却到0℃的化合物182b(0.22g，0.318mmol)的2.5ml CH2Cl2溶液中加入1.5ml饱和NaHCO3水溶液。将悬浮液剧烈搅拌，滴加75%m-CPBA(80mg，0.35mmol)的2.5ml CH2Cl2溶液。反应混合物搅拌90分钟，之后将其加热至室温，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHSO3液，然后用饱和NaHCO3液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用25% EtOAc-己烷至80% EtOAc-己烷分步梯度洗脱，得到0.193g(85%)化合物183a，为白色固体。
(b)化合物183b
用类似于合成化合物21的方法制备化合物183b，为白色固体。
m.p. 86-90℃(软化温度 75-86℃);[α]20D＝-18.7°(c＝0.2，CH3OH).
实施例184[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙基)硫基]羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物184b)的制备(a)化合物184a
用类似于合成化合物67a的方法(用吡啶)，由叔丁硫醇制备化合物184a。
(b)化合物184b
用类似于合成化合物147d的方法，使化合物184a与54反应，得到化合物184b，为白色固体。
m.p. 140-141℃(软化温度 134-140℃);[α]20D＝-20.0°(c＝0.05，CH3OH).
实施例185[2S-[2R＊，3S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基甲酸苯基乙基酯(化合物185d)的制备(a)化合物185a
用类似于合成化合物16b的方法(只是该反应在封管内在NH3饱和的MeOH中在50-60℃下进行)，将化合物26a(i)和26a(ii)的3∶2混合物转化为化合物185a。
(b)化合物185b
用类似于合成化合物122的方法(用CH2Cl2代替DMF)，使化合物185a与苄氧羰基氯反应，得到化合物185b。
(c)化合物185c。
用类似于合成化合物32的方法，将化合物185b转化为化合物185c。
(d)化合物185d
用类似于合成化合物4b的方法，使化合物185c与1b(i)反应，经硅胶(28g)色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(98.9∶1.0∶0.1)至CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.5∶5.0∶0.5)分步梯度洗脱色谱柱后，用增量1%的MeOH和增量0.1%的NH4OH并用Et2O研制以分离异构体，得到标题化合物185d，为白色固体。
mp 120-121℃;[α]D＝-5.0°(c 0.10，MeOH).
MS(M+H)+@ 578+.
元素分析计算值 C33H43N3O6·0.01H2OC，68.59;H，7.50;N，7.27;
实测值 C，68.52;H，7.65;N，7.34.
实施例186[3S-[3R＊，2(R＊，S＊)[2S＊，3R＊]-[3-[[3-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯(化合物186)的制备
用类似于合成化合物185d的方法，由1b(i)和1b(ii)的1∶1混合物制备了化合物186，为无色固体。
mp 90-95℃;[α]D＝-4.0°(c 0.10，MeOH).
MS(M+H)+@ 578+元素分析计算值 C33H43N3O6·0.96H2OC，68.40;H，7.81;N，7.25;
实测值 C，68.39;H，7.57;N，7.26.
实施例187[2S-[2R＊，3S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物187)的制备
用类似于合成化合物7的反应条件除去Cbz基，并用类似于合成化合物20的方法(用CH2Cl2/DMF作溶剂)加上Boc基团，由化合物185d的(S)-羟基非对映体得到化合物187，为白色固体。
m.p. 143℃-144℃;[α]D＝-4.0°(c＝0.09，MeOH)元素分析 (%)C33H45N3O6，0.44H2O计算值 实测值C 65.31 65.09H 8.38 8.22N 7.62 7.83
实施例188[3S-[3R＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2∶1非对映体混合物)(化合物188)的制备
用类似于合成化合物7的反应条件除去Cbz基，并用类似于合成化合物20的方法用CH2Cl2/DMF作溶剂加上Boc基，由化合物186得到化合物188，为白色固体。
m.p. 93℃-94℃;[α]D＝+4.0°(c＝0.10，MeOH)元素分析(%)C30H45N3O6，0.2mol H2O计算值 实测值C 65.84 65.74H 8.36 8.39N 7.68 7.78实施例189[2R-[2R＊，3R＊(2R＊，3S＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯(化合物189)的制备
用类似于实施例185d的方法，由化合物185a的(R)-羟基非对映体得到化合物189，为白色固体。
m.p. 112℃-113℃;[α]D＝+3.0°(c＝0.09，MeOH)元素分析(%)C33H43N3O6，0.27H2O计算值 实测值C 68.03 67.94H 7.53 7.35N 7.21 7.30实施例190[2R-[2R＊，3R＊(2R＊，3S＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物190)的制备
用类似于合成化合物187的两步法，由化合物189得到化合物190，为白色固体。
m.p. 132℃-134℃;[α]Hg＝+1.0°(c＝0.08，MeOH)元素分析(%)C30H45N3O6，1.34mol H2O计算值 实测值C 65.63 65.27H 7.96 7.83N 6.96 7.32实施例191[1S-1R＊，2S＊)]-[3-[[3-[[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-2-(苯基甲基)丙基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物191e)的制备(a)化合物191a
用类似于合成化合物16b的方法(只是要使用NH3饱和的MeOH，反应在90℃封密容器内进行)，由环氧丙基苯制备了化合物191a。
(b)化合物191b
用类似于合成化合物131的方法(用THF/H2O)，由化合物191a制备化合物191b。
(c)化合物191c
在-78℃下，将DMSO(0.17ml，2.40mmol)加到搅拌的(CDCl)2(0.104ml，1.20mmol)的无水CH2Cl2(5.0ml)溶液中。15分钟后，加入化合物191b(0.10g，0.40mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液。反应混合物物保持在-78℃ 40分钟，然后加入Et3N(0.39ml，2.80mmol)，温热到0℃ 4分钟。然后用饱和NH4Cl使黄色反应混合物骤冷，水层用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到0.109g化合物191c，为黄色油状物。
(d)化合物191d
向化合物191c(0.10g，0.40mmol)的THF(30ml)溶液中加入新制备的内鎓盐(0.60ml，0.962M)，此内鎓盐是通过将氯化三甲基氧化铳(3.75g，29.16mmole)与NaH(0.693g，28.88mmol，用己烷洗过的60%油分散液)在无水THF(30ml)中回流3.5小时来制备的。在0℃搅拌75秒钟后，加入饱和NaHCO3，使反应混合物在EtOAc与NaHCO3溶液之间分配。蒸除挥发物，得到的黄色油状物是化合物191c和191d的混合物(1∶1)。该油状物的干燥是通过与甲苯共沸三次并使其处于高真空下，然后再回复到反应条件来进行的。分离出的粗物质通过硅胶柱(10g)纯化，用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(98.9∶1.0∶0.1，97.8∶2.0∶0.2及96.7∶3.0∶0.3)洗脱硅胶柱，得到0.69g(66%)化合物191d，为黄色油状物。
(e)化合物191e
按类似于实施例4b的方法(不同的是反应在MeOH中在50℃下进行)，使化合物191d与16b反应，得到化合物191e，为无色泡沫状物。
m.p. 65-67℃;[α]D＝-3.0°(c 0.10，MeOH)元素分析 C30H45N3O6·0.35H2O计算值 实测值C 65.52 65.36H 8.37 8.42N 7.64 7.80实施例192[1S-[1R＊，2S＊(3R＊)]]-[3-[[3-[[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-2-甲基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物192c)的制备(a)化合物192a
在-78℃将KN(TMS)2(6.08ml，3.04mmol)滴加到MePPh3+Br(1.19g，3.34mmol)的甲苯(8ml)混合物中。5分钟后，将混合物加热到室温并搅拌15分钟。将反应物再冷却到-79℃后，加入3S-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-苯基-2-丁酮[Godfrey等人，Tetrahedron Letters，28，1603(1987)](0.40g，1.52mmol)的甲苯(2ml)溶液。35分钟后将反应物pH 7缓冲液骤冷，水层用EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到0.159g化合物192a，为白色固体(产率42%)。
(b)化合物192b
在0℃，将m-CPBA(0.13g，0.61mmole)加入搅拌着的化合物192a(0.16g，0.61mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中。30分钟后，反应混合物加热至室温，再搅拌30分钟，然后用pH 7缓冲液骤冷，使其在NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到0.17g白色固体。此粗产物通过硅胶(20g)色谱纯化，用10% EtOAc/己烷洗脱硅胶柱，得到0.129g化合物192b，为白色固体(产率87%)。
(c)化合物192c
按类似于实施例4b的方法(不同的是该反应在MeOH中在50℃下进行)，使化合物192b与16b反应，得到标题化合物192c，为无色泡沫状物。
m.p. 63-66℃;[α]D＝-3.0°(c 0.10，MeOH)元素分析 (%)C31H47N3O6·0.42H2O计算值 实测值C 65.98 66.15H 8.37 8.52N 7.45 7.28实施例193[1S-[1R＊，2S＊(3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-氧代-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物193b)的制备(a)化合物193a
向化合物1a(ⅲ)(197mg，0.68mmol)、化合物4a(250mg，0.66mmol)和NaI(99mg，0.66mmol)的DMF溶液中加入NaHCO3(200mg，2.38mmol)。悬浮液在室温搅拌18.5小时，然后使其在EtOAc与H2O之间分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到油状固体残余物，将其通过快速色谱(硅胶，3×11mm)纯化，用MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2(0.5∶0.05∶99.45及1∶0.1∶98.9)洗脱，得到化合物193a(130mg，产率31%)，为无色固体。
Rf＝0.36(4∶0.4∶95.6;MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2);
质谱(FAB)632(M+H).
(b)化合物193b
按类似于实施例7的方法(用1∶1 THF∶MeOH)，由化合物193a制备化合物193b，为无色固体。
m.p. 分解 116-120℃。
质谱 (CI/NH3)542(M+H).
元素分析计算值(C30H43N3O6·0.26H2O)C，65.94;H，8.03;N，7.69实测值 C，66.00;H，8.05;N，7.63实施例194[2S-(2R＊，2R＊)]-[[(苯基甲基)亚氨基]双[2-羟基-4-苯基-3，1-丙二基]]双氨基甲酸双(1，1-二甲基乙基)酯(化合物194b)的制备(a)化合物194a
按类似于实施例193a的方法，由1当量苄胺和2.2当量化合物1a(ⅲ)制备化合物194a。
(b)化合物194b
按类似于合成化合物1a(ⅳ)和1a(ⅴ)的方法(但使用95% EtOH)，由化合物194a制备化合物194b，为白色泡沫状物。
m.p. 60.0-62.0℃元素分析(%)C37H51N3O6计算值 实测值C 70.11 69.67H 8.11 8.05N 6.63 6.43实施例195[1S-[1R＊(3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基](苯基甲基)氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物195)的制备
由实施例194b的反应混合物中还分离出化合物195，为白色固体。
m.p. (161.0℃ softens)176.0°-177.0℃元素分析(%)C37H49N3O6计算值 实测值C 70.34 69.85H 7.82 7.86N 6.65 6.77
实施例196(3S，3S′)-[[(苯基甲基)次氮基]双(2-羟基-5-甲基-3，1-丙二基)]双氨基甲酸双(1，1-二甲基乙基)酯(化合物196b)的制备(a)化合物196a
用类似于合成化合物1a(ⅲ)的方法，由Boc-L-亮氨酸制备了化合物196a。
(b)化合物196b
按类似于实施例194b的两步法，制备了化合物196b，为白色泡沫状物。
m.p. 54.0-55.0℃元素分析(%)C31H55N3O6·0.53H2O计算值 实测值C 64.72 64.63H 9.82 9.27N 7.30 7.39实施例197[1S-[1R＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]甲基氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物197b)的制备(a)化合物197a
用类似于合成化合物4a的方法(不同的是该反应在EtOH中在室温下进行)，由化合物1b(ⅰ)和MeNH2制备了化合物197a。
(b)化合物197b
按类似于实施例193a的方法，由化合物197a和1a(ⅲ)制备了化合物197b，为白色泡沫状物。
m.p. 120.0-122.0℃元素分析(%)C31H45N3O6·0.40H2O计算值 实测值C 66.14 66.01H 8.20 8.08N 7.46 7.28实施例198[1S-[1R＊，2S＊(3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]甲基氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物198)的制备
用类似于合成化合物1a(ⅳ)和1a(ⅴ)的方法(但使用95% EtOH)，由化合物197b制备化合物198，为白色泡沫状物。
m.p. 62.0-70.0℃元素分析(%)C31H47N3·0.18H2O计算值 实测值C 66.76 66.37H 8.49 8.70N 7.53 7.27实施例199[1S-[1R＊(2R＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]甲基氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物199)的制备
按类似于实施例197b的方法，由化合物1b(ⅱ)制备化合物199，为白色泡沫状物。
m.p. 72.0-80.0℃元素分析(%)C31H45N3O6计算值 实测值C 67.00 66.84H 8.16 8.14
实施例200[1S-[1R＊，2R＊(1R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]甲基氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物200)的制备
用类似于合成化合物1a(ⅳ)和1a(ⅴ)的方法(但使用95% EtOH)，由化合物199制备了化合物200，为白色泡沫状物。
m.p. 70.0-75.0℃元素分析(%)C31H47N3O6·0.85H2O计算值 实测值C 64.98 65.31H 8.57 8.30N 7.33 7.00
实施例201[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-羟基-4-[4-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物201d)的制备(a)化合物201a
在室温下，将3-溴丙酸乙酯(3.20ml;25mmol)加到吗啉(2.20ml;25mmol)和Na2CO3(2.78g;26mmol)的4.5ml EtOH混合物中，混合物在室温下搅拌30分钟并回流4小时。冷却至室温并过滤后，将滤液浓缩，残余物溶于水中，用饱和的KHSO4调节pH至约1.5，用Et2O洗涤酸性混合物。将固体K2CO3加到水层中直至pH达到约9。碱性混合物用CH2Cl2萃取、干燥(MgSO4)并浓缩得到4.75g(100+%;含有痕量的溶剂)3-吗啉代丙酸乙酯，为无色液体。在0℃下，将此酯(935mg;5mmol)的20ml Et2O溶液加到LiAlH4(400mg;10mmol)的80ml Et2O悬浮液中。在0℃搅拌30分钟后，小心加入0.42ml H2O，接着加入0.42ml 15% NaOH和1.26ml H2O，使反应骤冷。加入MgSO4，将悬浮液过滤并浓缩得到531mg(73%)化合物201a，为无色液体。
(b)化合物201b
通过类似实施例176所述的方法，使化合物172和201a反应，得到化合物201b。
(c)化合物201c
通过制备化合物177所述的方法，将化合物201b转化为化合物201c(白色泡沫状物)。
(d)化合物201d
通过实施例21所述的方法，将化合物201C转化为标题化合物201d(白色固体)。
mp 122-124℃;[α]D＝-4.7°(c 0.30，MeOH).
质谱 FAB+离子M+H＝687.
元素分析计算值(C37H58N4O8·0.39H2O)C，64.05;H，8.54;N，8.07;
实测值 C，64.10;H，8.50;N，8.02.
实施例202[[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-(R＊)]-N2-[(2，3-二羟基丙氧基)羰基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物202e)的制备(a)化合物202a
通过类似于实施例161d的方法，将(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇转化为化合物202a(浅黄色油状物)。
(b)化合物202b
通过类似实施例161e所述的方法，使化合物202a和缬氨酸甲酯盐酸盐反应，得到化合物202b(黄色油状物)。
(c)化合物202c
将粗化合物202b溶于冰醋酸(10ml)和H2O(2.50ml)的溶液中，在40°-45℃的油浴中加热3小时。真空除去挥发物得到橙色油状物，通过硅胶(100ml)色谱，用梯度1∶1己烷EtOAc至100%EtOAc为洗脱剂，进行纯化得到化合物202C(0.552g，2步产率为74%)，为浅黄色油状物。
(d)化合物202d
通过类似用于制备化合物70C的方法(用THF作为溶剂)。将化合物202C转化为化合物202d(白色固体)。
(e)化合物202e
通过类似制备化合物55所述的方法，使化合物54和202d反应(加入2当量N-甲基吗啉，仅使用DMF)，得到标题化合物202e。将此物质通过制备型HPLC Waters Delta Drep 4000，用Waters Norapak C-18(6μm粒度;30×300mm)柱，使用梯度为50∶50 A∶B至100% A(A＝90∶10∶0.05 MeOH∶H2O∶TFA;B＝90∶10∶0.05 H2O∶MeOH∶TFA)作为洗脱剂，得到47mg(21%)纯化合物202e，为白色粉末。
m.p. ＝167°-170℃;[α]D＝-15.9°(c＝0.23;MeOH)高分辨MS(FAB) 计算值(M+H)+(C34H53O9N4)＝661.3813;
实测值(M+H)+＝661.3798 △＝2.3ppm实施例203-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[2-苯基氨基)乙氧基]羰基]-L-缬氨酰胺(化合物203e)的制备(a)化合物203a
通过类似于实施例126的方法，使2-苯胺基乙醇、苯甲醛和NaCNBH3反应(使用MeOH/1% HOAc)，得到化合物203a(清亮油状物)。
(b)化合物203b
通过类似实施例161d所述的方法，将化合物203a转化为化合物203b(黄色油状物，静置固化)。
(c)化合物203C
通过类似实施例161e所述的方法，使化合物203b和61反应，得到238mg化合物203C(白色固体)。
(d)化合物203d
通过类似实施例21所述的方法，将化合物203C转化为化合物203d(白色固体)。
(e)化合物203e
通过类似实施例2的方法，将化合物203d转化为标题化合物203e(白色固体)。
mp 162-167℃(软化150-162℃);[α]D＝-15.5°(c＝0.69，MeOH)质谱(FAB)706(M+H+)元素分析计算值(C39H55O7N5·1.85H2O)C，63.37 H，8.00 N，9.47实测值 C，63.32 H，7.91 N，9.52实施例204[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[1，4-二氧代-4-(苯基氨基)丁基]-L-缬氨酰胺(化合物204b)的制备(a)化合物204a
用类似Liebigs Ann.Chem.1899，306，326中所述的方法，制备化合物204a。
(b)化合物204b
通过类似于化合物48转化为化合物52的两步法，由化合物61和204a制备化合物204b(白色固体)。
mp 218-220℃(软化210-218℃);[α]D＝-3.7°(c＝0.47，MeOH)质谱 (FAB)718(M+H+);
元素分析计算值(C40H55O7N5·0.94H2O)C，65.38 H，7.80 N，9.53实测值 C，65.44 H，7.65 N，9.47.
实施例205[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-别苏氨酰胺(化合物205b)的制备(a)CbZ-L-别苏氨酸(化合物205a)的制备在室温下，将氨甲酸苄酯(0.35ml;2.3mmol)加到L-别苏氨酸(0.25g，2.1mmol)和NaHCO3(435mg;5.18mmol)的2.5ml H2O混合物中，3小时后，将反应混合物在Et2O和H2O之间分配。水层用Et2O洗涤，用6N HCl酸化至pH＜2，并用CH2Cl2萃取。有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到320mg(63%)CbZ-L-别苏氨酸。
(b)化合物205b
通过类似于实施例55所述的方法，使化合物205a和54反应(仅用DMF)，得到标题化合物205b(白色固体)。
mp 155-157℃.;[α]D＝-21.0°(c 0.45，MeOH).
质谱 FAB+ionsM+H＝679.
元素分析计算值(C37H50N4O8·0.61H2O)C，64.43;H，7.48;N，8.12;
实测值 C，64.46;H，7.35;N，8.09.
实施例206[4S-[4α，5α(4R＊，5S＊)]]-5-[[[[3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[[4-[2-(苯基甲氧基)乙氧基]苯基]甲基]-2，2-二甲基-5-恶唑烷基]甲基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]]氨基]甲基]-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-恶唑烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物206)的制备
向化合物172(250mg，0.32mmol)，2-苄氧基乙醇(91μl，0.64mmol)和Ph3P(167mg，0.64mmol)的无水THF(0.64ml)混合物中加入DEAD(100μl，0.64mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，接着快速色谱纯化(己烷/EtOAc 10∶1至8∶1)得到251mg(86%)化合物206，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.10-7.55(m，12H)，6.85(m，2H)，4.66(s，2H)，4.02-4.38(m，8H)，3.85(m，2H)，3.20-3.60(m，4H)，2.70-3.05(m，4H)，1.20-1.80(m，30H)，0.92(m，2H)，0.00(s，9H).
实施例207[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(苯基甲氧基)乙氧基]苯基]丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物207)的制备
向化合物206(251mg，0.274mmol)中加入预先冷却的(10℃)96%甲酸(6.0ml)。将混合物在5℃搅拌20分钟，然后冷冻(干冰-丙酮)并冻干(过夜)。将残余物溶于MeOH(5ml)中。向该溶液中加入Et3N(115μl，0.822mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩，接着快速色谱纯化(100% CHCl3至CHCl3-MeOH-NH4OH∶95∶5∶0.5)得到219mg(97%)化合物207，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.05-7.35(m，12H)，6.79(d，J＝8.12，2H)，4.55(s，2H)，4.12(m，2H)，4.06(t，J＝4.70，2H)，3.75(t，J＝4.70，2H)，3.54-3.85(m，6H)，3.10-3.30(m，2H，N-CH2)，2.54和3.00(两个m，4H)，1.25和1.26(两个s，18H)，0.99(m，2H)，0.00(s，9H).
实施例208[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-(2-(羟基乙氧基)苯基]丁基][[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物208)的制备
向化合物207(219mg，0.265mmol)的4.0ml MeOH溶液中加入75mg Pd(OH)2。将混合物在氢气氛下搅拌过夜，过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩，得到195mg化合物208，为无色油状物，马上用于下一个实施例中。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.05-7.25(m，7H)，6.79(d，J＝7.69，2H)，4.12(m，2H)，3.95(t，J＝4.91，2H)，3.79(t，J＝4.91，2H)，3.50-3.80(m，6H)，3.10-3.32(m，2H)，2.52和3.00(两个m，4H)，1.25和1.27(两个s，18H)，0.99(t，J＝8.55，2H)，0.00(s，9H).
实施例209[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(羟基乙氧基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物209)的制备
将化合物208(195mg，0.265mmol)和固体n-Bu4NF·nH2O(208mg，0.795mmol)的无水THF(1.2ml)混合物在50℃下加热4.0小时。冷却至室温后，加入硅藻土(1.0g)，减压下除去溶剂，用快速硅胶色谱纯化(100% CHCl3至CHCl3-MeOH-NH4OH94∶6∶0.6)，得到122mg(76%)化合物209，为白色固体。
M.P.152-154℃;[α]D＝-2.9°(c 0.49，MeOH).
MS(FAB)604+(M+H)+.
元素分析计算值(C32H49N3O8·1.16H2O)C，61.52;H，8.28;N，6.73.
实测值 C，61.44;H，7.90;N，6.81.
实施例210[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯4-(苯基甲氧基)-1，1-二甲基丁基酯(化合物210b)的制备(a)化合物210a
通过类似实施例158a所述的方法，由5-苄氧基-2-戊酮(Jiang等人，J.Org.Chem，48，2001(1983))制备化合物210a(粘性油状物)。
(b)化合物210b
通过类似用于实施例149c转化为化合物150的三步法，将化合物210a转化为化合物210b(白色固体)(DMF用于碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合)。
mp 139-142℃(收缩温度 120-135℃);[α]D＝-3.4°(c 0.23，CH3OH).
质谱(高分辨)(M+H)+＝678.4092(△ppm＝3.8)实施例211[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-羟基苯基丙氨酰基)-L-缬氨酰胺富马酸盐(2∶3)(化合物211c)的制备(a)化合物211a
用类似实施例85a所述的方法，将DL-O-酪氨酸转化为化合物211a(无色固体)。
(b)化合物211b
用类似于化合物48转化为252的两步法，将化合物211a和61转化为化合物211b(无色固体)。
(c)化合物211c
(1∶1异构体混合物)用类似实施例84所述的方法，将化合物211b转化为化合物211c(无色固体)。
高分辨质谱 (FAB)C39H56N5O7(M+H)+＝706.4180+△＝3.7ppm.D＝-12°(c＝0.2，MeOH).
实施例212[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰基]-L-丝氨酰胺富马酸盐(2∶3)(化合物212b)的制备(a)化合物212a
用类似于化合物48转化为152的两步法，将化合物61和N-CbZ-L-丝氨酸转化为化合物212a(无色固体)。
(b)化合物212b
用类似实施例84所述的方法，将化合物212a转化为化合物212b(无色固体)。
m.p. 178-184℃.
高分辨质谱 (FAB)C33H52N5O7(M+H)+＝630.3850+;△＝2.7ppm.
实施例213[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物213c)的制备(a)化合物213a
将7ml 1N KOH水溶液加到600mg(3.8mmol)叔丁基乙醛酸乙酯[J.Org.Chem，35，3726(1970)]的7ml MeOH溶液中，3小时后，将反应蒸发至接近干燥，将歼余物溶于H2O中，用Et2O洗涤。酸化水层至pH1，用固体NaCl饱和，用Et2O萃取。合并萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂得到无色油状残余物。蒸馏(Kugelrohr，165-175℃，50mm)，得到427mg(86%产率)化合物231a，为无色油状物，将其静置结晶。
(b)化合物213b
将1当量的HCl/MeOH加到化合物128的MeOH溶液中。过滤并蒸发得到盐酸盐。用类似实施例51所述的方法，使上述盐酸盐与化合物213a反应，得到化合物213b，为粘性泡沫状物。
(c)化合物213c
用类似实施例42所述的方法，将化合物213b转化为化合物213c(白色固体)。
m.p. 133-134℃;[α]D＝-14.3°(c 0.96，MeOH)质谱556(M+H)元素分析计算值(C31H45N3O6(555.7))C，67.00;H，8.16;N，7.56.
实测值 C，66.87;H，8.01;N，7.37.
实施例214[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物214b)的制备(a)化合物214a
用类似实施例7所述的方法(使用EtOH)，将化合物106d转化为化合物214a(白色固体)。
(b)化合物214b
用类似实施例55所述的方法，使化合物54和214a反应(加入2当量的N-甲基吗啉;仅使用DMF)，得到标题化合物214b(白色泡沫状物)。
元素分析计算值 C31H47N3O6·1.75H2O)C，63.20;H，8.64;N，7.13.实测值 C，63.71;H，8.36;N，6.62.
HRMS(M+H)+＝558.3533+实施例215[1S-[1R＊，2S＊)(反式)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基)]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基酯(化合物215d)的制备(a)化合物215a
向茚(1ml，8.57mmol)的CH2Cl2(28ml)溶液中加入m-CPBA(2.1g，9.13mmol)。搅拌21.5小时，将混合物过滤，真空蒸发挥发物。所得残余物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3间分配，用CH2Cl2反萃取水层，并干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空蒸发得到含有化合物215a(ⅰ)和215a(ⅱ)(总计1.9g)的油状物，将其用于下一步反应。
(b)化合物215b
向粗化合物215a(ⅰ)和215a(ⅱ)(＜1.9g，≤6.89mmol)的MeOH(50ml)浑浊溶液中加入NaOMe(1.9ml，8.31mmol，25% MeOH)。将溶液在室温下搅拌1小时，真空除去挥发物，残余物在EtOAc和盐水间分配。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，5×17cm)，用EtOAc∶CH2Cl2(3∶2，然后2∶1)洗脱，得到化合物215b(140mg)，为无色固体。将混杂有少量化合物215b的组分由热EtOAc结晶，得到另外74mg(总计214mg，20.7%)。
(c)化合物215c
通过类似用于合成化合物161d的方法，将化合物215b转化为化合物215c。通过快速色谱纯化(硅胶，5×10cm)，用Et2O∶戊烷(1∶1然后3∶2)洗脱，使化合物215c从其区域异构体中分离出来。
(d)化合物215d
在·(S，S∶R，R)处的1∶1非对映体混合物用类似于实施例147d的方法，使化合物215c和54反应(仅使用DMF)，得到化合物215d(无色固体)。
m.p. 131-133℃;[α]D＝-12.3°[c 0.20，MeOH].
MS(CI)620(M+H).
元素分析计算值(C35H45N3O7·1.42H2O)C，65.14;H，7.47;N，6.51实测值 C，65.22;H，7.10;N，6.43.
实施例216[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)2-氨基-1，1-二甲基基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物216e)的制备(a)化合物216a
通过类似用于实施例4a的方法，只是在105℃下使用MeOH(封闭管)，使1，1-二甲基环氧乙烷与苄胺反应。
(b)化合物216b
用类似实施例122的方法(只是使用CH2Cl2，反应在室温下进行)，使化合物216a与苄酯基氯反应，得到化合物216b。
(c)化合物216c
用类似于化合物149c转化为149e的两步法(DMF用于碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中)，将化合物216b转化为化合物216c。
(d)化合物216d
用类似实施例54的方法，将化合物216c转化为化合物216d。
(e)化合物216e
用类似实施例21的方法，将化合物216d转化为标题化合物216e(白色固体)。
m.p. 118-120℃.
元素分析计算值C30H46N4O6·1.12H2OC，62.24;H，8.40;N，9.68.
实测值 C，62.65;H，8.19;N，9.27.
实施例217[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-羟基-4-[4-[2-[甲基(4-甲基苯基)氨基]乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物217b)的制备(a)化合物217a
将N-甲基对甲苯胺(3.5g;29mmol)和碳酸亚乙酯(4g)的混合物在100℃加热3小时，在150℃加热10小时。冷却至0℃后，加入15ml 4N HCl，将所得混合物在CH2Cl2和4N HCl间分配。用固体K2CO3调节水层的pH至约9后，将水层用CH2Cl2萃取、干燥(MgSO4)并浓缩至干。残余物用5×20cm硅胶色谱纯化，用25%EtOAc/Hex作为流动相，得到2.63g(55%)化合物217a，为淡黄色液体。
(b)化合物217b
用类似于化合物172转化为化合物178的四步法，使化合物217a和化合物172反应，得到了标题化合物217b(白色固体)。
mp 120-127℃;[α]D＝-5.6°(c 0.27，MeOH).
质谱 FAB+离子 M+H＝707元素分析计算值(C40H58N4O7·1.27H2O)C，65.83;H，8.36;N，7.68;
实测值 C，66.05;H，8.09;N，7.46.
实施例218[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[2-羟基乙氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物218c)的制备(a)化合物218a
用类似于化合物161c转化为化合物161e的两步法，使苄氧基乙醇和缬氨酸甲酯盐酸盐转化为化合物218a。
(b)化合物218b
用类似实施例2的方法，使化合物218a转化为化合物218b。
c)化合物218c
通过类似于化合物202c转化为化合物202e的两步法，使化合物218b和54转化为标题化合物218c(白色固体)。
m.p.＝174°-179℃;[α]D＝-16.1°(c＝0.23;MeOH)高分辨 MS(FAB)计算值(M+H)+(C33H51N4O8)＝631.3707;
实测值(M+H)+＝631.3709 △＝0.3ppm实施例219[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]，N2-(S＊)]-N2-(2，3-二羟基丙氧基)羰基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物219)的制备
通过类似于制备化合物202e的方法，由(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，制备了标题化合物219(白色固体)。
m.p.＝200°-205℃(分解);[α]D＝-3.3°(c＝0.30;MeOH).
高分辨 MS(FAB) 计算值(M+H)+(for C34H53O9N4)＝661.3831;
实测值 (M+H)+＝661.3798 △＝2.3ppm实施例220[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]，N2-[[(2-苯并咪唑基)甲氧基]羰基]-N-[3-[[3-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-丙氨酰胺(化合物220d)的制备(a)化合物220a
用类似实施例93b的方法，将化合物93a和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯转化为化合物220a(反应在70℃下进行)。
(b)化合物220b
通过类似于化合物93b转化为化合物93d的两步法，使化合物220a和丙氨酸反应，得到了化合物220b。
(c)化合物220c
将化合物220b的4M HCl/二恶烷溶液(23ml)在50℃下搅拌2.5小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。浓缩反应物，所得黄色泡沫物用硅胶色谱纯化，用阶式梯度EtOAc，EtOAc∶AcOH(98∶2)，EtOAc∶MeOH∶AcOH(78∶20∶2)洗柱，得到0.498g(70%)化合物220c。
(d)化合物220
通过类似于制备化合物93f的方法，使化合物220c和54反应，得到了标题化合物220d(白色固体)。
m.p. 106-108℃;[α]D＝-1.0°(c，0.10 MeOH).
质谱 FAB(M+H)+@ 689+.
元素分析计算值(C37H48N6O7·0.65H2O)C，63.63;H，6.83;N，12.03;
实测值 C，63.66;H，7.13;N，11.99.
实施例221[1S-[[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-(S＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-羟基-1-氧代-丙基)-L-缬氨酰胺(化合物221)的制备
通过类似于化合物48转化为化合物52的两步法，使化合物61和D-乳酸反应，得到了标题化合物221(白色固体)。
mp 213-219℃;[α]D＝-56.8°(c 0.19，AcOH).
质谱 FAB+离子 M+H＝615.
元素分析计算值(C33H50N4O8·1.34H2O)C，62.04;H，8.31;N，8.77;
实测值 C，62.02;H，7.87;N，8.79.
实施例222-N2-[[(3，4-二氢-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]羰基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物222d)的制备(a)化合物222a
根据Bergman等人，Tetrahedron.46，1296(1990)的方法，制备了化合物222a。
(b)化合物222b
通过类似用于化合物161c转化为化合物161e的两步法，使化合物222a和L-缬氨酸甲酯盐酸盐反应，得到了化合物222b。
(c)化合物222c
用类似实施例70c的方法，将化合物的222b转化为化合物222c。
(d)化合物222d
通过类似于化合物48转化为化合物52的两步法，使化合物222c和48反应(在EDCI偶合步骤中不使用N-甲基吗啉)，得到了标题化合物222d(白色固体)。
m.p. 105-107℃.[α]D＝+1.8°(c＝0.5，MeOH).
高分辨质谱(M+H)+＝745.3925，理论值(M+H)+＝745.3925(△0.0ppm error).
实施例223[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2，3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚-1-基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物223b)的制备(a)化合物223a
向在冷水浴(约18℃)中的2-羧基苯甲醛(5.0g，0.033mol)的MeOH(50ml)溶液中通入NH3气体15分钟，将溶液在室温下搅拌1小时。然后滴加入NaCN水溶液(1.63g，0.033mol，50ml H2O)历时15分钟。1小时后，真空浓缩挥发物，将所得的共同色溶液用6N HCl(40ml)处理，加入几毫升HCl后，形成沉淀，然后反应物慢慢成为均相，将反应混合物在100℃加热1.45小时，然后置于冷水浴(约18℃)中，很快形成黄色固体，过滤除去固体，用H2O和丙酮洗涤。将滤液在室温下放置数天，过滤收集所得的固体，用H2O和丙酮洗涤，得到略有不纯物的化合物223a(2.2g，约38%产率)。将一部分此物质(670mg)由热H2O结晶，用更多的H2O洗涤固体，真空干燥得到化合物223a(359mg)，为无色固体。
(b)化合物223b
(在·处1∶1非对映异构体混合物)用类似实施例93f的方法，使化合物223a和54反应，得到了标题化合物223b(无色固体)。
m.p. dec. 141-152℃;[α]25D＝-1.2°(c 0.16，AcOH).
MS(FAB)603(M+H).
元素分析计算值(C34H42N4O6·0.82H2O)C，66.14;H，7.12;N，9.07实测值 C，66.10;H，6.88;N，9.11.
实施例224[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物224c)的制备(a)化合物224a
将DEAD(100μl，0.64mmol)加到化合物172(250mg，0.32mmol)、2-甲氧基乙醇(50μl，0.64mmol)和pph3(167mg，0.64mmol)在无水THF(0.64ml)中的混合物中。混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩后，通过过快速色谱(己烷/EtOAc 10∶1至7∶1)纯化，得到了225mg(84%)化合物224a，为白色泡沫状物。
(b)化合物224b
向化合物224a(225mg，0.267mmol)中加入预冷的(10℃)96%甲酸(5.0ml)。将混合物在5℃搅拌20分钟，然后冷冻(干冰丙酮)并冻干(过夜)。残余物溶于MeOH(5ml)并加入Et3N(112μl，0.80mmol)，然后加入碳酸二叔丁酯(88mg，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩后，通过快速色谱(100% CHCl396∶4∶0.4 CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化，得到了203mg(100%)化合物224b，为白色泡沫状物。
(C)化合物224C
将化合物224b(203mg，0.27mmol)和固体n-Bu4NF·nH2O(223mg，0.85mmol)在无水THF(1.3ml)中的混合物在50℃加热4.0小时。冷却到室温后，加入硅藻土(1.0g)，减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱(100% CHCl3至94∶6∶0.6 CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化，得到128mg(73%)标题化合物224C，为胶状物，将其用Et2O-己烷研制，得到产物，为白色固体。
m.p.136-138℃;[α]D＝-2.3°，[α]Hg(436)＝-6.1°，[α]Hg(365)＝-14.2°，(c 0.53，MeOH).
质谱 (FAB)618+(M+H)+.
元素分析计算值(C33H51N3O8·0.83H2O)C，62.65;H，8.39;N，6.64.FoundC，62.52;H，8.12;N，6.77.
实施例225[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]N2-(R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-羟基-1-氧代-丙基)-L-缬氨酰胺(化合物225)的制备
通过类似于转化化合物48为化合物52的两步法，使化合物61与L-乳酸反应，得到了标题化合物225(白色固体)。
m.p. 210-214℃;[α]D＝-24.8°(c 0.31，MeOH).
质谱 (FAB+ion)M+H＝615.
元素分析计算值(C33H50N4O8·1.00H2O)C，62.63;H，8.28;N，8.85;
实测值 C，62.37;H，7.84;N，8.74.
实施例226[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(4-(2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物226b)的制备(a)化合物226a
将NaH(48mg，60%矿物油悬浮液，1.2mmol)用己烷洗涤两次并悬浮于10ml无水DMF中。悬浮液冷却到0℃，加入化合物175C(280mg，1.0mmol)的1.5ml无水DMF溶液。将混合物在0℃搅拌1.0小时，然后一次加入4-(2-溴乙酰基)吗啉(270mg，1.3mmol)，再加入n-Bu4NI(185mg，0.5mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。冷却到10℃后，加入H2O(10ml)，混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到的粗产物通过硅胶快速色谱(己烷-EtOAc1∶1至1∶4)纯化，得到392mg(96%)化合物226a，为白色固体。
(b)化合物226b
将化合物226b(407g，1.0mmol)和16b(280mg，1.0mmol)在1.0ml无水DMF中的混合物在100℃加热4.0小时。真空浓缩后，通过硅胶快速色谱(CHCl3-MeOH-NH4OH98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)纯化，得到501mg(73%)化合物226b，为白色固体。
m.p. 118-120℃;[α]D＝-4.7°，[α]365(Hg)＝-23.6°(c 1.0，MeOH).
质谱 (FAB)687+(M+H)+.
元素分析计算值(C36H54N4O9·0.30H2O)C，62.46;H，7.95;N，8.09.
实测值 C，62.46;H，7.91;N，8.28.
实施例227[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(氨基甲酸)2，3-二羟基-1，1-二甲基丙基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物227c)的制备(a)化合物227a
通过类似于实施例158a的方法，将(S)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯转化为化合物227a。
(b)化合物227b
通过类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，将化合物227a转化为化合物227b。
(c)化合物227c
通过类似于实施例202c的方法，将化合物227b转化为化合物227c(白色固体)。
m.p. 104-105℃.
高分辨质谱(M+H)+＝590.3463，理论值(M+H)+＝590.3441(△ 4ppm 误差).
实施例228[1S-(1R＊，2S＊)，(S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)2，3-二羟基-1，1-二甲基丙基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物228)的制备
通过类似于合成化合物227c的方法，将R-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯转化为标题化合物228(白色固体)。
m.p. 69-72℃;[α]D＝-6.0℃(C＝0.2，CD3OD)元素分析计算值C31H47N3O8·1.03H2OC，61.20;H，8.13;N，6.91.
实测值 C，61.26;H，7.93;N，6.85.
实施例229[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)4-羟基-1，1-二甲基丁基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物229)的制备
通过类似于实施例2的方法，将化合物210b转化为标题化合物229(白色固体)。
m.p. 80-84℃;[α]D＝-2.6°(c 0.2，CH3OH).
高分辨质谱 (M+H)+＝588.3649(△ppm＝1.2)元素分析 (C32H49N3O7·2.69H2O)计算值 C，60.42;H，8.61;N，6.60;
实测值 C，60.46;H，8.22;N，6.56.
实施例230[1S-(1R＊，2S＊)，(R＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)2，3-二羟基丙基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物230)的制备
通过类似于转化化合物149c为化合物物50的三步法(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，将(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇转化为标题化合物230(白色固体)。
m.p.＝151°-154℃(分解);[α]D＝-5.3°(c＝0.30;MeOH).
高分辨 MS(FAB)计算值(M+H)+(C29H44O8N3)＝562.3128;实测值(M+H)+＝562.3147 △＝3.4ppm元素分析(C29H43N3O8·1.31H2O)计算值C，59.51;H，7.86;N，7.48实测值 C，59.19;H，7.47;N，7.18.
实施例231[1S-(1R＊，2S＊)，(S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)2，3-二羟基丙基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物231)的制备
通过类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，将(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇转化为标题化合物231(白色固体)。
m.p.＝157°-160℃;[α]D＝-8.7°(c＝0.31;MeOH)高分辨 MS(FAB)计算值(M+H)+(C29H44O8N3)＝562.3128;实测值(M+H)+＝562.3127;△＝0.2ppm元素分析(C29H43N3O8·0.45H2O)计算值C，61.13;H，7.77;N，7.38实测值 C，60.94;H，7.62;N，7.57实施例232[1S-(1R＊，2S＊)，(R＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯2-羟基-1，1-二甲基丙基酯(化合物232d)的制备(a)化合物232a
在0℃向0.5g(0.48ml;4.23mmol)(S)-乳酸乙酯的8.5ml CH2Cl2溶液中加入1.13ml(1.2当量;5.07mmol)2，6-二叔丁基吡啶，然后加入1.16ml(1.2当量;5.07mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。在0℃保持1小时后，加入Et2O和1NHCl，有机层用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到粗的液体，将其通过快速色谱(25mm×7″;用2% EtOAc/己烷然后用5% EtOAc/己烷洗涤)纯化，得到0.89g(90%)化合物232a，为无色液体。
(b)化合物232b
通过类似于实施例149c的方法，将化合物232a转化为化合物232b。
(c)化合物232c
通过类似于转化化合物147b(ⅰ)为化合物147d的两步法，将化合物232b转化为化合物232c。
(d)化合物232d
通过类似于实施例162的方法，将化合物232c转化为化合物232d(白色固体)。
m.p. 129-131℃(软化温度 90℃);[α]D＝-20.9°(c 0.32，MeOH).
质谱FAB+离子M+H＝574.
元素分析计算值(C31H47N3O7·0.15H2O)C，64.59;H，8.27;N，7.29;
实测值 C，64.47;H，8.25;N，7.41.
实施例233[1S-(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(4-羟基苯基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(化合物233c)的制备(a)化合物233a
通过类似于实施例143的方法(使用i-Pr2NEt和DMF)，使化合物的19和161d反应得到化合物233a。
(b)化合物233b
通过类似于实施例162的方法，将化合物233a转化为化合物233b。
(c)化合物233c
通过类似于实施例21的方法，将化合物233b转化为化合物233c(白色固体)，产生28%。
m.p. 135-137℃;[α]D＝-4.9°(c 0.55，MeOH).
MS(M+H)+576.3290+(高分辨).
元素分析计算值(C30H45N3O8)C，62.59;H，7.88;N，7.30.
实测值 C，62.20;H，7.86;N，7.38.
实施例234[1S-[1R＊，2S＊，(2S＊，3R＊)，(R＊)]]-[3-[[3-[[(3，3-二甲基-2-(甲酰氨基)-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物234c)的制备(a)化合物234a
在0℃，向化合物88b(286mg，0.414mmol)和i-Pr2NEt(94μl，0.538mmol)在2.5ml无水DMF中的混合物中加入9-芴基甲基氯甲酸酯(124mg，0.48mmol)。将混合物在0℃搅拌1.0小时，加入水。混合物用EtOAc萃取，萃取液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩后，通过快速硅胶柱色谱(己烷/EtOAc 4∶1至4∶1)纯化，得到341mg(90%)化合物234a，为白色固体。
TLC(SiO2)Rf＝0.51(CHCl3-MeOH 95∶5-PMA)。
(b)化合物234b
将化合物234a(341mg，0.374mmol)、1，4-环己二烯(356μl)和10% Pd-C(40mg)在11ml EtOH中的混合物在H2气氛下搅拌2小时。2和4小时后再加入25mg 10%Pd/C。6小时后，通过硅藻土快速填料过滤除去全部催化剂。将90μl HOAc加到滤液中并将混合物蒸发至干，得到308mg胺乙酸盐，为白色固体。
通过向133μl冰冷Ac2O中加入46.3μl HCO2H制备甲酸乙酸酐。然后将溶液在50℃搅拌2小时。将溶于1ml无水THF中的该物质加到308mg胺乙酸盐的2.5ml无水THF冰冷的溶液中。混合物在0℃搅拌1.0小时，然后在室温搅拌15分钟。使反应混合物在H2O与EtOAc间分配，有机萃取液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空浓缩后，通过制备性HPLC(Nova-PaK HR硅胶60＊)纯化，用60%EtOAc-己烷溶液作洗脱剂，得到123mg(两步产率41%)化合物234b，为白色固体。
TLC(SiO2)Rf＝0.17(CHCl3-MeOH95∶5-PMA)(c)化合物234c
向化合物234b(123mg，0.152mmol)的2.7ml无水CH2Cl2溶液中加入哌啶(132μl，1.34mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时。真空浓缩后，通过快速硅胶色谱纯化(CHCl3-MeOH-NH4OH;99∶1∶0.1至92∶8∶0.8)，用CHCl3-己烷研制后得到84mg标题化合物234c，为白色固体。
m.p.166-168℃;[α]D＝-23.8°，[α]436(Hg)＝-54.8°(c 0.21，MeOH).
质谱 (FAB)585+(M+H)+.
元素分析计算值(C32H49N4O6·0.34H2O)C，64.93;H，8.46;N，9.47.实测值 C，64.99;H，8.20;N，9.41.
实施例235[1S-(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊(E)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-6-(4-羟基苯基)-5-己烯基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(化合物235c)的制备(a)化合物235a
按照Oppolzer等人Tetrahedron Letl.，30(44)，6009(1989)的方法制备化合物235a。
(b)化合物235b
向在-78℃冷却着的n-BuLi(4.4ml;11.0mmol;2.5M己烷溶液)的25ml无水THF溶液中加入化合物235a(3.77g;10.0mmol)的15ml无水THF溶液。混合物在-78℃搅拌1小时，然后在10分钟内滴加4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基肉桂基溴(Young等人，J.Med.Chem.，35，1702(1992);6.8g，15.0mmol)的10ml 1∶1 THF-HMPA溶液。然后加入n-Bu4NI(200mg)，将反应物从-78℃升温到室温，历时2小时。反应混合物被冷却回到-20℃并加入H2O。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩得到油状残余物，将其通过硅胶快速色谱纯化(10∶1己烷-氯仿至100%氯仿)，得到5.2g(69%)化合物235b，为无色油状物，静置后固化。
(c)化合物235c
向化合物235b(14.7g，19.7mmol)的280ml THF及125ml DME溶液中加入1.0N HCl溶液(125ml)。然后将均相混合物在40℃加热过夜。加入H2O(200ml)，用6N KOH将PH调节到12。混合物用EtOAc萃取，合并的有机萃取液用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到13.9g粗胺，为灰白色泡沫状物，不用进一步纯化而被使用。
将碳酸二叔丁酯(7.7g，32.5mmol)加到在0℃冷却的粗胺(13.9g)的85ml无水CH3CN悬浮液中。反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc;4∶1)，得到13.7g N-Boc氨基甲酸酯，为灰白色泡沫状物。
向在0℃冷却的LiOH、H2O(1.5g，36.8mmol)水溶液(36ml)中加入30%H2O2(11.3ml，110mmol)溶液。混合物在0℃搅拌1小时，并在0℃下将其加到上面制备的N-Boc氨基甲酸酯(13.7g，18.4mmol)的380ml 3∶1 THF-H2O溶液中。反应混合物在0℃搅拌15分钟，加入1.5N Na2SO3溶液(85ml)。再搅拌30分钟后，用3N HCl将混合物酸化至PH＝2，用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩后，通过硅胶快速色谱纯化(CHCl3-MeOH-AcOH95∶5∶1)，得到7.74g(77%)化合物235c，为白色固体。
(d)化合物235d
通过类似于制备化合物175b的方法，将化合物235c转化为化合物235d。
(e)化合物235e
通过类似于合成化合物4b的方法，使化合物235d与16b反应，得到了标题化合物235e(灰白色固体)m.p.110-112℃;[α]D＝+1.6°(c 0.25，MeOH).
质谱 (FAB)586+(M+H)+.
元素分析计算值(C32H47N3O7·0.82H2O)C，64.00;H，8.16;N，7.00.实测值 C，64.15;H，8.05;N，6.85.
实施例236[1S-[1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(氨基甲酸)2-(甲酰氨基)-1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物236b)的制备(a)化合物236a
通过类似于实施例129的方法，使化合物216d与甲酰基乙酸酐反应，得到了化合物236a。
(b)化合物236b
通过类似于实施例21的方法，将化合物236a转化为标题化合物236b(白色固体)。最终产物通过反相HPLC(19×300mmC18柱)用连续梯度(30∶70A∶B;A＝90%CH3OH/H2O+0.05%TFA;B＝10%CH3OH/H2O+0.05%TFA)洗脱进行纯化。所得泡沫状白色固体于CH3OH/H2O中冷冻干燥。
m.p. 78-81℃;[α]D＝-7.8°(c＝0.2，CH3OH).
元素分析计算值(C31H46N4O7·1.89H2O)C，59.98;H，8.08;N，9.02.
实测值 C，60.45;H，7.73;N，8.55.
实施例237[1S-[1R＊，2S＊)[2S＊，3R＊(反式)]]]-[3-[[3-[[(2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物237c)的制备(a)化合物237a(ⅰ)和237a(ⅱ)
在0℃，向NaBH4(230mg，6.08mmol)的含水EtOH(30ml，95%)混合物中加入1-乙氧羰基-2-茚酮(0.62g，3.03mmol，按J.Chem.Soc.，121，1562-1571(1922)所述方法制备)。搅拌1小时后，加入固体NH4Cl(140mg，2.61mmol)，使混合物恢复到室温。2小时后再加入固体NH4Cl(440mg，8.22mmol)，然后加入NaBH4(50mg，1.56mmol)。在以后的11.5小时内轮流加入另外的NH4Cl(995mg经11.5小时加入)和NaBH4(573mg经11.5小时加入)。真空蒸发混合物，将得到的残余物悬浮于饱和NH4Cl中并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，真空蒸发为油状物，将其通过快速色谱(硅胶，3×20cm)纯化，用EtOAcCH2Cl2(1，2，3及5% EtOAc)洗脱，得到化合物237a(ⅰ)和237(ⅱ)(350mg，1HNMR验证其比例为3∶2，产率56%)，为无色油状物。
(b)化合物237b
向化合物237a(ⅰ)和237a(ⅱ)(350mg，1.70mmol)中加入1N NaOH(3ml，3mmol)。1.5小时后，用1N HCl将溶液pH调至1。所得溶液用Et2O萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到油状固体。将此残余物溶于热EtOAc中，用热戊烷烯释并使其缓慢冷却。在-20℃搅拌过夜后，用冷戊烷/EtOAc(4∶1)将固体研制两次，真空干燥后得到化合物237b(219mg，产率72%)，为浅橙色固体。
(c)化合物237c
通过类似于实施例55的方法(只用DMF)，使化合物237b与54反应，得到标题化合物237c(无色固体)。
m.p.(收缩温度141℃)dec.161-165℃;[α]D＝+10.7°(c 0.41，HOAC).
MS(CI)604(M+H).
元素分析计算值(C35H45N3O6·0.51H2O)C，68.58;H，7.57;N，6.86实测值 C，68.53;H，7.41;N，6.91实施例238[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[[2-[3-(2-苯并咪唑基)丙氧基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物238e)的制备(a)化合物238a
4-戊烯-1-醇的三氟甲磺酸酯的制备，是通过在-10℃将5.5ml(33mmol)三氟甲磺酸酐的50ml CH2Cl2溶液在1小时内加到3.1g(30mmol)4-戊烯-1-醇和3.6ml(45mmol)吡啶的150ml CH2Cl2溶液中。加完后，将冷的反应物用1N HCl洗涤两次，用盐水、饱和NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤两次。将溶液干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到6.6g(计算为30mmol，100%)三氟甲磺酸酯，为浅黄色油状物。该物质立即被用于下一步骤中。
在室温向1.7g(15mmol)35%KH悬浮液(用己烷洗过)的50ml THF悬浮液中滴加4.8g(13.3mmol)化合物106a的25ml THF溶液。2小时后将溶液冰冷并用75ml DMF稀释。向该溶液中加入所制备的预冷的(-78℃)4-戊烯-1-醇三氟甲磺酸酯的10ml THF溶液。在0℃搅拌0.5小时，在室温搅拌1小时后，反应物用盐水稀释，用Et2O萃取两次。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，所得油状物通过快速色谱经400ml硅胶柱纯化(用25% CH2Cl2/己烷洗脱)，得到2.9g(51%)化合物238a，为无色油状物。
(b)化合物238b
将1.7g(4mmol)化合物238a、1.9g(12mmol)KMnO4和75mg n-Bu4NBr在20ml甲苯、20ml H2O及4ml HOAc中的溶液搅拌2小时。搅拌下向所得浆液中加入饱和NaHCO3直到反应物变为无色。悬浮液用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到的粗产物在125ml硅胶柱上通过快速色谱纯化(用25% EtOAc/己烷洗脱)，得到1.1g(62%)化合物238b，为无色油状物。
(c)化合物238c
在-10℃，向1.0g(2.2mmol)化物238b和0.42ml(3mmol)Et3N的10ml THF溶液中滴加0.32ml(2.5mmol)氯甲酸异丁酯。0.5小时后，加入270mg(2.5mmol)邻苯二胺的5ml THF溶液。1.5小时后，在-10℃将反应物用EtOAc稀释。用H2O、饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂得到1.3g白色泡沫状物。将该物质溶于25ml HOAc并在65℃加热3.5小时。冷却后，将溶液蒸发至干。残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后除去溶剂，得到的残余物在125ml硅胶柱上通过快速色谱纯化(用100% EtOAc洗脱)，得到266mg(44%)化合物238c，为固态泡沫状物。
(d)化合物238d
通过类似于实施例191c的方法，将75mg(0.27mmol)化合物238c转化为相应的醛。向50mg中间体醛的0.5ml THF溶液和0.9ml(1.8mmole)2-甲基-2-丁烯的2M THF溶液中滴加23mg(0.2mmol)亚氯酸钠(80%)在0.5ml pH3.95的乙酸盐缓冲液中的溶液。1小时后，将反应物蒸发至干，残余物溶于固体NaCl饱和的1ml H2O中，加入HOAc将pH调节到5.0。用EtOAc萃取后，合并的有机层用最少量的盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到的粗产物在15ml硅胶柱上通过快速色谱(用5%、10%及20% MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到35mg(45%)化合物238d，为白色固体。
(e)化合物238e
(在＊处的1∶1非对映体混合物)通过类似于实施例93f的方法，使化合物238d与54反应，得到了标题化合物238e(白色泡沫状物)，为1∶1非对映体混合物。
高分辨质谱(M+H)+＝716.4375;calc.716.4387.
元素分析计算值(C41H57N5O6·H2O(733.9))C，67.09;H，8.10;N，9.54.实测值 C，67.01;H，8.00;N，9.21.
实施例239[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(5，5-二甲基2-氧代-4-恶唑烷基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，异构体A(化合物239d)的制备a)化合物239a
将二甲基丙烯酸和钨酸钠悬浮于H2O(0.67ml/g酸)中。用NaOH水溶液将其pH调到6.5。室温下滴加35% H2O2水溶液(4.1mol eq.)并通过加入NaOH水溶液保持pH不变。加完后，反应物在40℃搅拌1小时，此时加入Na2SO3以破坏过量的过氧化物。加入苄胺(1.2当量)，所得混合物回流搅拌2小时。将反应物部分浓缩，然后用浓HCl将pH调至6。反应物冷却到室温，滤出固体产物化合物239a，并用冷水和EtOH洗涤(28%)。
(b)化合物239b
将化合物239a与10% Pd/C一起在H2气氛下搅拌1小时(35℃)。滤掉溶剂后，将反应物部分浓缩，然后冷却到0℃。加入丙酮(7ml/g化合物239a)，滤出所得固体化合物239b，用丙酮洗涤(100%)。
(c)化合物239c
向冷却在0℃的化合物239b(1.33g，10.0mmol)的12.5% KOH水溶液(37ml)的溶液中加入光气(1.93M)的甲苯溶液(11.7ml)。将混合物在0℃搅拌1.0小时，分出甲苯层，水层用Et2O洗涤。用3N HCl将其酸化到pH＝3，真空浓缩得到固体残余物，此残余物被萃取到热甲醇(200ml)中，过滤除去固体。将滤液真空浓缩，然后使其在5% KHSO4和EtOAc间分配。水层用热EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩得到1.38g(87%)化合物239c，为灰白色固体。
(d)化合物239d
通过类似于实施例93f的方法，使化合物54与239c反应，得到了化合物239d及其非对映体化合物240(为1∶1混合物)。HPLC纯化(S-10 C18;120A ODS;MeOH-H2O-TFA 60∶40∶0.1)得到标题化合物239d(白色固体)，为移动较慢的流动异构体。
m.p. 108-110℃;[α]D-5.0(c 0.2，MeOH).
质谱 (FAB)585+(M+H)+.
元素分析计算值(C31H44N4O7)C，63.68;H，7.58;N，9.51.
实测值 C，63.75;H，7.79;N，9.51.
实施例240[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(5，5-二甲基-2-氧代-4-噁唑烷基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物240)的制备
如实施例239所述，通过制备性HPLC分离出化合物240(白色固体，移动较快的异构体)。
m.p. 120-122℃;[α]D＝-18.3°(c 0.25，MeOH)质谱 (FAB)585+(M+H)+.
元素分析计算值(C31H44N4O7·1.08H2O)C，61.63;H，7.70;N，9.27.
实测值 C，61.70;H，7.62;N，9.20.
实施例241[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯2-羟基乙基酯(化合物241c)的制备(a)化合物241a
通过类似于实施例161c的方法，将苄氧基乙醇转化为化合物241a。
(b)化合物241b
通过类似于实施例7的方法，将化合物241a转化为化合物241b。
(c)化合物241c
通过类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(在化合物48与化合物241b的碳酸对硝基苯酯的偶合中使用DMF)，将化合物241b和48转化为标题化合物241c(白色固体)。
m.p.＝168°-172℃;[α]D＝-8.3°(c＝0.32;MeOH)MS(FAB)(M+H)+＝532;
元素分析(for C28H41N3O7·0.27H2O)计算值C，62.68;H，7.80;N，7.83实测值 C，62.69;H，7.68;N，7.82.
实施例242[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[4-[4-[(2-苯并恶唑基)甲氧基]苯基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物242)的制备
通过类似于转化化合物172为化合物178的四步法，使化合物171a与172反应，得到了标题化合物242(白色固体)。
mp 145-150℃;[α]365＝-21.7°(c 0.27，MeOH).
质谱 FAB+离子 M+H＝691元素分析计算值(C38H50N4O8·1.09H2O)C，64.24;H，7.40;N，7.89;
实测值 C，64.16;H，7.14;N，7.97.
实施例243[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酰胺(化合物243)的制备
通过类似于实施例55的方法，使化合物54与N-苄氧羰基-L-丙氨酸反应，得到了标题化合物243(白色固体)。
质谱 IONSPRAY+离子(M+H)+＝649+.
元素分析计算值(C36H48N4O7·0.25H2O)C，66.18;H，7.48;N，8.58;
实测值 C，66.21;H，7.47;N，8.55.
实施例244[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[3-[(2-苯并恶唑基)丙基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物244b)的制备(a)化合物244a
将邻氨基苯酚(2.5g;23mmol)、4-戊烯酸(2.33ml;23mmol)和对甲苯磺酸(150mg)在50ml甲苯中的混合物加热回流30小时，共沸除去水。冷却至室温后，使反应混合物在EtOAc与1N NaOH之间分配，有机层用1N NaOH、H2O和盐水洗涤。经MgSO4干燥及活性炭(Darco)脱色，将有机层过滤并浓缩，得到793mg(20%)中间体，苯并恶唑-2-丙-3-烯，为黄色液体。在-78℃，将臭氧鼓泡通过此中间体(492mg;2.8mmol)的13ml MeOH溶液3分钟。通过TLC检验起始原料已被消耗时使反应停止。用氧气吹洗后将反应混合物温热至-35℃，加入1.5ml H2O，然后加入NaBH4(163mg;4.2mmol)。在1小时内将反应混合物温热至0℃，此时加入饱和NH+4Cl水溶液(3ml)。真空除去大部分MeOH，使残余物在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥并浓缩后，将残余物在2.5×5cm硅胶柱上用EtOAc作流动相进行色谱纯化，得到400mg(81%)化合物244a，为橙色固体。
(b)化合物244b
通过类似于转化化合物172为化合物178的四步法，使化合物224a与172反应，得到标题化合物244b(白色固体)。
mp 121-126℃;[α]365＝-3.6°(c 0.48，MeOH).
质谱 FAB+离子 M+H＝719元素分析计算值(C40H54N4O8·1.28H2O)C，64.75;H，7.68;N，7.55;
实测值 C，64.59;H，7.43;N，7.71.
实施例245-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[(1-苯并咪唑-2-基甲基)甲基氨基]羰基]-L-缬氨酰胺(化合物245d)的制备(a)化合物245a
向冷却到0℃的40%甲胺水溶液(100ml)中缓慢加入2-氯甲基苯并咪唑(6.0g，36mmol)。在0℃再保持1小时后，将反应物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。合并的萃取液被干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度为5至10% MeOH/CH2Cl2+0.1% NH4OH洗脱，得到680mg(12%)化合物245a，为无色固体。
(b)化合物245b
在0℃，将吡啶(1.19g;15mmol)加到L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1g，6mmol)的CH2Cl2悬浮液中。加入氯甲酸对硝基苯酯(1.33g;6.6mmol)，混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌1小时。反应物用EtOAc稀释。用10% KHSO4、饱和NaHCO3、H2O及盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.4g(80%)化合物245b，为浅黄色固体。
(c)化合物245c
将化合物245a(282mg，1.75mmol)、化合物245b(518mg，1.75mmol)和Et3N(354mg，3.5mmol)在9ml无水CH3CN中的混合物在室温搅拌过夜。蒸除挥发物，得到的粗产物在硅胶柱上用梯度为2至5%的MeOH/CH2Cl2+0.1 NH4OH洗脱进行纯化，得到136mg(24%)化合物245c，为无色固体。
(d)化合物245d
通过类似于转化化合物70b为化合物70d的两步法(只用DMF;不加N-甲基吗啉)，使化合物245c与54反应，得到标题化合物245d(无色固体)。
m.p. 184-188℃(分解);[α]D＝-18.5°(c＝0.25，MeOH)高分辨质谱 (FAB)(M+H)+＝730.4292+;C40H56N7O6△＝1.5ppm.
实施例246-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-甲氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物246b)的制备(a)化合物246a
向0℃的(L)-叔亮氨酸(0.600g，4.57mmol)的NaOH水溶液(2.80ml，2.0N溶液)的溶液中轮流加入氯甲酸甲酯(0.388ml，5.03mmol)和NaOH水溶液(2.20ml，1，2.0N溶液)，历时5分钟。将溶液在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。水溶液用Et2O洗涤，用3M HCl溶液酸化至pH1并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到化合物246a(0.867g，≤100%)，为无色玻璃状物，不用纯化将其用于下一步骤中。
(b)化合物246b
向0℃的化合物246a(0.094g，0.496mmol)和HOBT·H2O(0.114g，0.744mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入EDC(0.095g，0.496mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时。加入化合物54(200mg，0.451mmol)的1ml DMF溶液，然后加入N-甲基吗啉(0.165ml，1.50mmol)。将溶液加热至室温并搅拌36小时，此时真空除去挥发物。使残余物在50% NaHCO3水溶液和EtOAc间分配。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到一固体，将其通过硅胶(100ml)色谱纯化，用梯度为99∶1∶0.1至90∶10∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH作洗脱剂来洗脱，得到化合物246b，为白色固体(135mg;49%)。
m.p.＝153°-156℃;[α]D＝-16.1°(c＝0.33;MeOH)MS(FAB)(M+H)+＝615;
元素分析(C33H50N4O7·1.09H2O)计算值C，62.48;H，8.29;N，8.83实测值 C，62.48;H，8.06;N，8.83.
实施例247[1R＊，2S＊，3R＊]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰胺(化合物247)的制备
通过类似于实施例246的两步法，将化合物54和L-缬氨酸转化为标题化合物247(白色固体)。
m.p. 202-205℃;[α]D＝-33.3°(c 0.06，MeOH)元素分析计算值(C32H48O7N4·0.28H2O)C，63.44;H，8.08;N，9.25实测值 C，63.51;H，8.03;N，9.18.
实施例248[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[1-氧代丙基)-L-缬氨酰胺(化合物248)的制备
通过类似用于转化化合物48为化合物52的两步法，将化合物61和丙酸转化为标题化合物248(白色固体)。
m.p. 222-225℃;[α]D＝-28.5°(c 0.07，MeOH)元素分析计算值(C32H50O6N4·0.64H2O)C，64.95;H，8.47;N，9.18实测值 C，64.90;H，8.31;N，9.23.
实施例249[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(1H-咪唑-2-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺乙酸盐(2∶3)(化合物249)的制备(a)化合物249a
向冷却到0℃的含有1-三苯甲基-2-甲酰基咪唑(1.54g，4.55mmol;J.Org.Chem.，43，4381(1978))在12ml THF和12ml EtOH混合物中的溶液中分批加入NaBH4(200mg，7.93mmol)。在0℃保持45分钟后，用pH4磷酸盐缓冲液使冷的反应混合物骤冷，并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到1.47g化合物249a，为蜡状固体(95%，粗产率)。
(b)化合物249b
通过类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(在化合物61与化合物249a的碳酸对硝基苯酯的偶合中使用Et3N)，将化合物249a和61转化为化合物249b。
(c)化合物249c
将化合物249b(250mg，0.275mmol)溶于3ml无水EtOH和12ml HOAc的混合物中。反应混合物在塞好的烧瓶中于40℃加热3.5小时，然后真空浓缩，用CH2Cl2-己烷研制，得到标题化合物249c(180mg，83%)，为白色固体。
m.p. (轮化点 129℃)，135-152℃;[α]D＝+1.2°(c＝0.21，MeOH).
MS(FAB)(M+H)+＝667+
元素分析计算值(C35H50N6O7·1.5C2H4O2·1.8H2O)C，57.82;H，7.61;N，10.65.
实测值 C，57.77;H，7.＊7;N，11.04.
实施例250[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-[3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-基)-1-氧代丙基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物250e)的制备(a)化合物250a
向0.380mg(16.5mmol)Na金属的25ml无水EtOH溶液中加入2.01g(15.0mmol)吲唑烷酮。所得悬浮液加热回流15分钟，此时经15分钟加入1.9ml(16.5mmol)苄基氯。将所得混合物加热回流7小时，冷却到室温，真空浓缩，残余物用150ml 1N NaOH稀释。混合物用Et2O萃取。用HOAc将水层酸化至pH＝5，然后用Et2O萃取。将Et2O萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，固体用H2O/MeOH重结晶，得到990mg(29%)化合物250a。
(b)化合物250b(ⅰ)
向0.253mg(11.0mmol)Na金属的20ml无水EtOH溶液中加入2.29g(10.2mmol)化合物250a。混合物加热回流15分钟，此时经10分钟加入1.13ml(12.0mmol)3-溴丙醇的5ml甲苯溶液。4小时后，再加入0.38ml(1.1mmol;21% Wt乙醇中)乙醇钠和0.1ml 3-溴丙醇。将混合物加热回流2小时，然后在室温搅拌12小时，冷却的混合物被真空浓缩，残余物用150ml 1N NaOH稀释。用Et2O萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(10-50% EtOAc-CH2Cl2，然后5% CH3OH-CH2Cl2)，得到634mg(22%)化合物250b(ⅰ)[TLC Rf＝0.10(10% EtOAc-CH2Cl2)]和2g化合物250b(ⅱ)[TLC Rf＝0.37(10% EtOAc-CH2Cl2)]。
(c)化合物250c
向200mg(0.708mmol)化合物250b(ⅰ)的3.5ml无水DMF溶液中加入1.03g(2.73mmol)重铬酸吡啶。混合物在室温搅拌18小时，然后倒入1∶1 H2O/盐水(100ml)中，用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到130mg(62%)化合物250c。
(d)化合物250d
在0℃，向238mg(0.439mmol)化合物59、130mg(0.439mol)化合物250c和119mg(0.88mmol)HOBT的2.5ml无水DMF溶液中加入93mg(0.483mmol)EDCI。混合物在0℃搅拌3小时，在室温搅拌18小时，然后真空蒸发。残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、H2O及盐水洗涤。将有机层真空浓缩，通过硅胶快速色谱纯化(2-10% CH3OH/CH2Cl2含1.0% NH4OH]，得到265mg化合物(250d[产率74%(HPLC纯产率88%)]。
(e)化合物250e
将185mg(0.225mmol)化合物250d的12ml热MeOH溶液冷却到室温，用100mg 10% Pd/C处理。混合物在H2气氛下搅拌24小时，然后再加入100mg 10% Pd/C，混合物在H2气氛下再搅拌12小时。将混合物过滤、用热MeOH洗涤，真空蒸发。残余物通过硅胶快速色谱纯化[2% CH3OH/CH2Cl2，然后3-10% CH3OH/CH2Cl2(含0.3-1.0% NH4OH)]，得到81mg(49%)标题化合物250e(无色固体)。
mp 187-192℃(dec.);[α]D＝-22°(c 0.32，CH3OH)质谱731(M+H)+元素分析计算值(C40H54N6O7·0.32H2O)C，65.21;H，7.48;N，11.41.
实测值 C，65.31;H，7.53;N，11.31.
实施例251[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-双(羟基甲基)乙基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物251d)的制备(a)化合物251a
用Curran等人在Synthetic Comm.20，3575(1990)中所述方法制备化合物251a。
(b)化合物251b
向(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧戊环-3-(1H)-酮(3.8g，8.96mmol)的10ml无水CH2Cl2浆液中加入叔BuOH(0.929ml，9.856mmol)。将混合物冷却到0℃，加入化合物251a(1.434g，4.48mmol)的5ml CH2Cl2溶液。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时后，用75ml EtOAc稀释混合物，并加入90ml 1∶1∶1饱和NaHCO3-10% Na2SO3-盐水。将混合物剧烈搅拌1小时，使两相分离，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化，用梯度为己烷至50% EtOAc-己烷逐步洗脱，得到化合物251b(0.775g，54%)，为无色油状物。
(c)化合物251c
向1.95ml(2.681mmol)1.4M MeLi的Et2O溶液中加入5ml THF。将溶液冷却到-78℃，缓慢加入化合物251b(0.775g，2.437mmol)的5ml THF溶液。以1小时的间隔再加入两次1ml MeLi溶液，将混合物缓慢加热到-40℃。再过1小时后，加入0.4ml HOAc的5ml THF溶液使反应物骤冷，加热至室温并用H2O稀释。混合物用EtOAc萃取，萃取液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化，用梯度为己烷至75% EtOAc-己烷逐步洗脱，得到化合物251C(0.475g，58%)，为无色油状物。
(d)化合物251d
通过类似于转化化合物161c为化合物162的五步法(在化合物251c的碳酸对硝基苯酯与化合物161a的偶合中使用Et3N)，使化合物161a与251a反应得到标题化合物251d(灰白色固体)。
高分辨质谱(M+H)+＝576.3285(△ppm＝2.2)。
实施例252[1S-(1R＊，2S＊)]-(亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(氨在甲酸)2-氟-1，1-二甲基乙基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物252d)的制备(a)化合物252a
通过类似于转化化合物149c为149e的两步法，将化合物48和2-甲基-1-氟-2-丙醇[Bergmam等人，J.Chem.Soc.，2259(1958)]转化为化合物252a。
(b)化合物252b
用类似于实施例140a的方法，将化合物252a转化为化合物252b。
(c)化合物252c
用类似于实施例21的方法，将化合物252b转化为化合物252c。
(d)化合物252d
用类似于实施例140e的方法(但该反应在室温进行18小时，回流2小时)，将化合物252c转化为标题化合物252d(白色固体)。
m.p. 174-176℃;[α]D＝-6.0°(c＝0.2，CH3OH)元素分析计算值(C30H44N3O6F)C，64.15;H，7.90;N，7.48;F，3.38.
实测值 C，63.99;H，7.96;N，7.81;F，3.35.
实施例253[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基)]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基酯(化合物253e)的制备(a)化合物253a
将4-苯基咪唑(2，5g，17.3mmol)与三苯甲基氯(4.8g，17.2mmol)在丙酮(37ml)和Et3N(2.9ml，20.8mmol)中搅拌3小时。将混合物浓缩，溶于CH2Cl2并用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。产物结晶并真空干燥，得到化合物253a(6.49g，97%，mp185-188℃)。
(b)化合物253b
将化合物253a(2.0g，5.17mmol)的50ml无水THF溶液冷却到-45℃，滴加叔丁基锂(1.7M己烷溶液，6.1ml，10.34mmol)，将反应物搅拌30分钟。加入DMF(1.9ml，25，85mmol)，反应物搅拌1.5小时，此时加入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取产物。将EtOAc溶液用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到晶状化合物253b(2.09g，94%，mp195-188℃)(c)化合物253c
将化合物253b(2.09g，5.0mmol)溶于THF∶EtOH∶CHCl3(15ml∶15ml∶20ml)，冷却到0℃，分批加入NaBH4(0.33g，8.57mmol)。1小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SP4)并浓缩。用Et2O使产物结晶，得到化合物253c(1.8g，86%，mp183-190℃)。
(d)化合物253d
通过类似于转化化合物194c为150的三步法(在化合物253c的碳酸对硝基苯酯与化合物48的反应中使用Et2N和DMF)，使化合物253c与48反应得到化合物253d。
(e)化合物253e
将化合物253d溶于EtOH(4.7ml)和HOAc(19ml)，反应混合物在40℃搅拌2小时，真空浓缩，残余物用Et2O研制。所得固体通过80g硅胶用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(89∶10∶1)洗脱进行色谱纯化，得到标题化合物253e(0.12g，54%)，为白色固体。
m.p. 109-115℃;[α]D＝-5.6°(c＝0.85，MeOH).
元素分析计算值(C36H45N5O6·1.13H2O)C，65.11;H，7.17;N，10.55实测值 C，65.12;H，6.99;N，10.54实施例254[1R，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基己氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(3，4-二羟基-1-氧代丁基)-L-缬氨酰胺(化合物254f)的制备(a)化合物254a
向0℃的重氮甲烷/Et2O溶液(见化合物1a(ⅰ)的制备)中滴加3-丁烯酸(4.94ml，58.0mmol)，历时5分钟。搅拌溶液直到无色，然后用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸掉Et2O得到化合物254a(4.32g，74%)。
(b)化合物254b
向化合物254a(4.25g，42.4mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(8.07ml 60%Wt.水溶液)的丙酮(30ml)和H2O(20ml)溶液中加入OsO4(70.0mg，0.275mmol)，将所得溶液在室温搅拌18小时。然后加入NaHSO3(0.50g，在5ml H2O中)溶液，所得黑色溶液在室温搅拌30分钟，然后通过硅藻土(用丙酮洗涤)过滤，除去挥发物，残余的含水溶液用NaCl饱和并用EtOAx萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，在硅胶柱(150ml)上用梯度为1∶1己烷EtOAc至100%EtOAc洗涤来纯化，得到化合物254b(3.15g，55%)，为浅黄色油状物。
(c)化合物254c
向化合物254b(1.00g，7.46mmol)的丙酮(10ml)和2，2-二甲氧基丙烷(10ml)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(7mg;0.037mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物真空浓缩。使残余物在H2O和EtOAc之间分配，合并的有机萃取液用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。油状物在硅胶柱上用10∶1己烷-EtOAc洗脱进行纯化，得到化合物254c(1.260g，97%)，为无色油状物。
(d)化合物254d
用类似于实施例70c的方法(THF用作溶剂)，将化合物254c转化为化合物254d。
(e)化合物254e
通过类似于转化化合物48为化合物52的两步法，使化合物254d与61反应得到化合物254e(白色泡沫状物)。
(f)化合物254f
(在＊处1∶1混合物)用类似于实施例202c的方法，将化合物254e转化为标题化合物254f(白色固体，为＊处非对映体混合体)。
m.p. ＝156°-160℃;[α]D＝-11.1°(c＝0.28;MeOH)高分辨质谱(FAB)计算值(M+H)+(C34H53N4O8)＝645.3861;
实测值(M+H)+＝645.3862 △＝0.2ppm实施例255[1S-[2R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(3，4-二羟基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物255b)制备(a)化合物255a
通过类似于转化化合物48为52的两步法，使化合物254d与48反应，得到化合物255a(白色固体)。
(b)化合物255b
(在＊处1∶1非对性混合物)用类似于实施例202c的方法，将化合物255a转化为标题化合物255b(白色固体;非对映体混合物)。
m.p. ＝145°-150℃;[α]D＝+5.0°(c＝0.20;MeOH)质谱(FAB)(M+H)+＝546;
元素分析 (C29H43N3O7·1.19H2O)计算值 C，61.42;H，8.07;N，7.41实测值 C，61.20;H，7.83;N，7.63实施例256[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)3，1-丙二基)]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯3-吡啶基甲基酯(化合物256)的制备
通过类似于转化化合物159c为150的三步法，将3-吡啶甲醇与化合物48转化为标题化合物256(无色固体)(在3-吡啶甲醇的碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)。
m.p. 167-170℃;[α]D＝-16°(c 0.24，CH3OH)质谱 579(M+H)+元素分析计算值(C32H42N4O6·0.37H2O)C，65.66;H，7.36;N，9.57实测值 C，65.65;H，7.39;N，9.58实施例257[S-(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(2-苯并噁唑基)甲基酯(化合物257c)的制备(a)化合物257a
在0℃，向350mg(2.35mmol)化合物171a的5ml CH2Cl2和2.5ml吡啶溶液中加入475mg(2.35mmol)氯甲酸对硝基苯酯的2.5ml CH2Cl2溶液。将混合物在0℃搅拌2小时。用EtOAc稀释混合物，用1M NaOH、H2O及盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩。对残余物进行快速色谱纯化(20-40%EtOAc-己烷)，得到567mg(77%)化合物257a。
(b)化合物257b
向纯的叔-L-亮氨酸(146mg，1.11mmol)中加入1N NaOH水溶液(1.1ml)。搅拌几分钟后，加入化合物256a(140mg，2.61mmol)的二噁烷(3ml)溶液，然后加入Et3N(0.23ml，1.65mmol)。将反应混合物搅拌26小时，用H2O稀释，用5%KHSO4调节pH为4。水溶液用EtOAc萃取，再用5%KHSO4使水层恢复到pH3并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩为油状物。残余物通过快速色谱(硅胶，3×15cm)纯化，用EtOAc∶CH2Cl2(1∶1)，然后用10%MeOH∶CH2Cl2洗脱得到化合物257b(227.7mg，产率67%)，为无色油状固体。
(c)化合物257c
在0℃氩气氛下，向化合物257b(152mg，0.50mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入HOBT(105mg，0.78mmol)，然后加入EDCI(95mg，0.50mmol)。45分钟后。加入固体化合物54(226mg，0.51mmol)，使混合物回到室温。搅拌24小时后，将反应混合物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状固体，将其通过快速色谱(硅胶，3×15cm)纯化，用MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2(5∶0.5∶94.5;6∶0.6∶93.4，然后7∶0.7∶92.3)洗脱，得到标题化合物257c(151mg，产率42%)，为无色固体。
(c 0.28，MeOH).
质谱(FAB)732(M+H).
元素分析计算值(C40H53N5O8)C，65.64;H，7.30;N，9.57实测值 C，65.79;H，7.54;N，9.66实施例258[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯1-(3-吡啶基)乙基酯(化合物258b)的制备(a)化合物258a
于-78℃，向536mg(5.00mmol)3-吡啶甲醛的16.5ml无水THF溶液中加入3.4ml(5.5mmol)甲基锂(1.6M Et2O溶液)(内部温度＜-55℃)，将所得黄色溶液加热到0℃，加入30ml饱和NH4Cl使其骤冷。反应混合物用Et2O萃取，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，真空浓缩，得到458mg化合物258a。水层用NaCl饱和并用Et2O萃取。真空浓缩得到另外74mg产物(总产量532mg)。
(b)化合物258b
(在＊处1∶1立体异构体混合物)通过类似于转化化合物149c为150的三步法，将化合物258a与48转化为标题化合物258b(无色固体)(在化合物258a的碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)。
m.p. 161-170℃;[α]D＝-14°(c 0.21，CH3OH)质谱 593(M+H)+元素分析计算值(C33H44N4O8)C，66.87;H，7.48;N，9.45实测值 C，66.54;H，7.64;N，9.28实施例259[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(羟基乙酰基)-L-缬氨酰胺(化合物259)的制备
通过类似于转化化合物48为化合物52的两步法，使化合物61与羟基乙酸反应，得到标题化合物259(白色固体)。
m.p. 208-210℃高分辨质谱 601.3595，误差 1.0ppm，理论值 601.3601元素分析计算值(C32H48O7N4·1.34H2O)C，61.50;H，8.17;N，8.97实测值 C，61.77;H，8.15;N，8.70实施例260[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙基]-L-缬氨酰胺(化合物260)的制备
通过类似于转化化合物48为化合物52的两步法，使化合物61和3-吲哚丙酸反应，得到标题化合物260(白色固体)。
m.p. 212-214℃;[α]D＝-38.1°(c＝0.2，CH3OH)Analysis forC41H55N5O8·0.65H2OCalculatedC，67.86;H，7.82;N，9.65.
FoundC，67.95;H，7.77;N，9.56.
实施例261[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(R＊)]]]-[3-[(3-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物261c)的制备(a)化合物261a
在-78℃，将氯化叔丁基镁(2M Et2O溶液，21.55ml，43.1mmol)溶液加入搅拌着的丙酮酸乙酯(5g，43.1mmol)的THF(75ml)溶液中，反应混合物在-78℃搅拌15分钟，在室温搅拌1小时。用EtOAc稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，将所得油状物减压分馏式蒸馏，得到3.5g(47%)化合物261a，为无色油状物(b.p. 45-50℃/1.2mm)。
(b)化合物261b
将0.5M LiOH水溶液(10.64ml)加到化合物261a(1.0g，5.75mmol)的溶液中，在75℃搅拌8小时，真空浓缩，残余物经甲苯浓缩，用Et2O研制，得到0.9g(约100%)化合物261b。
(c)化合物261c
在0℃，向化合物261b(0.114g，0.75mmol)、HOBT-水合物(0.135g，0.88mmol)的2ml无水DMF溶液中加入N-甲基吗啉(0.1634ml，1.49mmol)、EDCI盐酸盐(0.1434g，0.75mmol)，得到的混合物在0℃搅拌15分钟。混合物用化合物54(0.3g，0.68mmol)处理并在室温下搅拌20小时，浓缩，使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，对粗产物进行快速色谱纯化(硅胶/CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95∶5∶0.5)，得到0.193mg(50%)两种非对映异构产物的混合物。将该混合物经过制备性HPLC分离(Waters Prep Nora-Pack HR C18，6μm，30×300mm;洗脱剂MeOH-水-TFA 30∶70∶0.05至90∶10∶0.05;uv 254mn)。将流动较慢的异构体馏份用饱和NaHCO3碱化，浓缩，使残余物在EtOAc/1∶1盐水-饱和NaHCO3之间分配。将有机相干燥(MgSO4)、浓缩，得到的白色固体用10∶1己烷-Et2O研制，得到19mg(5%)标题化合物261c，为白色固体。
m.p. 97-100℃;[α]D＝-5.2°(c＝0.91，MeOH).
高分辨质谱(M+H)+＝572.3688，理论值(M+H)+＝572.3699(△ 1.9ppm 误差)对移动较快的峰馏份进行类似处理，得到23mg(6%)化合物262f。
实施例262[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物262f)的制备(a)化合物262a
将叔丁基化过氧氢的水溶液(340.5ml，2.38mmol)用300ml CH2Cl2萃取。将有机层加入搅拌着的SeO2(3.67g，33.1mmol)和苯甲酸(8.1g，66.2mmol)的50ml CH2Cl2混合物中。混合物冷却到0℃，加入2，3，3-三甲基丁烯(65g，0.662mmol)，并将混合物在室温搅拌14小时。用5%KOH水溶液、盐水洗涤混合物并干燥(MgSO4)。蒸馏除去挥发物，残余物冷却到约0℃。加入100ml HOAc，之后经15分钟滴加100ml Me2S。反应物在室温搅拌3小时，冷却到0℃，用20% K2CO3水溶液碱化。混合物用Et2O萃取，将有机萃取液用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，常压下蒸馏除去溶剂，然后蒸馏出产物(90-100℃，25mm)，得到20g(26.5%)化合物262a。
(b)化合物262b
在0℃，将D-酒石酸二乙酯(618mg，3mmol)和Ti(iPro)4(0.774ml，2.5mmol)加到搅拌着的4＊活化粉状分子筛的175ml无水CH2Cl2悬浮液中。将混合物冷却到-20℃，加入5.5M叔丁基化过氧氢的2，2，4-三甲基戊烷(18.2ml，100mmol)溶液。20分钟后，加入化合物262a(5.7g，50mmol)的25ml CH2Cl2溶液，混合物在-20℃下保持14小时。加热到0℃后，加入15mlH2O，混合物在室温搅拌30分钟。加入以NaCl饱和的30%NaOH水溶液(3ml)，混合物在室温搅拌25分钟。水层用CH2Cl2萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在常压下蒸馏浓缩，然后蒸馏出化合物262b(105-107℃，25mm;4.57g，73%)。
(c)化合物262c
在-5℃，将化合物262b(2.3g，17.7mmol)的10ml Et2O溶液加入LiAlH4(1.477g，38.9mmol)的100ml Et2O悬浮液中，在室温搅拌30分钟。将混合物冷却到0℃，用以Na2SO4饱和的10% H2SO4水溶液使其骤冷。水层用EtOAc萃取，合并的萃取液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩。之后经己烷重结晶，得到1.5g(64%)化合物262c，为白色固体。
(d)化合物262d
在-78℃，将DMSO(2.578ml，36.3mmol)的3ml CH2Cl2溶液滴加到搅拌着的草酰氯溶液(1.585ml，18.2mmol)中，历时5分钟，在-78℃搅拌10分钟。滴加化合物262c(2.18g，16.5mmol)的25ml CH2Cl2溶液，在-78℃搅拌15分钟。加入Et3N(11.51ml，82.6mmol)，使反应物达到室温。用另外的CH2Cl2稀释混合物，用10%H2SO4洗涤三次，合并的水相用CH2Cl2萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，常压蒸馏浓缩，得到2.15g(100%)化合物262d，为灰色胶状固体。
(e)化合物262e
在0℃，将NaClO2(1.81g，20mmol)和氨基磺酸(1.94g，20mmol)依次加到搅拌着的化合物262d(2.0g，15.4mmol)的30ml 1∶1 THF-水溶液中。使混合物回到室温，搅拌30分钟，用CH2Cl2稀释，加入约1ml Me2S，然后加入少量H2O。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取两次，将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到的黄色胶状固体经己烷重结晶，得到1.45g(64.5%)化合物262e，为灰色固体。
(f)化合物262f
在室温下将N-甲基吗啉(0.037ml，0.34mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(150.4mg，0.34mmol)依次加到搅拌着的化合物262e(45.1mg，0.31mmol)和化合物54(137mg，0.31mmol)的0.5ml无水DMF混合物中。混合物在室温搅拌60小时，真空浓缩，残余物在EtOAc与饱和NaHCO3液之间分配，将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(1″×12″硅胶/CH2Cl2至CH2Cl2∶MeOH∶aq.NH4OH 99∶1∶0.1逐步至92.5∶7.5∶0.75)，得到120mg(68%)标题化合物262f，为白色固体。
m.p. 204-205℃.
元素分析计算值(C32H49N3O6·1.22H2O)C，64.73;H，8.73;N，7.08实测值 C，64.73;H，8.42;N，7.10.
实施例263[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(甲基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物263d)的制备(a)化合物263a
用类似于实施例51的方法，使化合物88a与48反应得到化合物263a(白色泡沫状物)。
(b)化合物263b
用类似于实施例61的方法，将化合物263a转化为化合物263b。
(c)化合物263c
用类似于实施例46的方法，使化合物263b和异氰酸甲酯反应，得到化合物263c(无色油状物)。
(d)化合物263d
用类似于实施例21的方法，将化合物263c转化为标题化合物263d(白色固体)。
m.p. ＝174°-178℃;[α]D＝-15.0°(c＝0.28;MeOH)高分辨质谱(FAB) 计算值(M+H)+(C33H52O6N5)＝614.3917;
实测值(M+H)+＝614.3936 △＝3.1ppm.
实施例264[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高丝氨酰胺(化合物264d)的制备(a)化合物264a
向L-高丝氨酸(596mg，5.0mmol)和NaHCO3(420mg，5.0mmol)的14ml H2O-丙酮(1∶1)溶液中加入N-苄氧羰基氧基琥珀酰亚胺(1.25g，5.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，减压除去丙酮。水溶液用CH2Cl2洗涤，然后用6N HCl溶液酸化到pH2.5，用EtOAc萃取。合并的萃取溶液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。真空浓缩得到980mg(77%)化合物264a。
(b)化合物264b
向搅拌着的化合物264a(506mg，2.0mmol)的10m无水DMF溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.81g，12.0mmol)，然后加入咪唑(1.63g，24.0mmol)。混合物在室温搅拌24小时。加入CH3OH(35ml)，将混合物再搅拌14小时。减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc。有机层用10%柠檬酸和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩后通过快速色谱纯化(CHCl3-EtOAc-HOAc;60∶40∶1)，得到638mg(87%)化合物264b，为无色油状物。
(c)化合物264c
用类似于实施例93f的方法，使化合物54与264b反应，得到化合物264c。
(d)化合物264d
用类似于实施例162的方法，将化合物264c转化为标题化合物164d(白色固体)。
m.p. 168-170℃;[α]D＝-25.6°(c 0.36，MeOH).
质谱 (FAB)679+(M+H)+.
元素分析计算值(C37H50N4O8·0.20H2O)C，65.12;H，7.44;N，8.21.
实测值 C，65.04;H，7.48;N，8.29.
实施例265[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[(苯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]羰基]-L-缬氨酰胺(化合物265b)的制备(a)化合物265a
通过类似于转化化合物149c为150的三步法，使化合物253c与61反应(在化合物253c的碳酸对硝基苯酯与化合物61的反应中使用Et3N和DMF)，得到化合物265a。
(b)化合物265b
用类似于实施例253e的方法，将化合物265a转化为化合物256b(白色固体)。
m.p. 140-145℃;[α]D＝-1.8°(MeOH，c＝0.5)元素分析计算值(C41H54N6O7·1.61H2O)C，63.80;H，7.47;N，10.89.
实测值 C，63.75;H，7.39;N，10.94.
实施例266[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(3，3-二甲基-5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物266c)的制备
(a)化合物266a
用Yamazaki等人在Chem.Pharm.Bull.，24，3011(1976)中所述方法制备化合物266a。
(b)化合物266b
用类似于实施例70c的方法(但使用THF∶H2O∶DMF(2∶1∶0.5))，将化合物266a转化为化合物266b。
(c)化合物266c
(＊单一异构体)通过类似于实施例93f的方法，使化合物266b与54反应，得到标题化合物266c及其非对映体化合物267(1∶1)。通过硅胶快速色谱(CHCl3-MeOH-NH4OH 95∶5∶0.5至90∶10∶1)分离化合物266c(白色冻干物)，然后通过制备性HPLC(CH3CN-H2O-TFA 62∶38∶0.1)纯化(YMC SH ODS-365-10，S-10柱)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10-7.30(m，10H)，4.27(m，1H)，3.70(s，1H)，3.58-3.75(m，3H)，3.14(m，2H)，2.50-2.84(m，6H)，2.26(d，J＝16.7，1H)，1.93(d，J＝16.7，1H)，1.29(s，9H)，0.79(s，3H)，0.76(s，3H).
高分辨质谱计算值(C32H47N4O6)583.3496;实测值 583.3506，△＝1.7ppm.
实施例267[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(3，3-二甲基-5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物267)的制备
(＊单一异构体)如实施例266c所述，通过制备性HPLC分离出化合物267，为化合物266c的非对映体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10-7.30(m，10H)，4.16(m，1H)，3.63(s，1H)，3.56-3.73(m，3H)，3.10(m，2H)，2.63-2.80(m，5H)，2.58(m，1H)，2.47(d，J＝16.7，1H)，2.38(d，J＝16.7，1H)，1.29(s，9H)，0.97(s，3H)，0.93(s，3H).
高分辨质谱计算值(C32H47N4O6)583.3496;实测值 583.3505，△＝1.7ppm.
实施例268[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)(1H-咪唑-2-基)甲基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物268b)的制备(a)化合物268a
通过类似于转化化合物149c为150的三步法，使化合物249a与48反应(在化合物249a的碳酸对硝基苯酯与化合物48的反应中使用Et3N和DMF)，得到化合物268a。
(b)化合物268b
用类似于实施例253e的方法，将化合物268a转化为化合物268b(白色固体)。
m.p. 143-147℃(分解);[α]D＝-5.9°(c＝0.16，MeOH).
元素分析计算值 C30H41N5O6·0.45H2O(575.79)C，62.58;H，7.34;N，12.16.
实测值 C，62.57;H，7.35;N，12.08.
质谱(FAB)(M+H)+＝568+实施例269[1S-(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物269)的制备
用类似于实施例262f的方法(但使用DMF和CH2Cl2的混合物而不加N-甲基吗啉)，将化合物54和三甲基乙酸转化为标题化合物269(白色固体)。
m.p. 100-104℃(软化温度 84-99℃);[α]D＝+10.1°(c＝0.85，MeOH).
高分辨质谱 528.3428+C30H46O5N3计算值 528.3437+) △＝1.7ppm.
实施例270[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2-甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物270g)的制备(a)化合物270a
将过氧化苯甲酰(97%;0.043g)、N-溴代琥珀酰亚胺(11.74g，0.066mmol)和邻甲苯乙酸(10.0g，0.066mmol)的CCl4(600ml)溶液在90℃加热3.5小时。冷却后将反应物过滤除去黄色沉淀，将滤液真空浓缩为黄色固体。此固体经CCl4重结晶，得到9.20g(64%)化合物270a，为白色晶状固体。
(b)化合物270b
将化合物270a(9.0g，0.04mmol)的SOCl2(9.0ml)溶液在50℃加热3小时后，减压除去过量试剂，将所得黄色油状物在250瓦灯下加热到80℃。加入Br2(2.5ml)，反应在80℃继续进行4小时，然后冷却并减压除去过量试剂。将所得棕色残余物在MeOH中于室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩为橙色油状物，将其用硅胶柱色谱纯化，用甲苯洗脱色谱柱，得到8.0g(65%)化合物270b，为黄色油状物。
(c)化合物270c
在0℃将苄胺(2.04ml，18.69mmol)加到搅拌着的化合物270b(2.0g，6.23mmol)的甲苯(13ml)溶液中。将反应物加热至室温并在室温保持72小时，然后在氩气氛下滤掉黄色沉淀。固体用甲苯充分洗涤，滤液用以HCl气体饱和了的无水Et2O溶液稀释。滗析母液，利下的黄色胶状物在高真空下干燥，得到1.35g(50%)化合物270c，为绿色泡沫状物。
(d)化合物270d
用类似于实施例2的方法，将化合物270c转化为270d。
(e)化合物270e
用类似于实施例129的方法(但还要向反应混合物中加入1.1当量N-甲基吗啉)，将化合物270d转化为化合物270e。
(f)化合物270f
在室温下将NaOH水溶液(0.736ml，1N)加入快速搅拌着的化合物270e的THF(1ml)溶液中。20分钟后，将溶液真空浓缩，然后在高真空下干燥，得到0.136g(51%)化合物270f，为棕/绿色固体。
(g)化合物270g
(＊非对映体混合物)用类似于实施例55的方法(只用DMF)，使化合物270f与54反应，得到标题化合物270g(白色固体)，为非对映体混合物。
m.p. 174-176℃;[α]D＝-30°(c 0.1，MeOH)质谱HRMS C35H45O6N4617.3328+计算值 617.3339+，△＝1.8ppm.
实施例271[1S-[[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-(2-羟基-1-(苯基甲基)-3-[[2-羟基-4-苯基-3-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-氧代丙基)氨基]丁基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物271)的制备。
在室温下，向三氟乙酸(0.107g，0.75mmol，按Burstein Can.J.Chem.，39，1848(1961)中所述方法制备)。HOBT-水合物(0.135g，0.88mmol)的2.1ml无水DMF溶液中依次加入N-甲基吗啉(0.1634ml，1.49mmol)、化合物54(0.3g，0.68mmol)和EDCI盐酸盐(0.1434g，0.75mmol)。所得混合物在室温搅拌;搅拌16小时，浓缩，使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分相。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，粗产物通过快速色谱纯化(硅胶/CH2Cl2至CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90∶10∶1，阶式梯度)，得到0.21g(54%)两种非对映异构体产物的混合物。将该混合物经过制备性HPLC分离(Waters Prep Nova-Pack HR C18，6μm，30×3000mm;洗脱剂MeOH-水-TFA20∶80∶0.05至90∶10∶0.05∶UV254nm)。将含有在C18柱上较快洗脱组份的馏份用饱和NaHCO3碱化，浓缩，残余物在EtOAc/盐水之间分配。有机相经干燥(MgSO4)、浓缩，得到的固体用5∶1戊烷-Et2O研制，得到51mg(13%)标题化合物271，为白色固体。
m.p. 160-163℃;[α]D＝+2.25°(c＝0.2，MeOH).
高分辨质谱(M+H)+＝570.2809，理论值(M+H)+＝570.2791(△ 3.1ppm 误差)实施例272[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-p2-羟基-1-(苯基甲基)-3-[[2-羟基-4-苯基-3-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-氧代丙基)氨基]丁基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物272)的制备
如实施例271所述，通过制备性HPLC对流动较慢馏份进行处理分离得化合物272(白色固体)，为化合物271的非对映体。
m.p. 127-130℃;[α]D＝+5.0°(c＝0.3，MeOH).
高分辨质谱(M+H)+＝570.2786.
理论值(M+H)+＝570.2791(△ 0.9ppm 误差).
实施例273[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]羰基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基)-L-缬氨酰胺(化合物273b)的制备(a)化合物273a
用类似于实施例245c的方法，使2-氨基甲基苯并咪唑与化合物245b反应，得到273a。
(b)化合物273b
通过类似于转化化合物70b为化合物70d的两步法(只用DMF;不加N-甲基吗啉)，使化合物273a与54反应，得到标题化合物273b(白色固体)及其缬氨酸非对映体化合物274。将两种非对映体通过30ml硅胶柱用2-8%MeOH/CH2Cl2(以0.5%为单位增加，并含有0.1%NH4OH)洗脱进行分离。
TLC(SiO2)Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶1)m.p. 182-186℃(分解);[α]D＝-22°(c＝0.25，MeOH)元素分析计算值C39H53N7O6·2.5H2OC，61.57 H，7.68 N，12.89实测值 C，61.23 H，7.33 N，12.78.
实施例274[1S＊，2R＊(2R＊，3S＊)]-N2-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]羰基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-D-缬氨酰胺(化合物274)的制备
用实施例273b所述方法，分离得化合物274(白色固体)，为流动较慢的异构体。
TLC(SiO2)Rf＝0.35(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶1)m.p. 186-189℃(分解);[α]D＝-10.5°(c＝0.25，MeOH)元素分析计算值C39H53N7O6·2.4H2OC，61.77 H，7.67 N，12.93实测值 C，61.54 H，7.28 N，13.03实施例275[1S-(1R＊，2S＊)，(S＊)]-[亚氨基双[2-羟基1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯2-羟基-1，1-二甲基丙基酯(化合物275h)的制备(a)化合物275a
用类似于实施例232a的方法，由(R)-乳酸甲酯制备化合物275a。
(b)化合物275b
通过类似于转化化合物149b为化合物149d的两步法，将化合物275a转化为化合物275b。
(c)化合物275c
通过类似于实施例122的方法，使化合物16b与氯甲酸苄酯反应(该反应在0℃进行2小时)，得到化合物275c。
(d)化合物275d
在0℃将固体化合物275c(1.21g;2.91mmol)加到HCl气体饱和的45ml EtOAc溶液中。将反应物塞好并在0℃搅拌3小时。用N2吹洗溶液15分钟，真空除去挥发物，得到1.03g(～100%;含痕量溶剂)化合物275d，为白色固体。
(e)化合物275e
用类似于实施例161e的方法，使275b化合物与275d反应，得到化合物275e。
(f)化合物275f
用类似于实施例61的方法，将化合物275e转化为化合物275f。
(g)化合物275g
用类似于实施例4b的方法，使化合物1b(ⅰ)与275f反应，得到化合物275g。
(h)化合物275h
用类似于实施例162的方法，将化合物275g转化为标题化合物275h(白色固体)。
m.p. 77-87℃.(dec.);[α]D＝-8.5°(c 0.27，MeOH).
质谱 FABM+H＝574(M+H)元素分析计算值(C31H47N3O7·0.64H2O)C，63.62;H，8.31;N，7.18;
实测值 C，63.57;H，8.33;N，7.23.
实施例276[1S-[[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-6-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯基]-5-己烯基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物276d)的制备(a)化合物276a
用类似于实施例18的方法，将化合物235e转化为化合物276a。
(b)化合物276b
通过类似于转化化合物20为化合物173的两步法，将化合物276a和4-(2-溴乙酰基)吗啉(J.Med.Chem.，35，1685(1992))转化为化合物276b。
(c)化合物276c
用类似于实施例177的两步法，将化合物276b转化为化合物276c。
(d)化合物276d
用类似于实施例21的方法，将化合物276c转化为标题化合物276d(白色固体)。
m.p. 115-116℃;[α]Hg(365)＝-27.1°(c 0.14，MeOH).
质谱 (FAB)713+(M+H)+.
元素分析计算值(C38H56N4O9)C，64.00;H，7.92;N，7.86.
实测值 C，63.78;H，7.93;N，8.08.
实施例277[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯2-羟基-1-(3-吡啶基)乙基酯(化合物277e)的制备(a)化合物277a
向0℃的溴化乙烯基镁溶液(41.0ml，1.0M THF溶液)中经1小时滴加吡啶-3-甲醛(4.00mg，37.3mmol)的THF(50ml)的溶液。将得到的橙黄色溶液加热到室温，并在氩气氛下搅拌24小时。反应混合物冷却到0℃，然后缓慢加入NH4Cl水溶液(55ml 1M溶液)使其骤冷。加入EtOAc，将所得乳浊液在烧结玻璃漏斗中真空下经硅藻土过滤。水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到红色油状物，将其通过硅胶(500ml)纯化，用阶式梯度为1∶1至1∶5己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂洗脱，得到化合物277a(3.89g，77%)，为浅黄色油状物。
(b)化合物277b
在-78℃，将臭氧鼓泡通过1.00g(7.40mmol)化合物277a的25ml CH3OH溶液20分钟。用N2气吹洗后加热至0℃，反应混合物用3ml H2O稀释，加入NaBH4(420mg，11.1mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时，然后加入10ml饱和NH4Cl使其骤冷。用20ml 1M HCl调节pH至4，将反应混合物真空浓缩，经硅胶快速色谱纯化[2%CH3OH/CH2Cl2，然后3-10%CH3OH/CH2Cl2(含1.0%NH4OH)]，得到717mg(70%)化合物277b。
(c)化合物277c
在0℃向677mg(4.86mmol)化合物277b的29ml无水CH2CL2溶液中加入0.75ml(5.4mmol)Et3N、30mg DMAP及769mg(5.10mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。经4小时将反应混合物加热到室温，然后搅拌4天。反应混合物用75ml EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤，真空浓缩，通过硅胶快速色谱纯化(250100%EtOAc-己烷)后，得到1.12g(91%)化合物277c。
(d)化合物277d
通过类似于转化化合物147b为化合物147b的两步法，使化合物277c与54反应，得到化合物277d。
(e)化合物277e
(＊1∶1异构体混合物)用类似于实施例162的方法，将化合物277d转化为标题化合物277e(白色固体)。
m.p. 75-85℃;[α]D＝-13°(c 0.28，CH3OH)质谱 609(M+H)+元素分析计算值(C33H44N4O7·1.03H2O)C，63.18;H，7.40;N，8.93.
实测值 C，63.28;H，7.28;N，8.83.
实施例278[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[(2-羟基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物278)的制备
用类似实施例269的方法，使化合物54和2-羟基异丁酸反应，得到标题化合物278(白色固体)。
m.p. 162-166℃(软化温度 156-161℃);[α]Hg365＝-2.9°(c＝0.99，CH3OH).
质谱 (FAB)，530(M+H)+元素分析计算值(C29H43N3O6·0.48H2O)C，64.70;H，8.23;N，7.81.
实测值 C，64.72;H，8.32;N，7.79.
实施例279[1S-[2R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[2-(羟基甲基)-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物279)的制备
通过类似实施例269的方法(只用CH2Cl2)，使化合物54与2，2-二甲基-3-羟基丙酸反应，得到标题化合物279(白色固体)。
m.p. 73-76℃(软化温度 66-72℃);[α]D＝+3.6°;(c＝0.76，CH3OH).
质谱 (FAB)，544(M+H+)元素分析计算值 C30H45N3O6·0.29H2OC，65.64;H，8.37;N，7.65.
实测值 C，65.64;H，8.33;N，7.81.
实施例280-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基](苯基甲基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[(1H-茚-2-基)甲氧基]羰基]-L-缬氨酰胺(化合物280b)的制备(a)化合物280a
在室温下，将2-乙氧羰基茚(1.0g，6.24mmol;见Treibs，Chem.Ber.，93，545(1960))的15ml无水甲苯溶液用4当量1M二异丁基氢化铝的甲苯(24.96ml)溶液处理。在室温保持4小时后，反应物在冰浴中冷却并加入MeOH。将混合物过滤，蒸发溶剂，得到粗产物为无色油状物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用60%EtOAc/己烷洗脱，得到593mg(77%)化合物280a，为无色固体。
(b)化合物280b
通过类似于转化化合物171a为化合物257c所述的三步法，使L-缬氨酸与化合物280a及54反应，得到标题化合物280b(无色固体)。
m.p. 148-154℃(dec);[α]D＝-18.5°(c 0.22，MeOH)质谱 (FAB)715+(M+H)+元素分析计算值(C41H54N4O7+0.75H2O)C，67.61;H，7.68;N，7.69实测值 C，67.62;H，7.52;N，7.68.
实施例281[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(2-喹啉基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺(化合物281c)制备(a)化合物281a
将7.25ml(7.25mmol;1.0M Et2O溶液)LiAlH4用4ml无水Et2O稀释并冷却到-60℃。经30分钟向其中加入1.15g喹哪啶酸甲酯的7ml无水Et2O溶液。将混合物温热至-25℃，搅拌15分钟，用10ml水饱和的Et2O处理。将混合物加热到0℃，加入360mg NaOH的2ml H2O溶液使其骤冷。混合物用100ml Et2O稀释并用H2O及盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩，得到的粗产物通过硅胶快速色谱纯化(25-100%EtOAc-己烷)，得到445mg(46%)化合物281a。
(b)化合物281b
通过类似于转化化合物70a(ⅰ)和70a(ⅱ)为化合物70c的两步法，使化合物281a与L-缬氨酸反应，得到化合物281b。
(c)化合物281c
用类似实施例55的方法(只用DMF)，使化合物281b与54反应，得到了标题化合物281c(白色固体)。
m.p. 177-190℃(分解);[α]D＝-12°(c 0.33，CH3OH)质谱 728(M+H)+元素分析计算值(C41H53N5O7·0.85H2O)C，66.25;H，7.42;N，9.42实测值 C，66.10;H，7.28;N，9.57实施例282[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(化合物282g)的制备(a)化合物282a
向化合物175c(400mg，1.43mmol)的THF(1.5ml)悬浮液中加入pph3(0.564g，2.15mmol)，然后加入2-(2-羟基乙基)吡啶(256.5mg，2.15mmol)和DEAD(0.374g，2.15mmol)。所得溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用EtOAc(10%至100%)-己烷洗脱，得到化合物282a(0.254g，45%产率)。
(b)化合物282b
向化合物282a(200mg，0.52mmol)的MeOH(约8ml)溶液中加入NaN3(101.45mg，1.56mmol)和NH4Cl，将混合物加热回流18小时。溶液冷却到室温，真空除去溶剂。残余物溶于EtOAc中，用H2O及盐水洗涤。合并的有机相经干燥，真空浓缩，得到化合物282b(187mg，71%)，为胶状白色残余物。
(c)化合物282c
将在4M HCl的二噁烷(3.36ml)溶液中的化合物282b在室温搅拌1小时，真空浓缩，得到黄色残余物，将其与CHCl3然后与甲苯共沸，得到化合物282c，为泡沫状黄色固体(197mg，粗产率约100%)。
(d)化合物282d
向在DMF(0.5ml)中的化合物282c(195mg，0.595mmol)中加入i-Pr2NEt(0.72ml，4.16mmol)，然后加入化合物161d(242mg，0.655mmol)的DMF(约0.5ml)溶液，混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于EtOAc，用1∶1饱和NaHCO3∶盐水洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，真空浓缩，得到的黄色胶状残余物通过快速色谱纯化，用CH3OH(1%至30%)-CH2Cl2洗脱，得到化合物282d(250mg，产率75%)，为黄色固体。
(e)化合物282e
向化合物282d(235mg，0.431mmol)的THF(2.5ml)溶液中加入H2O(12μl)，然后加入三苯基磷(122mg，0.463mmol)，混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH(99∶1∶0.02至85∶15∶0.1)洗脱，得到化合物282e(145mg，产率65%)，为胶状白色固体。
(f)化合物282f
向化合物282e(134mg，0.252mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入化合物1b(i)(66.36mg，0.252mmol)，将混合物在110℃加热6小时，真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH(99∶1∶0.02至90∶10∶1)洗脱，得到了化合物282f(114mg，产率47 57%)，为白色残余物。
TLC(SiO2)Rf＝0.22(9∶1∶0.2;CH2Cl2∶MeOH∶aq.NH4OH-Rydon)。
(g)化合物282g
将在HOAc∶THF∶H2O(3∶1∶1，1.5ml)混合物中的化合物282f(114mg，0.143mmol)在室温搅拌40小时，然后在50℃加热4小时。将反应混合物真空浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH水溶液(97.5∶2.5∶0.025至90∶10∶1)洗脱，得到了标题化合物282g(50mg，产率51%)，为泡沫状白色固体。
m.p. 106-108℃;[α]D＝-4.0°(c＝0.2，CH3OH)元素分析(C37H52N4O8·0.84H2O)计算值 C，63.85;H，7.77;N，8.05.
实测值 C，63.86;H，7.58;N，8.04.
实施例283[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(化合物283)的制备
用类似于实施例282中所用的七步法，将化合物175c和2-甲氧基乙醇转化为标题化合物283(白色固体)。
m.p. 118-120℃;[α]D＝-3.90°(c＝0.2，CH3OH)元素分析C33H51N3O9·0.38H2O计算值 C，61.87;H，8.14;N，6.56.
实测值 C，61.88;H，8.08;N，6.55.
实施例284[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(N-甲酰基-L-丙氨酰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物284d)的制备(a)化合物284a
用类似于实施例51的方法，使化合物263b与N-苄氧羰基-L-丙氨酸反应，得到化合物284a。
(b)化合物284b
用类似于实施例61的方法，将化合物284a转化为化合物284b(用EtOH代替MeOH)。
(c)化合物284c
用类似于实施例129的方法，使化合物284b与甲酸乙酸酐反应，得到化合物284c。
(d)化合物284d
用类似于实施例21的方法，将化合物284c转化为标题化合物284d(白色固体)。
m.p. 167-170℃，[α]D＝-25.7°(MeOH，c＝0.6).
质谱 656(M+H)+实施例285[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(N-甲酰基-L-苯丙氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物285)的制备
用类似实施例284中所述的四步法，将化合物263b和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸转化为标题化合物285(白色固体)。
m.p. 117-119℃，[α]D＝-9.6°(MeOH，c 1.12).
质谱 732(M+H)+实施例286[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-(3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(N-甲酰基甘氨酰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物286b)的制备(a)化合物286a
用类似于实施例51的方法，使化合物263b与N-甲酰基甘氨酸反应，得到化合物286a。
(b)化合物286b
用类似于实施例21的方法，将化合物286a转化为标题化合物286b(白色固体)。
m.p. 180-183℃。
实施例287[1S-[1R＊，2S＊(2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[3，3-二甲基-2-[[(甲基氨基)羰基]氧基]-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物287d)的制备(a)化合物287a
用类似实施例277a的方法，将溴化乙烯基镁加到新戊醛中，得到化合物287a，为橙黄色油状物。
(b)化合物287b
向0℃的经THF洗涤的NaH(0.116g 80%油悬浮液)的无水THF(5ml)悬浮液中滴加化合物287a(0.400g，3.50mmol)的THF(10ml)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。冷却到0℃后，滴加异氰酸甲酯(0.25ml;4.20mml)的THF(1.5ml)溶液。将反应物温热至室温并搅拌4小时。加入NH4Cl水溶液(10ml 1M溶液)和EtOAc(20ml)。水层用NaCl饱和并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到化合物287b(0.302g;50%)，为黄色油状物。
(c)化合物287c
用类似实施例238b的方法，将化合物287b转化为化合物287c。
(d)化合物287d
(1∶1异构体混合物)用类似实施例93f的方法，将化合物287c转化为标题化合物287d(白色固体)。
m.p. ＝85°-89℃(软化温度 65°-70℃);[α]D＝-5.8°(c 0.12，MeOH)质谱 (M+H)+＝615元素分析计算值 C33H50N4O7·0.80H2OC，63.00;H，8.27;N，8.91实测值C，63.00;H，8.20;N，8.63实施例288[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N2-[[(2-苯并噁唑基)甲氧基]羰基]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[(4-羟基苯基)甲基]丙基]-L-缬氨酰胺(化合物288f)的制备(a)化合物288a
用类似于转化化合物282a为化合物282c的两步法，将化合物175b转化为化合物288a。
(b)化合物288b
用类似实施例122的方法(但使用氯甲酸苄酯)，将化合物288a转化为化合物288b。
(c)化合物288c
通过类似于转化化合物282d为化合物282f的两步法(但第二步反应在i-prOH中于80℃下进行)，将化合物288b和1b(i)转化为化合物288c。
(d)化合物288d
将在10ml甲醇中的120mg(0.175mmol)化合物288c经30mg 10%pd/c催化剂氢化(气球)，得到80mg(0.174mmol，100%)化合物288d，为固体泡沫状物。
(e)化合物288e
按实施例171的方法制备了化合物288e。
(f)化合物288f
用类似实施例93f的方法，使化合物288d与288e反应，得到了标题化合物288f(白色固体)m.p. 175-177℃;[α]D＝-20.1(c.0.92，MeOH)质谱(M+H)+734+元素分析计算值(C39H51N5O9·0.33H2O)C，63.32;H，7.04;N，9.47.
实测值 C，63.32;H，7.03，N，9.27.
实施例289[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)(1H-苯并咪唑-2-基)甲基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物289e)的制备(a)化合物289a
用类似实施例149e的方法(用DMF)，使化合物93c与48反应得到化合物289a。
(b)化合物289b
用类似实施例140a的方法，将化合物289a转化为化合物289b。
(c)化合物289c
用类似实施例21的方法，将化合物289b转化为化合物289c。
(d)化合物289d
用类似实施例140e的方法，将化合物289c转化为化合物289d。
(e)化合物289e
用类似实施例7的方法(加入1当量肼-水合物)，将化合物289d转化为标题化合物289e(白色固体)。
m.p. 95-105℃;[α]D＝-9.3°(c＝0.2，CH3OH).
质谱(FAB)(M+H)+＝618元素分析计算值(C34H43N5O6·1.02H2O)C，64.19;H，7.14;N，11.01;
实测值 C，64.39;H，6.89;N，10.81.
实施例290[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-(3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物290d)的制备(a)化合物290a
将咪唑(2g;29mmol)、溴乙酸乙酯(3.2ml;29mmol)和K2CO3(8.1g;58mmol)在30ml DMF中的混合物加热到65℃18小时。冷却到室温后，反应混合物通过多孔玻璃漏斗过滤，将滤液真空浓缩。残余物在5×15cm硅胶柱上，用5%MeOH/CH2Cl2作流动相进行纯化，得到2.10g(49%)化合物290a，为浅橙色油状物。
(b)化合物290b
用类似实施例281a的方法，将化合物290a转化为化合物290b。
(c)化合物290c
用类似实施例282a的方法，使化合物290b与175b反应，得到化合物290c。
(d)化合物290d
用类似实施例226b的方法，使化合物290c与16c反应，得到标题化合物290d(白色固体)m.p. 130-135℃(dec.);[α]365＝-14.1°(c 0.33，MeOH).
质谱CI(M+H)654元素分析计算值(C35H51N5O7·0.52H2O)C，63.38;H，7.91;N，10.56;
实测值 C，63.31;H，7.97;N，10.63.
实施例291[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[(4-羟基-2，2-二甲基-1-氧代丁基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物291d)的制备(a)化合物291a
按U.S.4，732，902所述方法制备了化合物291a。
(b)化合物291b
向化合物291a(2.0g，11.76mmol)的DMF溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10.635g，70.56mmol)和咪唑(8.006g，117.6mmol)。所得混合物在室温搅拌24小时。加入MeOH(100ml)，反应混合物在室温搅拌24小时。用EtOAc稀释混合物，用10%柠檬酸洗涤(直到水相pH＝2)，然后用H2O及盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化，用90∶9∶1然后80∶19∶1己烷-EtOAc-HOAc洗脱，得到了化合物291b(1.8g，62%)，为无色油状物。
(c)化合物291c
用类似实施例55的方法，使化合物291b与54反应，得到了化合物291c。
(d)化合物291d
用类似实施例162的方法，将化合物291c转化为化合物291d(白色固体)。
m.p. 70-74℃(软化温度 60-65℃);[α]D＝-1.2°(c＝1.0，CH3OH).
质谱(FAB)(M+H)+＝558元素分析 (C31H47N3O6·0.35H2O)计算值 C，66.01;H，8.52;N，7.45;
实测值 C，65.91;H，8.55;N，7.55.
实施例292[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(2-苯并噻唑基)甲基酯(化合物292b)的制备(a)化合物292a
用类似实施例171a的方法，使2-氨基苯硫酚与乙醇酸反应，得到化合物292a。
(b)化合物292b
通过类似于转化化合物171a为化合物257c的三步法，使化合物292a与L-叔亮氨酸反应，得到标题化合物292b(无色固体)。
m.p. 148-154℃(分解);[α]D＝-14.5°(c＝0.25，MeOH).
质谱 (FAB)(M+H)+＝748+元素分析计算值(C40H53N5SO7·1.78H2O)C，61.60;H，7.31;N，8.98;S，4.11实测值 C，61.62;H，6.96;N，8.96;S，4.01实施例293[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-(2-羟基-1-氧代-2-(三氟甲基)丙基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物293b)的制备(a)化合物293a
在室温搅拌下，将1，1，1-三氟丙酮氰醇(5g，39.4mmol)加到5ml浓H2SO4中。混合物在120℃加热15分钟，加入20ml冰冷水。回流15小时后，将反应物冷却到室温，用Na2SO4饱和并用Et2O萃取。将合并的Et2O萃取液干燥(MgSO4)，用维格罗(vigruex)分馏柱常压下蒸掉Et2O，使残余物升华(0.5mm，150-200℃)，得到4.3g(69%)化合物293a，为白色固体。
(b)化合物293b
在室温下，向化合物293a(117.5mg，0.75mmol)和HOBT-水合物(0.135g，0.88mmol)的2ml无水DMF溶液中依次加入化合物54(0.3g，0.88mmol)、N-甲基吗啉(0.1634ml，1.49mmol)和EDCI盐酸盐(0.1434g，0.75mmol)。所得混合物在室温搅拌14小时，浓缩，使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。有机层经MgSO4干燥，浓缩，粗产物通过快速色谱纯化(硅胶/CH2Cl2至CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90∶10∶1，连续梯度)，得到0.3g(76%)两种非对映体产物(在＊处)的混合物。该混合物经过制备性HPLC分离(Waters Prep Nova-Pack HR C18，6μm，40×300mm;洗脱剂，MeOH-水-TFA 50∶50∶0.05至100∶0∶0.05;UV 254nm)。将含有较快洗脱组份的所需馏份用饱和NaHCO3碱化，浓缩，使残余物在EtOAc/1∶1盐水-饱和NaHCO3之间分配。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到100mg(25%)标题化合物293b(单-非对映体)，为白色固体。
m.p. 203-204℃;[α]D＝+1.5°(c＝1.2，MeOH).
质谱 584(M+H)+.
元素分析计算值(C29H40N3O6F3·0.55H2O)C，58.69;H，6.98;N，7.08;F，9.60.
实测值 C，58.55;H，6.81;N，7.22;F，10.04.
实施例294[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[2-羟基-1-氧代-2-(三氟甲基)丙基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物294)的制备
按实施例293b所述进行制备性HPLC分离，并对流动较慢峰馏份进行处理，得到了95mg(24%)标题化合物294(单一非对映体)，为白色固体)。
m.p. 92-95℃;[α]D＝-2.5°(c 0.75，MeOH).
质谱 584(M+H)+.
元素分析计算值C29H40N3O6F3·1.23H2O)C，57.50;H，7.06;N，6.94;F，9.41.
实测值 C，57.70;H，6.70;N，6.74;F，9.67.
实施例295[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[[2-(羟基亚氨基)3，3-二甲基-1-氧代丁基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物295)的制备
将化合物213(60mg，纯度91%，0.10mmol)、盐酸羟胺(22.5mg，0.324mmol)和3滴吡啶的1.0ml无水EtOH溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩得到油状残余物，将其通过硅胶柱(11mm×20cm)色谱纯化，用梯度为98-1.8-0.2至92-7.2-0.8的CH2Cl2-MeOH-aq.NH4OH)洗脱，得到36mg(产率63%)化合物295(白色固体)，为单一异构体(肟的几何构型来确定)。
m.p. 100-104℃(软化温度 87-100℃);[α]D＝-12.4°;(c＝1.1，CH3OH)质谱 (FAB)571(M+H+)元素分析计算值(C31H46N4O6·0.87H2O)C，63.49;H，8.21;N，9.55实测值 C，63.47;H，8.02;N，9.57实施例296[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[2-(甲氧基亚氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物296)的制备
用类似实施例295的方法，使化合物213c与甲氧基胺盐酸盐反应，得到标题化合物296(白色固体)。
m.p. 199-201℃(软化温度 175-198℃);[α]D＝-13.5°;(c＝0.38，CH3OH)质谱 (FAB)585(M+H+)实施例297[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]丙基]-N2-(2-甲氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物297g)制备(a)化合物297a
将化合物282c(410mg，1.25mmol)的CH2Cl2(40ml)和CH3OH(5ml)溶液与K2CO3(3g)一起在室温搅拌1小时，过滤，滤液被真空浓缩，得到游离胺(390mg，产率约95%)，为胶状黄色残余物。用类似实施例93f所述方法，在2ml DMF中和在251mg(1.31mmol)EDCI，177mg(1.31mmol)HOBT和170μl(1.55mmol)N-甲基吗啉的存在下，使该物质与化合物88a(350mg，1.31mmol)偶合，得到化合物297a(421mg，61%)。
(b)化合物297b
用类似于实施例282e的方法，将化合物297a(420mg，0.729mmol)在THF(4.5ml)和水(20μl)中用三苯基膦(210.5mg，0.802mmol)处理，得到了化合物297b(318mg，79%)，为胶状残余物。
(c)化合物297c
用类似实施例282f的方法，将化合物297b(314mg，0.571mmol)溶于DMF(1.0ml)中并与化合物1b(i)(150.2mg，0.571mmol)一起加热，得到化合物297c(296mg，产率63%)，为黄色残余物。
TLC(SiO2)Rf＝0.28(9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH-Rydon)。
(d)化合物297d
在0℃，向化合物297c(291mg，0.358mmol)的DMF(1ml)溶液中加入i-pr2NEt(130μl，0.752mmol)和2-三甲基甲硅烷基乙基氯甲酸酯(72mg，0.394mmol)，将混合物搅拌2.5小时。用EtOAc稀释反应混合物，并将其倒入1∶1饱和NaHCO3∶H2O的混合物中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到胶状残余物，将其通过硅胶色谱纯化，用CH3OH(3%至8%)-CH2Cl2洗脱，得到化合物297d(305mg，产率89%)，为白色泡沫状残余物。
TLC(SiO2)Rf＝0.53(8%CH3OH-CH2Cl2-Rydon)(e)化合物297e
将在EtOH(4ml)中的化合物297d(303mg，0.316mmol)用20%Pd(OH)2/C(104mg)在氢气氛下处理18小时。滤出催化剂并将滤液浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，用CH3OH(2.5%至7.5%)-CH2Cl2洗脱，得到化合物297e(185mg，产率71%)，为黄色固体。
TLC(SiO2)Rf＝0.27(8%CH3OH-CH2Cl2-Rydon)(f)化合物297f
向化合物297e(85mg，0.103mmol)的二噁烷(0.8ml)溶液中加入1∶1饱和NaHCO3∶H2O的混合物(400μl)，然后加入氯甲酸甲酯(0.114mmol，8.7μl)，将混合物在室温搅拌30分钟。再加入氯甲酸甲酯(3.3当量;总共27μl，分小批加入)，混合物在室温搅拌总共3.5小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水，将有机层干燥，真空浓缩，得到粗的化合物297f(86mg，产率94%)，为灰色固体。
TLC(SiO2)Rf＝0.25(5%CH3OH/CH2Cl2-PMA)(g)化合物297g
向化合物297f(86mg，0.097mmol)的无水THF(1ml)溶液中加入n-Bu4NF(76.6mg，0.293mmol)，将反应混合物在45℃加热4小时。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化，用CH3OH(2.5%至6.5%)-CH2Cl2(含aq.NH4OH(0.25%至0.5%))洗脱，得到标题化合物297g(44mg，62%)，为白色固体。
m.p. 127-130℃;[α]D＝-16°(c＝0.2，CH3OH).
元素分析 C40H57N5O8·0.52H2O计算值C，64.46;H，7.85;N，9.40实测值 C，64.31;H，7.49;N，9.55实施例298[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-[[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物298e)的制备(a)化合物298a
向1.4g(4.6mmol)化合物142a的10ml二噁烷溶液中加入10ml 4N HCl的二噁烷溶液，在室温搅拌4小时。除去溶剂得到1.24g(≤100%)化合物298a，为白色泡沫状物。
(b)化合物298b
将381mg(1.57mmol)化合物298a，579mg(1.57mmol)化合物161d和1.48ml(8.65mmol)i-pr2NEt的10ml无水DMF溶液在室温搅拌5天。除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc并用1N HCl和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂后得到的油状残余物通过硅胶快速色谱纯化(10%EtOAc-己烷)，得到589mg(86%)化合物298b，为白色固体。
(c)化合物298c
将550mg(1.26mmol)化合物298b的10ml MeOH溶液经55mg10%Pd/C催化剂在室温氢化(气球)2小时，通过硅藻土滤出催化剂后，除去溶剂得到423mg(82%)化合物298c，为白色泡沫状物。
(d)化合物298d
将184mg(0.45mmol)化合物298c和165mg(0.43mmol)化合物282a的1ml无DMF溶液在100℃加热7小时。除去溶剂后，残余物在35ml硅胶柱上通过快速色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，得到113mg(33%)化合物298d，为固体泡沫状物。
TLC(SiO2)Rf＝0.32(CHCl3∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶1)。
(e)化合物298e
将110mg(0.14mmol)化合物298d的1ml HOAc∶H2O∶THF(3∶1∶1)溶液在室温搅拌48小时。除去溶剂后，残余物通过35ml硅胶柱快速色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，得到67mg物质，将其用Et2O研制进一步纯化，得到60mg(63%)标题化合物298e，为白色粉末。
m.p. 125-126℃;[α]D＝-3.4°(c 0.82，MeOH)质谱(M+H)+681+元素分析计算值(C37H52N4O8·0.87H2O)C，63.81;H，7.78;N，8.04.
实测值 C，63.88;H，7.53;N，8.04.
实施例299[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1-(羟基甲基)-1-甲基乙基酯(化合物299b)的制备(a)化合物299a
在室温下，向200mg(0.72mmol)化合物175c、113μl(1.44mmol)2-甲氧基乙醇和377mg(1.44mmol)PPh3的3ml无水THF溶液中加入226μl(1.44mmol)DEAD。继续搅拌过夜。除去溶剂后，油状残余物通过硅胶快速色谱纯化(25%EtOAc-己烷)，得到198mg(81%)化合物299a，为白色固体。
(b)化合物299b
通过类似用于转化化合物298c为化合物298e的两步法，使化合物298c与299a反应，得到了标题化合物299b(白色固体)。
m.p. 128-130℃;[α]D＝-4.0°(c 0.89，MeOH)质谱(M+H)+634+元素分析计算值(C33H51N3O9·0.42H2O)C，61.81;H，8.15;N，6.55.
实测值 C，61.88;H，8.21;N，6.48.
实施例300[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物300d)的制备(a)化合物300a
在0℃，将4-戊烯-1-醇(1.80ml;17.5mmol)经1小时滴加到戊烷洗涤的NaH(770mg 60%油液;19.2mmol)的35ml DMF悬浮液中。在0℃搅拌30分钟后，滴加碘甲烷(1.40ml;21.8mmol)历时15分钟，将反应混合物温热到室温。在室温搅拌18小时后，泵抽掉(干冰冷阱)过量碘甲烷。然后加入水，将混合物用Et2O萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，常压下除去大部分Et2O，得到化合物300a的Et2O浓缩溶液，不用进一步纯化而被使用。
(b)化合物300b
用类似实施例277b的方法，将化合物300a转化为化合物300b。
(c)化合物300c
用类似实施例282a的方法，使化合物175c与300b反应，得到化合物300c。
(d)化合物300d
用类似实施例226b的方法，使化合物300c与16b得到了标题化合物300d(白色固体)。
m.p. 118-125℃;[α]D＝+1.4°(0.59，MeOH).
质谱 FABM+H＝646.
元素分析计算值(C35H55N3O8·1.39H2O)C，62.67;H，8.68;N，6.26;
计算值 C，62.50;H，8.43;N，6.43.
实施例301[1S-(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-2-羟基-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(异构体A)(化合物301b)的制备(a)化合物301a
用类似实施例205a的方法，将化合物239b转化为化合物301a。
(b)化合物301b
用类似实施例55的方法(只用DMF)，使化合物301a与54反应，得到化合物301b及其非对映体(在·处)化合物302。对其进行快速色谱分离(硅胶，5×10.5cm)，用阶式梯度的MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2(5∶0.5∶94.5至8.0∶0.8∶91.2)洗脱，然后将流动较快的异构体用热Et2O研制，得到标题化合物301b(53mg，产率17%)，为无色固体。
Rf＝0.39(10∶1∶89 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2);m.p. 164-166℃;[α]D＝+7.89°(c 0.34，MeOH).
元素分析计算值(C38H52N4O8·0.58H2O)C，64.90;H，7.62;N，7.97实测值C，64.97;H，7.55;N，7.90实施例302[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-2-羟基-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(异构体B)(化合物302)的制备
按实施例301所述对非对映混合物进行快速色谱分离，然后将移动较慢的异构体用热Et2O及热EtOAc研制，得到化合物302(48mg，产率15%)，为无色固体。
Rf＝0.33(10∶1∶89 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2);m.p. 185-189℃;[α]D＝-17.3°(c 0.15，MeOH).
元素分析计算值(C38H52N4O8·0.26H2O)C，65.44;H，7.59;N，8.03实测值 C，65.54;H，7.53;N，7.93
实施例303[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(氨基甲酸)1-(羟基甲基)环丁基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物303e)的制备(a)化合物303a
按J.Am.CHem.Soc.，71，3925(1949)中所述方法制备了化合物303a。
(b)化合物303b
用类似实施例277c的方法，将化合物303a转化为化合物303b。
(c)化合物303c
通过类似于转化合物149c为化合物149e的两步法，将化合物303b和48转化为化合物303c(在化合物303b的碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)。
(d)化合物303d
用类似实施例162的方法，将化合物303c转化为化合物303d。
(e)化合物303e
通过类似于转化化合物289a为化合物289d的三步法，将化合物303d转化为标题化合物303e(浅棕色固体)。
m.p. 139-145℃;[α]D＝-5.1°(c 0.2，CH3OH).
质谱(FAB)(M+H)+＝572元素分析计算值(C31H45N3O7·2.05H2O)C，61.17;H，8.13;N，6.90;
实测值 C，60.95;H，7.70;N，7.12.
实施例304[1S-[[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物304c)的制备(a)化合物304a
于0℃向3-羟基吡啶(1.00g，10.5mmol)、Ph3P(7.08g，27.0mmol)和溴乙醇(1.91ml，27.0mmol)的无水THF(30ml)悬浮液中滴加DEAD(4.25ml;27.0mmol)，历经15分钟。将所得黄色溶液温热至室温并搅拌36小时。真空除去挥发物，得到棕黄色残余物，将其溶于EtOAc和Et2O(1∶1)中。用1N HCl水溶液萃取该溶液，在0℃将含水萃取液用过量1M NaOH水溶液碱化。用EtOAc萃取后，经干燥(MgSO4)、真空蒸发，得到的油状物通过硅胶(150ml)色谱纯化，用阶式梯度为3∶1至1∶2的己烷∶EtOAc洗脱，得到化合物304a(1.27g;60%)，为黄色油状物。
(b)化合物304b
向0℃的NaH(0.032g 60%油悬浮液)的无水DMF(1.0ml)悬浮液中滴加化合物175c(0.200g;0.716mmol)的DMF(1.0ml)溶液。将溶液在室温搅拌1小时，然后再冷却到0℃。滴加化合物304a(0.167g;0.827mmol)、n-Bu4NI(0.015g;0.039mmol)和15-冠-5(0.159ml;0.80mmol)的DMF(1.0ml)溶液。反应物在室温搅拌24小时。真空除去挥发物，使残余物在H2O和EtOAc之间分配。有机萃取液用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到的油状物通过硅胶(100ml)色谱纯化，用梯度为3∶1至1∶3的己烷∶EtOAc作洗脱剂，得到化合物304b(0.168g;59%)，为白色固体。
(c)化合物304c
使化合物304b(0.160g，0.400mmol)与化合物16b(0.112g;0.400mmol)在DMF中在100℃反应5小时。真空除去挥物，残余物通过硅胶(100ml)色谱纯化，用梯度为99∶1∶0.1至90∶10∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH作洗脱剂，得到白色固体(0.125g，46%)。将该物质通过制备性HPLC在C-18柱上进一步纯化(6μm-30×300cm;用阶式梯度洗脱剂50∶50至75∶25A∶B;A＝90∶10∶0.05 MeOH∶H2O∶TFA;B＝90∶10∶0.05 H2O∶MeOH∶TFA)，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc萃取，浓缩，经二噁烷-H2O冷冻干燥，得到标题化合物304c(0.091g，34%)，为白色固体。
m.p.＝127°-130℃;[α]D＝-3.5°(c＝0.34;MeOH)质谱 (CI)(M+H)+＝681;
元素分析计算值 C37H52N4O8·0.80H2OC，63.92;H，7.77;N，8.06实测值 C，64.24;H，7.72;N，7.74实施例305[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物305b)制备(a)化合物305a
向0℃的化合物263b(0.271g;0.387mmol)的无水CH2Cl2(4.0ml)溶液中滴加二甲基氨基甲酰氯(0.050g;0.464mmol)，然后加入Et3N(0.129ml，0.930mmol)。将反应物温热到室温并搅拌24小时。再加入二甲基氨基甲酰氯(0.040g;0.372mmol)和Et2N(0.100ml;0.718mmol)，将反应物再搅拌24小时，加入NaHCO3水溶液(10ml 50%饱和溶液)，用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到一油状物，将其通过硅胶(150ml)色谱纯化，用阶式梯度为2∶1至1∶4己烷∶EtOAc洗脱，得到化合物305a(0.193g;65%)，为白色泡沫状物。
(b)化合物305b
用类似实施例21的方法，将化合物305a转化为标题化合物305b(白色固体)。
m.p.＝146°-150℃(dec.);[α]D＝-12.5°(c＝0.20;MeOH).
质谱 (FAB)(M+H)+＝628.
实施例306-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-(2-羟基丙氧基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物306e)的制备(a)化合物306a
于0℃向THF-洗过的NaH(1.0g，60%油悬浮液)悬浮液中滴加乳酸甲酯(2.10ml;22.0mmol)的10ml无水THF溶液，历时15分钟。将反应混合物温热至20℃并搅拌30分钟。将溶液冷却到0℃，加入苄基溴(2.97ml;25mmol)的5ml无水THF溶液，之后加入Bu4NI(0.092g;0.25mmol)。使反应溶液温热至室温并搅拌24小时。反应混合物在H2O与EtOAc之间分配，合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空除去挥发物得到油状物，将其通过硅胶色谱纯化，用梯度洗脱剂己烷至10%EtOAc/己烷洗脱，得到化合物306a(2.46g;57%)，为澄清无色油状物。
(b)化合物306b
用类似实施例281a的方法，将化合物。306a转化为化合物306b(该反应在0℃至室温下进行)。
(c)化合物306c
用类似实施例282a的方法，使化合物306b与175c反应得到了化合物306c。
(d)化合物306d
用类似实施例226b的方法，使化合物306c与16b反应得到了化合物306d。
(e)化合物306e
(在＊处的1∶1异构体混合物)向10%Pd/C(60mg)的MeOH(2.5ml)悬浮液中加入化合物306d(64mg;0.09mmol)，然后加入HCl水溶液(900μl，0.1N溶液)，将反应物放置于氢气氛下。1小时后，用900μl 0.1N NaOH中和反应混合物，通过硅藻土堵塞物过滤，真空浓缩。粗产物通过硅胶用阶式梯度98∶2∶0.2至92∶8∶0.8的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱进行纯化，得到了化合物306e(35mg;65%)，为白色固体。
m.p.＝145-147℃质谱 (CI)(M+H)＝618元素分析计算值(C33H51N3O8·0.94H2O)C，62.44;H，8.40;N，6.62实测值 C，62.89;H，8.17;N，6.17实施例307[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(异构体A)(化合物307e)的制备(a)化合物307a
向二氢-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮(0.5g，3.76mmol)的HOAc(20ml)溶液中加入KOAc(1.0g，0.01mmol)，然后加入H2NOH·HCl(0.90g，0.01mol)。1.2小时后，使反应混合物在EtOAc与H2O之间分配，水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到化合物307a(1.28g，产率89%)，为无色固体。
(b)化合物307b
将化合物307a(710mg，4.96mmol)的EtOH(3ml)溶液加到180mg 5%Pd/C的EtOH(10ml)和2N HCl(5ml)悬浮液中，混合物在H2气氛下搅拌。4小时后，将反应混合物通过尼龙填塞物过滤，滤液真空蒸发，经MeOH共蒸发得到化合物307b(826mg，≤100%粗产率)，为油状固体。
(c)化合物307c
向0℃的化合物307b(≤0.82g，≤3.47mmol)的0.83M NaHCO3水溶液(10ml)的溶液中加入Cbz-Cl(0.50ml，3.26mmol)。15分钟后，使反应混合物升到室温3小时，加入第二份Cbz-Cl(0.10ml，0.65mmol)。总共5小时后，将反应混合物过滤，用H2O和己烷洗涤固体。固体残余物通过快速色谱纯化(硅胶，5×10cm)，用2%EtOAc∶CH2Cl2洗脱，得到化合物307c(567mg，两步产率61%)，为无色固体。
(d)化合物307d
向化合物307c(500mg，1.90mmol)的THF(15ml)溶液中加入LiOH(80mg，1.91mmol)水溶液。1.45小时后，真空蒸发挥发物，与无水THF及无水DMF共蒸发后得到锂盐(826mg，粗产率≤100%)，为油状固体。将粗残余物(≤1.90mmol)溶于DMF(7ml)中，加入咪唑(320mg，4.6mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(630mg，4.18mmol)。搅拌23小时后，加入MeOH(8ml)，混合物搅拌21小时，然后贮存在-80℃。加热后真空除去挥发物，使油状残余物在EtOAc与饱和NH4Cl之间分配。合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到一油状物，将其通过快速色谱纯化(硅胶，5×9cm)用EtOAc∶CH2Cl2(含1%AcOH，先用6%和7%，然后是20%EtOAc)洗脱，与庚烷共蒸发后得到化合物307d(450mg，两步产率60%)，为油状固体。
(e)化合物307e
在0℃氩气氛下，向化合物307d(345mg，0.873mmol)和化合物54(410mg，0.925mmol)的DMF溶液中加入HOBT(190mg，1.41mmol)、EDCI(170mg，0.887mmol)以及N-甲基吗啉(0.1ml，0.91mmol)。使混合物升到室温并搅拌20小时。反应混合物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配，合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到一油状物。将此残余物通过快速色谱纯化(硅胶，5×10cm)，用梯度洗脱剂MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2洗脱(2∶0.2∶97.8，3∶0.3∶96.7，3.5∶0.35∶96.15，4∶0.4∶95.6，4.5∶0.45∶95.05，5∶0.5∶94.5然后是6∶0.6∶93.4)，得到标题化合物307e(170mg，47%)，为无色玻璃状物(单一异构体)。
Rf(SiO2)＝0.45(10∶1∶89 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2);同时还分离得到化合物309a。
实施例308[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-[[(3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-2-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(异构体A)(化合物308)的制备
(在·处单一异构体)将化合物307e(162mg，0.197mmol)的AcOH∶THF∶H2O(5ml，3∶1∶1)溶液在室温搅拌59.5小时。真空除去挥发物。将油状残余物与庚烷共蒸发一次，然后与庚烷/CH2Cl2共蒸发两次，得到油状固体残余物。将此残余物通过快速色谱纯化(硅胶，2.5×18cm)，用MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2(6∶0.6∶93.4然后是7∶0.7∶92.3)洗脱，得到标题化合物308(98mg，70%)，为无色固体。
元素分析计算值 C39H54N4O8·0.46H2OC，65.51;H，7.74;N，7.83实测值 C，65.45;H，7.62;N，7.89实施例309[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-[[(3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-2-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(异构体B)(化合物309b)的制备(a)化合物309a
对实施例307e的反应混合物进行快速色谱纯化，得到了化合物309a，它为化合物307e在·处的非对映体。Rf(SiO2)＝0.43(10∶1∶89 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)。
(b)化合物309b
用类似实施例308的方法，将化合物309a转化为标题化合物309b(无色固体)。
Rf(SiO2)＝0.35(10∶1∶89 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2);m.p. 72-76℃;[α]D＝-9.72°(c 0.26，AcOH).
质谱(FAB)707(M+H).
元素分析计算值(C39H54N4O8·0.47H2O)C，65.49;H，7.74;N，7.83实测值 C，65.50;H，7.64;N，7.82实施例310[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双[氨基甲酸]3-四氢呋喃基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物310)的制备
通过类似于转化化合物149c为化合物150的三步法(碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，使3-羟基四氢呋喃与化合物48反应，得到标题化合物310(白色固体)。
m.p. 200-203℃;[α]D＝-11°(c＝0.2，CH3OH)元素分析计算值 C30H43N3O7·0.26H2OC，63.84;H，8.13;N，7.44实测值 C，63.89;H，7.70;N，7.39实施例311[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基羰基]丙基]氨基甲酸2-(喹喔啉基)甲基酯(化合物311c)的制备(a)化合物311a
将2-羟甲基喹喔啉(Lindquist，J.Chem.Soc.，2052-8(1956))(160.2mg，1.0mmol)的4ml CH2Cl2溶液冷却到0℃，加入吡啶(87mg，1.1mmol)，然后加入氯甲酸对硝基苯酯(222mg，1.1mmol)的2ml CH2Cl2溶液。混合物在0℃搅拌3小时，缓慢加热到室温并搅拌过夜。用EtOAc稀释反应物，用H2O和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后蒸发溶剂，得到粗产物，为黄色固体。将该产物通过CC-7(缓冲液处理过的硅胶，pH6.8)色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到304mg(93%)化合物311a，为无色固体。
(b)化合物311b
将L-叔亮氨酸(112mg，0.85mmol)溶于0.85ml 1N NaOH中，在室温下加入化合物311a(275mg，0.85mmol)的1.5ml二噁烷溶液，然后加入Et3N(91mg，1.55mmol)。将反应物搅拌过夜，用5%KHSO4稀释并用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取液用H2O和盐水洗涤，蒸发溶剂，得到浅黄色固体粗产物。将此粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用5-10%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到198mg(73%)化合物311b，为无色固体。
(c)化合物311c
将化合物54(273mg，0.6mmol)、化合物311b(195mg，0.6mmol)和HOBT(94mg，0.6mmol)的混合物溶于2ml无水DMF中，并将混合物冷却到0℃。加入EDCI(118mg，0.6mmol)，混合物在0℃搅拌3小时，然后将其缓慢温热至室温并搅拌过夜。用EtOAc稀释反应物，用5%KHSO4、NaHCO3、H2O和盐水洗涤。蒸发溶剂，粗残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3-5%MeOH/CH2Cl2+0.1%NH4OH洗脱，得到198mg(44%)标题化合物311c，为无色固体。
m.p. 178-184℃(分解);[α]D＝-14.5°(c＝0.25，MeOH).
质谱 (FAB)(M+H)+＝743+元素分析计算值 C41H54N6O7·0.45H2O;
C，65.58 H，7.37 N，11.1实测值 C，65.62 H，7.41 N，11.15
实施例312[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物312d)的制备(a)化合物312a
按(Chem.Ber.123，2167-2172(1990)中所述方法制备化合物312a。
(b)化合物312b
用类似实施例291b的方法，将化合物312a转化为化合物312b。
(c)化合物312c
向5℃的化合物312b(250mg，0.91mmol)和HOBT水合物(149mg，1.1mmol)的CH2Cl2(1ml)和DMF(0.5ml)混合物中加入EDCI盐酸盐(192mg，1.0mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩以除去大部分DMF。使残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。合并的有机萃取液用H2O盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到的粗残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc-己烷(80-20)洗脱，得到324mg(产率91%)化合物312c，为白色固体。
(d)化合物312d
将化合物54(365mg，0.82mmol)和化合物312c(269mg，0.69mmol)在1.2ml无水DMF中的混合物在75-80℃加热4小时。将混合物冷却到室温并浓缩以除去大部分DMF。将残余物溶于EtOAc，溶液用饱和NaHCO3水溶液，H2O及盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶液浓缩得到600mg半固体，将其溶于3ml THF和3ml H2O中，然后加入9ml HOAc。将澄清溶液在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，粗产物通过硅胶色谱纯化，用梯度的CH2Cl2-MeOH-aq，NH4OH(98∶1.8∶0.2至92∶7.2∶0.8)洗脱，得到半纯的非对映体(在＊处)化合物312d和313。移动较快的非对映体通过硅胶制备性TLC用CH2Cl2-MeOH-aq.NH4OH(90∶9∶1)洗脱进行再纯化，得到57mg(产率14%)标题化合物312d(白色固体)。
TLC Rf(SiO2)＝0.19(CH2Cl2-MeOH-aq.NH4OH 90∶9∶1);
m.p. 158-162℃(“软化温度”150-157℃);[α]D＝-0.57°;(c＝1.23，CH3OH)测定值 (FAB)，586(M+H+)元素分析计算值 C33H51N3O6·0.05H2OC，67.56;H，8.78;N，7.16;
质谱C，67.45;H，8.69;N，7.27.
实施例313[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物313)的制备
按实施例312所述方法制备化合物313(白色固体)，为移动较慢的异构体。
TLC Rf(SiO2)＝0.13(CH2Cl2-MeOH-aq.NH4OH 90∶9∶1);
mp 140-143℃;[α]D＝-5.62°;(c＝1.30，CH3OH)质谱 (FAB)，586(M+H+)元素分析计算值 C33H51N3O6·0.52H2OC，66.61;H，8.81;N，7.06;
测定值C，66.53;H，8.87;N，7.14.
实施例314[1S(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双[氨基甲酸]1，1-二甲基乙基酯3-甲基-3-四氢呋喃基酯(化合物314c)的制备(a)化合物314a
向在10℃冷却的氯铬酸吡啶鎓(32g，0.15mol)和活化的4＊分子筛(40g，粉末)的200ml无水CH2Cl2悬浮液中加入3-羟基四氢呋喃(8.9g，0.1mol)的50ml无水CH2Cl2溶液。混合物在室温搅拌2.5小时，然后通过Florisil短柱过滤。小心蒸馏溶剂以蒸发滤液。对残余物进行极窄馏分蒸馏(bp136-137℃)，得到4.9g(56%)化合物314a，为无色液体。
(b)化合物314b
用类似实施例258a的方法，将化合物314a转化为化合物314b。
(c)化合物314c
通过类似用于转化149c为化合物150的三步法，将化合物314b和48转化为标题化合物314c(白色固体)(在化合物314b的碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)。
m.p.166-167℃.
质谱 (FAB)572+(M+H)+.
元素分析计算值 C31H45N3O7·0.18H2OC，64.75;H，7.95;N，7.31.
测定值 C，64.77;H，8.00;N，7.29.
实施例315[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(2-氧代-4-噁唑烷基)甲基酯(化合物315b)的制备(a)化合物315a
在0℃，向搅拌着的2-氨基-1，3-丙二醇(1.58g，0.017mol)的1.73M KOH水溶液(20ml)的溶液中加入碳酰氯的甲苯溶液(11ml，0.021mol)。缓慢加热到室温过夜后，用己烷萃取反应混合物，水层在～30℃蒸发，得到油状固体残余物。将此残余物用热EtOAc重复洗涤，将合并的洗液真空蒸发。所得固体残余物与庚烷共蒸发，得到化合物315a，为无色固体(1.28g，63%)。
(b)化合物315b
通过类似于实施例257a至257c的三步法，使叔亮氨酸与化合物315a和54反应，得到标题化合物315b(无色固体)。
m.p. 104-114℃;[α]D＝-16.6°(c 0.22，MeOH).
质谱(FAB)700(M+H).
元素分析计算值 C36H53N5O9C，61.78;H，7.63;N，10.01测定值C，61.62;H，7.91;N，9.65.
实施例316[1S-(1R＊，2S＊)，(3S-反式)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[氨基甲酸]4-羟基-3-四氢呋喃基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物316)的制备
通过类似于转化化合物149c为150的方法，将1，4-脱水-L-苏糖醇转化为其碳酸单对硝基苯酯，使其与化合物48反应得到标题化合物316(白色固体)(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)。
m.p.183-184℃;[α]365＝-27.2°(c 0.2，MeOH)质谱 (FAB)574+(M+H)+.
元素分析计算值 C30H43N3O8C，62.81;H，7.55;N，7.32.
测定值C，62.77;H，7.72;N，7.25.
实施例317[1S-(1R＊，2S＊)，(3S-反式)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[氨基甲酸]4-羟基-3-四氢呋喃基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物317)的制备
通过类似于转化化合物149c为150的方法，将1，4-脱水-D-苏糖醇根据Otey等人在J.Org.Chem.，26，1673(1961)中所述方法，由D-苏糖醇[Terfort，Synthesis，951(1992)]制备转化为其碳酸单对硝基苯酯，使其与化合物48反应(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)得到标题化合物317(白色固体)m.p.181-182℃;[α]D＝-31.3°(c 0.63，MeOH).
质谱 (FAB)574+(M+H)+.
元素分析计算值 C30H43N3O8·0.45H2OC，61.93;H，7.61;N，7.22.
测定值C，62.01;H，7.55;N，7.14.
实施例318[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基-3，1-丙二基]双[氨基甲酸]1，1-二甲基乙基酯-3-四氢吡喃基酯(化合物318)的制备
通过类似于转化化合物149c为150的方法，使3-羟基四氢吡喃(Zweifel等人，J.Org，Chem.，35，898-902(1970))与化合物48反应(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，得到标题化合物318(无色固体)。
m.p. 185-187℃;[α]D＝-1.80°(c 0.36，CHCl3).
MS(FAB)572(M+H).
元素分析计算值 C31H45N3O7·0.09H2OC，64.95;H，7.94;N，7.35测定值 C，64.68;H，8.00;N，7.33.
实施例319[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基-3，1-丙二基]双[氨基甲酸]1，1-二甲基乙基酯-4-氧杂环丁烷基酯(化合物319c)的制备(a)化合物319a
按Baum等人在J.Org.Chem.，48，2953-2956(1983)中所述方法制备化合物319a。
(b)化合物319b
向化合物319a(670mg，4.58mmol)和MeOH(7ml)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(277mg，5mmol)。4小时后加入NaHCO3(150mg)，真空蒸除挥发物，得到的油状固体残余物通过快速色谱纯化(硅胶，3×15cm)，用MeOH∶CH2Cl2(3%然后3.5%MeOH洗脱，得到化合物319b(148mg，44%)，为油状物。
(c)化合物319c
通过类似用于转化化合物149c为150的方法，使化合物319b与48反应(在碳酸对硝基苯酯与化合物48的偶合中使用DMF)，得到标题化合物319c(无色固体)。
m.p. 196-199℃;[α]D＝-9.06°(c 0.23，MeOH).
质谱(FAB)544(M+H).
元素分析计算值 C29H41N3O7C，64.07;H，7.60;N，7.73测定值 C，63.99;H，7.74;N，7.63.
实施例320[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基羰基]丙基]甲基氨基甲酸甲基酯(化合物320c)的制备(a)化合物320a
用类似实施例66a的方法，将化合物246a转化为化合物320a。
(b)化合物320b
用类似实施例70c的方法(不用酸处理)，将化合物320a转化为化合物320b。
(c)化合物320c
用类似实施例93f的方法，使化合物320b与54反应得到标题化合物320c(白色固体)。
m.p.＝78-81℃质谱 (CI)(M+H)＝629元素分析计算值 C34H52N4O7·1.35H2OC，62.52;H，8.44;N，8.58测定值C，62.74;H，8.27;N，8.36.
实施例321[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2，2-二甲基-1-羟基环戊基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，(异构体A)(化合物321d)的制备(a)化合物321a
将无水氯化铈(Ⅲ)(4.25g;17mmol)在新蒸的THF中的悬浮液在室温搅拌2小时，将此悬浮液冷却到-78℃，在15分钟内滴加溴化乙烯基镁(17ml，1.0M THF溶液;17mmol)。所得浅橙色悬浮液在-78℃搅拌1.5小时。此后加入2，2-二甲基环戊酮(1.27g;11mmol)，反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。加入饱和NH4Cl溶液(50ml)，搅拌下将混合物加热至室温。使其在Et2O与H2O之间分配。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去大部分溶剂，得到3.38g浅黄色液体。该液体为～50%(wt)化合物321a的THF溶液。不用再纯化将其用于下面步骤中。
(b)化合物321b
在-78℃将臭氧/氧鼓泡通过化合物321a(1.6g，50%wt.THF溶液;5.6mmol)和NaHCO3(42mg)的50ml MeOH溶液约10分钟。将溶液吹洗15分钟后，加入Me2S(4.5ml)。温热至室温后，混合物搅拌1小时，真空除去挥发物，使残余物在Et2O和水之间分配，有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩得到760mg(96%)化合物321b，无色液体。
(c)化合物321c
在0℃将亚氯酸钠(746mg，6.6mmol;纯度80%)加到快速搅拌着的化合物321b(720mg;5.06mmol)和氨基磺酸(641mg，6.6mmol)在5ml H2O及5ml THF中的混合物中。在0℃搅拌30分钟后，加入0.5ml Me2S，然后加入20ml 1N NaOH。该混合物用Et2O萃取，水层用饱和KHSO4酸化到pH～1.5，用NaCl饱和并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩得到的固体经己烷重结晶，得到456mg(57%)化合物321c，为无色固体。
(d)化合物321d
在0℃，将BOP试剂(265mg，0.60mmol)一批加到化合物321c(90mg;0.569mmol)，化合物54(252mg;0.569mmol)和N-甲基吗啉(66μl;0.60mol)的1ml DMF溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。用EtOAc稀释后，有机相用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后真空除去溶剂。残余物通过5×12cm硅胶柱色谱纯化，用2%MeOH/CH2Cl2洗脱，然后用梯度3-7%MeOH/CH2Cl2+0.3-0.7%NH4OH分别以0.5%和0.05%增量递增洗脱。流动较慢的异构体(在＊处)通过2.5×15cm硅胶柱用上面的洗脱剂洗脱再色谱纯化，然后用Et2O研制，得到23mg(7%)化合物321d，为白色固体。
Rf＝0.25，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9∶1(UV和PMA检测);m.p. 108-111℃.;[α]D＝-15.2°(c 0.25，MeOH).
质谱 FABM+H＝584.
元素分析计算值 C33H49N3O6·0.57H2OC，66.73;H，8.51;N，7.07;
测定值测 C，66.66;H，8.44;N，7.14.
实施例322[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2，2-二甲基-1-羟基环戊基]羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物322)的制备
将实施例321d的流动较快的异构体通过2.5×25cm硅胶柱再色谱纯化，用1%MeOH/CH2Cl2，之后是2%MeOH/CH2Cl2，然后是2.5%MeOH/CH2Cl2，最后是3-5%MeOH/CH2Cl2+0.3-0.5%NH4OH分别以0.25%和0.025%增量递增，梯度洗脱。浓缩并以Ft2O研制，得到41mg(12%)化合物322，为白色固体。
Rf＝0.28，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9∶1(UV和PMA检测;m.p. 185-190℃;[α]D＝+15.5°(c 0.33，MeOH).
质谱 FABM+H＝584.
元素分析计算值 C33H49N3O6·1.17H2OC，65.53;H，8.56;N，6.95;
测定值 C，65.45;H，8.25;N，7.03.
实施例323[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(2-呋喃并[3，2-b]吡啶基)甲基酯(化合物323f)的制备(a)化合物323a
按Shiotani等人在J.Het.Chem.，23，665(1986)中所述方法制备了化合物323a。
(b)化合物323b
按Morita等人在J.Heter.Chem，24，373(1987)中所述方法，将化合物323a转化为化合物323b。
(c)化合物323c
向冷却到0℃的化合物323b(1.5g，10.195mmol)的100ml3∶3∶4THF-EtOH-CHCl3溶液中分批加入NaBH4(0.675g，17.841mmol)。加完后将混合物在0℃搅拌30分钟，用H2O稀释并用CH2Cl2萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)、浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化，用25%至100%的EtOAc-己烷梯度洗脱，得到了化合物323c(1.42g，93%)，为米色固体。
(d)化合物323d
向冷却0℃的化合物323c(0.745g，5mmol)的30ml CH2Cl2溶液中加入2ml吡啶，然后加入固体氯甲酸对硝基苯酯(1.008g，5mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)、浓缩，得到化合物323d(1.56g，粗产率99%)，其中含有痕量氯甲酸对硝基苯酯和对硝基苯酚。
(e)化合物323e
在室温下将在5ml二噁烷中的化合物323d(0.75g，2.38mmol)加到L-叔亮氨酸(0.314g;2.38mmol)的2.4ml 1NNaOH溶液中，然后加入Et3N(365μm;2.62mmol)。在室温保持5小时后，用10%KHSO4稀释反应混合物，用EtOAc萃取。有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2，然后5%、10%MeOH/CH2Cl2+0.5HOAc)，得到0.28g(38%)化合物323e，为米色固体。
(f)化合物323f
向0℃的化合物323e(0.173g;0.56mmol)的3ml CH2Cl2溶液中加入HOBT(0.115g;0.84mmol)，然后加入EDCI(0.114g;0.59mmol)。30分钟后，加入化合物54(0.25g;0.56mmol)，然后加入0.5ml DMF。反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌40小时，此时用CH2Cl2稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)、浓缩，所得残余物通过硅胶快速色谱纯化，用梯度98.9∶1.0∶0.1至89∶10∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱，得到0.26g(65%)标题化合物323f，为白色固体。
m.p. 108-112℃.(软化温度 95-105℃);[α]D＝-16.5°(c＝0.2，CH3OH).
质谱 (FAB)(M+H)+＝732元素分析计算值 C40H53N5O8·1.77H2OC，62.91;H，7.46;N，9.17;
测定值C，62.91;H，7.17;N，9.17.
实施例3241S-(1S＊，2R＊)-N，N′-亚氨基双(2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双(亚氨基)双[1-(1，1-二甲基乙基)-2-氧代-2，1-乙二基]]双(氨基甲酸)二甲基酯(化合物324)的制备
用类似实施例75f的方法，使化合物74和246a反应得到标题化合物324(无色固体)。
m.p. 98-102℃;[α]D＝-37.7°(c 0.25，CHCl3).
质谱(FAB)686(M+H).
元素分析计算值(C36H55N5O8·0.73H2O)C，61.86;H，8.14;N，10.02测定值C，61.86;H，8.09;N，10.06实施例325[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[(2-甲氧基-3，3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物325b)的制备(a)化合物325a
将O3鼓泡通过冷却到-78℃的4，4-二甲基-3-甲氧基-1-戊烯(J.Am.Chem.Soc.，109，3353(1987);0.512g，4mmol)的10ml CH2Cl2溶液2小时，直到持续保持浅蓝色。向混合物中加入Me2S(1.468ml，20mmol)，黄色溶液在室温搅拌2小时，此时蒸掉大部分溶剂。然后用类似实施例262e的方法，将得到的醛转化为化合物325a。
(b)化合物325b
用类似实施例55的方法，使化合物325a与54反应，得到标题化合物325b(白色固体)。
m.p. 153-162℃;
质谱 (FAB)(M+H)+＝572
元素分析计算值 C32H49N3O6·0.58H2OC，66.02;H，8.68;N，7.22;
测定值C，65.99;H，8.56;N，7.25.
实施例326[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸2-(苯氧基)乙基酯(化合物326)的制备
通过类似于实施例257a至257c的三步法，将2-苯氧基乙醇转化为其碳酸对硝基苯酯，使其与叔亮氨酸反应，所得产物与化合物54偶合，得到标题化合物326(无色固体)。
m.p. 138-140℃(收缩点 120℃);[α]D＝-20.4°(c 0.3，CHCl3).
质谱(FAB)721(M+H).
元素分析计算值 C36H53N5O9·0.31H2OC，66.13;H，7.86;N，7.71测定值C，66.09;H，7.85;N，7.75.
实施例327[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物327c)的制备(a)化合物327a
在氩气氛下，向608mg(2.5mmol)化合物298a、520mg(2.75mmol)化合物246a、371mg(2.75mmol)HOBT及905μl N-甲基吗啉的12.5ml DMF冰冷溶液中加入528mg(2.75mmol)EDCI。冷却下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将溶液蒸发至干(30℃，高真空)，残余物溶于EtOAc中并用盐水、1N HCl、盐水、饱的NaHCO3及盐水洗涤。干燥(MgSO4)且除去溶剂，得到1.03g化合物327a，为白色泡沫状固体。
(b)化合物327b
将含有25mg 10% pd/c催化剂的化合物327a(250mg，0.66mmol)的8ml EtOH溶液在氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土过滤除去催化剂后，除去溶剂得到固体泡沫状残余物，将其用CHCl3重结晶，得到108mg(2步产率47%)化合物327b，为白色粉末。
(c)化合物327c
在氩气氛下，将246mg(0.70mmol)化合物327b和250mg(0.65mmol)化合物282a的1ml DMF溶液在100℃加热5小时。除去溶剂(30℃，高真空)，残余物通过130ml硅胶柱快速色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，然后用热EtOAc重结晶，得到170mg化合物327c，为白色固体。
m.p. 139-141℃;[α]D＝-15.9°(c 0.92，MeOH)质谱(M+H)+736+元素分析计算值 C40H57N5O8·0.46H2O)C，64.56;H，7.84;N，9.41.
测定值C，64.82;H，7.87;N，9.41.
实施例328[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(三氟甲基)乙基]氨基甲酸苯甲基酯(化合物328b)的制备(a)化合物328a
用类似实施例85a的方法，由D，L-三氟甲基丙氨酸制备化合物328a。
(b)化合物328b
通过类似于转化化合物48为52的两步法，使化合物328a与48反应，得到标题化合物328b(白色固体)。
m.p. 166-169℃;[α]D＝-5.7°(c＝0.21，CH3OH)元素分析计算值C36H45N4O7F3·1.21H2OC，59.68;H，6.60;N，7.73;F，7.87测定值C，59.74;H，6.47;N，7.67;F，7.81
实施例329[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基丁基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物329)的制备
用类似实施例19的方法，将化合物328b转化为标题化合物329。
m.p. 152-155℃。
实施例330[1S[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-(2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(四氢-3-羟基-3-呋喃基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物330b)的制备(a)化合物330a
向化合物314a(2.02g，23.46mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入氰化三甲硅烷(406ml，30.50mmol)、ZnI2(0.22g，0.70mmol)，溶液在室温搅拌18小时。反应混合物用氮气流吹洗，真空浓缩，溶于浓HCl(6ml)并加热回流2小时。冷却到室温后，混合物用Na2SO4饱和，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到棕色胶状油液。将此粗产物与另一批(1.06g，12.3mmol)类似的粗产物合并，通过硅胶色谱部分纯化，用CH3OH(50%至60%)-CH2Cl2(含1至2%HOAc)洗脱。产物溶于3N NaOH并用Et2O洗涤。加入6N HCl将水层酸化到pH约为2，用Na2SO4饱和，用EtOAc重复萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到化合物330a(2.5g，总产率52%)，为棕色油状物。
(b)化合物330b
用类似实施例262f的方法，使化合物330a与54反应，得到了标题化合物330b。
m.p. 119-122℃;[α]D＝-3.5°(c＝0.2，CH3OH)元素分析计算值C30H43N3O7·0.45H2OC，63.68;H，7.82;N，7.43测定值C，63.63;H，7.79;N，7.48
实施例331[1S-(1R＊，2S＊，3R＊)]-[亚氨基双(2-羟基1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双[氨基甲酸]3-四氢呋喃基酯1，1-二甲基乙基酯(化合物331c)的制备(a)化合物331a
向在0℃冷却的(S)-(+)-3-羟基-四氢呋喃(441mg，5.0mmol)的15ml CH2Cl2-吡啶(5∶1)溶液中加入氯甲酸对硝基苯酯(1.0g，5.0mmol)的12.5ml CH2Cl2溶液。反应物在0℃搅拌1.0小时，然后在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，通过硅胶快速色谱纯化(己烷-EtOAc∶10∶1至2∶1)，得到1.25g(99%)化合物331a，为无色液体。
(b)化合物331b
向化合物48(200mg，0.340mmol)的0.25ml DMF溶液中加入i-Pr2NEt，然后加入化合物331a(112mg，0.340mmol)的DMF(0.3ml)溶液。在室温搅拌过夜后，将反应物真空浓缩并用EtOAc稀释。用1N NaOH水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤后，将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用梯度0.5-5%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.2g(83%)黄色泡沫状物。
质谱(Fab)(M+H)+702+。
(c)化合物331c
向化合物331b(200mg，0.284mmol)的THF(2ml)溶液中加入固体n-Bu4NF.n.H2O(223mg，0.854mmol)，混合物在50℃搅拌5小时。将反应物真空浓缩，残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到的固体通过硅胶快速色谱纯化，用梯度98.5∶1.5∶0.15至92.5∶7.5∶0.75 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱，得到标题化合物331c(102mg，64%)，为白色固体。
m.p. 200-202℃;[α]D＝-14.5°(c＝0.2，CH3OH)质谱 .(CI)(M+H)+558.
元素分析计算值C30H43N3O7·1.70H2OC，61.08;H，7.96;N，7.12.
测定值C，61.10;H，7.45;N，7.10.
实施例332[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-氧代-(1-四氢吡喃基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物332c)的制备(a)化合物332a
在0℃将溴乙酰溴(0.87g，10mmol)滴加到搅拌着的哌啶(2.03ml，20.60ml)无水Et2O(21ml)溶液中，20分钟后将反应物过滤，固体用Et2O洗涤。滤液真空浓缩，粗产物通过CC7柱色谱纯化。用EtOAc洗脱，得到1.27g(62%)化合物332a，为黄色油状物。
(b)化合物332b
用类似实施例226a的方法，使化合物175c与332a反应，得到化合物332b。
(c)化合物3l2c
用类似实施例226b的方法，使化合物166与332b反应，得到标题化合物332c(无色固体)。
m.p. 116-118℃;[α]D＝-6.0°(c，0.10 MeOH).
质谱(M+H)685.
元素分析计算值 C37H56N4O8·0.53H2O.
C，64.00;H，8.28;N，8.07;
测定值C，64.05;H，8.43;N，8.02.
实施例333[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(化合物333d)的制备(a)化合物333a
向化合物298c(380mg，0.93mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入化合物44a(276mg，0.93mmol)，将溶液在100℃加热4小时。反应混合物冷却到室温，真空除去DMF。通过硅胶色谱纯化。用阶式梯度99.5∶5∶0.5∶0.05至90∶10∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH洗脱，得到化合物333a(367mg，产率55%)，为白色残余物。
质谱(M+H)+＝708。
(b)化合物333b；
向化合物333a(365mg，0.52mmol)的EtOH(14ml)和EtOAc(3.5ml)溶液中加入20%pd(OH)2/C(总共110mg，在反应过程中分三批加入)，浆液在H2气氛下搅拌过夜。过滤、蒸发并将所得固体研制，得到化合物333b(230mg，产率77%)，为白色固体。
质谱(M+H)+＝574。
(c)化合物333c
向化合物333b(127mg，0.22mmol)的DMF(0.25ml)溶液中加入化合物262e(35.6mg，0.243mmol)的0.25ml DMF溶液，然后加入BOP试剂(107.5mg，0.243mmol)和N-甲基吗啉(53.45μl)，反应物搅拌36小时。真空蒸发DMF，残余物溶于EtOAc，将其用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。经硅胶色谱纯化，用阶式梯度98∶2∶0.2至90∶10∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶aq NH4OH洗脱，得到化合物333c(105mg，产率67%)，为固体。
质谱(M+H)+＝702(d)化合物333d
向化合物333c(103mg，0.146mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入H2O(0.5ml)和HOAc(0.5ml)，在室温下保持2天。蒸发至干，与H2O共沸，通过硅胶色谱纯化，用阶式梯度98∶2∶0.2至90∶10∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶aq NH4OH洗脱，得到标题化合物333d(74mg，产率86%)，为白色固体。
m.p. 185-188℃;[α]D＝+19.5°(c＝0.2，CH3OH)质谱(CI)(M+H)+588+.
元素分析计算值C32H49N3O7·0.75H2OC，63.93;H，8.47;N，6.99测定值C，63.93;H，8.32;N，7.11实施例334[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-3，3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物334)的制备
向73mg(0.55mmol)(R)-3，3-二甲基-2-羟基丁酸(Jto等人，Synthesis，137(1993))，244mg(0.55mmol)化合物54，111mg(0.83mmol)HOBT和121μl(1.1mmol)N-甲基吗啉的冰冷溶液中加入105mg(0.55mmol)固体EDCI，冷却下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。搅拌下将所得溶液加到冰-饱和NaHCO3混合物中。滤出产生的沉淀并用H2O洗涤。将粗产物溶于CH2Cl2，干燥(MgSO4)，将此溶液置于50ml硅胶柱上用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，得到不纯的产物。该物质用CH2Cl2重结晶，然后在100cc硅胶柱上用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.1至0.5)逐步洗脱再色谱纯化，得到20mg化合物334，为白色粉末。
m.p. 175-176℃;[α]D＝+1.1°(c 0.08，MeOH)质谱(M+H)+558+元素分析计算值 C31H47N3O6·0.25H2OC，66.23;H，8.52;N，7.47.
测定值C，66.23，H，8.46;N，7.39.
实施例335[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊(R＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-3，3-二甲基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物335)的制备
用类似实施例334的方法，由(S)-3，3-二甲基-2-羟基丁酸和化合物54制备化合物335(白色固体)。
m.p.92-96℃;[α]D＝-2.7°(c 0.81，MeOH).
质谱(M+H)+558+元素分析计算值 C31H47N3O6·1.0H2OC，64.60;N，8.58;N，7.29.
测定值C，64.60，H，8.57;N，7.02.
实施例336N，N′-[亚氨基双[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[1-羟基-2，2-二甲基环戊烷甲酰胺](异构体A)(化合物336b)的制备(a)化合物336a
将化合物321d(115mg;0.197mmol)的3ml HCl饱和的EtOAc的溶液在0℃搅拌1小时。真空除去挥发物，得到109mg(99%)化合物336a，为灰白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ0.82(s，3H)，0.94(s，3H)，1.65(m，5H)，2.05(m，1H)，2.80(dd，J＝10.5，13.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝8.5，14.5Hz，1H)，3.04(m，3H)，3.22(m，3H)，3.70(m，1H)，3.90(m，1H)，4.03(m，1H)，4.25(m，1H)，7.33(m，10H).
(b)化合物336b
在0℃下将BOP-试剂(89mg;0.200mmol)一批加到化合物336a(105mg，0.189mmol)、化合物321c(30mg;0.190mmol)和N-甲基吗啉(65ml;0.580mmol)的0.5ml DMF溶液中。反应混合物温热到室温并搅拌18小时。用EtOAc稀释后，有机相用H2O、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后真空除去溶液。残余物再吸附到硅藻土上，通过2.5×15cm硅胶柱色谱纯化CH2Cl2;1%MeOH/CH2Cl2;2%MeOH/CH2Cl2;2.5%MeOH/CH2Cl2;及3-5%MeOH/CH2Cl2+0.3-0.5%NH4OH分别以0.25%和0.025%增量递增洗脱，得到14.4mg(12%)化合物336b(白色固体)，为单一对称异构体，其绝对构型未确定。
m.p. 135-145℃;Rf＝0.25，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9∶1(UV and PMA 检测);[α]D＝+28.2°(c 0.38，MeOH).
质谱M+H＝624.
实施例337N，N′-[亚氨基双[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[1-羟基-2，2-二甲基环戊烷甲酰胺](异构体B)(化合物337)的制备
由实施例336所述反应物中分离出极性更大的异构体化合物337。经乙醚/己烷重结晶得到18mg(15%)白色固体。
m.p. 109-112℃;Rf＝0.19，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9∶1(UV和PMA 检测);[α]365＝+25.7°(c 0.33，MeOH).
质谱M+H＝624.
元素分析计算值 C36H53N3O6·1.35H2OC，66.71;N，8.66;N，6.48.
测定值C，66.52，H，8.52;N，6.67.
实施例338[1S-(1R＊，2S＊)(R＊)]-[亚氨基双[2-羟基1-(苯基甲基)3，1-丙二基]双[氨基甲酸]双(3-四氢呋喃基)酯(化合物338b)的制备(a)化合物338a
用类似实施例149e的方法，使化合物32与3当量化合物331a和10当量iPr2NEt反应(用DMF代替CH3CN)，得到化合物338a。
(b)化合物338b
用类似实施例2的方法，将化合物338a转化为标题化合物338b(白色固体)。
m.p. 230-231℃;[α]D＝-23.5°(c 0.2，HOAc).
质谱(FAB)572+(M+H)+.
元素分析计算值 C30H41N3O8C，63.03;H，7.23;N，7.35.
测定值C，63.19;H，7.33;N，7.04.
实施例339[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[(3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酯(2-呋喃并[2，3-c]吡啶基)甲基酯(化合物339f)的制备(a)化合物339a
按Shiotani等人在J.Heter.Chem.，19，1207(1987)中所述方法制备了化合物339a。
(b)化合物339b
按Shiotani等人在J.Heter.Chem.，24，373(1987)中所述方法，由化合物339a制备了化合物339b。
(c)化合物339c
向冷却到0℃的化合物339b(0.66g，4.49mmol)的50ml，3∶3∶4THF-EtOH-CHCl3溶液中分批加入NaBH4(0.298g，7.86mmol)。加完后，将混合物在0℃搅拌30分钟，用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。合并的萃取液被干燥(MgSO4)并浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化，用阶式梯度25%至100%的EtOAc-己烷洗脱，得到了化合物339c(0.555g，83%)，为白色固体。
(d)化合物339d
向冷却到0℃化合物339c(0.298g，2mmol)的15ml CH2Cl2溶液中加入1ml吡啶，然后加入固体氯甲酸对硝基苯酯(0.403g，2mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到化合物339d(0.6g，粗产率95%)，其中含有痕量氯甲酸对硝基苯酯和对硝基苯酚。
(e)化合物339e
在室温下，将在5ml二噁烷中的化合物339d(0.6g;1.91mmol)加到L-叔亮氨酸(0.25g;1.91mmol)的1.92ml 1N NaOH溶液中，然后加入Et3N(293μl;2.1mmol)。在室温保持24小时后，反应混合物用10%KHSO4稀释并用EtOAc萃取。用2N NaOH使水相达到pH3.5，用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到了0.5g(85%)化合物339e，为灰白色固体。
(f)化合物339f
向0℃的化合物339e(0.173g;0.56mmol)的3ml CH2Cl2溶液中加入HOBT(0.115g;0.84mmol)，然后加入EDCI(0.114g;0.59mmol)。30分钟后，加入化合物54(0.25g;0.56mmol)，然后加入0.5μl DMF。反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌16小时，此时将其作CH2Cl2稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)、浓缩，所得残余物通过硅胶快速色谱纯化用梯度96∶7∶3∶0.3至89∶10∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱，得到0.135g(33%)标题化合物339f，为灰白色固体。
m.p. 95-105℃;[α]D＝-19.4°(c＝0.2，CH3OH).
质谱 .(FAB)(M+H)+＝732元素分析计算值 C40H53N5O8·1.39H2OC，63.42;H，7.43;N，9.25测定值C，63.33;H，7.23;N，9.34.
实施例340[1S＊，2R＊(2R＊，3S＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N＊-(2-甲氧基羰基)-3-甲基-D-缬氨酰胺(化合物340)的制备；
用实施例246所述的两步法，将(D)-叔亮氨酸和化合物54转化为标题化合物340。
m.p. 135-143℃;[α]D＝+13.4°(c＝0.2，CH3OH).
质谱 .(FAB)(M+H)+＝615元素分析计算值 C40H53N5O8·1.39H2OC，61.95;H，8.31;N，8.76测定值C，61.95;H，8.12;N，8.93.
实施例341[1S＊，2R＊(2R＊，3S＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]丙基]-N2-(2-甲氧基羰基)-3-甲基-4-缬氨酰胺(化合物341e)的制备(a)化合物341a
通过类似于转化化合物282a为化合物282c的两步法，将226a转化为化合物341a。
(b)化合物341b
用类似实施例122的方法(但使用苄氧羰基氯)，将化合物341a转化为化合物341b。
(c)化合物341c
通过类似于转化化合物282d为化合物282f的两步法，将化合物341b和16(ⅰ)转化为化合物341c。
(d)化合物341dl
用类似实施例19的方法，将化合物341c转化为化合物341d。
(e)化合物341e
用类似实施例246b的方法，使化合物341d与246a反应，得到标题化合物341e(白色固体)。
m.p. 128-130℃;[α]D＝-12°(c＝0.07，MeOH).
质谱758+(M+H)+.
元素分析计算值 C39H59N5O10·0.9H2OC，60.51;H，7.92;N，9.05;
测定值C，60.79;H，8.01;N，8.65.
实施例342[1S＊，2R＊(2R＊，3S＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N＊-[(甲氨基)羰基]-N＊-3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物342f)的制备(a)化合物342a
用类似实施例66a的方法(但用DMF代替TMF作溶剂)，将化合物88a转化为化合物342a。
(b)化合物342b
用类似实施例70c的方法(但反应物在蒸发前不用酸化)，将化合物342a转化为化合物342b。
(c)化合物342c
向0℃的化合物48(200mg，0.34mmol)和化合物342b(102mg;0.35mmol)的无水DMF(0.68ml)溶液中依次加入BOP试剂(0.154g;0.35mmol)和N-甲基吗啉(0.188ml;1.71mmol)。将溶液加热到室温并搅拌36小时，真空除去挥发物，使残余物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到的油状物通过硅胶色谱纯化，用梯度10% EtOAc-己烷至50%EtOAc-己烷洗脱，得到化合物342c(233mg;81%)，为白色固体。
(d)化合物342d
用类似实施例19的方法，将化合物342c转化为化合物342d。
(e)化合物342e
用类似实施例46的方法，使化合物342d与异氰酸甲酯反应，得到化合物342e(无色油状物)。
(f)化合物342f
用类似实施例21的方法，将化合物342e转化为标题化合物342f(白色固体)。
m.p. 87-90℃质谱(FAB)(M+H)＝628。
实施例343[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(2-氧代-3-噁唑烷基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物343c)的制备(a)化合物343a
用类似实施例315a的方法，将二乙醇胺转化为化合物343a。
(b)化合物343b
用类似实施例282a的方法，使化合物175c与343a反应，得到化合物343b。
(c)化合物343c
用类似实施例226b的方法(但该反应在MeOH中于60℃下进行)，使化合物16b与343b反应，得到标题化合物343c(无色液体)。
m.p. 130.5-133.5℃;[α]D＝-3.1°(c 0.27，MeOH).
质谱(FAB)673(M+H).
元素分析计算值 C35H52N4O9·0.25H2OC，62.07;H，7.81;N，8.27测定值C，62.04;H，7.84;N，8.29.
实施例344[2R-[R＊(R＊，S＊)]]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[2-羟基-2，3，3-三甲基丁酰胺](化合物344)的制备
将BOP试剂(308mg，0.7mmol)加入搅拌的化合物74(0.15g，0.33mmol)、化合物262e(0.102g，0.7mmol)和N-甲基吗啉(0.254ml，2.32mmol)的0.75ml无水DMF溶液中。混合物在室温搅拌14小时。浓缩，使残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶/CH2Cl2逐步到95∶5∶0.5CH2Cl2-MeOH-aq.NH4OH)纯化，之后通过制备性HPLC纯化(柱Polymer Labs.PLRP-S100＊ 10μm 25×300mm;洗脱剂1∶1 A∶B，洗脱剂A＝H2O-CH3CN-NH4OH90∶10∶0.2，洗脱剂B＝H2O-CH3CN-NH4OH10∶90∶0.2，UV 254nm)，得到100mg(50%)标题化合物344，为白色固体。
m.p. 159-160℃;[α]D+43.8°(c 0.48，MeOH).
质谱600(M+H)+.
元素分析计算值 C34H53N3O6·0.59H2OC，66.90;H，8.95;N，6.88.
测定值C，66.89;H，8.90;N，6.89.
实施例345[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3S＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(4-苯基-2-噁唑基)甲基酯(化合物345b)的制备(a)化合物345a
在-78℃下，将4-苯基噁唑(Whitney，J Ory.Chem.，55，929-935(1990)(2.15g;14.8mmol)和2，2，4，4-四甲基哌啶(250μl;1.48mmol)的30ml蒸馏的THF溶液加入1.3M S-Buli环己烷溶液(13.7ml)中。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加热到0℃。将甲醛气体(得自多聚甲醛)鼓泡通过混合物5分钟，并将混合物加热至室温搅拌过夜，用1N HCl使反应物骤冷，用CH2Cl2萃取。萃取液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)蒸发，通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶3)和EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到1.75g(68%)化合物345a(b)化合物345b
通过类似用于实施例257a至257c的三步法，将化合物345a转化为其碳酸对硝基苯酯，使其与叔亮氨酸反应，得到的产物与化合物54偶合，得到标题化合物345b(无色固体)。
m.p. 178-184℃ 分解;[α]D＝-11°(c＝0.25，MeOH).
元素分析计算值C42H55N5O8·0.5H2OC，65.73;H，7.36;N，9.12测定值C，65.73;H，7.30;N，9.12质谱 .(FAB)(M+H)+＝758+.
实施例346[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[4-[4-羧甲氧基)苯基)-3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物346c)的制备(a)化合物346a
向0℃的化合物175℃(0.080g;0.286mmol)的DMF(0.60ml)溶液中加入NaN(TMS)2的THF溶液(0.30ml，1.0M溶液;0.30mmol)。将溶液在)0℃搅拌1小时，然后滴加溴乙酸乙酯的DMF溶液(0.30ml，1.0M溶液;0.30mmol)，然后加入Bu4NI(0.011g;0.029mmol)。溶液加热至室温搅拌18小时。真空除去挥发物，残余物在H2O与EtOAc之间分配。合并的有机萃取液用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，通过硅胶(50ml)色谱纯化用梯度10∶1至1∶2的己烷EtOAc为洗脱剂，得到化合物346a(0.100g;95%)，为白色固体。
(b)化合物346b
用类似实施例226b的方法，化合物346a与16b反应，得到化合物346b。
质谱(CI)(M+H)+＝646。
(c)化合物346c
用类似实施例70c的方法(用THF代替二噁烷)，将化合物346b转化为标题化合物346c(白色固体)。
m.p.＝182°-187℃(分解)质谱(FAB)(M+H)+＝618。
实施例347[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(5-苯基-2-噁唑基)甲基酯(化合物347b)的制备(a)化合物347a
用类似实施例281a的方法(但该反应在0℃至室温下进行)，将5-苯基噁唑-2-羧酸乙酯(Saito，J.Pharm.Soc.Japam，76，305(1956))转化为化合物347a。
(b)化合物347b
通过类似于实施例257a至257c的三步法，将化合物347a转化为其碳酸对硝基苯酯，使其与叔亮氨酸反应，所得产物与化合物54偶合，得到标题化合物347b(无色固体)。
m.p. 168-174℃ 分解;[α]D＝-12.5°(c＝0.25，MeOH).
质谱(FAB)(M+H)+＝758+元素分析计算值C42H55N5O8·0.68H2OC，65.50;H，7.38;N，9.09测定值C，65.46;H，7.29;N，9.13.
实施例348[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[2-(苯基甲氧基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物348d)的制备(a)化合物348a
用Can.J.Biochem，49，877(1971)中描述的方法，将D，L-邻酪氨酸析分得到(L)-对映体，化合物348a。
(b)化合物348b
通过类似于转化化合物28b为化合物28e的三步法，将化合物348a转化为化合物348b。
(c)化合物348c
通过类似于合成化合物1b(ⅰ)的方法，将化合物348b转化为化合物348c(d)化合物348d
用类似实施例226b的方法，使化合物348c与16b反应，得到标题化合物348d(无色固体)。
m.p. 146-152℃;[α]D＝-4°(c 0.8，HOAc)质谱 .(CI)(M+H)+＝650+元素分析计算值C37H51N3O7·1.5H2OC，65.65;H，8.04;N，6.41测定值C，65.49;H，7.72;N，6.66.
实施例349[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物349c)的制备(a)化合物349a
用类似实施例175c的方法，将化合物348c转化为化合物349a，(b)化合物349b
将化合物349a(70mg，0.25mmol)的0.5ml无水DMF溶液冷却到0℃，加入250μl 1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(46mg，0.25mmol)的THF溶液。搅拌15分钟后，加入10当量CH3I(0.15ml，2.5mmol)，反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加热到室温并搅拌过夜。蒸出DMF，粗产物通过20ml硅胶柱用15%EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到68mg(93%)化合物349b。
(c)化合物349c
用类似实施例226b的方法，使化合物349b与16b反应，得到标题化合物349c(无色固体)。
m.p. 136-140℃;[α]D＝-3.5°(c 0.5，HOAc)质谱 .(CI)(M+H)+＝574+
元素分析计算值C31H47N3O7·1.45H2OC，62.07;H，8.38;N，7.01测定值C，61.92;H，8.08;N，7.16.
实施例350[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(2-羟基苯基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物350)的制备
用类似实施例43的方法，将化合物348d转化为标题化合物350(无色固体)。
m.p. 156-160℃;[α]D＝-5.2°(c 0.5，HOAc)质谱 .(CI)(M+H)+＝560+元素分析计算值C30H45N3O7·1.18H2OC，62.03;H，8.22;N，7.23测定值 C，61.95;H，7.79;N，7.31.
实施例351[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸2-(苯基甲氧基)乙基酯(化合物351)的制备
通过类似于实施例257a至257c的三步法，将2-苄氧基乙醇转化为其碳酸对硝基苯酯，使其与叔亮氨酸反应，所得产物与化合物54偶合，得到标题化合物351(白色固体)。
m.p. 99-101℃;[α]D＝-13°(c 0.11，MeOH).
质谱735+(M+H)+.
元素分析计算值 C41H58N4O8·1.61H2OC，64.46;H，8.08;N，7.33;
测定值C，64.15;H，7.83;N，7.51.
实施例352[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(2-呋喃并[2，3-b]吡啶基)甲基酯(化合物352h)的制备(a)化合物352a
按Sliwa在Bull Soc.Chim.Fr.613(1970)中所述方法制备了化合物352a。
(b)化合物352b
按Morita等人在J.Heter.Chem.，23，1465(1986)中所述方法，将化合物352a转化为化合物352b。
(c)化合物352c
按Sliwa在Bull Soc.Chem.Fr.646(1970)中所述方法，将化合物352b转化为化合物352c。
(d)化合物352d
按Morita等人在J.Heter.Chem.，23，1465(1986)中所述方法，将化合物352c转化为化合物352d。
(e)化合物352e
向冷却到0℃的化合物352d(0.26g，1.769mmol，纯度约75%)的20ml3∶3∶4THF-EtOH-CHCl3溶液中分批加入NaBH4(0.117g，3.095mmol)。加完后，混合物在0℃搅拌30分钟，用H2O稀释并用CH2Cl2萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)、浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱用阶式梯度25%至100%的EtOAc-己烷洗脱进行纯化，得到化合物352e(0.16g，80%)，为白色固体。
(f)化合物352f
向冷却到0℃的化合物352e(0.160g，1.073mmol)的8ml CH2Cl2溶液中加入0.5ml吡啶，然后加入固体氯甲酸对硝基苯酯(0.216g，1.073mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)浓缩，得到化合物352f(0.336g，粗产率)，其中含痕量氯甲酸对硝基苯酯和对硝基苯酚。
(g)化合物352g
在室温下，将化合物352f(0.336g;1.07mmol)的5ml二噁烷溶液加到L-叔亮氨酸(0.154g;1.177mmol)的1.17ml 1N NaOH溶液中，然后加入Et3N(179μl;1.284mmol)，在室温搅拌过夜后，用10%KHSO4稀释反应混合物，用1N NaOH调节pH至2.0。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗残余物以硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2，然后是阶式梯度2%至10%MeOH/CH2Cl2+0.5%HOAc)，得到0.23g(纯度约80%)化合物352g。
(h)化合物352h
向0℃的化合物352g(0.15g;0.45mmol(按90%纯物质计算))的3ml CH2Cl2溶液中加入HOBT(0.092g;0.676mmol)，然后加入EDCI(0.091g;0.474mmol)，30分钟后，加入化合物54(0.20g;0.451mmol)，然后加入0.5ml DMF，反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌16小时，此时用EtOAc将其稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)、浓缩，所得残余物通过硅胶快速色谱纯化，用梯度98.9∶1∶0.1至90.1∶9∶0.9的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱，得到0.238g(72%)标题化合物352h，为灰白色固体。
m.p. 99-106℃;[α]D＝-15.2°(c＝0.2，CH3OH).
质谱 .(FAB)(M+H)+＝732元素分析计算值 C40H53N5O8·1.28H2OC，63.64;H，7.42;N，9.28测定值C，63.54;H，7.37;N，9.38.
实施例353[1S[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-1-氧代-2-苯基丙基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物353)的制备
用类似实施例262f的方法，向化合物54(100mg，0.225mmol)的DMF(0.4ml)溶液中加入(R)-2-羟基-2-苯基丙酸(41mg，0.247mmol)的0.3ml DMF溶液，然后加入BOP试剂(109mg，0.247mmol)和N-甲基吗啉(54μl;0.49mmol)，得到55mg(41%)标题化合物353。
m.p. 161-163℃;[α]D＝+2.5°(c 0.2，CH3OH)质谱(Fab)(M+H)+592+.
元素分析计算值C34H45N3O6·0.51H2OC，67.95;H，7.72;N，6.99测定值C，67.92;H，7.48;N，7.02.
实施例354[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[3，3-二甲基-2-[(甲氨基)羰基]-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物354d)的制备(a)化合物354a
按Bajwa等人在J.Amer.Chem.Soc.，104，6385(1982)中所述方法，用KOH/EtOH将2-叔丁基-丙二酸二乙酯皂化，得到了化合物354a。
(b)化合物354b
将化合物354a(1.0g，5.31mmol)的0.775ml(10.62mmol)SOCl2溶液回流2小时，真空除去过量SOCl2，残余物溶于20ml无水Et2O中，将无水CH3NH2鼓泡通入反应物直到不再产生沉淀。滤掉沉淀并将滤液浓缩，得到865mg(81%)化合物354b。
(c)化合物354c
通过类似用于制备化合物354a的方法，由化合物354b制备了化合物354c。
(d)化合物354d
用类似实施例334的方法，由化合物354c和54制备化合物354d(白色固体)，为1∶1非对映体混合物。
m.p. 117-120℃(“软化温度 114-117℃)质谱 .(FAB)，599(M+H+)元素分析计算值C31H50N4O6·0.16H2OC，65.87;H，8.43;N，9.31测定值C，65.84;H，8.55;N，9.34.
实施例355[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物355f)的制备(a)化合物355a
使吡啶3-甲醛(4.0g;37.2mmol)的THF(50ml)溶液与溴化乙烯基镁(41.0ml 1.0M THF溶液;41.0mmol)反应，先在0℃然后在室温反应24小时。将反应混合物冷却到0℃，缓慢加入NH4Cl水溶液(55ml 1M溶液)，然后加入EtOAc(200ml)。所得混合物通过硅藻土过滤，水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩得一油状物，将其通过快速色谱纯化(500ml SiO2;阶式梯度1∶1至1∶5的己烷∶EtOAc)，得到化合物355a(3.89g;77%)，为浅黄色油状物。
(b)化合物355b
向0℃的化合物355a(0.40g，2.96mmol)的无水DMF(3.0ml)溶液中依次加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.535g;3.55mmol)、Et3N(0.467g;4.62mmol)和DMAP(0.036g;0.296mmol)。将混合物加热到室温并搅拌24小时。真空除去挥发物，残余物在NaHCO3水溶液(20ml 50%饱和溶液)和EtOAc(20ml)之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取液用H2O洗涤，干燥，真空浓缩得到油状物。对其进行快速色谱纯化(SiO2;100ml)，用10∶1己烷∶EtOAc作洗脱剂，得到化合物355b(0.744g;100%)，为浅黄色油状物。
(c)化合物355c
将O3气流鼓泡通入-78℃的化合物355b(0.650g，2.61mmol)的CH2Cl2(10.0ml)溶液15分钟，直到溶液呈淡蓝色。在-78℃再搅拌30分钟后，将N2气鼓泡通入该溶液15分钟以脱去蓝色。经5分钟滴加DIBAL-H(10.4ml 1.0M己烷溶液;10.4mmol)，然后加入10ml无水己烷。溶液在-78℃搅拌1小时，然后在-20℃搅拌2小时。将溶液再冷却到-78℃，滴加MeOH(3.0ml)。将溶液加热到室温，加入盐水(5.0ml)、Et2O(100ml)和MgSO4(15g)。混合物搅拌2小时，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物，将其通过快速色谱(SiO2;100ml)用阶式梯度1∶1至1∶4的己烷∶EtOAc洗脱进行纯化，得到化合物355c(0.234g;35%)，为浅黄色油状物。
(d)化合物355d
使化合物355c(0.331g;1.31mmol)和化合物175c(0.183g;0.655mmol)与DEAD(0.228g;1.31mmol)和Ph3P(0.343g;1.31mmol)在THF中在室温下反应24小时。将溶液真空浓缩并吸附在硅藻土上。经快速色谱(100ml SiO2)纯化，用梯度95∶5至1∶1的己烷∶EtOAc洗脱，得到化合物355d(0.301g;其中杂有1，2-二乙酯基肼;两种可能的非对映体中只有一种被分离得到)，为浅黄色粘稠油状物。
(e)化合物355e
在室温下将化合物355d(0.301g)溶于无水THF并加入n-Bu4NF·H2O(0.204g;0.779mmol)。将黄色溶液搅拌1.5小时，真空除去挥发物，残余物通过快速色谱(SiO2，100ml)纯化，用梯度1∶1至1∶10的己烷∶EtOAc洗脱，得到化合物355e(0.096g;两步产率37%)，为白色固体。
(f)化合物355f
将化合物355e(0.030g;0.075mmol)和化合物16b(0.025g;0.090mmol)在MeOH(0.20ml)中于60℃加热4小时。真空除去挥发物，残余物通过硅胶(100ml)快速色谱纯化，用阶式梯度99∶1∶0.1至92∶8∶0.8的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH作洗脱剂，得到白色固体(0.026g，52%)。该物质用制备性HPLC进一步纯化(Polymer Labs PLRP-S柱25×300mm，10μm粒度，阶式梯度70∶30至40∶60 A∶B;A＝90∶10∶0.2 H2O∶MeCN∶NH4OH，B＝90∶10∶0.2 MeCN∶H2O∶NH4OH)，然后经二噁烷-H2O冷冻干燥，得到标题化合物355f(0.021g;41%)，为白色固体(单一的非对映体，构型未定)
m.p.＝68-72℃(dec.);[α]D＝-4.0°(c＝0.10，MeOH)质谱 .(FAB)(M+H)+＝681.
实施例356[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(2，4-二羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，(异构体A)(化合物356b)的制备(a)化合物356a
在-78℃，将CH3MgCl的溶液(3M THF溶液，14.32ml，43mmol)加到二氢-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮(5g，39mmol)的30ml THF溶液中。将混合物加热到室温，用Et2O稀释，加入稀HCl。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到3.5g无色油状物。将该物质溶于50mlTHF，加入LiOH(583.4mg，24.3mmol)的25ml水溶液，将混合物回流24小时。浓缩混合物，残余物溶于30ml水中，用Et2O洗涤，将水相冷冻干燥，得到3.0g灰色固体。将该固体(1.0g)溶于5ml水中，用10%HCl将其酸化，用EtOAc萃取，将有机相干燥(MgSO4)、浓缩、残余物通过快速色谱纯化(硅胶/己烷-EtOAc 1∶1)，得到0.815g化合物356a，为无色油状物。
(b)化合物356b
将化合物54(200mg，0.45mmol)和化合物356a(129.8mg，0.90mmol)在1ml无水DMF中的混合物在100℃加热14小时，在145℃加热2小时，浓缩，残余物通过快速色谱纯化，得到两种非对映体(在＊处)产物的约1∶1混合物。该物质经过制备性TLC(0.5mm硅胶板/CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9∶1∶0.1，展开两次)分离，得到标题化合物356b(11mg，4.1%)，为移动较快的异构体，白色固体。
m.p. 73-75℃;[α]D＝+8°(c＝0.15，MeOH);Rf(SiO2)＝0.23(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8∶2∶0.2).
质谱 .588(M+H)+.
实施例357[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(2，4-二羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物357)的制备
如实施例356b所述，通过制备性TLC分离得到化合物357(白色固体)，为移动较慢的异构体。
m.p. 71-75℃，Rf(SiO2)＝0.20(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8∶2∶0.2).
质谱 .588(M+H)+.
实施例358[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]丁基]氨基-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物358b)的制备(a)化合物358a
用类似实施例158a的方法，使化合物346a与CH3MgBr反应，得到化合物358a。
(b)化合物358b
用类似实施例226b的方法，使化合物358a与16b反应得到标题化合物358b(白色固体)。
m.p. 85-88℃;[α]D＝-4.5°(c＝0.11，CH3OH)质谱 (FAB)(M+H)＝632.
实施例359[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物359b)的制备(a)化合物359a
向0℃的化合物246a(0.036g，0.191mmol)的3mlCH2Cl2溶液中加入HOBT水合物(0.035g，0.261mmol)，然后加入EDCI(0.037g，0.191mmol)。混合物在0℃搅拌0.5小时，加入化合物333b(0.1g，0.174ml)，然后加入N-甲基吗啉(0.058ml，0.522mmol)和0.5mlDMF。所得溶液在室温搅拌20小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱纯化，用阶式梯度98.9∶1∶0.1至89∶10∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH洗脱，得到化合物359a(0.096g，74%)，为白色固体。
质谱(FAB)(M+H)+＝745。
(b)化合物359b
将化合物359a(0.095g，0.127mmol)的3ml3∶1∶1HOAC-THF-H2O溶液在室温搅拌16小时。真空浓缩混合物，通过硅胶快速色谱纯化两次，用阶式梯度98.9∶1∶0.1至89∶10∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH洗脱，得到的固体用Et2O研制两次，得到化合物359b(0.07g，87%)，为白色固体。
m.p. 93-104℃;[α]D＝-21.2°(c＝0.2，CH3OH).
质谱 .(FAB)(M+H)+＝631元素分析计算值 C33H50N4O8·3.03H2OC，57.83;H，8.24;N，8.18测定值C，57.92;H，7.66;N，8.09.
实施例360[1S-(1R＊，2S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]双[氨基甲酸]1，1-二甲基乙基酯四氢-1，1-二氧代-3-噻吩基酯(化合物360c)的制备(a)化合物360a
用Dodd等人在J.Heterocyclic.Chem.，27，1453(1990)中所述的两步法，由四氢噻吩-3-酮制备了化合物360a(b)化合物360b
用类似实施例149d的方法，将化合物360a转化为化合物360b。
(c)化合物360c
(在＊处1∶1异构体混合物)用类似实施例147d的方法(只用DMF)，将化合物360b和54转化为标题化合物360c(白色固体)，产率13%。
m.p. 197-201℃.
质谱 .(FAB)606(M+H+)元素分析计算值 C30H43N3O8SC，59.49;H，7.15;N，6.94;S，5.29测定值C，59.44;H，7.17;N，7.07;S，5.23.
实施例361[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2，2-二甲基-1-羟基环己基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，(异构体A)(化合物361b)的制备(a)化合物361a
通过类似于制备化合物321C的三步法，将2，2-二甲基环己酮转化为化合物361a。
(b)化合物361b
(在＊处绝对立体化学未确定的单一异构体)用类似实施例321d的方法使化合物361a与54反应。粗产物在2.5×25cm硅胶柱上用下列洗脱剂进行色谱纯化1%MeOH/CH2Cl2;2%MeOH/CH2Cl2;2.5%MeOH/CH2Cl2;3-4.75%MeOH/CH2Cl2+0.3-0.75%NH4OH，分别以0.25%和0.025%增量递增。流动较快的异构体用制备性HPLC进一步纯化(UV220;YMCS-10ODS(C-18)30×500mm柱;阶式梯度76-86%MeOH/H2O+0.1%TFA)，然后在2.5×5cm硅胶柱上用5%MeOH/CH2Cl2+0.5%NH4OH色谱纯化，得到59mg(17%)标题化合物361b，为白色固体。
m.p 175-180℃;Rf＝0.20，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9∶1(UV和PMA检测);[α]D＝+6.2°(c 0.42，MeOH).
质谱 .CI+离子M+H＝598.
元素分析计算值 C34H51N3O6C，68.31;H，8.60;N，7.03;
测定值 C，68.38;H，8.80;N，7.08.
实施例362[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2，2-二甲基-1-羟基环己基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物362)的制备
(在＊处绝对立体化学未确定的单一异构体)将实施例361b的流动较慢的异构体通过制备性HPLC进一步纯化(UV220;YMCS-10 ODS(C-18)30×500mm柱;阶式梯度76-86%MeOH/H2O+0.1%TFA)，然后在2.5×5cm硅胶柱上用5%MeOH/CH2Cl2+0.5NH4OH洗脱进行色谱纯化，得到50mg(15%)化合物362，为白色固体。
m.p. 101-105℃;Rf＝0.17，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9∶1(UV和PMA检测);[α]D＝-4.1°(c 0.49，MeOH).
质谱 .FAB+离子M+H＝598.
元素分析计算值 C34H51N3O6·0.28H2OC，67.74;H，8.62;N，6.97;
测定值 C，67.70;H，8.57;N，7.01.
实施例363[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羰基-4-[4-[2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物363d)的制备(a)化合物363a
向化合物343a(750mg;5.72mmol)的572μl无水苯溶液中加入SOCl2(417μl;5.72mmol)。将溶液加热回流3小时，此时向反应物中再加入SOCl2(83μl;1.14mmol)。30分钟后，加入NaHCO3(576mg)，将混合物过滤。固体残余物用50ml苯洗涤。滤液用活性炭处理并过滤。真空浓缩液得到化合物363a(580mg;68%)，为澄清棕色油状物。
(b)化合物363b
将化合物363a(424mg;2.83mmol)和甲胺(1.95ml;56.6mmol;40%wt水溶液)在室温搅拌6天。真空浓缩反应混合物，通过硅胶用阶式梯度2%至8%MeOH∶CH2Cl2洗脱进行纯化，得到化合物363b(333mg;82%)，为绿色油状物。
(c)化合物363c
用类似实施例282a的方法，使化合物175c与363b反应，得到化合物363c。
(d)化合物363d
用类似实施例226b的方法，使化合物363c与16b反应，得到标题化合物363d，为白色固体。
m.p. 63-66℃;[α]D＝+2.5°(c 0.12，CH3OH)质谱 .(FAB)(M+H)＝686实施例364[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[四氢-3-羟基-4，4-二甲基-3-呋喃基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物364f)的制备(a)化合物364a
用类似实施例306a的方法，将(D，L)-泛酸内酯转化为化合物364a。
(b)化合物364b
向-78℃的化合物364a(7.50g，34.0mmol)的无水甲苯和CH2Cl2(各75ml)溶液中经1小时加入DIBAL-H(40.90ml，1.0M己烷溶液;40.9mmol)。将溶液在-78℃搅拌2小时。滴加MeOH(9.0ml)。将所得悬浮液加热到室温。加入盐水(31ml)和Et2O(1l)，然后加入MgSO4(70g)。悬浮液搅拌1.5小时，然后过滤。用EtOAc洗涤固体，将合并的滤液真空浓缩得到粘调油状物，经放置固化，得到化合物364b(7.11g;94%;5.4∶1异头物的混合物)，为白色固体。
(c)化合物364c
向-78℃的化合物364b(5.97g;26.8mmol)的无水CH2Cl2溶液中依次滴加入Et3SiH(12.84ml，80.4mmol)和BF3·OEt2(3.63ml;29.5mmol)。溶液在-78℃搅拌2小时，然后缓慢加热到0℃度搅拌1小时，然后冷却到-78℃，加入NaHCO3(9.0g)，混合物在-78℃搅拌15分钟。加入饱和NaHCO3水溶液，经1小时将混合物加热到室温。水层用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩，通过快速色谱(SiO2;200ml)纯化，用阶式梯度99∶1至90∶10的己烷∶Et2O洗脱，得到化合物364c(4.89g;88%)，为无色油状物。
(d)化合物364d
用类似实施例19所述方法，将化合物364c转化为化合物364d。
(e)化合物364e
用类似实施例314a的方法，将化合物364d转化这化合物364e。
(f)化合物364f
用类似实施例321所述的四步法，将化合物364e和54转化为标题化合物364f。经快速色谱(100ml SiO2;阶式梯度99∶1∶0.1至90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化，然后用制备性HPLC(Polymer Labs PLRP-S柱，25×300mm，10μm粒度，阶式梯度70∶30至45∶55 A∶B(其中A＝90∶10∶0.2 H2O∶MeOH∶NH4OH和B＝90∶10∶0.2 MeCN∶H2O∶NH4OH))纯化，再经二噁烷-H2O冷冻干燥，得到19mg化合物364f，为白色固体。
m.p.＝84°-87℃;[α]＝+6.8°(c＝0.20，MeOH);Rf(SiO2)＝0.29(90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH).
质谱 (CI)(M+H)+＝586元素分析计算值 C32H47N3O7·0.78H2O
C，64.07;H，8.16;N，7.01测定值C，63.99;H，7.97;N，7.09.
实施例365[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[四氢-3-羟基-4，4-二甲基-3-呋喃基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物365)的制备
如实施例364f所述，快速色谱纯化后用制备性HPLC纯化，得到17mg标题化合物365(白色固体)。
m.p.＝82°-85℃;[α]＝-13.7°(c＝0.16，MeOH);Rf(SiO2)＝0.19(90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH).
质谱 .(CI)(M+H)+＝586元素分析计算值 C32H47N3O7·0.69H2OC，64.25;H，8.15;N，7.02测定值C，64.24;H，8.02;N，7.03.
实施例366[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2-羟基-2-(羟基甲基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物366d)的制备(a)化合物366a
向80%m-CPBA(8.5g，39.41mmol)的160ml CH2Cl2溶液中加入化合物262a(3g，26.27mmol)的30ml CH2Cl2(40ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃，加入Me2S(6ml)使其骤冷，用10% Na2CO3水溶液洗涤。用CH2Cl2萃取水相，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸馏除去溶剂。将残余物分馏(10-23mm，70-90℃)得到化合物366a(2.63g，产率77%)，为淡黄色液体。
(b)化合物366b
向化合物366a(2.47g，18.97mmol)的CH3CN(65ml)溶液中加入0.85ml H2O，接着加入NaIO4(12.17g，56.92mmol)和RuCl3(86.5mg，0.417mmol)，将浆状物在室温下搅拌2-3分钟，加入另外的0.85ml H2O后，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用Et2O稀释，用硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。将所得残余物溶于1N NaOH(pH约12)中，用Et2O萃取，分出水层，加入3N HCl进行酸化(pH3.0)。水相用Na2SO4饱和，用EtOAc萃取，得到化合物366b(1.58g，产率58%)，为棕色油状物。
(c)化合物366c
向化合物366b(1.58g，10.97mmol)的H2O(55ml)溶液中加入10%N2SO4(25ml)，将混合物在100-105℃下加热8小时。混合物冷却至室温，用Na2SO4饱和，用EtOAc萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用80∶20∶0.2至0∶100∶1己烷∶EtOAc∶HOAc洗脱，得到化合物366c(276mg，产率16%)，为白色固体。
(d)化合物366d
在0℃下，向化合物54(300mg，0.676mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入化合物366c(120mg，0.743mmol)的0.3ml DMF溶液，接着加入BOP试剂(329mg，0.743mmol)和N-甲基吗啉(164μl，1.48mmol)。混合物在50℃下加热24小时，再在室温下搅拌24小时，真空除去DMF，残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。分出有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗产物，为非对映异相体的混合物。与前面反应(0.113mmol反应规模)产物合并，进行硅胶色谱纯化，用99∶1∶0.1至92∶8∶0.8CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH水溶液洗脱，得到化合物366d，为流动较快的异构体。再通过制备性HPLC纯化(Polymer Labs PLRP-S 100＊，10μ柱，阶式梯度[65∶35 C∶D至55∶45 C∶D(1小时);C＝10%CH3CN/H2O+0.2%aq.NH4OH;D＝90%CH3CN/H2O+0.2%aq.NH4OH])，得到标题化合物366d(13mg3%)，为白色固体。
m.p. 83-85℃;Rf(SiO2)＝0.4(90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH).
质谱 (Fab)(M+H)+588+.
实施例367[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2-羟基-2-(羟基甲基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物367)的制备
用类似于制备化合物366d的方法，通过制备性HPLC纯化实施例366d的流动较慢的异构体，得到化合物367，为白色固体。
m.p. 84-86℃;Rf(SiO2)＝0.3(90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH).
质谱 (Fab)(M+H)+588+.
实施例368[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2，2-二甲基-1-羟基环戊基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基)氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物368f)的制备(a)化合物368a
向1.75g(3mmol)化合物45和1.03ml(6mmol)i-Pr2NEt的10ml DMF的冰冷却溶液中滴加470μl(3.3mmol)氯甲酸苄酯纯样，冷却下继续搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将溶液蒸发至干，残余物通过1250cc硅胶柱快速色谱纯化，用40%EtOAc-己烷洗脱，得到2.0g(94%)化合物68a，为白色固体。
TLC(SiO2)，Rf＝0.14(1∶1EtOAc/己烷)(b)化合物368b
在0℃下，向1.88g(2.64mmol)化合物368a中加入10ml 4N HCl-二噁烷。冷却下搅拌反应直至得到溶液，然后在室温下再搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，残余物由MeOH蒸发两次，得到1.54g(90%)化合物368b，为白色固体。
TLC(SiO2)，Rf＝0.33(10% MeOH/CHCl3)(c)化合物368c
将1.38g(2.13mmol)化合物368b，0.86g(2.34mmol)化合物161d和2.2ml i-Pr2NEt的10ml DMF溶液在室温下搅拌5天。将溶液蒸发至干，残余物溶于EtOAc中，溶液用1N HCl、盐水、1N NaOH和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶液后，残余物通过500cc硅胶柱快速色谱纯化，用25%EtOAc-己烷，接着用50%EtOAc-己烷洗脱，得到1.36g(76%)化合物368c，为白色固体泡沫状物。
TLC(SiO2)，Rf＝0.25(1∶1EtOAc/己烷)(d)化合物368d
在室温下，将1.0g(1.19mmol)化合物368c的20ml EtOH溶液在100mg20%pd(OH)2/C催化剂上氢化2小时。向反应物中加入1ml NH4OH，持续搅拌0.5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，将滤液蒸发至干，得到717mg(100%)化合物368d，为固体泡沫状物。
TLC(SiO2)，Rf＝0.21(CHCl3∶MeOH∶aq.NH4OH 90∶10∶1)。
(e)化合物368e
在冷却下，向700mg(1.22mmol)化合物368d，193mg(1.22mmol)化合物321c和148μl(1.35mmol)N-甲基吗啉的5ml DMF溶液中加入597mg(1.35mmol)BOP试剂。冷却下持续搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜，除去DMF(高真空，30℃)后，残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂，残余物通过125cc硅胶柱快速色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，得到737mg(85%)化合物368e，为白色泡沫状物。
TLC(SiO2)，Rf＝0.39和0.34(CHCl3∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶1)。
(f)化合物368f
将720mg(1mmol)化合物368e的10ml HOAc∶H2O∶THF(3∶1∶1)溶液在室温下搅拌48小时，将反应物蒸发至干，将澄清无色油状残余物溶于EtOAc中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到654mg粗产物，将其通过125cc硅胶柱快速色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，得到化合物368f，为流动较快的异构体，将其用CHCl3研制，得到161mg(0.27mmol)标题化合物368f，为白色粉末。
m.p. 178-179℃;[α]D＝+16.0°(c 0.73，MeOH)Rf(SiO2)＝0.20(CHCl3∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1).
质谱(M+H)+600+元素分析计算值 C33H49N3O7·0.85H2OC，64.45;H，8.31;N，6.83.
测定值C，64.20;H，8.09;N，7.08.
实施例369[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2，2-二甲基-1-羟基环戊基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物369)的制备
通过用YMC S-10 ODS(30×500mm)柱的制备性HPLC进一步纯化实施例368f的流动较慢的异构体，用60-90%MeOH-H2O+0.1%TFA梯度洗脱，得到白色泡沫状物，将其通过短硅胶柱纯化(用CHCl3∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1洗脱)，得到71mg化合物369，为白色固体泡沫状物。m.p. 90-100℃(在80°软化);D＝-12.9℃(0.79，MeOH)。
Rf(SiO2)＝0.17(CHCl3∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1).
质谱(M+H)+600+元素分析计算值 C33H49N3O7·0.40H2OC，65.30;H，8.27;N，6.92.
测定值C，65.39;H，8.32;N，6.83.
实施例370[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(2-乙烯基苯基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基丁基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物370c)的制备(a)化合物370a
将化合物349a(1.9g，6.8mmol)的100ml CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.67g，7.47mmol)，接着加入Et3N(1.15ml，8.25mmol)。反应物在0℃搅拌2.5小时，然后加热至室温并搅拌过夜。再加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(800mg，2.24mmol)和Et3N(345ml，2.48mmol)。在室温下再连续搅拌6小时。将反应物用Et2O稀释，用H2O，1N NaOH，H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，除去溶剂，粗产物用250ml硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(1∶4)洗脱，得到1.6g(68%)化合物370a，为无色固体。
(b)化合物370b
向化合物370a(610mg，1.5mmol)的10ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入LiCl(190mg，4.5mmol)和三苯基胂(90mg，0.3mmol)，反应混合物用氩气脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(138mg，0.15mmol)，将混合物搅拌5分钟。加入乙烯基三丁基锡(0.520ml，560mg，1.8mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，在55℃加热过夜。再加入20%三苯基胂(18mg)，pd°(28mg)和乙烯基三丁基锡(104ml)，再继续加热6小时。混合物倾入1∶1饱和的NaHCO3/H2O中，用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取液用H2O和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，粗产物用100ml硅胶柱纯化，用10至20%EtOAc/己烷梯度洗脱，得到190mg(44%)化合物370b，为无色固体。
(c)化合物370c
用类似实施例304c的方法，使化合物370b与化合物16b反应，得到标题化合物370c(无色固体)。
m.p. 173-176℃ 分解;[α]D＝-6.0°(c 0.5，MeOH)质谱(M+H)+570+元素分析计算值 C32H47N3O6·1.5H2OC，64.40;H，8.40;N，7.05.
测定值C，64.21;H，8.03;N，7.00.
实施例371[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(2-乙基苯基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物371)的制备
将含有7mg 10%pd/c催化剂的化合物370c(68mg，0.12mmol)的3ml MeOH溶液在氢气氛(球形瓶)下搅拌12小时，将反应物过滤，蒸发除去MeOH，得到66mg(98%)化合物371，为无色固体。
m.p. 178-181℃ 分解;[α]D＝-5.6°(c 0.5，MeOH)质谱(M+H)+572+元素分析计算值 C32H49N3O6·1.75H2OC，63.61;H，8.91;N，7.08.
测定值C，63.71;H，8.77;N，6.97.
实施例372[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[4-[4-[2-[[(二甲基氨基)羰基]氧基]乙氧基]苯基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸(化合物372d)的制备(a)化合物372a
在-60℃下，向搅拌着的光气的甲苯(8.5ml，1.93M溶液，16.4mmol)溶液中，加入2-苄氧基乙醇(467μl，3.28mmol)和吡啶(583μl，7.22mmol)的3ml CH2Cl2溶液。加入多于20ml CH2Cl2后，将反应混合物的温度升至15℃，然后冷却至-20℃。将过量的N，N-二甲基胺鼓泡通过混浊的混合物，然后在室温下搅拌过夜。溶液用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到粗产物，通过硅胶柱(5cm×15cm)色谱纯化，用EtOAc-己烷(20-80至25-75)洗脱，得到490mg(67%)化合物372a。
(b)化合物372b
用类似实施例208的方法(用EtOH代替MeOH)，将化合物372a转化为化合物372b。
(c)化合物372c
用类似实施例282a的方法，将化合物372b和175c转化为化合物372c。
(d)化合物372d
用类似实施例304c的方法，使化合物372c和16b反应，得到标题化合物372d(白色固体)。
m.p. 128-132℃;[α]D＝-3.1°(c 0.52，MeOH)质谱 .(FAB)，675(M+H)+元素分析计算值 C35H54N4O9·0.54H2OC，61.41;H，8.11;N，8.18.
测定值C，61.40;H，7.95;N，8.19.
实施例373[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-1，2-二甲基丙基]氨基甲酸甲酯(异构体A)(化合物373d)的制备(a)化合物373a
用Obrecht等人，Helv，Chim，Acta，75，1666(1992)描述的方法，制备化合物373a。
(b)化合物373b
将在压力容器中的1.2g(7.1mmol)化合物373a的25ml浓HCl溶液在130℃下加热7天。冷却至室温后，将溶液蒸发至干，得到固体残余物，将其溶于H2O中，用CH2Cl2洗涤，再次蒸发至干，得到1.6g化合物373b，为褐色固体。
(c)化合物373c
用类似实施例246a的方法，将化合物373b转化为化合物373c。
(d)化合物373d
用类似用于合成化合物312d的两步法(在HOBT与化合物373c的反应中仅使用CH2Cl2)，将化合物373c和54转化为标题化合物373d。粗产物通过45cc硅胶柱快速色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，得到140mg异构体混合物，将其通过YMC S-10 ODS(30×500mm)柱的制备性HPLC进行分离。用70%MeOH-H2O+0.1%TFA异构化洗脱，得到化合物373d，在C-18上为流动较快的异构体。将其通过短的硅胶柱纯化(用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱)，用Et2O研制，得到42mg(16%)标题化合物373d，为白色固体。
m.p. 120-122℃;[α]D＝-0.9°(c 0.66，MeOH)质谱(M+H)+629+元素分析计算值 C34H52N4O7C，64.94;H，8.33;N，8.91.
测定值C，64.54;H，8.13;N，8.57.
实施例374[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-1，2-二甲基氨基]氨基甲酸甲酯(异构体B)(化合物374)的制备
按实施例373d所述的方法用制备性HPLC分离在C-18上流动较慢的异构体，接着通过短硅胶柱纯化(用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱)，用Et2O研制，得到了54mg(20%)化合物374，为白色固体。
m.p. 168-170℃;[α]D＝-21.5°(c 0.75，MeOH)质谱(M+H)+629+元素分析计算值 C34H52N4O7
C，64.94;H，8.33;N，8.91.
测定值C，64.75;H，8.33;N，8.68.
实施例375[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2，3-二氢-1-羟基-1H-茚-1-基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物375)的制备
通过类似于合成化合物321和322的四步法，将2，3-二氢-1-茚酮转化为化合物375和376的1∶1混合物。通过硅胶色谱分离，用99∶1∶0.1至94∶6∶0.6 CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH洗脱，得到化合物375(白色固体)。为流动较快的异构体。
m.p. 189-192℃;[α]D＝-15.7°(c 0.2，CH3OH)Rf(SiO2)＝0.32(99∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH)质谱 (Fab)(M+H)+604.
元素分析计算值 C35H45N3O6
C，69.63;H，7.51;N，6.96.
测定值C，69.28;H，7.51;N，6.97.
实施例376[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2，3-二氢-1-羟基-1H-茚-1-基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物376)的制备
按实施例375所述方法，分离出化合物376(白色固体)，为流动较慢的异构体。
m.p. 100-102℃;[α]D＝+15.0°(c 0.22，CH3OH)Rf(SiO2)＝0.25(99∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH)质谱 .(Fab)(M+H)+604.
实施例377[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[2-羟基-1-氧代-2-苯基乙基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物377)的制备
在0℃下，向(R)-扁桃酸(100mg，0.225mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入化合物54(37.6mg，0.247mmol)，接着加入BOP试剂(241mg，0.545mmol)和N-甲基吗啉(132μl，1.20mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，真空除去DMF，残余物溶于EtOAc中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，用99∶1∶0.1至91.5∶8.5∶0.85CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH洗脱，得到化合物377(94mg，72%)，为白色固体。
m.p. 125-127℃;[α]D＝-13.0°(c 0.2，CH3OH)质谱 .(Fab)(M+H)+578+.
元素分析计算值C33H43N3O6·0.80H2OC，66.93;H，7.59;N，7.10.
测定值C，66.76;H，7.55;N，7.27.
实施例378[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(R＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-1-氧代-2-苯基乙基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物378)的制备
用类似实施例377的方法，使(S)-扁桃酸和化合物54反应，得到标题化合物378(白色固体)。
m.p. 135-138℃;[α]D＝+9.1°(c 0.22，CH3OH)质谱 .(Fab)(M+H)+578+.
元素分析计算值C33H43N3O6·0.63H2OC，67.28;H，7.57;N，7.13.
测定值C，67.12;H，7.54;N，7.29.
实施例379[1S(1R＊，2S＊(反式)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸]1，1-二甲基乙基酯2-羟基-1-甲基环戊基酯(化合物379e)的制备(a)化合物379a
在-10℃下，向预先冷却至0℃的NaOH(600mg，15mmol)和KMnO4(2.81g;17.8mmol)的95ml H2O溶液中加入1-甲基环戊烯(1g，12mmol)，t-BuOH(120ml)，H2O(25ml)和冰(60g)的浆状液。所得混合物在-10℃下搅拌10分钟。加入亚硫酸钠(2.3g)，用硅藻土过滤混合物。常压下蒸除溶剂使滤液浓缩至大约30ml。将固体NaCl加到饱和液中，混合物用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)后，将有机层浓缩得到1.03g(74%)外消旋化合物379a。
(b)化合物379b
用类似实施例264b的方法，将化合物379a转化为外消旋化合物379b。
(c)化合物379c
用类似实施例161d的方法，将化合物379b转化为外消旋化合物379c。
(d)化合物379d
(＊处1∶1异构体混合物S，R∶R，S)
通过类似用于将化合物282c转化为化合物282e的两步法，使化合物379c和298a反应，得到化合物379d。
(e)化合物379e
通过类似用于将化合物282e转化为化合物282g的两步法，使化合物379d和1b(i)反应，得到标题化合物379e(白色固体)。
m.p. 102-113℃(“收缩温度 68-87℃);
质谱 .(FAB)(M+H)+＝586元素分析计算值 C32H46N3O7·0.98H2OC，63.81;H，8.02;N，6.98测定值C，63.81;H，8.17;N，6.98.
实施例380[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物380d)的制备(a)化合物380a
向0℃的二乙醇胺(2.10g;20.0mmol)的40ml无水CH2Cl2溶液中加入无水Et3N(4.2ml;30.0mmol)和溴乙酰溴(2.1ml;24.0mmol)。反应混合物在5℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜，真空除去挥发物，残余物用硅胶柱纯化，用100%EtOAc洗脱，得到1.5g纯化合物380a(33%)。
(b)化合物380b
在0℃下，向NaH(260mg;6.63mmol;60%矿物油)的1.0ml无水DMF悬浮液中，加入化合物380a(1.5g，6.63mmol)的5.5ml无水DMF溶液。将溶液加热至室温，6小时后，再加入260mg(6.63mmol)NaH，混合物搅拌过夜，反应物用H2O骤冷，真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化，用2%-8%MeOH∶CH2Cl2∶0.1%NH4OH阶式梯度洗脱，得到化合物380b(600mg;62%)。
(c)化合物380c
用类似实施例282a的方法，使化合物175c和380b反应，得到化合物380c。
(d)化合物380d
用类似实施例304c的方法，使化合物16b和380c反应，得到标题化合物380d(白色固体)。
m.p. 108-111℃;[α]D＝-3.3°(c 0.03，CH3OH)质谱 (FAB)(M+H)＝687.
实施例381[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[2-羟基-1-氧代-2-(2-吡啶基)丙基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物381b)的制备(a)化合物381a
在20℃下，将ZnI2(96mg，0.3mmol)加到2-乙酰基吡啶(1.10ml，9.8mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(1.70ml;12.7mmol)的20ml CH2Cl2溶液中，室温下搅拌3小时后，真空除去溶剂，残余物溶于大约4ml浓盐酸中并在室温下搅拌40小时，冷却至0℃后，用6N NaOH调节反应混合物的pH至9，用EtOAc洗涤碱性混合物，浓缩至大约15ml，加入到HP-20柱中，用水洗涤，得到940mg(50%)化合物381a，为白色固体。
(b)化合物381b
用类似实施例321d所述的方法，使化合物54和381a反应，得到化合物381b和382的1∶1混合物。通过制备性HPLC[YMS S-10 ODS(C-18)30×500mm柱;阶式梯度56-74%MeOH/H2O+0.1%TFA]分离非对映异构体。将最终分离得到的流动较快的异构体通过2.5×10cm硅胶柱，用5%MeOH/CH2Cl2+0.5%NH4OH作为流动相，进行色谱纯化，得到88mg(33%标题化合物381b，为白色固体。
m.p. 114-117℃.(软化点 92℃);Rf(SiO2)＝0.25，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9∶1(UV和PMA 检测);[α]D＝-7.8°(c 0.32，MeOH).
质谱 .FABM+H＝593.
元素分析计算值 C33H44N4O6·0.49H2OC，65.90;H，7.54;N，9.31;
测定值 C，66.10;H，7.45;N，9.11.
实施例382[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[2-羟基-1-氧代-2-(2-吡啶基)丙基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物382)的制备
按实施例381b所述的方法，通过用制备性HPLC，接着用硅胶色谱，进行分离得到化合物382(白色固体)，为流动较慢的异构体。
m.p. 92-96℃;Rf(SiO2)＝0.06，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶9∶1(UV和PMA 检测);[α]D＝-5.7°(c 0.30，MeOH).
质谱 .FABM+H＝593.
元素分析计算值 C33H44N4O6·0.26H2OC，66.34;H，7.51;N，9.38;
测定值 C，66.46;H，7.65;N，9.26.
实施例383[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]-N-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺(化合物383e)的制备(a)化合物383a
在0℃下，向化合物298a(500mg，2.42mmol)的0.5ml DMF溶液中加入化合物246a(505mg，2.66mmol)，接着加入HOBT水合物(360mg，2.66mmol，N-甲基吗啉(318mg，3.15mmol)和EDCT盐酸盐(510mg，2.66mmol)，混合物在室温下搅拌21小时，真空除去DMF，残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到残余物，通过硅胶色谱纯化，用99.5∶0.5∶0.05至96.5∶3.5∶0.35 CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH洗脱，得到化合物383a(604mg，66%)，为白色固体。
TLC(SiO2)，Rf＝0.41(9∶1∶0.1CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH-Rydon)。
(b)化合物383b
向化合物383a(604mg，1.60mmol)的THF(7ml)和H2O(43μl)溶液中加入ph3p(462mg，1.76mmol)，溶液在室温下搅拌18小时。真空除去溶液，所得残余物通过硅胶快速色谱纯化，用阶式梯度99∶1∶0.1至87∶13∶1CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH洗脱，得到化合物383b(478mg，85%)，为白色固体。
TLC(SiO2)，Rf＝0.15(9∶1∶0.1CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH-Rydon)。
(c)化合物383c
向化合物383b(468mg，1.33mmol)的DMF(0.6ml)溶液中加入化合物44a(396mg，1.33mmol)，混合物在100℃下加热7小时，真空除去DMF，残余物通过硅胶快速色谱纯化，用阶式梯度99∶1∶0.1至82∶12∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH洗脱，得到化合物383c(377mg，43%)，为白色固体。
TLC(SiO2)，Rf＝0.28(9∶1∶0.1CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH/Rydon)。
(d)化合物383d
向化合物383c(366mg，0.564mmol)的EtOH(12ml)和EtOAc(4ml)溶液中加入20% pd(OH)2/c(108mg，将浆状液在氯气氛下搅拌18小时。反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用阶式梯度97.5∶2.5∶0.25至87∶13∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH洗脱，得到化合物383d(209mg，76%)，为白色固体。
TLC(SiO2)，Rf＝0.14(9∶1∶0.1CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH/Rydon)。
(e)化合物383e
向化合物383d(105mg，0.204mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入化合物262e(34.5mg，0.236mmol)，接着加入BOP试剂(104mg，0.236mmol)的N-甲基吗啉(52μl，0.473mmol)，混合物在室温下搅拌18小时，真空除去DMF，残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用阶式梯度97.5∶2.5∶0.25至87∶13∶1CH2Cl2∶CH3OH∶aq.NH4OH洗脱，得到标题化合物383e(70mg，产率54%)，为白色固体。
m.p. 94-96℃;[α]D＝+4.54°(c 0.22，CH3OH)质谱 .(Fab)(M+H)+643+.
元素分析计算值 C35H54N4O7·1.00H2OC，63.62;H，8.54;N，8.72.
测定值C，63.70;H，8.43;N，8.40.
实施例384[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2-羟基-3，3-二甲基-2-[(甲氨基)羰基]-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A)(化合物384d)的制备(a)化合物384a
在0℃下，将重氮基甲烷的Et2O(按实施例1a(ⅰ)所述，由5.45g 1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍制备)加到化合物366c(3.0g，18.5mmol)的50ml Et2O悬浮液中，所得混合物用几滴HOAC进行骤冷，真空浓缩，得到化合物384a(油状物，3.26g，100%粗产率)。
(b)化合物384b
通过类似用于合成化合物262e的两步法，将化合物384a转化为化合物384b。
(c)化合物384c
将甲胺(大约5g)和化合物384b(0.9g，4.74mmol)的10ml MeOH混合物在密封管中于150℃下加热3小时，并真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2中，用20%硫酸水溶液洗脱，合并的水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到化合物384c(0.55g，61%)，为无色油状物。
(d)化合物384d
(＊处单一异构体)通过类似于合成化合物312d的两步法，将化合物384c和54转化为标题化合物384d及其非对映体化合物385(在HOBT与化合物384c反应仅使用CH2Cl2)。混合物通过快速色谱纯化(硅胶/CH2Cl2-MeOH-NH4OH99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)，得到115mg1∶1非对映体混合物，将其通过制备性HPLC分离(柱Polymer Labs.PLRP-S100＊ 100μm25×30mm;洗脱剂30∶70逐级至1∶1A∶B，洗脱剂A＝H2O-CH3CN-NH4OH90∶10∶0.2，洗脱剂B＝H2O-CH3CN-NH4OH10∶90∶0.2)得到标题化合物384d(在Polymer柱上流动较快的异构体)，为白色固体(25mg，产率9%)。
Rf＝0.37(硅胶/CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9∶1∶0.1)，m.p. 77-78℃，[α]D＝-7.5°(c 0.6 MeOH).
质谱 .615(M+H)+.
元素分析计算值 C33H50N4O7·0.77H2OC，63.05;H，8.26;N，8.91.
测定值C，63.24;H，8.17;N，8.91.
实施例385[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2-羟基-3，3-二甲基-2-[(甲氨基)羰基]-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体B)(化合物385)的制备
按实施例384d所述的制备性HPLC分离得到化合物385(白色固体)(在Polymer柱上流动较慢的异构体)。
Rf＝0.37(硅胶/CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9∶1∶0.1)，m.p. 76-77℃;[α]D＝-15.1°(c 0.55 MeOH).
质谱 .615(M+H)+.
本发明制备的其它化合物包括下列化合物1.[R-(R＊，S＊)]][亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯3，3，3-三氟-2-羟基-1，1-二甲基丙基酯;
2.[R-(R＊，S＊)]][亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯(R，R∶S，S)-2-羟基-1-甲基环戊基酯;
3.[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯(R，S∶S，R)-四氢-4-羟基-3-呋喃基酯;
4.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(1-羟基-2，2-二甲基环丁基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
5.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(4-羟基螺[2，4]庚-4-基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
6.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(5-羟基螺[3，4]辛-5-基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
7.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(6-羟基螺[4，4]壬-6-基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
8.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(八氢-1-羟基-1-并环戊二烯基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
9.[R-[R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯四氢-4，4-二甲基-3-呋喃基酯;
10.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(1，5-二氢-2，2-二甲基环戊基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
11.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(1，4-二羟基-2，2-二甲基环戊基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
12.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[2-羟基-1-氧代-2-(3-吡啶基)丙基]羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
13.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[2，3，3-三甲基-2-[(甲氨基)羰基]-1-氧代丁基]羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
14.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[2-氰基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基]羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
15.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[2-氰基-3，3-二甲基-1-氧代丁基]羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
16.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[4-羟基-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
17.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[2-(羟甲基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
18.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[2-(2-羟基乙基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
19.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[2-(3-羟基丙基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
20.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[[(4-吗啉基羰基)氧基]甲基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;
21.[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。
上述化合物(依编号)对应于下列结构
HIV蛋白酶试验在60μl反应介质中进行HIV蛋白酶标准试验，反应介质中含有50mM乙酸钠，pH5.5，100μg/l半血清白蛋白，450μM底物[H2N-Val-Ser-Gln-Asn-(β-萘基丙氨酸)-Pro-Val-Ile-OH]及纯化的蛋白酶。反应介质在37℃保温30分钟，然后加入140μl5%H3PO4使其骤冷，通过反相HPLC用UV220检测进行分析，在一般的对照试验中，使7%底物水解。然后将列于下面表1中的本发明的胺二醇抑制剂用于该试验，为此将其制成0.5mM DMSO溶液，然后用50mM乙酸钠/牛血清蛋白将其稀释到30μM，再将此工作储液稀释三倍后进入蛋白酶反应介质，最终浓度为10μM抑制剂和4%DMSO，试验所得结果被列于下面表1中。
抗HIV活性本发明胺二醇抑制剂的抗病毒活性是通过微培养方法测定的。该方法测定当加入药物时感染的培养物中细胞存活率的增加。该试验取决于由活细胞引起的四唑鎓试剂的代谢降低，从而产生可溶性带色的甲
产物。
该试验按下列方法进行在96井平板中将CEM-SS细胞(5000/井)悬浮液以0.04感染繁殖率用HIV的RF菌株感染。将按半对数方式顺序稀释的下面表1中所列的本发明化合物加到感染的细胞及未感染的对照细胞中。未处理的(感染的和未感染的细胞作为对照样。在37℃培养6天后，通过在450nm的可见光吸收测定每＃中的存活细胞。
根据药物浓度计算IC50，此浓度为药物使病毒感染的细胞中甲
生成量增加到没有药物存在时未感染细胞产生的甲
量的50%时的药物浓度，试验所得结果列于下面表1中。
表1HIV蛋白酶 HIV(CEM细胞)化合物在浓度为10μM的抑制率% IC50(μM)2 100 0.093 0 >3.25 41 2.87 8 ND8 2 ND10 1 ND11 0 >612 1 ND13 45 5.314 100 1.115 98 0.3816 83 ≥2.317 84 >1.521 99 0.0922 90 >1.823 98 0.4524 78 4.525 98 0.5326i 57 ND26ii 41 ND27 19 ND28 100 0.0929 100 0.130 97 0.531 100 0.0334 20 >936 36 >838 3 >442 100 0.643 21 ND44 58 >5
45 87 0.547 81 1.150 97 0.2252 100 0.253 99 0.5455 91 0.756 47 ND57 46 ND58 57 1.059 45 ND60 78 1.262 98 0.0563 53 ND64 72 >565 11 ND66 99 0.2767 100 0.0468 99 0.1169 11 ND70 100 0.571 58 1.272 51> 3.273 99 0.675 100 5.076 100 0.677 99 0.278 99 0.1679 99 0.480 98 0.382 94 >383 19 ND84 99 1.286 78 1.887 92 >0.88
88 100 0.0389 23 ND92 100 3993 100 0.1894 80-99 ND96 100 >7.698 100 1.399 99 >100100 99 0.23101 99 0.14102 47 ND103 98 1.7104 99 0.03105 99 1.6106 71 ND112 100 >8.6115 58 ND117 14 ND119 10 ND121 73 >0.3123 65 1.0125 71 >1.5127 15 ND132 65 >3134 87 >5136 73 ND137 92 >2.6138 98 >0.8139 73 ND140 61 ND141 77 >2.3142 30 ND144 88 1.0145 95 >2.2
146 98 ≥3.0148 88 2.0150 93 >4.0153 65 >0.55154 96 >1.2155 95 >0.2156 85 >6.0157 90 ND158 97 >1.8159 100 1.3160 99 0.08164 99 0.04165 100 0.62166 89 1.7167 97 >1.8168 61 1.4169 97 0.2170 100 0.1171 99 0.05175 99 0.03178 99 0.03179 99 0.17180 73 ND181 46 ND182 41 ND183 35 ND184 99 1.3185 5 ND186 0 ND187 28 ND188 21 ND189 23 ND190 <16 ND191 13 ND
192 85 ND193 66 ND194 0 >5.0195 0 ND196 6 ND197 10 >10198 10 >14199 3 >17200 5 >15201 99 0.04202 95 16203 98 0.2204 99 0.17205 98 0.07209 99 0.03210 81 >5211 99 0.9212 99 3.8213 98 0.17214 97 0.05215 66 ND216 49 ND217 100 0.48218 96 1.6219 86 35220 100 0.77221 96 1.1222 98 0.38223 89 1.4224 98 0.04225 99 0.5226 98 0.05227 99 0.9228 98 0.7
229 82 0.6230 92 4.9231 83 ND232 99 0.05233 100 1.0234 100 0.08235 97 0.35236 89 0.7237 54 ND238 64 2.3239 37 ND240 99 2.0241 95 0.28242 99 0.11243 99 0.08244 100 1.5245 100 1.8246 100 0.04247 99 0.1248 99 0.23249 100 0.84250 100 1.5251 98 ND252 99 0.06253 85 ND254 98 17255 86 ND256 88 1.5257 99 0.03258 91 1.5259 99 5.0260 100 0.29261 94 1.1262 100 0.03
263 98 0.34264 99 0.16265 100 2.6266 69 ND267 97 0.18268 94 ND269 61 ND270 27 ND271 99 0.06272 87 ND273 100 1.7274 99 ND275 95 0.45276 97 0.13277 67 ND278 94 0.84279 54 ND280 100 0.05281 100 0.29282 100 0.06283 100 0.11284 100 4.4285 100 0.65286 99 5.0287 89 ND288 100 0.47289 53 ND290 99 0.06291 73 ND292 99 0.17293 99 0.03294 89 ND295 82 ND296 37 ND
297 100 0.05298 100 0.06299 99 0.24300 99 0.03301 95 2.4302 99 0.25303 98 0.07304 99 0.03305 100 0.2306 100 0.06308 100 0.02309 100 1.8310 100 0.18311 100 0.05312 95 3.5313 65 ND314 100 0.12315 100 1.6316 97 0.62317 85 ND318 100 0.1319 93 1.37320 100 0.22321 100 0.2322 100 0.02323 100 0.014324 100 0.22325 90 1.54326 99 0.03327 99 0.05328 99 0.54329 84 ND330 92 0.85331 99 0.06
332 100 0.07333 100 0.15334 99 0.05335 89 ND336 100 0.04337 99 0.29338 99 0.93339 99 0.012340 56 ND341 99 2.1342 99 0.07343 99 0.05344 99 0.03345 99 0.33346 98 >50347 99 0.05348 99 ND349 98 0.37350 98 0.5351 99 0.08352 99 0.1353 98 1.1354 99 0.12355 99 0.07356 99 0.12357 99 0.11358 99 0.1359 99 0.56360 96 0.45361 97 ND362 98 ND363 99 0.04364 98 0.22365 72 ND
366 99 0.009367 50 ND368 98 0.017369 96 ND370 96 ND371 98 ND372 98 ND373 85 ND374 28 ND375 98 ND376 63 ND377 95 ND378 27 ND379 98 ND380 97 ND381 60 ND382 89 ND383 99 ND384 99 ND385 99 NDND＝未测定
权利要求
1.下面的式Ⅰ化合物或其盐
其中Aa、Ab和Ac独立地为(1)氢；(2)烷基；
(4)R3-SO2-；
(9)R3-SO-Da和Db独立地选自下式的基团
其中Da和Db通过基团-E-N(R8)-被分别键连在基团Aa和Ab上，其中E为单键或含有1至4个氨基酸的肽链，当E为Da的部分时其N-端与Aa键连，或当E为Db的部分时其N-端与Ab键连；R1和R2独立地为(1)氢；(2)烷基；(3)链烯基；(4)芳基；(5)杂环基；或(6)碳环基；R3和R4独立地为(a)氢；(b)烷基；(c)芳基；(d)杂环基；(e)碳环基；(f)当R3和R4键连到同一个氮原子上时，R3和R4可与该氮原子连在一起形成杂环环系；或(g)当E为单键且R3为Aa或Ab的部分时，R3可与R8一起形成亚烷基；R5、R6和R7独立地为(a)氢；(b)烷基；(c)芳基；(d)碳环基；(e)芴基；(f)杂环基；(g)R5、R6和R7可以独立地同与其键连的碳原子一起连接形成单、双或三环碳环环系，或单、双或三环杂环环系；(h)炔基；(i)链烯基；或(j)当E为单键且R5、R6和R7为Aa或Ab的部分时，R5、R6和R7之一可以与R8一起形成亚烷基；R8为(a)氢；(b)烷基；(c)R8和R9可以同与它们链连的原子一起连接形成杂环系；(d)R8可以如上所述与R5、R6或R7连接在一起，(e)R8可以如上所述与R3连接在一起；或(f)R8和R11可以同与它们键连的原子一起连接形成杂环环系；R9和R9′独立地为(a)氢；(b)烷基；(c)链烯基；(d)炔基；(e)芳基；(f)杂环基；(g)碳环基；(h)R9可以如上所述与R8连接在一起；或(i)R9和R9′可以同与它们键连的碳原子一起连接形成碳环基；R10为(a)氢；(b)烷基；(c)链烯基；(d)炔基；(e)碳环基；(f)芳基；或(g)R10和R11可以一起成键形成酮基；R11为(a)氢；(b)羟基保护基；(c)R11可以如上所述与R8连接在一起；或(d)R11可以如上所述与R10一起成键形成酮基；Z为氧或硫；以及p和q独立地为0至4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中Aa和Ab独立地为(A)氢;(B)烷基;(C)基团
其中Z为硫或氧;R3为烷基;和R4为氢或烷基;(D)基团
其中R5为氢、碳环基、烷基、芳基、杂环基或炔基;R6和R7优选为氢或烷基;或R5、R6和R7中的两个基团同与它们键连的碳原子一起形成碳环基或杂环基;(E)基团
其中Z为硫或氧;R3为氢、芳基、烷基、碳环基、或杂环基;或(F)基团R3-SO2- 或R3-SO-其中R3是烷基。
3.权利要求2的化合物，其中Aa和Ab独立地为(C)基团
其中Z为氧;R3为未取代的低级烷基、芳烷基或杂环烷基;以及R4为氢;(D)基团
其中R5为氢、烷基、芳基或杂环基;R6和R7为氢或未取代的低级烷基或羟烷基;或R5、R6和R7中的两个基团同与它们链连的碳原子一起形成碳环基或杂环基;或(E)基团
其中Z为氧;R3为碳环基或烷基，其中所述碳环基或烷基被一个或多个羟基、芳基、杂环基、烷基氨基羰基或氟所取代。
4.权利要求1的化合物，其中E为单键或含有1或2个氨基酸的肽链。
5.权利要求4的化合物，其中E为单键或含有1或2个氨基酸的肽链，其中所述氨基酸具有下式的结构
其中R18为氢或未取代的低级烷基;R19为氢、芳基或低级烷基;或R18和R19同与它们键连的碳原子一起形成环烷基;以及R20为氢或未取代的低级烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R8为氢、烷基;R8和R9同与它们键连的原子一起形成杂环基;R8和R11同与它们键连的原子一起形成杂环基;或如上所述R8和Aa或Ab同与它们键连的原子一起形成杂环基。
7.权利要求6的化合物，其中R8为氢。
8.权利要求1的化合物，其中p和q为0。
9.权利要求1的化合物，其中R9为烷基、氢、芳基、链烯基、碳环基，或R9和R8同与它们键连的原子一起形成杂环基。
10.权利要求9的化合物，其中R9为未取代的低级烷基、或取代的低级烷基，其中所述的取代的低级烷基选自(A)环烷基-低级烷基;(B)杂环基-低级烷基;(C)芳基链烯基-低级烷基;(D)芳基-低级烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R9为芳基-低级烷基，它具有下式结构
其中Ar(sub)为(ⅰ)氢;(ⅱ)羟基;(ⅲ)链烯基;(ⅳ)未取代的低级烷基;或(ⅴ)烷氧基。
12.权利要求11的化合物，其中，当Ar(sub)为烷氧基时，所述烷氧基选自未取代的低级烷氧基;烷氧基烷氧基;羟基烷氧基;芳基烷氧基;杂环基烷氧基;氨基烷氧基或氨基羰氧烷氧基，其中氨基部分是未取代的或被烷基或芳基单或二取代;杂环基羰基烷氧基;杂环氧基烷氧基;烷氧羰基烷氧基或羧基烷氧基。
13.权利要求1的化合物，其中R9为氢。
14.权利要求1的化合物，其中R10为氢、芳烷基、未取代的低级烷基，或R10和R11一起形成酮基。
15.权利要求14的化合物，其中R10为氢。
16.权利要求1的化合物，其中R11为氢;烷氧基烷基;未取代的低级烷基;R11和R8同与它们键连的原子一起形成杂环基;或R11和R10一起形成酮基。
17.权利要求16的化合物，其中R11为氢。
18.权利要求1的化合物，其中R1和R2为氢或芳烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R1和R2为氢。
20.权利要求1的化合物，所述化合物选自[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(4-羟基苯基)丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]-L-缬氨酰胺;[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺;[1R＊，2S＊[2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-[[(1H-吲哚-2-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酰胺;[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯2-羟基-1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)，(R＊)]]-[3-[[3-[[(3，3-二甲基2-(甲酰基氨基)-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-甲氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺;[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(2-苯并噁唑基)甲基酯;[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-(1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-1-(苯基甲基)-3-[[2-羟基-4-苯基-3-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-氧代丙基)氨基]丁基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A);[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基)丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[2-羟基-1-氧代-2-(三氟甲基)丙基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(异构体A);[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-[[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]丙基]-N2-(2-甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2-羟基-3-[2-羟基-3-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)-羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-[[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-羟基-4-[4-2-(3-吡啶氧基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[1-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]-2-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸苯甲基酯，异构体A;[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基羰基]丙基]氨基甲酸(2-喹喔啉基)甲基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2，2-二甲基-2-羟基环戊基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，异构体B[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺;[1S-(1R＊，2S＊，3R＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[氨基甲酸]3-四氢呋喃酯1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[[2-羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[[2-羟基-3，3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;N，N′-[亚氨基双[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[1-羟基-2，2-二甲基环戊烷甲酰胺]，异构体A;[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(2-呋喃并[2，3-c]吡啶基)甲基酯;[2R-[R＊(R＊，S＊)]]-N，N′-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[2-羟基-2，3，3-三甲基丁酰胺];[S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[2，2-二甲基-1-[[[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]羰基]丙基]氨基甲酸(2-呋喃并[2，3-b]吡啶基)甲基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，异构体A;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-(2，4-二羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，异构体A;[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]-N-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[[(2-羟基1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[2-羟基-2-(羟甲基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，异构体A;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[(2，2-二甲基-1-羟基环戊基)羰基]氨基-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯，异构体A;[1S-[1R＊，2S＊[2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[[2-羟基-1-氧代-2-苯乙基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;和[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊(S＊)]]-N-[2-羟基-3-[[2-羟基-3-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基)氨基]-4-苯基丁基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-甲氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺;及它们的立体异构体和药学上可接受的盐。
21.权利要求20的化合物，其中所述化合物选自[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[R-(R＊，S＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基)双(氨基甲酸)1，1-二甲基乙基酯2-羟基-1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-(4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-[4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代-乙氧基]苯基]丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-N-[3-[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-N2-(2-甲氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰胺;[1S-[1R＊，2S＊(2R＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊，3R＊)]-[亚氨基双[2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[氨基甲酸]-3-四氢呋喃基酯1，1-二甲基乙基酯;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊(S＊)]]]-[3-[[3-[(2-羟基-3，3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯;N，N′-[亚氨基双[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3，1-丙二基]]双[1-羟基-2，2-二甲基环戊烷甲酰胺]，异构体A;[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2-羟基-2-(羟甲基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，异构体A;和[1S-[1R＊，2S＊(2S＊，3R＊)]]-[3-[[3-[[(2，2-二甲基-1-羟基环戊基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙基酯，异构体A;以及它们的药学上可接受的盐。
22.在需要的受治疗者中抑制HIV蛋白酶的方法，该方法包括给所述受治疗者服用治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.权利要求22的方法，其中，还给所述受治疗者同时或依次地服用选自下列化合物的一种化合物除权利要求1以外的HIV蛋白酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂，tat抑制剂，CD4受体病毒结合抑制剂，核糖核酸酶、整合酶、或rev的抑制剂，及免疫调节剂。
24.抑制HIV蛋白酶的药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
25.能够抑制HIV蛋白酶的化合物或其盐，其中所述化合物含有下式的部分
其中Ac为(1)氢;(2)烷基;
其中Da和Db通过基团-C(R10)(OR11)被分别键连到基团-CH(R1)-和-CH(R2)-上，其中E为单键或含有1至4个氨基酸的肽链，其C-端被键连到-N(R8)-上;R1和R2独立地为;(1)氢;(2)烷基;(3)链烯基;(4)芳基;(5)杂环基;或(6)碳环基;R3和R4独立地为(a)氢;(b)烷基;(c)芳基;(d)杂环基;或(e)碳环基;(f)当R3和R4键连到同一个氮原子上时，R3和R4可以与该氮原子连接在一起形成杂环环系;R5、R6和R7独立地为(a)氢;(b)烷基;(c)芳基;(d)碳环基;(e)芴基;(f)杂环基;(g)R5、R6和R7可以独立地同与其键连的碳原子一起连接形成单、双或三环碳环环系，或形成单、双或三环杂环环系;(h)炔基;或(i)链烯基;R8为(a)氢;(b)烷基;(c)R8和R9可以同与它们键连的原子一起连接形成杂环环系;或(d)R8和R11可以同与它们键连的原子一起连接形成杂环环系;R9和R9′独立地为;(a)氢;(b)烷基;(c)链烯基;(d)炔基;(e)芳基;(f)杂环基;(g)碳环基;(h)R9可以如上所述与R8连接在一起;或(i)R9和R9′可以同与它们键连的碳原子一起连接形成碳环基团;R10为(a)氢;(b)烷基;(c)链烯基;(d)炔基;(e)碳环基;(f)芳基;或(g)R10和R11可一起成键形成酮基;R11为(a)氢;(b)羟基保护基;(c)R11可以如上所述与R8连接在一起;或(d)R11可以如上所述与R10一起成键形成酮基;Z为氧或硫;和p和q独立地为整数0至4。
26.制备下式的卤代醇的方法
其中Q1为(1)
;(2)R3-SO2-;
(7)R3-SO-E、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9′、R10如权利要求1所定义，XHal为氯或溴;该方法包括使下式的烯烃与化合物HOXHal反应
27.权利要求26的方法，其中所述的方法还包括使所述的卤代醇与碱接触生成下式环氧化物的这一步骤
全文摘要
本发明涉及新的胺二醇化合物、含有这些化合物的药物组合物，以及用这些化合物抑制还原病毒蛋白酶，特别是治疗和/或预防HIV感染(爱滋病)的方法。
文档编号C07D263/56GK1085546SQ9310895
公开日1994年4月20日 申请日期1993年7月20日 优先权日1992年7月20日
发明者E·M·戈登, G·S·比萨奇, J·A·廷诺, R·扎勒, J·C·巴里什, C·-Q·孙, G·D·怀特 申请人:E·R·斯奎布父子公司