专利名称：N-取代的苯胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及的化合物，其通式为
其中R1是氢或-(CH2)mCOOR2;
R2是氢、(R6)2N(CH2)2-、R6COOCH2-或-CH2CON(CH2CH2OH)2;
R3是氢、硝基、羟基、氨基、CH3(CH2)nS(O)0-2-、CH3(CH2)n-、CH3(CH2)nO-、R5COO-、R5OOC-、R5HNCOO-、R5NHCO-、R5CONH-、R5NHCONH-、[CH3(CH2)n]2NCO-、CH3(CH2)nCHOHCH2O-、(2-喹啉基)甲氧基、油氧基(oleyloxy)、亚油氧基(linoleyloxy)、R8OOC(CH2)tO-、(R6O)2PO(CH2)pO-、(OH)(R6O)PO(CH2)pO-，
R6[O(CH2)2]qO-、R7(CH2)pO-或-O(CH2)p-吡啶鎓+(OH-);
R4是CH3(CH2)n-、CH3(CH2)nO-、CF3SO2NH-、R5COO-、R5OOC-、R5NHCOO-、R5NHCO-、R5CONH-、R5NHCONH-、[CH3(CH2)n]2NCO-、CH3(CH2)nCHOHCH2O-、羧基、(2-喹啉基)甲氧基、油氧基、亚油氧基、R8OOC(CH2)tO-、R6[O(CH2)2]qO-或R7(CH2)pO-;
R5是CH3(CH2)n-、1-金刚烷基或二苯基甲基;
R6是低级烷基;
R7是1-或2-萘氧基、1-、2-或3-吡啶氧基、2，3-或3，4-二羟基苯基、6，7-二羟基-2-萘基、苯基、苯氧基或取代的苯基或苯氧基，其中取代基选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、卤素、R6S(O)0-2-、羧基、羧基-低级烷基或苯基;
R8是氢或低级烷基;
n是0-17的一个整数;
m是1-3的一个整数;
t是1-10的一个整数;
p是2-18的一个整数;和q是1-6的一个整数;
以及当R2为氢时，与碱生成的可药用盐。
这些化合物是磷脂酶A2(PLA2′S)的有效抑制剂因而在治疗炎症疾病方面是有效的，这些疾病如牛皮癣、肠部炎症、哮喘、变态反应、关节炎、皮炎、痛风、肺病、心肌缺血和外伤诱发的炎症，如脊髓损伤。
本发明的目的是通式Ⅰ的化合物及其本身药物可接受的盐和作为药物活性物质的应用;一种制造所述化合物和盐的方法，用于所述方法的中间产物;含所述化合物和盐的药剂以及这些药剂的制造;和所述化合物和盐在控制或预防疾病或在改善健康状况，尤其是在治疗炎症疾病方面的用途，所述炎症疾病如牛皮癣、肠部炎症、哮喘、变态反应、关节炎、皮炎、痛风、肺病、心肌缺血和创伤诱发的炎症，如脊髓损伤，或用于制造治疗炎症疾病的药剂，所述病如牛皮癣、肠部炎症、哮喘、变态反应、关节炎、皮炎、痛风、肺病、心肌缺血和创伤诱发的炎症，如脊髓损伤。
本文所用的术语“低级烷基”，单独或化合的，表示含1-7个碳原子的直链或支链饱和烃，最好是1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、二甲基乙基、新戊基、戊基、庚基等。术语“低级烷氧基”表示烷基醚基，其中烷基如上所述，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基等。术语“卤素”表示所有的卤素，例如溴、氯、氟和碘。
优选的通式Ⅰ的化合物的基团是那些R1为-(CH2)mCOOR2的化合物，尤其是R2是氢的化合物。
优选的的通式Ⅰ的化合物还有那些m为1-2、R4为CH3(CH2)nO-或CH3(CH2)nNHCO-，n为3-17、R3为氢或R3与R4相同的化合物，取代类型是
另外优选的通式Ⅰ化合物的基团是那些m为1-2、R3为CH3(CH2)nO-的化合物，其中n为3-17和R4为R8OOC(CH2)tO-、R6[O(CH2)2]qO-、R7(CH2)pO-、R5O2C-或CF3SO2NH-。
更优选的通式Ⅰ化合物是那些R1为HOOCCH2-、m为1、R2为氢以及R3和R4(a)都是CH3(CH2)nO-或CH3(CH2)nNHCO-，其中n为3-17，且取代类型是1，3，5或1，3，4或(b)R4是CH3(CH2)nO-，其中n为9-17和R3为氢且取代类型为1，3，或(c)R3为CH3(CH2)nO-，其中n为9-17和R4为R8OOC(CH2)tO-，其中t为1-6，或R4为R7(CH2)pO-，其中R7为2，3-二羟苯基或取代的苯氧基和p为2-10，或R4为羧基、CF3SO2NH-或R6[O(CH2)2]qO-，其中q为2-5且取代类型为1，3，5。
最优选的通式Ⅰ化合物是那些R1为HOOCCH2-、R2为氢、m为1、R3和R4(a)都是CH3(CH2)nO-，其中n为7-13且取代类型为1，3，5或(b)R3为C18H37O-和R4为R8OOC(CH2)tO-，其中R8是氢或甲基和t为1-4，或R4是羧基、CF3SO2NH-、R6[O(CH2)2]qO-，其中q为2-3，或R4是R7(CH2)pO-，其中R7是2，3-二羟苯基或未取代的或取代的苯氧基，其中取代基选自低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、甲亚磺酰基或甲磺酰基和p为3-6且取代类型为1，3，5。
本发明优选化合物是N-(羧甲基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双(十二烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双(十四烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基]甘氨酸;
N-[3-(4-羧丁氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-硝基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-氨基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(甲氧基羰基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-[3-羧基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[5-(2，3-二羟基苯基)戊氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[4-(2，3-二羟基-6-萘基)丁氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;和N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]甘氨酸;
本发明其它化合物的实例是N-(羧甲基)-N-[3，5-双(十一烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双(壬氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双(三癸氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双(十二烷基氨基)羰基]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双(辛氨基)羰基]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-3，5-双[(1-氧代十二烷基)氨基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-3，5-双[(1-氧代十四烷基)氨基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-(3，5-二辛基苯基)甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-(3，5-二(十二烷基)苯基)甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双(1-氧辛基)氧]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双[(1-氧代十二烷基)氧]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双[(辛氧基)羰基]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3，5-双[(十二烷氧基)羰基]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[(3-(十八烷氧基)-5-(1-氧戊基)氧]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[[3-(十八烷氧基)-5-(1-氧壬基)氧]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[[3-(十八烷氧基)-5-(1-氧代十一烷基)氧]苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基戊氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基乙氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(十四烷氧基)-5-(3-苯氧基戊氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(癸氧基)-5-(3-苯氧基戊氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-4-(苯氧基戊氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-4-(3-苯氧基丙氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-[3-(甲亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-[2-(甲亚磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-硝基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(2-硝基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(2-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-氨基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(2-氨基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(2，3-二羟苯基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3，4-二羟苯基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[5-(2，3-二羟苯基)戊氧基]-5-(十四烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[5-(2，3-二羟苯基)戊氧基]-5-(癸氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[5-(2，3-二羟苯基)戊氧基]-4-(十四烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[2-(2，3-二羟基-6-萘基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[4-(2，3-二羟基-6-萘基)丁氧基]-5-(十四烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-[4-(2，3-二羟基-6-萘基)丁氧基]-4-(十四烷氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[3-癸氧基-5-(3，6，9-三噁十一烷-1-基氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[2，3-双(癸氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[2，4-双(癸氧基)苯基]甘氨酸;
N-(羧甲基)-N-[2，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸等等。
通式Ⅰ的化合物可通过将下列通式
式中R1′是H或-(CH2)mCOOR2′，和R2′是低级烷基或苄基的酯转化成通式Ⅰ的酸并且如果需要可从功能上改进基团R3或R4和/或氨基部分-N[R1′，(CH2)mCOOR2′]上存在的羧基。
本方法(包括上述功能改进)和制备通式3′的中间体方法陈述于方案1-16中。
方案1中的通式3化合物是新的并作为本发明的目的。
式中R2′是低级烷基或苄基并且R3、R4、m如上所述。
在方案1中，通式2的取代的苯胺(它能按下列一种方案制备)，可通过两步法被转化成本发明相应的化合物，在第一步，通式2的苯胺在碱如1，8-双(二甲基氨基)萘或碱金属碳酸盐在无水极性、非质子传递溶剂如乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物的存在下，与过量的溴酯反应而转化成相应的通式3的二烷基苯胺。反应是在56-100°下进行的。通常加入碘化钠有助于反应。换句话说，一种通式2的化合物，在类似的反应条件下但不使用过量太多的溴酯情况下，可被转化成相应的通式4单烷基化的苯胺。在水和低级链烷醇的溶剂混合物中，通过用碱金属氢氧化物水解可使通式3和4的中间产物转化成本发明相应于通式1a和1b的化合物。在某些情况下，必须加入共溶剂如二噁烷改进溶解度。当R2′是苄基时，为了使通式3或4的化合物转化成相应的通式1a或1b的化合物，也可采用氢解。使用惰性溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)或DMF，在氢气氛中通过摇动通式3或4的化合物和钯催化剂的溶液即可完成氢解。
式中Ra3和Ra4相同，并且是CH3(CH2)nO-、R8OOC(CH2)tO-、油氧基、亚油氧基、R6[O(CH2)2]qO-、R7(CH2)pO-或CH3(CH2)nCHOHCH2O-，R6、R7和R8如前所述，R′是苄基或甲基，R″是苄基或叔-丁基。
方案2的方法能用于制备通式(2a)的双取代苯胺，其中Ra3和Ra4是相同的。一种已知的通式5的二羟基酯可被二烷基化得到相应的通式6的化合物，它是通过与过量的相应的烷基卤一起加热或在一种如丙酮或DMF或其混合物的溶剂中，以碱金属碳酸盐为碱环氧化获得的。在水和低级链烷醇的溶剂混合物中(需要时可加入二噁烷以改善溶解度)在使用碱金属氢氧化物的标准条件下，可将通式6的酯水解成相应通式7的酸。采用如下条件，经库尔提斯反应能使通式7的苯甲酸转化成相应通式8的氨基甲酸酯。使用惰性、无水溶剂(如甲苯或苯)中的二苯基磷酰叠氮，在叔胺如三乙胺的存在下，在0-30°的温度下可使通式7的酸转化成相应的酰基叠氮。在60-110°下加热酰基叠氮溶液可引起重排生成相应的异氰酸酯。添加苄醇或叔-丁醇继之在60-110°下连续加热能造成相应通式8的氨基甲酸苄酯或叔-丁酯的形成。通式7的化合物转化成相应通式8的化合物还可通过在60-83°下加热于叔-丁醇中的通式7的化合物、二苯基磷酰叠氮和三乙胺来完成。最后，可将通式8的氨基甲酸酯转化成相应通式2a的双取代苯胺，如果R″是苄基，可通过氢解完成，即通过在氢气氛的惰性溶剂如乙酸乙酯或THF中，与钯催化剂一起摇动完成。如果R″是叔-丁基时，通式8的氨基甲酸酯可在0-30°温度下在二氯甲烷溶剂中，用三氟乙酸处理转化成相应的通式2a的化合物。
式中Rb3和Rb4不同，并且是CH3(CH2)nO-、R5COO-、R5HNCOO-、油氧基、亚油氧基、R6[O(CH2)2]qO-、R8OOC(CH2)tO-、R7(CH2)pO-或CH3(CH2)nCHOHCH2O-，R′是苄基或甲基或R″是苄基或叔-丁基。
方案3的方法可用于制备通式2b的双取代苯胺，式中Rb3和Rb4不同。一种已知的通式5的二羟基酯与等摩尔量的相应烷基卤，用碱金属碳酸盐作碱在如丙酮或DMF或其混合物的溶剂中通过加热能被单烷基化。使用标准分离技术，能使所要求的通式9单烷基化产物与二烷基化产物和通式5原料分离。使用相同的条件但用不同的烷基溴，使通式9的化合物烷基化能产生相应的通式10的化合物，将该化合物水解或氢解能生成相应的通式11的酸。将通式11的酸经库尔提斯反应可得到相应的氨基甲酸酯12，按方案2所述的方法可将其转化成通式2b的双取代苯胺。
式中X和Y是相同的，并且是OH或NH2，Rc3和Rc4是相同的，并且是R5COO-、R5NHCOO-、R5CONH-或R5NHCONH-，R5如前所述，且R″是苄基或叔-丁基。
在方案4中，一种已知的通式13的二羟基或二氨基苯甲酸，在叔胺如三乙胺和溶剂如二氯甲烷或THF存在下，在0-30°温度下用相应的酰基氯或异氰酸酯处理可转化成相应的通式14的化合物，所得到的通式14的酸，当在上述条件下经过库尔提斯反应后，能产生相应通式15的氨基甲酸酯，按方案2的方法可将其转化成通式2c的取代苯胺。
式中Rd3和Rd4相同，并且是R5OOC-、R5NHCO-或[CH3(CH2)n]2NCO-，R5如上所述。
在方案5中，一种已知的通式16的二羧酸与亚硫酰氯经加热可转化成相应通式17的二酰氯。通式17化合物在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中在有叔胺如三乙胺存在的情况下，用相应的醇或伯或仲胺处理，处理温度为0-30°，能产生相应通式18的化合物。使用钯催化剂在溶剂如乙酸乙酯或THF中催化氢化通式18化合物可得到相应的通式2d的取代苯胺。
式中n如前所述。
在方案6中，一种已知的化学式19的二醛在0-30°下用相应的维悌希试剂处理可得到相应化学式20的(Z)和(E)异构体的混合物，所述试剂是在标准条件下(溴化烷基三苯基鏻、烷基锂在0°的THF中)制备的。用标准条件，在THF中有钯催化剂存在下，在氢压力下氢化双键，可得到相应化学式2e的取代苯胺。
式中Re3和Re4是一样的，并且是CH3(CH2)nO-、CH3(CH2)nCHOHCH2O-、R5COO-、R5NHCOO-、R6[O(CH2)2]qO-、R8OOC(CH2)tO-、或R7(CH2)pO-和R5-R8如前所述。
在方案7中，一种已知的化学式21的二羟基化合物在如丙酮或二甲基甲酰胺或其混合物的溶剂中有碱金属碳酸盐存在的条件下，用相应的烷基卤于56-100°温度处理，烷基化得到相应通式22的化合物。化学式21的化合物也可在如二氯甲烷或THF溶剂中，有如吡啶或三乙胺的有机碱存在下，于0-50°用相应的酰基氯或异氰酸酯处理，可得到相应通式22的双酯或相应通式22的双氨基甲酸酯。使用钯催化剂，在标准条件下的溶剂中，如乙酸乙酯或THF，催化氢化通式22的化合物可得到相应2f的取代苯胺。
式中X是OH或NH2，Rf3是CH3(CH2)nO-、CH3(CH2)nCHOHCH2O-、R5COO-、R5NHCOO-、R5CONH-、R5NHCONH-、R6[O(CH2)2]qO-或R7(CH2)pO-，和n、q、p、R5、R6和R7如前所述。
在方案8中，一种已知的通式23的硝基酚或硝基苯胺，在如方案7所述条件下，用相应的烷基卤、酰基氯或异氰酸酯处理可得到相应通式24的化合物，该化合物使用标准催化氢化条件可转化成相应通式2g的取代苯胺。
式中Rd3如前所述。
在方案9中，一种已知的化学式25的硝基酰基氯，在如二氯甲烷或THF溶剂中的如三乙胺的碱存在下，在0-30°温度下用相应的伯或仲胺或醇处理，可得到相应通式26的化合物。经催化氢化使通式26的化合物转化成相应通式2h的取代苯胺。
式中Ra3和Ra4是相同的，并且如前所述且Bn是苄基。
方案10-16说明制备本发明化合物的替换方法。在方案10中，一种已知的化学式27的二羟酯在标准条件下用苄基溴烷基化被转化成相应的化学式28的双苄基醚，然后用碱水解而成相应化学式29的酸。化学式29的化合物在上述条件下经库尔提斯反应可得到相应化学式30的化合物，该化合物用三氟乙酸处理可产生相应化学式31的化合物。化学式31的化合物用过量的溴乙酸甲酯在方案1的条件下处理可得到相应化学式32的化合物。在标准条件下催化氢解所获得的化学式32化合物能产生相应化学式33的化合物，该化合物在上述方案描述的条件下先转化成相应化学式34的化合物然后转化成1c的化合物。
式中Ra3如前所述且Bn是苄基。
本发明通式1d的单取代化合物可由已知的化学式(35)的苄氧基苯胺方案11所述使用前面方案所述的条件制备。
式中R3
是R5CONH-或R5NHCONH-，和R5如上所述。
在方案12中，一种已知的化学式39的硝基苯胺，在80-110°温度下，在如乙腈或DMF的溶剂中，存在如二异丙基乙胺的叔胺存在情况下，与过量的溴乙酸甲酯经加热可转化成相应化学式40的化合物，随后在标准条件下用钯催化剂催化氢化，在0-30°温度下，如二氯甲烷的溶剂中存在如三乙胺的叔胺情况下，用相应的酰基氯或异氰酸酯处理化学式40的化合物，能得到相应通式41的化合物，该化合物在水和低级链烷醇的溶剂混合物中，用碱金属氢氧化物进行碱水解，在某些情况下加入二噁烷以改进溶解性，可得到相应通式1e的化合物。
式中Re3和Re4是不同的并且按方案7指定具有相同的含义，且Bn为苄基。
本发明通式1f的化合物，其中Re3和Re4不同，也能按方案13制备。按方案3制备的通式42化合物可转化成相应通式43的苄基醚，然后在常规条件下再转化相应通式44的酸，通式45的氨基甲酸叔-丁酯和通式4.6的苯胺。按方案1所述，将通式46的化合物用溴乙酸甲酯烷基化，可得到相应通式47的化合物，采用催化氢解除去该化合物的苄基醚可获得相应通式48的化合物，此时，在56-100°温度下，在如丙酮或DMF或其混合物内存在碳酸钾的碱金属碳酸盐的情况下，用相应的烷基溴处理或引入不同的基团，从而获得相应通式49的化合物。用碱金属氢氧化物碱水解可得到相应通式1f的本发明化合物。
式中Rh3是CH3(CH2)nO-、R7(CH2)pO-或R6[O(CH2)2]qO-，Rh4是R5CONH-、或R5NHCONH-、和n、p、q、R5、R6和R7如前所述。
在方案14中，各实例所描述的通式50的化合物，能通过库尔提斯反应转化成相应通式51的氨基甲酸酯，然后按前述方案用三氟乙酸处理转化成相应通式52的化合物。所得到的通式52的化合物在常规条件下用溴乙酸甲酯烷基化可得到相应通式53的化合物，该化合物碱水解后可得到通式1g的化合物。在标准条件下催化氢化所得到的通式1g的化合物能产生相应通式1h的化合物。按前述方案用相应的酰基氯或异氰酸酯和三乙胺处理通式52的化合物能产生相应通式54的化合物，该化合物经催化氢化随后与过量的溴乙酸苄酯反应最后催化氢解，可得到相应通式1i的化合物。
式中Rh3、R5和R6如前所述，Bn是苄基和p是2-12。
在方案15中，各实例描述的通式55的化合物，在56-100°温度下，用碳酸钾作碱，在如丙酮或DMF或其混合物的溶剂中，用过量的相应二溴烷使其烷基化，可得到相应通式56的化合物。在150°下使用亚磷酸三乙酯的标准条件下，经Arbusov反应可将通式56的化合物转化成相应通式57的化合物。通过催化氢解除去苄基可得到相应通式58的化合物，该化合物经库尔提斯反应转化成相应通式59的氨基甲酸苄酯，随后催化氢解可转化成相应通式60的化合物。按前述方案用过量的溴乙酸苄酯使通式60的化合物烷基化，可得到相应通式61的化合物，在催化氢解后，可产生相应通式1j的化合物。在100-190°下，在二甲基亚砜中用碱金属氢氧化物处理通式1j的化合物，可得到相应通式1k的化合物。
式中Rh3和Bn如前所述。
在方案16中，已知化学式62的化合物，在前面方案所述的条件下，以碳酸钾作碱，使用相应的烷基溴能使其烷基化，得到相应通式63的化合物，按常规进行通式63化合物的催化氢解，可得到相应通式64的化合物，该化合物按前面的方案用过量的溴乙酸苄酯使其烷基化而得到相应通式65的化合物，按常规使后者氢解可得到相应通式1m的化合物，该化合物在水和低级链烷醇的溶剂混合物中，在与碱金属氢氧化物回流的条件下加热水解，可产生相应通式1n的化合物。
本发明还涉及通式1化合物的盐，当化合物含有酸性官能度时，如R2为氢时，能导致本身与碱形成盐。具有羧基的通式1化合物的盐，是通过与具有非毒性、药物可接受的阳离子的碱反应制备的。通常，任何与羧酸能形成盐和其药物性质不引起有害生理效应的碱都将落入本发明的范围内。
合适的这类碱包括例如碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐等，例如氢氧化钙、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等等，氨、伯、仲和叔胺，如一烷基胺，二烷基胺、三烷基胺，例如甲胺、二乙胺、三乙胺等，含氮的杂环胺，例如哌啶等，如此生产的盐与相应通式1(式中R2为氢)的化合物是功能等同物，本领域的一般技术人员将会正确评价由本发明所包含的各种盐只受一个标准的限制，即用于形成相应盐的碱既无毒，生理上又可被接受。
通式1的化合物作为磷脂酶A2(PLA2)抑制剂的有效活性如下文所述可被证实。
通式1的化合物是磷脂酶A2(PLA2′S)的有效抑制剂，因此在治疗炎症疾病方面是有效的，这些疾病如牛皮癣、肠部炎症、哮喘、变态反应、关节炎、皮炎、痛风、肺病、心肌缺血、和创伤诱发的炎症，如脊髓损伤。
HSF-PLA2体外抑制检验用于本次实验的PLA2是由人的滑液(HSF-PLA2)获得的胞外酶。HSF-PLA2活性的检验是一种改性，描述于J.Lipid Res.，19，18-23(1978)。测定每种实验化合物的IC50(由50%的抑制PLA2活性产生的实验化合物的μm浓度)。结果示于表1中。
磷脂酶A2的鼠爪水肿本发明有代表性的化合物用于实验鼠是为了测量其抑制由注射蛇毒液磷脂酶A2诱导的急性炎症反应的能效。在对每组七只鼠(200g)施用磷脂酶A2之前的1小时，经腹膜或口给药实验化合物。对于腹膜给药，实验化合物被溶解于二甲基亚砜中，而对于口服则需溶解或悬浮。在0小时，将5μg(10单位)溶解于0.1ml无热原盐水的由Naja naja毒液制成的纯磷脂酶A2中，经足底下注射到右后爪以诱发炎症反应。在注射磷脂酶A2之前立即浸渍爪，以测量右后爪的体积(以ml计)，然后在注射磷脂酶A2后的0.5、2和4小时再进行测量。爪水肿是按注射后所取的读数减去零时读数计算的。计算用载体处理的对照物计算水肿体积的百分变化以测量实验化合物的活性。采用Student t-实验来完成对照组与处理组，平均爪水肿值的统计分析。用载体处理的动物的平均值变化有效位数(＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001，ns/不显著)。
巴豆油鼠耳水肿实验巴豆油诱发的鼠耳水肿实验，一种刺激诱发的接触皮炎样本，也被用于评价局部途径给药的PLA2抑制剂。该实验是按Arch.Dermatol.Res.259141-149，1977和在Reagents and Actions中，17347-349，1985所描述的方法进行的。数据是用相对于对照组的百分抑制作用表示的。
通式1有代表性的化合物在PLA2鼠爪水肿和巴豆油耳水肿实验中的活体活性示于表Ⅰ中。
表Ⅰ实例号名称 HSF-PLA2PLA2鼠巴豆油鼠抑制IC50爪水肿耳水肿(μM) 2hr(30 (1mg)mg/kg %抑制ip)%抑制6a N-[3,5-双(丁氧基苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸 2.0 33ns NT6b N-(羧甲基)-N-[3,5-双(己氧基)苯基]甘氨酸 2.1 25ns NT6c N-(羧甲基)-N-[3,5-双(辛氧基)苯基]甘氨酸 0.4 +7ns O6 N-(羧甲基)-N-[3,5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸 0.24 45***13*6d N-(羧甲基)-N-[3,5-双(十二烷氧基)苯基]甘氨酸 0.05 NT 21**6e N-(羧甲基)-N-[3,5-双(十四烷 0.13 44***NT氧基)苯基]甘氨酸 (50mg/kg)6f N-(羧甲基)-N-[3,5-双(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.5 NT NT6g N-(羧甲基)-N-[3,5-双(3-苯基丙氧基)苯基]甘氨酸 1.3 26*NT6h 外消旋-N-(羧甲基)-N-[3,5-双[[2-羟癸基)氧]苯基]甘氨酸 0.5 5ns NT6i N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(5-羟基-5-氧戊基) 6%氧]苯基]甘氨酸 (20μM) NT NT6j N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(11-甲氧基-11-氧代十一烷基)氧]苯基]甘氨酸 0.3 0 66***
6k N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(11-羟基-11氧代十一烷基)-氧]苯基]甘 35%氨酸 (10μM) 0 16ns6l N-[3,5-双[3-(1,1'-联苯-2-基氧基)丙氧基]-N-(羧甲基)甘氨酸 0.42 0 30**6m N-[3,5-双(1,1'-联苯-3-基氧基)丙氧基]-N-(羧甲基)甘氨酸 0.58 NT NT6n N-[3,5-双[3-(1,1'-联苯-4-基氧基)丙氧基]-N-(羧甲基)甘氨酸 0.40 NT NT6o N-(羧甲基)-N-[3,5-双[2-[2-萘氧基)]乙氧基]甘氨酸 0.6 NT NT6p N-(羧甲基)-N-乙氧基]甘氨酸 2.0 NT NT16 N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸 0.3 0 10ns6q N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(十四烷基氨基)羰基]苯基]甘氨酸 0.3 0 NT6r N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(十八烷基氨基)羰基]苯基]甘氨酸 0.64 NT NT6s N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(三环[3.3.1.1/3. 30%7/]苯基]甘氨酸 (10μM) NT NT2l N-(羧甲基)-N-[[3,5-双[(1-氧癸基)氨基]苯基]甘氨酸 3.8 NT NT29 N-(羧甲基)-N-
(3,5-二癸基苯基)甘氨酸 1.5 NT NT6t N-(羧甲基)-N-(3,5-二(十九烷 39%基)苯基)甘氨酸 (10μM) NT NT6u N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(1-氧癸基)氧]苯基]甘 64%氨酸 (1μM) NT NT25 N-(羧甲基)-N-[3,5-双[(十四烷氧基)羰基]苯基] 48%甘氨酸 (1μM) 17ns 62***6v N-(羧甲基)-N-[3,5-双(癸氧基) 73%羰基]苯基]甘氨酸 (1μM) 9ns 80***119a N-(羧甲基)-N-[3,4-双(癸氧基)苯基]甘氨酸 0.16 NT NT119 N-(羧甲基)-N-[3,4-双(十四烷 36%氧基)苯基]甘氨酸 (1μM) 16ns 49***123 N-(羧甲基)-N-[3,4-双[(1-
氧癸基)氧]苯基]甘氨酸 0.48 4ns 58***119b N-(羧甲基)-N-[3,4-双[(1-氧代十四烷基)氧]苯 80%基]甘氨酸 (1μM) NT 75***119d N-(羧甲基)-N-[3,4-双[[(十八烷基氨基)羰基]氧] 9%(1μM)苯基]甘氨酸 NT 14ns119e N-(羧甲基)-N-[3,4-双[[(十四烷基氨基)羰基]氧] 3%(1μM)苯基]甘氨酸 NT O36a N-(羧甲基)-N-[3-癸氧基]苯基]甘氨酸 2.9 35 NT36 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.17 NT 21**36b N-(羧甲基)-N--3-[(1-氧代十八烷基]氧]苯基]甘氨酸 0.2 0 61***36c N-(羧甲基)-N-氧]苯基]甘氨酸 1.0 0 036d N-(羧甲基)-N-[[(癸基氨基)羰基] 46%苯基]甘氨酸 (10μM) NT NT42 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷基氨基)羰基]苯基]甘氨酸 0.4 38**0174 N-(羧甲基)-N-[3-(二-癸基氨基 74%羰基)苯基]甘氨酸 (5μM) 46**29*46 N-(羧甲基)-N-3-[(1-氧代十八烷基)氨基]苯基]甘 84%氨酸 (5μM) 44**35*36e N-(羧甲基)-N-[3-[[(十八烷基氨基)羰基]氨基]苯 74%基]甘氨酸 (5μM) 30*31*49 N-(羧甲基)-N-[3-[(Z)-(9-十八烷基)氧]苯基]甘氨酸 0.3 NT NT
49 N-(羧甲基)-N-[3-[(9z,12z)-(9,12-十八烷二烯基(octa-decadienyl)氧]苯基]甘氨酸 0.2 NT NT51 N-(羧甲基)-N-[3-[(Z)-(1-氧-9-十八烷基) 63%氨基]苯基]甘氨酸 (5μM) NT NT51 N-(羧甲基)-N-[3-[(9z,12z)-(1-氧-9,12-十八烷二烯基)氨基] 67%苯基]甘氨酸 (5μM) NT NT36f N-(羧甲基)-N-(3-十九烷基苯基)甘氨酸 0.2 NT NT36g N-(羧甲基)-N-[(3-(2-萘氧基) 19%乙氧基]苯基]甘氨酸 (10μM) NT NT36h N-(羧甲基)-N-[3-[(三环[3.3.1.
1/3,7/]癸-1-基氨基)羰基]苯 25%
基]甘氨酸 (20μM) NT NT36i N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-十五烷基苯氧基)丙氧基]苯基]甘氨酸 0.4 7ns NT39a N-(羧甲基)-N- 10%苯基-甘氨酸 (20μM) NT NT39b N-(羧甲基)-N-(4-丁基苯基)甘氨酸 264 -9ns NT39c N-(羧甲基)-N-(4-辛基苯基)甘氨酸 1.7 NT NT39d N-(羧甲基)-N-(4-癸基苯基)甘氨 39%酸 (1μM) NT NT39 N-(羧甲基)-N-(4-十四烷基苯基) 67%甘氨酸 (1μM) NT NT80 N-[3-乙酰氧基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸 0.22 NT NT81 N-(羧甲基)-N-甘氨酸 0.23 69***58a N-(羧甲基)-N-[3-(2-羟基-乙氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.2 29ns 058b N-(羧甲基)-N-[3-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)-5-(十八烷 91%氧基)苯基]甘氨酸 (5μM) 20*19*58c N-[3-(羧甲氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸 2.8 39***064 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基]甘氨酸 0.06 61**87***65 N-[3-(4-羧丁氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸 0.86 35*91***58d N-(羧甲基)-N-[3-(11-甲氧基-11-氧代十一烷氧基)
-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.08 NT NT58e N-(羧甲基)-N-[[3-(11-羟基-11-氧代十一烷氧基)苯基]甘氨酸 0.2 NT NT58f N-(羧甲基)-N-[[3-(十八烷氧基)-5-(三环[3.3.
1.1/3,7]癸-1-基羰基)氧]苯基]甘氨酸 0.3 NT NT58g N-(羧甲基)-N-3-(十八烷氧基)-5-(2,2-二苯基-1氧乙氧基)苯基]甘氨酸 0.1 NT NT58h N-(羧甲基)-N-[3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.05 31ns 3ns58i N-(羧甲基)-N--3-(十八烷氧基)-5-[3-(3-吡啶氧基)丙氧基]苯基]甘氨酸 0.3 NT NT
58 N-(羧甲基)-N-3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基)苯基]甘氨酸 0.06 36*78***58j N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.06 57**28*58k N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.05 0 85***58l N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基] 81%甘氨酸 (1μM) 53**76***58m N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-硝基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基] 79%甘氨酸 (1μM) 52**60***
58n N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-氨基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.13 4**64***58o N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.1 0 30*58p N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(羧基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.6 NT 0108 N-[3-[3-(3-溴苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]-N 92%-(羧甲基)甘氨酸 (1μM) 12ns 34*177 N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基) 95%苯基]甘氨酸 (1μM) 41**22ns
146 N-(羧甲基)-N-[3-[5-(2,3-二羟苯基)戊氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.2 74**18ns88 N-(羧甲基)-N-[3-[3-(二乙氧基氧膦基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.4 46**43**89 N-(羧甲基)-N-[3-[3-(乙氧基氧膦基)丙氧基]-5-(十八烷氧 31%基)苯基]甘氨酸 (1μM) 45**NT151 N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-[2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]基]-5-(十八烷氧基) 100%苯基]甘氨酸 (1μM) 43*54***148 N-(羧甲基)-N-[(3-(十八烷氧基)-5-[(2-喹啉基) 91%甲氧基]苯基]甘氨酸 (1μM) 37*26*154 N-(羧甲基)-N-[3-[4-(2,3-二羟基-6-萘基丁氧基]-5-
(十八烷氧基)苯基]甘氨 96%酸 (1μM) 78**NT156 N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘 100%氨酸 (1μM) 29**NT159 N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲亚磺酰苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨 100%酸 (1μM) 78**59***161 N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲磺酰苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨 100%酸 (1μM) 66**87***69 N-(羧甲基)-N-[3-(甲氧基羰基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.1 57**22ns70 N-[3-羧基-5-(十八烷氧基)苯基-N
-(羧甲基)甘氨酸 1.0 45**075 N-(羧甲基)-N-[(3-氨基甲酰)-5-(十八烷氧基)苯 84%基]甘氨酸 (5μM) 33*15ns93 N-(羧甲基)-N-[3-硝基-5-(十八烷氧 56%基)苯基]甘氨酸 (1μM) 20ns 094 N-(羧甲基)-N-[3-氨基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 0.42 28ns 10ns98 N-[3-(乙酰氨基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)- 98%甘氨酸 (1μM) 51**NT69a N-(羧甲基)-N-[3-甲氧基羰基)-5-(十四烷氧基)苯基] 52%甘氨酸 (1μM) 12ns 71***69b N-[3-羧基-5-(十四烷氧基)苯基]- 18%N-(羧甲基)甘氨酸 (1μM) +4ns 72***69c N-(羧甲基)-N-[(3-甲氧基羰基)-
5-(癸氧基)苯基] 22%甘氨酸 (1μM) 1ns 78***69d N-[3-羧基-5-(癸氧基)苯基]-N- 7%(羧甲基)甘氨酸 (1μM) 0 63**162 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[[三氟甲基)磺酰]氨 82%基]苯基]甘氨酸 (1μM) 65**79***166 N-(羧甲基)-N-[3-(甲硫基)-5-(十八 88%烷氧基)苯基]甘氨酸 (1μM) 31*NT172 N-(羧甲基)-N-[3-(甲亚磺酰)-5-(十八 39%烷氧基)苯基]甘氨酸 (1μM) 43**NT168 [[3-[双(羧甲基)氨基]-5-(十八烷氧 26%基苯基]亚磺酰]乙酸 (1μM) 45**83***12 N-[[3,5-双(癸基氨基)羰基]苯基]甘氨酸 5.2 34**70***127d 外消旋-N-[[3,5-双[(2-羟癸基)氧]苯基]甘氨酸 3.5 NT NT
127c N-[3,5-双(十四 73%烷氧基)苯基]甘氨酸 (10μM) NT NT125 N-[3-(十八烷氧 55%基)苯基]甘氨酸 (10μM) NT 75***175 N-[[3-(十八烷氧基)-5-(三环[3.
3.1.1/3,7/癸-1-基羰基)氧]苯基]甘氨酸 0.3 NT NT30 4-[3,5-双(癸氧基)苯基]2,6-吗啉二酮 0.47 19ns 63***31 N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3,5-双(癸氧基)苯基]甘 9%氨酸 (1μM) 21ns 50***32 N-(氨基甲酰甲基)-N-[3,5-双(癸氧 48%基)苯基]甘氨酸铵盐 (1μM) 23ns 54***33 N-(2-二乙氨基乙氧基-2-氧乙基)-N-[3,5-双(癸氧基) -5%苯基]甘氨酸-盐酸盐 (1μM) 15ns 25*132 N-2-[(乙酰氧基)
甲氧基]-2-氧乙基]-N-[3,5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸(乙酰氧基)甲酯 NT NT 36*131 N-[3,5-双(癸氧基)苯基]-N-[2-[[双(2-羟乙基)]氨基]羰基]甲氧基]-2-氧乙基]甘氨酸[[双(2-羟乙基)氨基]羰基]甲酯 NT +18ns 47***130B N-[3,5-双(癸氧基)苯基]-N-[2-[2-[2-(二乙氨基)乙氧基]-2-氧乙基]甘氨酸2-(二乙氨基)乙酯二盐酸 NT +2ns NT蛇毒液PLA2(SV-PLA2)体外抑制检验本发明一些有代表性的化合物还作为Naja naja蛇毒液PLA2(SV-PLA2)的抑制剂实验。用于本研究的检验法是分光光度法，描述于Biochemical Pharmacology，29623-627(1983)，按A.F.welton等人在“Plant Flavonoids in Biology and MedicineBiochemical，Pharmacological and Structure-Activity Relationships”，P231-242，(1986)Alan R.Liss，Inc所描述进行了改进。Pla2爪水肿模型，(数据在表Ⅰ中)由注射SV-PLA2开始。所获结果列于表Ⅱ中。
表Ⅱ实验号名称 SV-PLA2抑制IC50(μM)6c N-(羧甲基)-N-[3,5-双(辛氧基)苯基]甘氨酸 0.0226 N-(羧甲基)-N-[3,5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸 0.0176d N-(羧甲基)-N-[3,5-双(十八烷氧基]苯基]甘氨酸 0.1739c N-(羧甲基)-N-(4-辛苯基)甘氨酸 0.06616 N-(羧甲基)-N-[3,5-双(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸 0.05鼠角叉藻聚糖爪水肿本发明有代表性的化合物对鼠角叉藻聚糖诱发爪水肿进行实验以测定其抑制急性炎症反应的行为的能力。在施用角叉藻聚糖之前1小时，向每组7只鼠(200g)的各组经腹膜或口施用实验化合物。对于经腹膜给药的实验化合物应溶解于二甲基亚砜中，而对于口服给药则需溶解或悬浮。0小时，经足底向右后爪注解溶解于无热原盐水中的0.1ml 1%角义藻聚糖以诱发炎症反应。在注射角义藻聚糖之前立即浸爪以测量右爪的体积(按ml)，然后在注射角义藻聚糖后1、2和4小时再测量爪体积。爪水肿的计算是按注射后所示数据减去零时的数据。计算由载体处理的对照组的水肿体积的百分变化以测定实验化合物的活性。采用学生们的l-实验完成对照组与处理组平均爪水肿数值的统计分析。
所获结果列于表Ⅲ中。
表Ⅲ鼠角叉藻聚糖爪实验实验号 名称 剂量 2小时mg/Kg ip %抑制36a N-(羧甲基)-N-[3-(癸氧基)苯基]甘氨酸 30 47***64 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧)苯基]甘氨酸 30 69***88 N-(羧甲基)-N-[3-[3-(二乙氧基氧膦)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 30 57**58 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-
苯氧基丙氧基)苯基]甘氨酸 30 29**58m N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-硝基苯氧基)丙氧基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 10 61**58n N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-氨基苯氧基)-丙氧基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 30 65**108 N-[3-[3-(3-溴苯氧基)丙氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸 30 33**177 N-(羧甲基)-N-[3-[3-4-(1,1-二甲乙基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 30 57**146 N-(羧甲基)-N-3-[5-(2,3-二羟苯基)戊氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 30 55**154 N-(羧甲基)-N-[3-[4-(2,3-二羟基-6-萘基)丁氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 30 70**159 N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲亚磺酰)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]
甘氨酸 30 44**161 N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲磺酰)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 30 56**162 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5[[(三氟甲基)磺酰]氨基]苯基]甘氨酸 30 69**建立辅药关节炎实验本发明有代表性的化合物以标准辅药关节炎模型在鼠内实验，描述于Science，221，p.756-758(1983)中。所获结果列于表Ⅳ中。
表Ⅳ建立辅药关节炎实验爪体积(ml)变化剂量mg实验号 名称 /kg ip 处理 对照6 N-(羧甲基)-N-[3,5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸 30 -0.04±0.24**0.9658 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯基]
甘氨酸 10 0.37±0.14 0.6058m N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-硝基苯氧基)丙氧基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 10 0.40±0.13*0.9658n N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-氨基苯氧基)丙氧基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 10 0.23±0.12**0.9688 N-(羧甲基)-N-[3-[3-(二乙氧基氧膦基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 30 -0.90±0.11**-0.2889 N-(羧甲基)-N-[3-[3-(乙氧基氧膦基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 30 -0.68±0.08*-0.2870 N-[3-羧基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸 10 0.30±0.09**0.8464 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基]甘氨酸 10 0.65±0.12 0.95
151 N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 10 0.28±0.16*0.85乙酸诱发鼠结肠炎乙酸诱发鼠结肠炎生物检验已描述于Amer.J.Proc.Gastro.Col.Rec.Surg.3111-18(1980)，和在Gastroenterology 8855-63(1985)和86453-460(1984)中。乙酸诱发结肠炎的特征在于炎症细胞进入结肠，粘膜内的这种细胞数目按髓过氧物酶活性测量，作为这些细胞的标记酶。通过降低用乙酸引起的高浓度髓过氧物酶来表示阳性合乎要求的活性。体重150-300g的雄鼠，日服载体(水或二甲基亚砜)或悬浮于水中或溶解于二甲基亚砜中的实验抑制剂化合物预处理，每天两次，共2天。第3天，动物的剂量与前两天相同，用甲氧氟烷麻醉，并用注射器向结肠腔注射2ml的2.5%乙酸，紧接着注射3ml空气和3ml磷酸盐-缓冲盐水组成的漂清液(使乙酸在腔中存在足够的时间以引起以炎但不会产生严重的坏死或不可逆的损伤)。在大约16小时后，向动物施用相同量的第二次剂量的实验化合物。在乙酸处理后24小时，杀死动物。用外科术取出结肠粘膜和在含水的pH6缓冲液中搅匀，并在用邻亚苯基二胺作Cromagen的匀浆中测量髓过氧物酶，正如“The Enzyme Linked Immunosorbent Assay(ELISA)”Zoological Soc.，London1979，Pages 29-30中所描述的。对照动物用载体和盐水代替乙酸进行预处理。
本发明有代表性化合物的数据示于表Ⅴ中。
表Ⅴ鼠乙酸结肠实验按10mg/kg po髓实验号 名称 过氧物酶累积%抑制16 N-(羧甲基)-N-[3,5-双(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸 212±12436 N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 190±766e N-(羧甲基)-N-[3,5-双(十四烷氧基)苯基]甘氨酸 145±72在本发明实践中，施用通式1化合物或其盐的剂量和用药频率将取决于欲施用的通式1特定化合物或盐的效能和活性延续时间、给药的途径、以及病情的严重程度和性质及欲处理的哺乳动物的龄期等等。打算用于本发明实践中的通式1化合物或其盐的口服剂量范围为每日10mg-约2.0g，最好每日约50mg到约1g，或作为单剂量或等分剂量。
通式1化合物、或盐或含治疗有效量通式1化合物(对映体或外消旋物，当合适时)或其盐的组合物可通过现有技术中的已知方法给药。由此，通式1化合物，或其盐或单独地给药或与其它药剂一起给药，例如抗组胺剂、介质释放抑制剂、甲基黄嘌呤、β显效药或止喘类固醇如脱氢可的松和脱氢皮醇，可口服、肠胃外、直肠或借助吸入剂，例如气溶胶形式、精碎粉末或喷雾化的溶液。对于口服，可以片剂，胶囊，例如与滑石粉、淀粉、乳糖或其它惰性成分混合物的形式，也就是说，药物可接受的载体，或以水溶液、悬浮液、酏剂或含水醇溶液的形式，例如与糖或其它甜味剂、芳香剂，着色剂、增稠剂和其它常规药物赋形剂的混合物。对于肠胃外给药，可以溶液或悬浮液，例如水溶液或花生油悬浮液，使用这种给药型式的常规赋形剂和载体。对于气溶胶形式的给药，可溶于合适的药物可接受的溶剂中，例如乙醇或相溶溶剂的复合物以及与药物可接受的推进剂混合。为了使用将这种气溶胶组合物包装在加压的容器内，该容器装有气溶胶阀适于释放加压过的组合物。最好，气溶胶阀是定量阀，即开启时可释放预定有效剂量的气溶胶组合物。
下列实例将进一步说明本发明，说明书和实施例中所列出的全部温度都是摄氏温度。
例1(中间体)将25.0g3，5-二羟基苯甲酸甲酯、68ml1-溴癸烷和41g无水碳酸钾在500ml无水DMF中的混合物于75°下搅拌并加热23小时。过滤该反应混合物。将滤液于60°下降压浓缩。将残余物与650ml的0.5N HCl一起搅拌2小时，通过过滤移出粗产物。用甲醇重结晶可得到40.5g(mp52-53°)的3，5-双(癸氧基)苯甲酸甲酯。
按例1的方法和使用3，5-二羟基苯甲酸甲(或苯甲)酯和合适的烷基溴或环氧化物制备表1的化合物。按例1的方法使用2，3-、3，4-、2，4-和2，5-二羟基苯甲酸甲酯和合适的烷基溴制备表1A中的化合物。
表1
实验 R R′ mp(℃)1a OC4H9CH3液体1b OC6H13CH3液体1c OC8H17CH338-401d OC12H25CH359-611e OC14H29CH367-691f OC18H37CH378-801g O(CH2)3C6H5CH3液体1h OCH2CHOHC8H17CH360-621i OCH2CHOHC10H21CH366-681j O(CH2)4COOCH3Bz 液体1k O(CH2)10COOCH3CH376-771m O(CH2)3OC6H4-2-C6H5CH377-791n O(CH2)3OC6H4-3-C6H5CH3液体1o O(CH2)3OC6H4-4-C6H5CH31451p O(CH2)2O-2- 萘基 CH3132-1371q O(CH2)2O-1- 萘基 CH3116-118
例2(中间体)将300ml甲醇和40ml1N氢氧化钠中的6.0g3，5-双(癸氧基)苯甲酸甲酯的溶液在回流下搅拌3.5小时。降压下浓缩该反应混合物，残渣用6N HCl酸化。产物用乙酸乙酯萃取并在降压下浓缩干燥萃取物至黄色固体。由甲醇-水重结晶可得到5.45g(mp56-58°)的3，5-双(癸氧基)苯甲酸。
采用例2的方法，由表1和1A的酯产物母体分别制备表2和2A中的化合物。
表2
实验 R mp(℃)2a OC4H978-792b OC6H1355-572c OC8H1754-552d OC12H2562-632e OC14H2962-642f OC18H3778-792g O(CH2)3C6H5107-1092h OCH2CHOHC8H17103-1062i OCH2CHOHC10H21104-1062j O(CH2)10COOH 105-1082k O(CH2)10CH2OH 69-722l O(CH2)3OC6H4-2-C6H5110-1132m O(CH2)3OC6H4-3-C6H565-692n O(CH2)3OC6H4-4-C6H5186-1872o O(CH2)2O-2- 萘基 205-2072p O(CH2)2O-1- 萘基 213-215
例3(中间体)将3.0ml的二苯基膦酰基叠氮滴加到100ml无水甲苯的5.0g3，5-双(癸氧基)苯甲酸经搅拌、冰浴冷却的溶液中，接着滴加入1.9ml的三乙胺，将反应混合物在冰浴中搅拌75分钟，然后在90°下加热2小时。加入苄醇后搅拌该混合物再于90°下加热3.5小时。降压除去溶剂并且大部分过量的苄醇在80°/0.1mm下除去。将碳酸氢钠溶液加到残余物中，用乙酸乙酯萃取产物，降压下浓缩干燥的萃取物至油状体，采用25%己烷-乙酸乙酯进行HPLC纯化该油状体，可得到油状的4.87克3，5-双(癸氧基)苯氨基甲酸苯甲酯。
表3的化合物是用例3的方法由合适的羧酸开始制备的。
表3
实验 R R′ mp(℃)3a OC4H9Bz 43-453b OC6H13Bz 液体3c OC8H17Bz 液体3d OC12H25Bz 48-503e OC14H29Bz 59-613f OC18H37Bz 74-763g O(CH2)3C6H5Bz 89-913h OCH2CH(OAc)C8H17Bz 液体3i O(CH2)4COOCH3Bz 液体3j O(CH2)10COOCH3Bz 液体3k O(CH2)3OC6H4-2-C6H5Bz 84-903l O(CH2)3OC6H4-3-C6H5Bz 100-1063m O(CH2)3OC6H4-4-C6H5Bz 125-1293n O(CH2)2O-2- 萘基 Bz 160-1633o OCOC9H19Bz 液体例4(中间体)将650ml乙酸乙酯中的34g3，5-双(癸氧基)苯氨基甲酸苯甲酯和4.0g10%碳上钯的混合物于室温下氢气氛中摇动4小时。过滤该反应混合物除去催化剂，降压下浓缩滤液获得25g(mp.48-50°)的3，5-双(癸氧基)苯胺。
表4的化合物是用例4方法从合适的苯氨基甲酸苄酯开始制备的。
表4
实验 R mp(℃)4a OC4H939-414b OC6H1333-354c OC8H1741-434d OC12H2551-534e OC14H2957-584f OC18H3769-714g O(CH2)3C6H578-804h OCH2CH(OAc)C8H17液体4i O(CH2)4COOCH3液体4j O(CH2)10COOCH357-594k O(CH2)3OC6H4-2-C6H575-834l O(CH2)3OC6H4-3-C6H540-454m O(CH2)3OC6H4-4-C6H5149-1504n O(CH2)2O-2- 萘基 177-1814o O(CH2)2O-1- 萘基 175-1784p OCOC9H1943-44
例5(中间体)将在50ml无水乙腈和15ml无水DMF中的2.0g3，5-双(癸氧基)苯胺、1.4ml溴乙酸甲酯、2.65g的1，8-双(二甲基氨基)萘和0.21g碘化钠的混合物在氩气氛中在回流下搅拌27小时。在降压下浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯萃取残余物，萃取物用0.5N HCl冲洗、干燥并在降压下浓缩至油状体，用15%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化该油状体，可得到1.2g(mp 36-38°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
用例5的方法由合适的胺和溴代酯开始制备表5的化合物。
表5
实验 R R′ mp(℃)5a OC4H9CH3液体5b OC6H13CH3液体5c OC8H17CH3液体5d OC12H25CH343-445e OC14H29Bz 58-625f OC18H37Bz 64-665g O(CH2)3C6H5Bz 液体5h OCH2CH(OAc)C8H17CH3液体5i O(CH2)4COOCH3CH3液体5j O(CH2)3OC6H4-2-C6H5Bz 液体5k O(CH2)3OC6H4-3-C6H5Bz 液体5l O(CH2)3OC6H4-4-C6H5Bz 94-965m O(CH2)2O-2- 萘基 Bz 120-1255n O(CH2)2O-1- 萘基 Bz 150-1535o CONHC14H29Bz 110-1115p CONHC18H37Bz 105-1105q CONH-1-金刚烷基 Bz 169-1715r C19H39Bz 50-515s OCOC9H19Bz 液体5t COOC10H21Bz 液体例6将0.205g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸甲酯和1.5ml1.0N NaOH在10ml甲醇中的溶液回流搅拌30分钟。在降压下除去溶剂，残余物用0.18ml的乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取产物并在降压下浓缩干燥的萃取物至固体状。由甲醇-水重结晶，获得61mg(mp110-114°)的N-(羧甲基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸。
用例6方法采用甲酯原料和例8方法用苄酯原料制备表6的化合物。
表6
实验 R mp(℃)6a OC4H9147-1496b OC6H13120-1226c OC8H17119-1236d OC12H25106-1096e OC14H29103-1066f OC18H3785-896g O(CH2)3C6H5150-1536h OCH2CHOHC8H17121-1256i O(CH2)4COOH 172-1746j O(CH2)10COOCH374-766k O(CH2)10COOH 146-1476l O(CH2)3OC6H4-2-C6H5100-1126m O(CH2)3OC6H4-3-C6H5泡沫6n O(CH2)3OC6H4-4-C6H5155-1596o O(CH2)2O-2- 萘基 185-1926p O(CH2)2O-1- 萘基 169-1706q CONHC14H29169-1766r CONHC18H37175-1816s CONH-1-金刚烷基 285-2906t C19H3988-926u OCOC9H19140-1456v COOC10H21100-102
例7(中间体)将300ml乙腈和65ml DMF中的20.0g 3，5-双(癸氧基)苯胺、23.6ml的溴乙酸苄酯、26.4g 1，8-双(二甲基氨基)萘和2.1g碘化钠的混合物在回流下搅拌48小时。在降压下浓缩该反应混合物，残余物用乙酸乙酯萃取。用0.5N HCl再用饱和的NaHCO3冲洗萃取物，干燥并于降压下浓缩至油状体，用10%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化，可得到15.7g(mp 55-57°)的N-[3，5-双(癸氧基)苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例8(中间体)将在500ml THF中的10.2g N-[3，5-双(癸氧基)苯基]-N-[2-氧-2-(苯基-甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯和1.5g的10%碳上钯的混合物在室温下氢气氛中摇动7小时。过滤除去催化剂，降压下浓缩该滤液至固体状，由乙腈重结晶后可得到5.66g(mp 110-114°)的N-(羧甲基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸。
例9(中间体)将2ml的DMF加到悬浮于120ml的亚硫酰氯中的30g的5-硝基间苯二酸中，将该溶液在回流下搅拌3.5小时。降压下除去过量的亚硫酰氯，将残余亚硫酰氯溶解于220ml的无水四氢呋喃中。将该溶液在30分钟内滴加到冰浴冷却的350ml无水四氢呋喃中的64ml癸胺和44ml三乙胺的溶液中。于室温下搅拌该反应混合物4小时然后倒入3升的水中，通过过滤取出所得到的固体，用甲醇重结晶后可得到51.5g(mp 115-116°)的N，N′-二癸基-5-硝基-1，3-苯二甲酰胺。
用例9的方法制备表7的化合物。
表7
实验 R mp(℃)9a CONHC14H29110-1149b CONHC18H37100-1109c CONH-1-金刚烷基 >350例10(中间体)将250ml四氢呋喃中的21g N，N′-二癸基-5-硝基-1，3-苯二甲酰胺和7.0g10%碳上钯的混合物在氢气氛下摇动17小时。过滤除去催化剂再于降压下除去滤液中的溶剂得到一种固体，用甲醇-水重结晶该固体后可得到15.3g(mp188-189°)的5-氨基-N，N′-二癸基-1，3-苯二甲酰胺。
使用例10的方法，氢化N，N′-二(十四烷基)-5-硝基-1，3-苯二甲酰胺，可得到5-氨基-N，N′-二(十四烷基)-1，3-苯二甲酰胺(mp 171-178°)。
使用例10的方法，氢化5-硝基-N，N′-双(三环[3.3.1.1/3，7/]癸-1-基)-1，3-苯二甲酰胺而得到5-氨基-N，N′-双(三环[3.3.1.1/3，7]癸-1-基)-1，3-苯二甲酰胺(mp＞300°)。
例11(中间体)将10ml的丙酮和2ml DMF中的0.202g 5-氨基-N，N′-二癸基-1，3-苯二甲酰胺、0.17ml溴乙酸甲酯、0.14g碳酸钾和0.15g碘化钠的混合物在回流下搅拌20小时。加水后用乙酸乙酯萃取该产物。在降压下浓缩干燥的萃取物至油状体。用甲醇-水重结晶该油状体后可得到0.1608g(mp108-109°)的N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸甲酯。
例12将0.103g的N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸甲酯和0.4ml 1.0 N NaOH的溶液于室温下保持18小时。加水后用乙酸调节pH至4。过滤所得到的固体后用甲醇-水重结晶可得到0.079g(mp 172-173°)的N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基甘氨酸。
例13(中间体)将在150ml丙酮和50ml DMF中的7.0g 5-氨基-N，N′-二癸基-1，3-苯二甲酰胺、9.7ml溴乙酸苄酯、4.6g碘化钠和4.2g碳酸钾和混合物在回流下搅拌26小时。过滤该反应混合物后在降压下除去滤液中的溶剂。残余物用35%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化。合并纯的部分用二氯甲烷-乙醚重结晶，可得到4.3g(mp 102-104°)的N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸苯甲酯。
例14将4.29 g N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸苯甲酯和0.5g 10%碳上钯在125ml四氢呋喃中的混合物中在氢气氛中于室温下摇动16小时。通过过滤除去催化剂，将滤液在降压下浓缩。残余物用乙醚研制再过滤，可得到3.31g(mp168-171°)的N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸。
例15(中间体)将10.0g的5-氨基-N，N′-二癸基-1，3-苯二甲酰胺、31ml的溴乙酸甲酯、6.6g碘化钠、6.1g的碳酸钾和0.32g溴化四丁基铵在100ml DMF中的混合物在100°下搅拌加热67小时。浓缩该反应混合物，将100ml的饱和NaHCO3溶液加到残余物中，产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用10%亚硫酸氢钠溶液冲洗。将干燥的萃取物在降压下浓缩至油状体，用35%乙酸乙酯-甲苯进行HPLC纯化该油状体。合并纯的部分，用甲醇-水重结晶，可得到8.2g(mp 71-75°)的N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例16将8.2g的N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯和54ml1.0N NaOH在425ml甲醇中的溶液在室温下放置22小时。将残余物溶解在250ml的水中，用1N HCl调节pH至3.0。通过过滤除去所得到的固体。再用甲醇-水重结晶该固体，可得到2.96g(mp164-167°)的N-(羧甲基)-N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸。
例17(中间体)将17ml的癸酰氯在10分钟内滴加到在室温下搅拌的5g3，5-二氨基苯甲酸在100ml的二氯甲烷、50ml THF和18ml三乙胺的混合物中。将该反应混合物搅拌18小时，过滤，在降压下浓缩滤液，向残余物中加水再用乙酸乙酯萃取产物，干燥的萃取物在降压下浓缩，固体残余物用甲醇-水重结晶两次可得到8.6g(mp208-209°)的3，5-双(1-氧癸基)氨基]苯甲酸。
使用例17的方法用合适的二羟苯甲酸或二氨基苯甲酸作原料制备表8中的化合物。
表8
实验 R mp(℃)17a OCOC9H1950-5217b NHCOC11H23198-20117c NHCOC13H27188-19117d NHCOC15H31185-18817e OCONHC8H17186-18717f NHCONHC17H35250-28017g NHCONHC8H17229-231
例18(中间体)往冰浴冷却和氩气氛下搅拌的5.0g 3，5-双[(1-氧癸基)氨基]苯甲酸的150ml无水甲苯的悬浮液中，添加2.8ml二苯基磷酰基叠氮，随后加1.8ml的三乙胺。将该反应混合物在冰浴中搅拌1.5小时，室温下搅拌1小时然后在90°下搅拌2小时。加入苄醇并在90°加热持续4小时。降压下除去溶剂，以80°/1mm除去大部分过量的苄醇、加入NaHCO3溶液后用乙酸乙酯萃取产物。在降压下浓缩干燥萃取物，用25%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化残余物，可得到2.78g的[3，5-双[(1-氧癸基)氨基]苯基]氨基甲酸苯甲酯。
例19(中间体)将2.77g的[3，5-双[(1-氧癸基)氨基]苯基]氨基甲酸苯甲酯和0.6g10%碳上钯在60ml的THF中的混合物在室温和压力下氢气氛中摇动8小时。通过过滤除去催化剂，在降压下浓缩滤液。所得到的固体用乙醚研制再过滤，可得到1.94g(mp152-154°)的N，N′-(5-氨基-1，3-亚苯基)双癸酰胺。
例20(中间体)将1.92g的N，N′-(5-氨基-1，3-亚苯基)双癸酰胺、10.6ml的溴乙酸苄酯、2.4g的1，8-双(二甲基氨基)萘和0.19g的碘化钠在50ml的乙腈和15ml DMF中的混合物于氩气氛下搅拌，回流36小时。在降压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。用0.05N HCl再用NaHCO3溶液冲洗萃取物，干燥浓缩至棕色固体。用25%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化，得0.9克产物，用丙酮-己烷重结晶，可得0.64g(mp127-129°)的N-[3，5-双[(1-氧癸基)氨基]苯基]-N[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例21将0.625g N-[3，5-双(1-氧癸基)氨基]苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯和0.2g10%碳上钯在25ml THF中的混合物在室温氢气氛中搅拌5小时，过滤除去催化剂，滤液在降压下浓缩成固体。该固体用甲醇-水重结晶后可得到0.29g(mp 100-102°)的N-(羧甲基)-N-3，5-双(1-氧癸基)氨基]甘氨酸。
例22(中间体)将1.0g的5-硝基间苯二酸、3.1ml的1-溴-十四烷和2.0g的碳酸钾在40ml无水DMF中的混合物在100°下搅拌加热20小时，将水加到冷却过的反应混合物中，过滤所得到的固体，用二氯甲烷-甲醇重结晶后可得到2.1g(mp60-61°)的5-硝基-1，3-苯二甲酸二(十四烷基)酯。
使用该方法将5-硝基间苯二酸与1-溴癸烷反应得到5-硝基-1，3-苯二甲酸二癸酯(mp48-50°)。
例23(中间体)将2.09g的5-硝基-1，3-苯二甲酸二(十四烷基)酯和0.5g10%碳上钯在80ml乙酸乙酯和25ml THF中的混合物，在53psi的起始氢气压下摇动17小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩后可得到1.96g(mp74-75°)的纯5-氨基-1，3-苯二甲酸二(十四烷基)酯。
使用该方法，氢化5-硝基-1，3-苯二甲酸二癸酯可得到5-氨基-1，3-苯二甲酸二癸酯(mp 72-73°)。
例24(中间体)将1.96g的5-氨基-1，3-苯二甲酸二(十四烷基)酯、5.4ml的溴乙酸苄酯、1.8g的1，8-双(二甲基氨基)萘和0.2g的碘化钠在40ml的乙腈和20ml的DMF中的混合物在回流下搅拌48小时。在降压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。萃取物用0.05N HCl冲洗两次，再用NaHCO3溶液冲洗，干燥浓缩。用10%的乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱纯化残余物，可得0.14g的N-[(3，5-双(十四烷氧基)羰基]苯基]甘氨酸苯甲酯和0.43g(mp57-58°)的N-[3，5-双(十四烷氧基)羰基]苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例25将0.43g的N-[3，5-双[(十四烷氧基)羰基]苯基]-N-[2-(苯基甲氧基)-2-氧乙基]甘氨酸苯甲酯和0.2g10%碳上钯在30ml的乙酸乙酯和20ml的THF中的混合物在51psi起始氢压力下摇动2小时。过滤除去催化剂，滤液在降压下浓缩成固体，经甲醇-水重结晶后得到0.28g(mp 84-87°)的N-(羧甲基)-N-[3，5-双(十四烷氧基)羰基]苯基]甘氨酸。
例26将0.14g的N-[(3，5-双(十四烷氧基)羰基]苯基甘氨酸苯甲酯和0.2g 10%碳上钯在15ml的乙酸乙酯和10mlTHF中的混合物在55psi起始氢压力下摇动75分钟。过滤除去催化剂，将滤液在降压下浓缩，得到0.10g(mp88-89°)的N-[[3，5-双(十四烷氧基)羰基]苯基]甘氨酸。
例27(中间体)在15分钟内向悬浮在100ml无水THF中的5.2g溴化壬基三苯基鏻在氩气下冰浴中经搅拌的悬浮液中滴加7.0ml的1.6M己烷中的丁基锂溶液，将该反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，并在15分钟内滴加0.97g的5-硝基间苯二醛在15ml THF中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌17小时，然后在降压下除去溶剂。残余物用10ml 1N HCl处理，产物用乙酸乙酯萃取。将干燥的萃取物在降压下浓缩，用20%的二氯甲烷-己烷在100g的硅胶上进行色谱纯化粗产物，得到1.79g所要求的油状烯烃。将这种烯烃和0.5g10%碳上钯在75ml的THF中的溶液在53psi起始氢压下摇动4小时，过滤除去催化剂，将滤液在降压下浓缩，得到1.6g的3，5-二癸基苯胺。
使用该方法，将溴化十八烷基三苯基鏻和丁基锂反应得到维悌希试剂，将其与5-硝基间苯二醛起反应。如此获得的纯化中间体经氢化可获得3，5-二(十九烷基)苯胺(mp51-53°)。
使用该方法，将溴化十八烷基三苯基鏻与丁基锂反应得到维悌希试剂，将其与3-硝基苯甲醛起反应，如此获得的纯化中间体氢化后可获得3-十九烷基苯胺(mp 50-51°)。
例28(中间体)将1.6g的3，5-二癸基苯胺，6.8ml(0.0428mol)溴乙酸苄酯、3.0g的碳酸钾和0.65g的碘化钠在50ml DMF中的混合物在85°下搅拌加热46小时。在降压下除去溶剂并往残余物中加水。用乙酸乙酯萃取产物并在降压下浓缩干燥的萃取物成油状体。用10%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化，可获得1.69g黄色油状的N-(3，5-二癸基苯基)-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)]甘氨酸苯甲酯。
例29将1.65g的N-(3，5-二癸基苯基)-N-[2-(苯基甲氧基)-2-氧乙基]甘氨酸苯甲酯和0.5g的10%碳上钯在100mlTHF的混合物在53psi起始氢压力下摇动5小时，过滤除去催化剂，将滤液在降压下浓缩成固体，用甲醇-水重结晶该固体，可获得0.98g(mp 78-81°)的N-(羧甲基)-N-(3，5-二癸基苯基)甘氨酸。
例30(中间体)在室温下往经搅拌的100ml二氯甲烷中的2.0g N-(羧甲基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸(例6)的溶液中添加0.9g的二环己基碳化二亚胺。将该反应混合物在室温下搅拌17小时。冰浴冷却后，用过滤法除去沉淀物，滤液在降压下浓缩至固体，用己烷重结晶后可得到1.7g(mp 62-62°)的4-[3，5-双(癸氧基)苯基]-2，6-吗啉二酮。
例31(中间体)将0.469g的4-[3，5-双(癸氧基)苯基]-2，6-吗啉二酮在50ml甲醇中的溶液加温至50°然后在室温下保持17小时。降压下除去溶剂后可得到0.44g(mp 61-62°)纯的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸。
例32在室温下向搅拌过的溶解于50ml二氯甲烷中的0.50g的4-[3，5-双(癸氧基)苯基]-2，6-吗啉二酮溶液鼓入氨气10分钟。在室温下静置17小时后，过滤除去沉淀物，得到0.51g(mp 149-152°)的纯N-(氨基甲酰基甲基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸铵盐。
例33将0.43g的4-[3，5-双(癸氧基)苯基]-2，6-吗啉二酮和0.23ml的N，N-二乙基乙醇胺在40ml二氯甲烷中的溶液于室温下保存3.5天。在降压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。用水冲洗萃取物，再用0.5N HCl冲洗，干燥后在降压下浓缩成黄色泡沫，将其溶解于乙醚中后冷却，过滤得到0.46g(mp 89-91°)的N-(2-二乙氨基乙氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸-盐酸盐。
例34(中间体)a)将4.0g 3-硝基苯酚、10.5g 1-溴十八烷和6.0g无水碳酸钾在75ml无水DMF中的混合物在75°下搅拌加热23小时。在降压下除去溶剂，向残余物中加水。产物用乙醚萃取，然后在降压下浓缩干燥的萃取物成固体，用15%二氯甲烷进行HPLC纯化该固体可获得9.0g的3-(十八烷氧基)硝基苯。
b)将上述产物溶解于150ml的THF中，加入2g 10%碳上钯，将该混合物在52psi的起启氢压力摇动5.5小时至到吸收停止。过滤除去催化剂，滤液在降压下浓缩成固体，用甲醇重结晶后可得到7.7g(mp77-78°)3-(十八烷氧基)苯胺。
采用例34a的方法，用要求的溴化物使3-硝基酚烷基化制备表9的化合物。按方法34b氢化硝基化合物(表9中的)可得表10中的苯胺。
表9
实验 R mp(℃)34a OC10H21油34b O(CH2)2O-2- 萘基 110-11234c O(CH2)3OC6H4-3-C15H3149-51表10
实验 R mp(℃)34d OC10H2149-5234e O(CH2)2O-2-萘基 145-14734f O(CH2)3OC6H4-3-C15H3164-66
例35(中间体)将1.0g的3-(十八烷氧基)苯胺、0.8ml的溴乙酸甲酯、1.5g的1，8-双(二甲基氨基)萘和0.116g的碘化钠在15ml乙腈中的混合物在氩气氛下回流搅拌20小时。该反应混合物用50ml甲苯稀释后用0.05N HCl、再用饱和的NaHCO3溶液冲洗，干燥后在降压下浓缩成固体，用乙醚-己烷重结晶三次后可得到0.61g(mp 75-77°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
按例35的方法制备表11中的化合物。
表11
实验 R R′ mp(℃)35a OC10H21CH356-5735b OCOC17H35Bz 60-6335c OCONHC17H35Bz 63-6435d CONHC10H21CH372-7435e NHCONHC18H37Bz 72-7535f C19H39Bz 油状体35g O(CH2)2O-2- 萘基 Bz 68-7135h CONH-1-金刚烷基 Bz 115-11735i O(CH2)3OC6H4-3-C15H31Bz 51-53
例36将0.56g的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯和4.4ml的1N NaOH在50ml甲醇中的溶液在氩气氛下回流搅拌75分钟。在室温下静置17小时后，过滤除去沉淀物。将该固体悬浮于100ml的1N HCl中并用乙酸乙酯萃取。降压下浓缩干燥的萃取物，所得到的固体用甲醇-水重结晶可得到0.31g(mp 135-138°)的N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
如果产物母体是甲酯时使用例36的方法，或如果产物母体是苄酯时使用例38的方法制备表12的化合物。
表12
实验 R mp(℃)36a OC10H21142-14536b OCOC17H35131-13336c OCONHC17H35166-16936d CONHC10H21152-15436e NHCONHC18H37152-15536f C19H39123-12536g O(CH2)2O-2- 萘基 147-14936h CONH-1-金刚烷基 154-15636i O(CH2)3OC6H4-3-C15H31129-132
例37(中间体)在氩气氛下将5.5g的3-(十八烷氧基)苯胺、7.3ml溴乙酸苄酯、8.2g1，8-双(二甲基氨基)萘、0.64g碘化钠在100ml无水乙腈和25ml无水DMF右的混合物在回流下搅拌48小时。降压除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用0.05N HCl、再用饱和的NaHCO3溶液冲洗，干燥后在降压下浓缩。使用15%的乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化，再用乙醚-己烷重结晶合并的纯部分后，可得到6.56g(mp55-57°)的N-[3-(十八烷氧基)苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例38在50psi的起始氢压力下，将6.9g的N-[3-(十八烷氧基)苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯和1.0g10%碳上钯在150ml的THF中的混合物摇动5小时至到吸收停止。过滤除去催化剂，液液在降压下浓缩成固体，用乙酸乙酯重结晶后可得到4.43g(mp 130-133°)的N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例39将1.0g的4-十四烷基苯基苯胺、5.0ml的溴乙酸甲酯、0.95g的碳酸钾和0.5g的碘化钠在15ml的DMF中的混合物在100°下加热搅拌45小时。在降压下除去溶剂后向残余物中加水。产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用亚硫酸氢钠溶液冲洗，干燥和浓缩。用25%的乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱纯化残余物，可得到0.7g的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-(4-十四烷基苯基)甘氨酸甲酯。将该二甲酯用1.5ml和6N NaOH在50ml的甲醇中的溶液处理使其水解。将该混合物加温一会儿以溶解掉酯，然后在室温下保持3天。降压下除去溶剂，将残余物酸化至pH2。用乙酸乙酯萃取产物，然后在降压下浓缩干燥的萃取物成固体，用甲醇-水重结晶后可得到0.26g(mp160-165°)的N-(羧甲基)-N-(4-十四烷基苯基)甘氨酸。
使用例39的方法制备表13的化合物。
表13
实验 R mp(℃)39a H 152-15439b C4H9107-10939c C8H17130-14039d C10H21112-115例40(中间体)往经搅拌和冰浴冷却的1.45g的十八烷基胺和1.1ml三乙胺在20ml二氯甲烷中的混合物添加1.00g 3-硝基苯甲酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物于室温下搅拌17小时然后用1N HCl冲洗。一些产物是不溶解的，经过滤除去。在降压下浓缩二氯甲烷层可得另外的产物，将该产物与原来不溶解的产物合并用甲醇重结晶，可得到0.86g(mp98-99°)的3-硝基-N-十八烷基苯甲酰胺。在52psi的起始氢压力下，将所述产物和0.3g的10%碳上钯在125ml的THF中的混合物摇动75分钟直到吸收停止。经过滤除去催化剂，残余物用甲醇-水重结晶后，可得0.6g(mp 76-77°)的3-氨基-N-十八烷基苯甲酰胺。
使用该方法用癸胺处理3-硝基苯甲酰氯得到3-硝基-N-癸基苯甲酰胺(mp 86-88°)，氢化后可得到3-氨基-N-癸基苯甲酰胺，(mp 56-58°)。
使用该方法，用1-金刚烷胺处理3-硝基苯甲酰氯可得到3-硝基-N-三环[3.3.1.1/3，7/]癸-1-基苯甲酰胺(mp 157-159°)，加氢后可得3-氨基-N-三环[3.3.1.1/3，7/]癸-1-基苯甲酰胺(mp172-173°)。
例41(中间体)将0.6g的3-氨基-N-十八烷基苯甲酰胺、1.2ml的溴乙酸苄酯、1.32g的1，8-双(二甲基氨基)萘和0.23g的碘化钠在40ml乙腈中的混合物在回流下搅拌65小时。降压除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用0.05N HCl，再用饱和NaHCO3溶液冲洗，干燥再浓缩成固体。用30%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱可得到0.4g(mp 70-71°)的N-[3-[(十八烷基氨基)羰基]苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例42在53psi的起始氢压力下将0.4例41的产物和0.2g10%碳上钯在40ml的乙酸乙酯中的混合物摇动2小时至吸收停止。过滤除去催化剂，液液在降压下浓缩成固体，用甲醇-水重结晶后，可得到0.22g(mp 143-147°)的N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷基氨基)羰基]苯基]甘氨酸。
例43(中间体)在室温下向搅拌过的60ml二氯甲烷中的2.0g的3-硝基苯胺和4.5ml三乙胺的溶液中添加10ml二氯甲烷中的5.4ml十八酰基氯溶液。将该反应混合物在室温下保持18小时后用1N HCl冲洗，干燥并在降压下浓缩成固体，用甲醇重结晶后可获得5.6g(mp75-76°)的N-(3-硝基苯基)十八烷酰胺(octadecanamide)。
例44(中间体)在52psi的起始氢压力下将5.5g的N-(3-硝基苯基)十八烷酰胺和0.6g的10%碳上钯在100ml乙酸乙酯中的混合物摇动23小时至吸收停止。过滤除去催化剂，滤液在降压下浓缩成固体，用甲醇-水对其重结晶后可得4.6g(mp98-102°)的N-(3-氨基苯基)十八烷酰胺。
例45(中间体)在氩气氛下将2.0g的N-(3-氨基苯基)十八烷酰胺、2.5ml的溴乙酸甲酯、4.5g的1，8-双(二甲基氨基)萘和0.8g的碘化钠在100ml乙腈中的混合物在回流下搅拌46小时。在降压下除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.05N HCl冲洗萃取物，干燥并在降压下浓缩成固体，用甲醇-水重结晶该固体二次可得1.83g(mp78-79°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(1-氧十八烷基)氨基]苯基]甘氨酸甲酯。
例46将1.8g的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[(1-氧十八烷基)氨基]苯基]甘氨酸甲酯和2.4ml的6N NaOH在30ml的二噁烷和30ml的甲醇中的混合物加热以溶解掉固体并在室温下放置18小时。过滤沉淀的固体，并用1N HCl处理并再次过滤。用甲醇-THF-水重结晶后可得到1.35g(mp135-140°)的N-(羧甲基)-N-[3-[(1-氧十八烷基)氨基]苯基]甘氨酸。
例47(中间体)将1.85g的3-苄氧基苯胺、4.4ml的溴乙酸甲酯、8.0g的1，8-双(二甲基氨基)萘和1.4g的碘化钠在100ml乙腈中的混合物在回流下搅拌41小时。降压下除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。萃取物用0.05N HCl冲洗，再用饱和的NaHCO3溶液冲洗，干燥后浓缩成油状体。用30%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱纯化，得到2.73g的N-[3-(苯基甲氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。在53psi的起始氢气压力下将上述产物和0.5g的10%碳上钯于60ml的乙酸乙酯中的混合物摇动24小时，直到吸收停止。过滤除去催化剂，滤液在降压下浓缩至油状体，用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱纯化，可得到1.15g的N-(3-羟苯基)-N-[2-甲氧基-2-氧乙基]甘氨酸甲酯油状体。
例48(中间体)在氩气下将0.24g的N-(3-羟苯基)-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯、0.33g的油基溴、0.15g碘化钠和0.41g碳酸钾于10ml丙酮中的混合物在回流下搅拌18小时。加DMF后持续回流3天。降压下除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。将萃取物干燥后在降压下浓缩至油状体，该油状体用25%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱纯化，可得到0.25g(mp36-37°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[(Z)-(9-十八烯基)氧]苯基]甘氨酸甲酯。
使用该方法，将N-(3-羟苯基-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯与亚油基溴起反应得到N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[(9Z，12Z)-(9，12-十八碳二烯基]氧]苯基]甘氨酸甲酯油状体。
例49A)将0.29g的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[(Z)-(9-十八烯基)氧]苯基]甘氨酸甲酯和0.4ml的6N NaOH在2ml的二噁烷和10ml甲醇中的混合物加温以溶解掉固体并在室温下放置16小时。将该固体与1N HCl一起搅拌，再次过滤并用乙酸乙酯-甲醇-己烷重结晶，得到0.22g(mp128-135°)的N-(羧甲基)-N-[3-(Z)-(9-十八烯基)氧]苯基甘氨酸。
B)使用该方法，碱水解N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[(9Z，12Z)-(9，12-十八碳二烯基)氧]苯基]甘氨酸甲酯可得到N-(羧甲基)-N-[3-[(9Z，12Z)-(9，12-十八碳二烯基)氧]苯基]甘氨酸半固体。
例50(中间体)在氩气氛下将5.0g的3-硝基苯胺、11ml溴乙酸甲酯和10ml二异丙基乙基胺于10ml的乙腈中的混合物在回流下搅拌3天。降压下除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.1N HCl，再用饱和NaHCO3溶液冲洗，干燥后于降压下浓缩成油状体。用5%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化可得到4.95g(mp54-57°)的N-(3-硝基苯基)-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。将这种产物和0.5g的10%碳上钯于100ml的乙酸乙酯中的混合物在53psi的起始氢压力下摇动23小时。通过过滤除去催化剂，滤液在降压下浓缩成4.0g纯N-(3-氨基苯基)-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例51A)在室温下往搅拌过的0.486g的N-(3-氨基苯基)-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯和0.56ml的三乙胺在25ml的二氯甲烷中的溶液中添加0.86ml的油酰氯。该反应混合物于室温下搅拌3小时然后用1N HCl冲洗，干燥并浓缩成油状体。使用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱纯化可得到0.97g的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-3-[(Z)-(1-氧十八烯基)氨基]苯基]甘氨酸甲酯。用1.6ml的6N NaOH在20ml甲醇和10ml二噁烷中的溶液在室温下处理水解该产物17小时。降压下除去溶剂，将残余物与过量的1N HCl一起搅拌。通过过滤除去产物再用甲醇-水重结晶，可得到0.75g的N-(羧甲基)-N-[3-[(Z)-[1-氧-9-十八烯基)氨基]苯基]甘氨酸腊状固体。
B)用该方法，将N-(3-氨基苯基)-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯与亚油基氯起反应得到N-(羧甲基)-N-[3-[(9Z，12Z)-[1-氧-9，12-十八碳二烯基)氨基]苯基]甘氨酸(mp135-140°)。
例52(中间体)将30g的3，5-二羟苯甲酸苯基甲酯、40.9g的1-溴十八烷、17g无水碳酸钾在500ml的丙酮和10mlDMF中的混合物在回流下搅拌25小时。。过滤该反应混合物，滤液在降压下浓缩成固体。残余物用水处理，产物用二氯甲烷萃取。在降压下浓缩干燥的萃取物成固体，用1%乙酸乙酯-二氯甲烷进行HPLC纯化固体，可得到22g(mp72-75°)3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酯苯甲酯。
例53(中间体)将12g的3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯、6ml 3-苯氧基丙基溴、3.6g碘化钠和10g的碳酸钾在400ml的丙酮和80mlDMF中的混合物在回流下搅拌46小时。过滤该混合物，滤液在降压下浓缩至干燥。往残余物中加水并用乙酸乙酯萃取产物。在降压下浓缩干燥的萃取物成油状体。使用5%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化该油状体。合并纯的部分，用己烷研制并过滤，可得到14.6(mp46-47°)的3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸苯甲酯。
用例53的方法制备表14的化合物。
表14
实验 R R′ mp(℃)53a (CH2)2OH Bz 47-4953b (CH2)2OAc Bz 44-4653c CH2COOCH3Bz 56-5853d (CH2)4COOCH3Bz 40-4253e (CH2)10COOCH3Bz 37-3853f CO-1-金刚烷基 Bz 油状体53g COCH(C6H5)2Bz 47-4953h (CH2)2O-2- 萘基 Bz 62-6553i (CH2)3O-3-吡啶基 Bz 43-4553j (CH2)3OC6H4-3-OCH3Bz 54-5553k (CH2)3OC6H4-4-OCH3Bz 45-4953l (CH2)3OC6H4-4-OBz CH375-7753m (CH2)3OC6H4-3-NO2CH376-7853n (CH2)3OC6H4-4-COOCH3Bz 59-6153o (CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OC2H5Bz 油状体例54(中间体)在室温下氢气氛中将14.6g的3-(十八烷氧基))-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酯苯甲酯和3g的10%碳上钯中的混合物摇动2小时。过滤除去催化剂，滤液被浓缩成固体，用乙醚-己烷重结晶所述固体得到11.8g(mp79-81°)的3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯甲酸。
如果产物母体是苄酯使用例54的方法，或者如果母体是甲酯时，用氢氧化钠通过碱性水解制备表15的化合物。
表15
实验 R mp(℃)54a (CH2)OAc 68-7154b (CH2)2OH 105-10654c CH2COOCH395-9754d (CH2)10COOCH368-7154e CO-1-金刚烷基 44-4754f COCH(C6H5)283-8654g (CH2)2O-2- 萘基 98-10354h (CH2)3O-3-吡啶基 93-9454i (CH2)3OC6H579-8154j (CH2)3OC6H4-4-OCH386-8754k (CH2)3OC6H4-4-OBz 99-10154l (CH2)3OC6H4-4-OH 92-9554m (CH2)3OC6H4-3-NO291-9354n (CH2)3OC6H4-4-COOCH388-9054o (CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OC2H538-40
例55中间体往冰浴冷却的10.7g的3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基))苯甲酸在250ml无水甲苯中的悬浮液中添加5.1ml二苯基磷酰叠氮，接着加入3.8ml的三乙胺。在冰浴中搅拌该反应混合物1小时，然后在90°下加热2小时。在冷却到室温下后，加入70ml的苄醇。再在90℃下将该反应混合物搅拌加热18小时。在降压下除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，萃取物用饱和的NaHCO3溶液冲洗，干燥并浓缩至油状物，用10%乙酸乙酯-己烷进行HPLC使油状体纯化，得到10.9g(mp68-69°)的3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯基氨基甲酸苯甲酯。
使用例55的方法制备表16的化合物(化合物55j和k是用叔-丁醇代替苄醇制备的除外)。
表16
实验 R R′ mp(℃)55a (CH2)2OAc Bz 45-5255b CH2COOCH3Bz 81-8455c (CH2)10COOCH3Bz 46-4855d CO-1-金刚烷基 Bz 油状体55e COCH(C6H5)2Bz 油状体55f (CH2)2O-2- 萘基 Bz 95-9755g (CH2)2O-3-吡啶基 Bz 65-6755h (CH2)3OC6H4-3-OCH3Bz 58-6055i (CH2)3OC6H4-4-OCH3Bz 70-7155j (CH2)3OC6H4-4-OBz tBu 90-9255k (CH2)3OC6H4-3-NO2tBu 98-10055l (CH2)3OC6H4-4-COOCH3Bz 63-67例56(中间体)在室温下的氢气氛中将10.9g 3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯基氨基甲酸苯甲酯和1.2g的10%碳上钯在200ml的THF和50ml的乙酸乙酯中的混合物搅拌17小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液成固体，用乙酸乙酯-己烷重结晶该固体可得8.0g(mp74-76°)的3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯胺。
如果产物母体是苄酯时使用例56的方法或如果产物母体是叔-丁酯时采用例91的方法制备表17的化合物。
表17
实验 R mp(℃)56a (CH2)2OAc 79-8056b CH2COOCH369-7156c (CH2)10COOCH344-4556d CO-1-金刚烷基 80-8156e COCH(C6H5)262-6356f (CH2)2O-2- 萘基 100-10256g (CH2)3O-3-吡啶基 64-6856h (CH2)3OC6H4-3-OCH352-5356i (CH2)3OC6H4-4-OCH364-6656j (CH2)3OC6H4-4-OBz 80-8256k (CH2)3OC6H4-3-NO281-8356l (CH2)3OC6H4-4-COOCH378-7956m (CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OC2H5油状体例57(中间体)将8.0g的3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯胺，25ml溴乙酸苄酯、8.4g的1，8-双(二甲基氨基)萘和1.2g的碘化钠在400ml乙腈中的混合物在回流下加热48小时。在降压下除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。萃取物用0.05N HCl，再用NaHCO3溶液冲洗，干燥并浓缩成油状体，用12.5%的乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化油状体，得到7.4g(mp59-61°)的N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
使用溴乙酸苄酯或溴乙酸甲酯按照例57的方法制备表18的化合物。
表18
实验 R R′ mp(℃)57a (CH2)2OAc CH364-6657b (CH2)COOCH3Bz 72-7457c (CH2)4COOCH3Bz 48-5057d CO-1-金刚烷基 Bz 油状体57e COCH(C6H5)2Bz 油状体57f (CH2)2O-2- 萘基 Bz 68-7157g (CH2)3O-3-吡啶基 Bz 油状体57h (CH2)3OC6H4-3-OCH3Bz 58-6157i (CH2)3OC6H4-4-OCH3Bz 50-5257j (CH2)3OC6H4-4-OBz Bz 59-6157k (CH2)3OC6H4-3-NO2CH370-7157l (CH2)3OC6H4-4-COOCH3Bz 75-7857m (CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OC2H5CH3油状体例58在室温下氢气氛中将7.4g N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-N-2-(苯基甲氧基)-2-氧乙基]甘氨酸苯甲酯和1.8g的10%碳上钯在100mlTHF和100mlml乙酸乙酯中的混合物摇动3.5小时。过滤除去催化剂，将滤液在降压下浓缩成固体，用乙醚-己烷研制该固体并过滤得到5.35g(mp99-102°)的N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯基]甘氨酸。
如果产物母体是苄酯时用例58的方法，或如果产物母体是甲酯时用氢氧化钠碱水解制备表19的化合物。
表19
实验 R mp(℃)58a (CH2)2OH 136-13858b CH2COOCH3110-11358c CH2COOH 160-19058d (CH2)10COOCH342-4558e (CH2)10COOH 43-4558f CO-1-金刚烷基 泡沫58g COCH(C6H5)2105-10858h (CH2)2O-2- 萘基 126-12958i (CH2)3O-3-吡啶基 118-12158j (CH2)3OC6H4-3-OCH378-8258k (CH2)3OC6H4-4-OCH3127-12958l (CH2)3OC6H4-4-OH 142-14458m (CH2)3OC6H4-3-NO287-8958n (CH2)3OC6H4-3-NH2155-15758o (CH2)3OC6H4-4-COOCH3143-14658p (CH2)3OC6H4-4-COOH 135-136
例59(中间体)在氩气中将10.0g的3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯、4.3ml5-溴戊酸甲酯、5.6g碳酸钾和3.0g碘化钠在300ml丙酮和75ml的DMF中的混合物在回流下搅拌40小时。过滤该反应混合物，将滤液在降压下浓缩成固体，用二氯甲烷-甲醇重结晶该固体可得到11.3g(mp40-42°)的3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯甲酸苯甲酯。
例60(中间体)在室温下氢气氛中将11.3g的3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯甲酸苯甲酯和1.5g的10%碳上钯在250mlTHF中的混合物搅拌4小时。过滤除去催化剂，将滤液在降压下浓缩成固体，用己烷研制该固体并过滤可得到9.37g(mp 68-70°)的3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯甲酸。
例61(中间体)在氩气氛下往搅拌过的9.37g 3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯甲酸在200ml的无水甲苯中的用冰浴冷却的溶液中加入4.7ml二苯基磷酰叠氮，随后在15分钟内滴加3.0ml的三乙胺。将该反应混合物在冰浴中搅拌2小时，然后在90°下加热2小时。加入苄醇并在90°下持续加热4小时。降压下除去溶剂和过量的苄醇，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液冲洗萃取物。干燥并在降压下浓缩成固体。采用二氯甲烷在150g的硅胶上进行色谱纯化可得8.9g(mp59-62°)的3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基氨基甲酸苯甲酯。
例62(中间体)在室温下氢气氛中将8.9g的3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基氨基甲酸苯甲酯和1.5g的10%碳上钯在250mlTHF中的混合物搅拌2.5小时。过滤除去催化剂，滤液在降压下浓缩成固体，用己烷研制该固体，过滤得到6.8g(mp57-59°)的5-[3-氨基-5-(十八烷氧基)苯氧基]戊酸甲酯。
例63(中间体)在氩气氛下将6.77g的5-[3-氨基-5-(十八烷氧基)苯氧基]戊酸甲酯，6.6ml溴乙酸苄酯，7.4g的1，8-双(二甲基-氨基)萘和0.6g碘化钠在150ml的乙腈和50mlDMF中的混合物在回流下搅拌48小时。降压下浓缩该反应混合物以除去溶剂，往残余物中加入乙酸乙酯。萃取物用0.5N HCl，再用NaHCO3溶液冲洗，干燥后在降压下浓缩成油状体。用20%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化得到6.55g(mp48-50°)的N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例64在室温下氢气氛中将6.5g的N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基]-N-[2-(苯基甲氧基)-2-氧乙基]甘氨酸苯甲酯和1.5g 10%的碳上钯在200mlTHF中的混合物搅拌2.5小时。在过滤除去催化剂后，将滤液在降压下浓缩成固体，用己烷研制该固体，过滤可得到4.73g(mp91-94°)N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基]甘氨酸。
例65在氩气下将2.0g N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基]甘氨酸和2.8ml的6N NaOH在100ml甲醇中的溶液在回流下搅拌16小时。冷却至室温后，过滤除去沉淀的钠盐，将其溶解于300ml的水中，该混合物用4ml6N HCl酸化。产物用乙酸乙酯萃取再于降压下浓缩干燥的产物成固体，用丙酮-己烷重结晶该固体可得1.8g(mp126-128°)的N-[3-(4-羧丁氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸。
例66(中间体)将1.7g的3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯[按J.Med.Chem.27，1549(1984)所述制备]，3.2g的1-溴代十八烷和1.8g的碳酸钾在35ml的无水DMF中的混合物于75°下搅拌加热25小时。冷却后，加入150ml二氯甲烷，过滤除去不溶解盐。滤液在降压下浓缩成固体，用30%二氯甲烷-己烷进行HPLC纯化固体可得3.57g(mp64-66°)的3-硝基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
采用例66的方法制备表20的化合物。
表20
实验 R R′ mp(℃)66a C14H29OCH350-5366b C10H21OCH342-44例67(中间体)在52Psi起始氢压力下将3.55g的3-硝基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯和0.75g的10%碳上钯在100ml的THF中的混合物摇动1.5小时到吸收停止，过滤除去催化剂后，滤液在降压下浓缩，可得到3.28g纯的3-氨基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
采用例67的方法制备表21的化合物。
表21
实验 R R′ mp(℃)67a C14H29OCH384-8767b C10H21OCH377-79例68(中间体)在氩气下将3.25g的3-氨基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯、3.7ml溴乙酸苄酯，4.2g的1，8-双(二甲基氨基)萘和0.3g碘化钠在65ml的乙腈和20ml的DMF中的混合物在回流下搅拌加热48小时。将该反应混合物在降压下浓缩并将乙酸乙酯加到残余物中。萃取物用0.05N HCl再用饱和NaHCO3溶液冲洗，干燥并在降压下浓缩成固体，该固体用15%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化后得到2.6g(mp62-63°)的N-[3-(甲氧基羰基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-[2-氧-2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
采用例68的方法制备表22的化合物。
表22
实验 R R′ mp(℃)68b C14H29OCH352-5468c C10H21OCH3油状体例69在室温下氢气氛中将2.63g的-N-[3-(甲氧基羰基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-[2-(苯基甲氧基)-2-氧乙基]甘氨酸苯甲酯和0.5g的10%碳上钯在150ml的THF中的混合物摇动3小时。过滤除去催化剂，将滤液浓缩成固体，该固体用甲醇-水重结晶可得1.84g(mp119-123°)的N-(羧基-甲基)-N-[3-(甲氧基-羰基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
使用例69的方法制备表23中的69a和c化合物。按例70，通过分别碱水解69a和c制备69b和d化合物。
表23
实验 R R′ mp(℃)69a C14H29COOCH3121-12469b C14H29COOH 153-15669c C10H21COOCH3126-12869d C10H21COOH 160-162例70在氩气中将1.0g的N-(羧甲基)-N-[3-(甲氧基羰基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸和3.1ml的3N NaOH在100ml甲醇中的溶液在回流下搅拌48小时。用3N HCl酸化温热的溶液至pH2，降压下除去甲醇。加水后将产物过滤并用甲醇-水重结晶得到0.78g(mp149-155°)的N-[3-羧基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸(一种具有0.75摩尔水的水合物)。
例71(中间体)将4.5g的3-硝基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯和4ml的6N NaOH在200ml的甲醇和50ml的二噁烷中的溶液在回流下搅拌2.5小时。在降压下除去溶剂，残余物用1N HCl酸化。该固体经过滤并用甲醇-水重结晶可得到2.7g(mp101-103°)的3-硝基-5-(十八烷氧基)苯甲酸。
例72(中间体)将5.0g的3-硝基-5-(十八烷氧基)苯甲酸在50ml亚硫酰氯中的溶液回流3小时。降压下除去过量的亚硫酰氯，将所得的固体酰基氯溶解于100ml的二氯甲烷中。将氨气鼓泡通过该溶液达10分钟并将该反应混合物在室温下放置1小时，在降压下除去除去溶剂，用THF对该固体残余物进行研制，通过过滤除去该产物，结果得到4.75g，(mp117-120°)的3-硝基-5-(十八烷氧基)苯甲酰胺。
例73(中间体)在室温下氢气气氛中，将4.75g3-硝基5-(十八烷氧基)苯甲酰胺和1.0g10%碳上钯在750ml THF中的混合物摇动，直至4小时后吸收中止。过滤除去催化剂，在降压下将该滤液浓缩成一种固体，将该固体从甲醇中重结晶，结果得到4.0g(mp139-143°)的3-氨基-5-(十八烷氧基)苯甲酰胺。
例74(中间体)将3.0g3-氨基-5-(十八烷氧基)苯甲酰胺、3.6ml溴代乙酸苄酯、4.0g 1，8-双(二甲氨基)萘和0.3g碘化钠在60ml乙腈和20ml DMF中的混合物搅拌并在氩气下加热回流达48小时。在降压下除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用0.05N HCl而后用NaHCO3溶液冲洗萃取物，将其干燥并在降压下浓缩得到一种固体。通过用20%乙酸乙酯-甲苯进行HPLC将其纯化，结果获得2.24g(mp112-114°)的N-[(3-氨基甲酰基)-5-(十八烷氧基)苯]-N-[2-氧代-2-(苯甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例75在室温下氢气气氛中将2.2g N-[(3-氨基甲酰基)-5-(十八烷氧基)苯]-N-[2-(苯甲氧基)-2-氧乙基]甘氨酸苯甲酯和0.5g 10%碳上钯在100ml THF中的混合物搅拌直到3小时后吸收停止。加入DMF并将混合物加热以使沉淀的产物溶解。将该热混合物过滤以除去催化剂，将滤液在降压下浓缩成一种固体。从THF中重结晶，结果获得1.1g(mp213-216°)的N-(羧甲基)-N-[(3-氨基甲酰基)-5-(十八烷氧基)苯]甘氨酸。
例76(中间体)将0.86ml乙酰氯加入到经过搅拌及冰浴冷却的5.0g 3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯在7.5ml二氯甲烷和2.8ml三乙胺中的溶液中。将该反应混合物在冰浴中搅拌1小时，在室温下搅拌2小时，然后用1N HCl再用NaHCO溶液进行冲洗，将其干燥并在降压下浓缩成一种固体。用甲醇将其研制，过滤得到5.17g(mp55-56°)的3-乙酰氧基-5-(十八烷氧基)-苯甲酸。
例77(中间体)向3.0g 3-乙酰氧基-5-(十八烷氧基)苯甲酸在70ml干甲苯和10ml干DMF(在冰浴上冷却)中的溶液中加入1.7ml二苯磷酰基叠氮，而后再加入1.1ml三乙胺。将该反应混合物在冰浴上搅拌1.5小时，再在90℃下加热5小时。加入苄醇并在90℃下持续加热达16小时。在降压下除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯。用NaHCO3溶液冲洗该萃取物并将其在-18℃下冷却。通过过滤除去沉淀物，将滤液在降压下浓缩成一种油，然后通过用25%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其提纯，结果得到1.87g(mp57-59°)的3-乙酰氧基-5-(十八烷氧基)苯氨基甲酸苯甲酯。
例78(中间体)在53psi的起始氢气压力下将1.87g 3-乙酰氧基-5-(十八烷氧基)苯氨基甲酸苯甲酯和1g 10%碳上钯在100mlTHF中的溶液摇动，直到16小时后吸收停止。通过过滤除去催化剂，并在降压下浓缩滤液，结果获得1.26g(mp73-74°)的纯3-乙酰氧基-5-(十八烷氧基)苯胺。
例79(中间体)将1.26g 3-乙酰氧基-5-(十八烷氧基)苯胺、2.4ml溴乙酸苄酯、2.1g 1，8-双(二甲氨)萘和0.45碘化钠在75ml乙腈中的混合物在回流下搅拌114小时。在降压下除去溶剂，并向该残余物中加入乙酸乙酯。用1N HCl再用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩成一种固体，通过用17%乙酸乙酯在硅胶上进行色谱而将其提纯，结果获得1.0g(mp52-53°)的N-[(3-乙酰氧基)-5-(十八烷氧基)苯]-N-[2-氧代-2-(苯甲氧基)-乙基]甘氨酸苯甲酯。
例80在50psi的起始氢气压力下，将1.0g N-[(3-乙酰氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-[2-(苯甲氧基)-2-氧乙基]甘氨酸苯甲酯和0.5g 10%碳上钯在40ml乙酸乙酯中的混合物摇动，直到2.5小时后吸收停止。将该混合物加热到沸腾并趁热过滤除去沉淀产物中的催化剂。将滤液在降压下浓缩，结果获得纯的N-[3-(乙酰氧基)-5-(十八烷氧基)苯基-N-(羧甲基)甘氨酸，mp122-127°。
例81将1.6ml6N NaOH加入到1.0g N-[3-(乙酰氧基)-5-(十八烷氧基)苯基-N-(羧甲基)甘氨酸在30ml二噁烷和70ml甲醇中的溶液中。将该溶液在室温下保持60小时。在降压下除去溶剂，并用3N HCl将其残余物酸化。将所得到的固体过滤，结果获得0.546g(mp143-146°)的纯N-(羧甲基)-N-[3-羧基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例82(中间体)将5.0g 3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯、10.2ml1，3-二溴丙烷和7.0碳酸钾在75ml丙酮和15mlDMF中的混合物在回流下搅拌22小时。将该反应混合物过滤，并将滤液在降压下浓缩成一种油。通过用5%乙酸乙酯-己烷进行HPLC而将其提纯，结果得到4.91g(mp57-58°)的3-(3-溴丙氧基)-5-(十八烷氧基)-苯甲酸苯甲酯。
例83(中间体)将4.91g 3-(3-溴丙氧基)-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和1.5ml亚磷酸三乙酯的混合物搅拌并在150℃下加热32小时。通过在硅胶上进行色谱提纯而获得一种油状的3.2g 3-[3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧羰基)苯氧基]丙基磷酸二乙酯。
例84(中间体)在室温下氢气气氛中将3.2g 3-[3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧羰基)苯氧基]丙基磷酸二乙酯和0.5g 10%碳上钯在100ml THF中的混合物搅拌2小时，通过过滤除去催化剂，并在降压下将滤液浓缩，结果获得2.65g(mp53-55°)的3-[3-羧基-5-(十八烷氧基)苯氧基]丙基磷酸二乙酯。
例85(中间体)向2.55g 3-[3-羧基-5-(十八烷氧基)苯氧基]丙基磷酸二乙酯在75ml甲苯中的溶液(搅拌并在冰浴上冷却)中加入1.12ml二苯磷酰基叠氮，而后再滴加入0.73ml三乙胺。在冰浴上搅拌2小时以后，将该反应混合物在90℃下搅拌并加热2小时。加入苯甲醇并在90℃下继续加热达4小时，在降压下除去溶剂及过量苯甲醇，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并在降压下浓缩成一种油，然后利用50%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将该油纯化，结果获得油状的2.47g[3-[3-(二乙氧基氧膦基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯]氨基甲酸苯甲酯。
例86(中间体)在室温下氢气气氛中将2.47g[3-[3-(二乙氧基氧膦基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯]-氨基甲酸苯甲酯和0.4g10%碳上钯在100ml THF中的混合物搅拌2.5小时，通过过滤除去催化剂，将滤液在降压下浓缩成一种固体，将该固体从乙醚-己烷中重结晶，结果获得1.83g(mp63-65°)的[3-[3-氨基-5-(十八烷氧基)苯氧基]丙基]-磷酸二乙酯。
例87(中间体)在氩气下将1.82g[3-[3-氨基-5-(十八烷氧基)苯氧基]丙基]磷酸二乙酯，1.6ml溴乙酸苄酯、1.8g 1，8-双(二甲氨基)萘和0.14g碘化物在40ml乙腈和15ml DMF中的混合物在回流下搅拌达48小时。在降压下将该反应混合物浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用0.05N HCl冲洗该萃取物，将其干燥并在降压下浓缩成一种油，利用55%乙酸乙酯-己烷经HPLC将其提纯。结果获得油状的2.41g N-[3-[3-(二乙氧基-氧膦基)丙氧基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-[2-氧代-2-(苯甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例88在室温下氢气气氛中将2.4g N-[3-[3-(二乙氧基氧膦基)丙氧基-5-(十八烷氧基)苯]-N-[2-氧代-2-(苯甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯和0.5g 10%碳上钯在100mlTHF中的混合物搅拌9小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液在降压下浓缩成一种油，将其溶解在乙醚中并在冰浴上冷却。将固体过滤，经结晶获得1.14g(mp92-94°)的N-(羧甲基)-N-[3-[3-(二乙氧基-氧膦基)丙氧基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例89在100℃下氩气气氛中，将0.226g N-(羧甲基)-N-[3-[3-(二乙氧基氧膦基)丙氧基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸和1.5ml 1N NaOH在20ml DMSO中的溶液搅拌24小时。在冷却到室温后，通过过滤除去固体，并将其溶解在水中，将该溶液用6N HCl酸化至pH2。经过滤获得0.193g(mp105-108°)的N-(羧甲基)-N-[3-[3-(乙氧基-氧膦基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例90(中间体)在氩气气氛下将5.0g 3-硝基-5-(十八烷氧基)苯甲酸，3.0ml二苯磷酰基叠氮和2.0ml三乙胺在45ml叔丁醇(从钠中刚蒸馏出来)中的混合物在回流下搅拌达20小时，在降压下除去过量的叔丁醇，向残余物中加入二氯甲烷。用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并在降压下浓缩面一种油，采用5%乙酸乙酯-己烷经HPLC将其提纯，结果获得4.6g(mp70-72°)的3-硝基-5-(十八烷氧基)苯氨基甲酸二甲基乙酯。
例91(中间体)将20ml三氟乙酸加入到4.6g 3-硝基-5-(十八烷氧基)苯氨基甲酸二甲基乙酯在100ml二氯甲烷中的溶液(在室温下搅拌)中。将该反应混合物在室温下保持3.5小时，并在降压下除去溶剂。用水处理残余物，将产物过滤并从乙酸乙酯-己烷中重结晶，结果获得3.6g(mp106-108°)的3-硝基-5-(十八烷氧基)苯胺。
例92(中间体)在氩气气氛中将2.5g 3-硝基-5-(十八烷氧基)苯胺，5.8ml溴乙酸甲酯，3.3g 1，8-双(二甲氨基)萘和0.5g碘化钠在50ml乙腈和15ml DMF中的混合物在回流下搅拌32小时。加入3ml溴乙酸甲酯。1.5g 1，8-双(二甲氨基)萘和0.5g碘化钠，并继续回流达16小时。在降压下除去溶剂，向其残余物中加入二氯甲烷，用0.05N HCl冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩成一种油，通过用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(75∶15∶10)进行HPLC将其纯化，结果获得1.44g(mp68-74°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-硝基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
例93将1.44g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-硝基-5-(十八烷氧基)-苯基]甘氨酸甲酯和15ml 1N NaOH在65ml甲醇、10ml二噁烷和20ml水中的溶液搅拌回流达5小时。在降压下除去溶剂，并将残余物溶解在水中。在冷却到室温后，加入6N HCl进行酸化，过滤所产生的沉淀。用20%甲醇-氯仿在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得1.1g(mp131-134°)的N-(羧甲基)-N-[3-硝基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例94在室温下氢气气氛中，将0.6g N-(羧甲基)-N-[3-硝基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸和0.2g 10%碳上钯在170ml THF和10ml DMF中的混合物搅拌，直到4小时后吸收停止。将反应混合物加热以溶解沉淀的产物，通过过滤将催化剂除去。在降压下将滤液浓缩并将固体残余物溶解在THF中，使溶液通过二氧化硅。在降压下将洗脱液浓缩成一种固体，将其用乙酸乙酯研制并过滤，结果获得0.25g(mp185-195°)的N-(羧甲基)-N-[3-氨基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例95(中间体)将0.25ml乙酰氯加入到1.4g 3-硝基-5-(十八烷氧基)苯胺和0.75ml三乙胺在85ml THF中的溶液(在冰浴中搅拌)中。15分钟后除去冰浴，并将该反应混合物在室温下搅拌17小时，加入0.3ml三乙胺及0.15ml乙酰氯并继续搅拌达5小时，在降压下除去溶剂，将残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶，结果获得1.3g(mp103-107°)的3-(乙酰氨基)-5-(十八烷氧基)硝基苯。
例96(中间体)在氢气气氛中将1.3g 3-(乙酰氨基)-5-(十八烷氧基)硝基苯和0.2g 10%碳上钯在30ml THF和25ml乙酸乙酯中的混合物搅拌，直到5小时后吸收停止。通过过滤除去催化剂并将滤液在降压下浓缩成一种固体，将该固体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，结果获得1.0g(mp115-117°)的3-(乙酰氨基)-5-(十八烷氧基)-苯胺。
例97将1.1g 3-(乙酰氨基)-5-(十八烷氧基)苯胺，4.2ml溴乙酸苄酯、1.4g 1，8-双(二甲氨基)萘和0.4g碘化钠在40ml乙腈和5ml DMF中的混合物在回流下搅拌达48小时，在降压下除去溶剂。用35%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将该残余物提纯，结果得到0.3g(mp89-90°)的N-[3-(乙酰氨基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-[2-氧代-2-(苯甲氧基)乙基]甘氨酸苄酯。
例98在室温下氢气气氛中将0.30g例97的产物和0.10g10%碳上钯在15ml THF和15ml乙酸乙酯中的混合物搅拌，直到7小时后吸收停止。通过过滤除去催化剂，将滤液在降压下浓缩成一种固体，将该固体从乙酸乙酯中重结晶，结果获得0.13g(mp156-165°)的N-(羧甲基)-N-[3-(乙酰氨基)-5-(十八烷氧基)苯基甘氨酸。
例99(中间体)在氩气中将50.0g 3，5-二羟基苯甲酸甲酯、99.2g 1-溴代十八烷和41g碳酸钾在1000ml丙酮和50ml DMF中的混合物在回流下搅拌达24小时。在降压下除去溶剂，并用二氯甲烷将残余物加热并趁热过滤。将滤液在降压下浓缩成一种固体，将该固体从二氯甲烷-甲醇中重结晶，结果获得3，5-二烷基化的产物。将滤液浓缩至干燥，将该残余物从二氯甲烷-甲醇中重结晶，结果获得更多的二烷基化产物。将滤液浓缩至干燥，并从乙醚-己烷中重结晶，结果获得40.2g(mp95-97°)的3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
例100(中间体)在85℃下将50.9g 3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯，21.6ml苄基溴和50g碳酸钾在750ml DMF中的混合物搅拌并加热达65小时，过滤该反应混合物，并将滤液在降压下浓缩，将残余物从二氯甲烷-甲醇中重结晶，结果获得46.3g(mp61-63°)的3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)苯甲酸甲酯。
例101(中间体)将46.3g 3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)苯甲酸甲酯和45ml6N NaOH在750ml甲醇和300ml二噁烷中的混合物搅拌回流达4小时，将该反应混合物过滤，在降压下将滤液浓缩，将残余物悬浮于水中，酸化并过滤，结果获得44.4g(mp97-99°)的3-(十八烷氧基)-5-(苯基甲氧基)苯甲酸。
例102(中间体)在氩气气氛下将25g 3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)苯甲酸，13ml二苯磷酰基叠氮和8.4ml三乙胺在165ml叔丁醇中的溶液在回流下搅拌达19小时，在降压下除去过量的叔丁醇并将残余物用二氯甲烷萃取，将干的萃取物浓缩成一种固体，用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将该固体提纯，结果获得28g稍微不纯的3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)-苯基氨基甲酸二甲基乙酯，该产物适用于下一个步骤中。
例103(中间体)将28g 3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)苯氨基甲酸二甲基乙酯和76ml三氟乙酸在700ml二氯甲烷中的溶液在室温下保持2小时，在降压下浓缩该溶液，并将残余物用二氯甲烷萃取，用NaHCO3溶液洗涤该萃取物，干燥并浓缩成一种固体，将该固体溶解在1000ml乙醚中，用21ml在乙醇中的3N HCl处理该溶液，过滤所沉淀的盐酸盐并用过量NaHCO3进行处理释放出游离的碱，用二氯甲烷将这种碱萃取出来，在降压下将该萃取物浓缩，结果获得20.4g(mp57-59°)的3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)-苯胺。
例104(中间体)在氩气气氛下将20.3g 3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)苯胺、12ml溴乙酸甲酯、23g 1，8-双(二一甲基氨基)萘和1.8g碘化钠在450ml乙腈和150ml DMF中的混合物在回流下搅拌48小时。将该反应混合物过滤，并将滤液在降压下浓缩。用乙酸乙酯萃取残余物，用0.5H HCl冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩面一种固体，用20%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其纯化，结果获得15.6g(mp66-68°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
例105(中间体)在室温下氢气气氛中将15.55g N-(2-甲氧基)-2-氧代乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(苯甲氧基)苯基]甘氨酸甲酯和3.0g10%碳上钯在500ml THF中的混合物搅拌，直到23小时后吸收停止。过滤除去催化剂，并在降压下浓缩该滤液成一种固体，用己烷研制该固体并将其过滤，结果获得12.8g(mp96-98°)的N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例106(中间体)将5.0g 3-溴苯酚、29ml1，3-二溴丙烷和12g碳酸钾的75ml丙酮中的混合物在回流下搅拌22小时，将该反应混合物过滤，并在降压下将该滤液浓缩，用3%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将该残余物纯化，结果获得一种4.9g的3-(3-溴丙氧基)-溴苯。
例107(中间体)在氩气气氛下将1.0g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯，0.59g 3-(3-溴丙氧基)溴苯、0.53g碳酸钾和0.29g碘化钠在30ml丙酮和6ml DMF中的混合物在回流下搅拌65小时，在降压下除去溶剂，并用二氯甲烷处理该残余物并过滤，将滤液浓缩并从二氯甲烷-甲醇中结晶，结果获得0.99g(mp48-50°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[3-(3-溴苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
例108在氩气气氛下将0.95g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(3-溴苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯]甘氨酸甲酯和0.86ml6N NaOH在20ml甲醇和10ml二噁烷中的溶液回流下搅拌4.5小时，在降压下除去溶剂，并将残余物溶解在水中，用6N HCl将其酸化至pH3。用乙酸乙酯萃取该产物，并将该萃取物浓缩至干燥，将所产生的固体从甲醇-水中重结晶，结果获得0.75g(mp93-95°)的N-(羧甲基)-N-3-[3-(3-溴苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例109(中间体)在85℃下氩气中，将25.0g 3，5-二羟基苯甲酸甲酯、44ml苄基溴和82g碳酸钾在300ml DMF中的混合物搅拌并加热45小时，将冷却后的反应混合物过滤，并在降压下将滤液浓缩，用二氯甲烷处理残余物，并将萃取物再次过滤以除去盐。从二氯甲烷-甲醇中将其结晶，结果获得41.9g(mp64-66°)的3，5-双(苯甲氧基)苯甲酸甲酯。
例110(中间体)将41.4g 3，5-双(苯甲氧基)苯甲酸甲酯和59ml 6N NaOH在700ml甲醇和350ml二噁烷中的溶液在回流下搅拌17小时。在降压下除去溶剂并将残余物溶解在水中，用6N HCl将其酸化到pH3，将所形成的固体过滤并从二氯甲烷-甲醇中重结晶，结果获得38.6g(mp211-213°)的3，5-双(苯甲氧基)苯甲酸。
例111(中间体)在氩气下将2.0g 3，5-双(苯甲氧基)苯甲酸、1.6ml二苯磷酰基叠氮，1.0ml三乙胺和6ml叔丁醇在15ml无水甲苯中的混合物在回流下搅拌18小时，用NaHCO3溶液冲洗该反应混合物，将其干燥并在降压下浓缩成一种油，用10%乙酸乙酯-己烷将其在硅胶上色谱提纯，结果得到2.25g(mp96-98°)的3，5-双(苯甲氧基)苯氨基甲酸二甲基乙酯。
例112(中间体)在室温下将2.21g 3，5-双(苯甲氧基)苯氨基甲酸二甲基乙酯和2.1ml三氟乙酸在50ml二氯甲烷中的溶液放置18小时。在降压下将该反应混合物浓缩并将残余物溶解在二氯甲烷中，用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩成一种油，用甲醇将其研制并过滤，结果获得0.70g(mp77-80°)的3，5-双(苯甲氧基)苯胺。将滤液浓缩至干燥，溶解在乙醚中并用1.6ml乙醇中3N HCl处理。将沉淀的盐酸盐过滤并用过量NaHCO3溶液进行处理，而后用二氯甲烷进行萃取，将干燥后的萃取物浓缩，结果获得0.57g以上的3，5-双(苯甲氧基)苯胺。
例113(中间体)在氩气下将29.27g 3，5-双(苯甲氧基)苯胺、27ml溴乙酸甲酯，51.7g 1，8-双(二甲氨基)萘和4g碘化钠在500ml乙腈和150ml DMF中的混合物在回流下搅拌48小时。在降压下除去溶剂，用乙酸乙酯萃取该残余物，用0.5N HCl，再用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩成一种固体。通过用4%乙酸乙酯-甲苯进行HPLC纯化以及从二氯甲烷-己烷中重结晶，可以获得28.65g(mp98-100°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双(苯甲氧基)苯]甘氨酸甲酯。
例114(中间体)将28.6g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双(苯甲氧基)苯]甘氨酸甲酯和5.0g10%碳上钯在500ml THF中的混合物在氢气气氛下摇动23小时，过滤除去催化剂，在降压下将滤液浓缩成一种固体，用己烷研制该固体并过滤，结果获得16.2g(mp200-202°)的N-[3，5-二羟基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例115(中间体)将0.50g N-[(3，5-二羟基)苯]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯、0.81ml1-溴癸烷和0.77g碳酸钾在15ml丙酮中的混合物在回流下搅拌24小时，再另外加入0.8ml1-溴癸烷并继续回流48小时，将反应混合物过滤并在降压下将滤液浓缩成一种油，用15%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化，结果获得0.54油状N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
例116(中间体)将1.0g 4-硝基邻苯二酚，4.8ml 1-溴十四烷和2.5g碳酸钾在20ml丙酮和10ml DMF中的混合物在氩气气氛下回流搅拌24小时，趁热将反应混合物过滤，并将滤液冷却到室温，通过过滤获得3.5g(mp64-66°)的3，4-双(十四烷氧基)硝基苯。
利用该方法，将4-硝基邻苯二酚与1-溴癸烷进行反应可以得到3，4-双(癸氧基)硝基苯(mp60-61°)。
例117(中间体)在氢气气氛中将3.5g 3，4-双(十四烷氧基)硝基苯和0.5g 10%碳上钯在80ml THF和40ml乙酸乙酯中的混合物搅拌直到4小时后吸收停止，过滤除去催化剂，在降压下将滤液浓缩成一种固体，从乙酸乙酯-己烷中将该固体重结晶，结果获得2.9g(mp55-58°)的3，4-双(十四烷氧基)苯胺。
利用例117所述的方法可以制得表24中所述的化合物。
表24
实验 R mp(℃)117a C10H2141-42117b COC13H2766-69117c COC17H3582-84117d CONHC18H37129-133117e CONHC14H29127-131例118(中间体)在氩气下将2.8g 3，4-双(十四烷氧基)苯胺、8.6ml溴乙酸苄酯、2.9g 1，8-双(二甲氨基)萘和0.3g碘化钠在60ml乙腈和10ml DMF中的混合物搅拌48小时，在降压下除去溶剂，用水处理该残余物并用乙酸乙酯萃取，将干燥后的萃取物浓缩并用10%乙酸乙酯-己烷进行HPLC纯化，结果获得3.2g(mp52-52°)的N-[2-氧-2-(苯甲氧基)乙基]-N-(3，4-双(十四烷氧基)苯基]甘氨酸苯甲酯。
利用例118中所述的方法可以制得表25中所述的化合物。
表25
实验 R mp(℃)118a C10H21液体118b COC13H27液体118c COC17H3552-54118d CONHC18H37116-119118e CONHC14H29115-119例119在室温下氢气气氛中将N-[2-氧-2-(苯甲氧基)乙基]-N-[3，4-双(十四烷氧基)苯基]甘氨酸苯甲酯和0.5g 10%碳上钯在40ml THF和20ml乙酸乙酯中的混合物搅拌2.5小时，直到吸收停止。过滤除去催化剂，在降压下将滤液浓缩成一种固体，用己烷研制该固体并过滤，结果获得1.4g(mp89-93°)的纯N-(羧甲基)-N-(3，4-双(十四烷氧基)苯基]甘氨酸。
利用例119中所述的方法可以制得表26中的化合物。
表26
实验 R mp(℃)119a C10H21semisolid119b COC13H27129-131119c COC17H35115-120119d CONHC18H37151-156119e CONHC14H29155-159例120(中间体)将3.2ml癸酰氯在5ml THF中的溶液加入到搅拌过的且经过冰浴冷却的1.0g4-硝基邻苯二酚和2ml吡啶在25ml二氯甲烷和5ml THF的溶液中(在氩气下)，将该反应混合物升温到室温并搅拌18小时然后将其倒入水中并用二氯甲烷进行萃取。将干燥的萃取物浓缩成一种油，利用5%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得2.9g(mp45-47°)的3，4-双[(1-氧癸基)氧]硝基苯。
a)利用该方法，将十四酰基氯与4-硝基邻苯二酚反应就可以获得3，4-双[(1-氧十四烷基)氧]硝基苯(mp58-60°)。
b)利用该方法，将十八酰基氯与4-硝基邻苯二酚起反应就可以获得3，4-双[(1-氧十八烷基)氧]硝基苯(mp68-70°)。
c)利用该方法，将异氰酸十八酯与4-硝基邻苯二酚起反应就可以获得3，4-双[(十八烷基氨基)羰基]氧]硝基苯(mp 117-121°)。
d)利用该方法，将异氰酸十四烷基酯与4-硝基邻苯二酚起反应就可以获得3，4-双[[(十四烷基氨基)羰基]氧]硝基苯(mp 100-104°)。
例121(中间体)在室温下氢气气氛中将2.9g 3，4-双[(1-氧癸基)氧]硝基苯和0.5g10%碳上钯在50ml乙酸乙酯及10ml THF中的混合物搅拌5小时直到吸收停止。通过过滤除去催化剂，并将滤液浓缩成一种油，将其从乙酸乙酯-己烷中结晶，结果获得2.5g(mp44-46°)的3，4-双[(1-氧癸基)氧]苯胺。
例122(中间体)将2.5g 3，4-双[(1-氧癸基)氧]苯胺，9.1ml溴乙酸苄酯、3.1g 1，8-双(二甲氨基)萘和0.34g碘化钠在50ml乙腈和10ml DMF中的混合物在回流下搅拌48小时，在降压下除去溶剂，并用二氯甲烷及水处理其残余物。将有机相分离、干燥并浓缩成一种油，用20%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其纯化，结果获得2.2g油状N-[3，4-双[1-氧癸基)氧]苯]-N-[2-氧代-2-(苯甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
例123在室温下氢气气氛中将2.2g N-[3，4-双[(1-氧癸基)氧]苯基]-N-[2-氧代-2-(苯甲氧基)-乙基]甘氨酸苯甲酯和0.5g 10%碳上钯在20ml乙酸乙酯及30ml THF中的混合物搅拌直到10小时后吸收停止。过滤除去催化剂，在降压下将该滤液浓缩成一种半固体，将其从乙酸乙酯-己烷中结晶，结果获得1.3g(mp131-133°)的N-(羧甲基)-N-[3，4-双[(1-氧癸基)氧]苯基]甘氨酸。
例124(中间体)将1.08g 3-(十八烷氧基)苯胺，0.52ml溴乙酸苄酯和0.8碳酸钾在40ml丙酮中的混合物在氩气下搅拌回流达18小时，将反应混合物过滤，在降压下将滤液浓缩成一种油，利用20%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得1.1g(mp55-60°)的N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸苯甲酯。
利用例124中的方法可以制得表27中所示的化合物。
表27
实验 R X mp(℃)124a CONHC10H21(CH2)2COOC2H581-83124b CONHC10H21(CH2)3COOC2H5102-104124c OC14H29CH2COOBz 44-45124d OCH2CHOHC8H17CH2COOCH3油状体124e COOC14H29CH2COOBz 油状体例125在52psi的起始氢气压力下将0.52g N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸苯甲酯和0.2g10%碳上钯在40ml乙酸乙酯中的混合物摇动，直到1.5小时后吸收停止。过滤除去催化剂，并将滤液浓缩成一种固体，将其从甲醇-水中重结晶，结果获得0.31g(mp92-92°)的N-[3-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例126(中间体)将0.50g 3，5-双[(癸氨基)羰基]苯胺，0.28ml 3-溴丙酸乙酯、0.3g碳酸钾和0.009g溴化四丁铵在5ml DMF中的混合物在氩气中100°下搅拌并加热24小时。再加入1.4ml 3-溴丙酸乙酯及0.33g碘化钠，将该混合物在100°下搅拌并加热67小时，在降压下除去溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物，用NaHCO3溶液冲洗萃取物，将其干燥并浓缩成一种油，用40%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其纯化，结果得到0.27g油状的3-[[3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基](3-乙氧基-3-氧丙基)氨基]丙酸乙酯。
例127在室温下将0.23g 3-[[3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基](3-乙氧基-3-氧丙基)氨基]丙酸乙酯和1.4ml1N NaOH在10ml甲醇中的溶液搅拌16小时，在降压下除去溶剂，将残余物溶解在水中并用0.2ml乙酸进行酸化，将沉淀物过滤并从丙酮-己烷中重结晶，结果获得0.13g(mp139-141°)的3-[[(2-羧乙基)-3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基]氨基]丙酸。
当产物母体是甲酯时利用例127中的方法、或者当产物母体是苄酯时利用例125中的方法可以制得表28中所示的化合物。
表28
实验 R X mp(℃)127a CONHC10H21(CH2)2COOH 138-140127b CONHC10H21(CH2)3COOH 111-114127c OC14H29CH2COOH 38-40127d OCH2CHOHC8H17CH2COOH 111-114127e COOC14H29CH2COOH 86-89例128(中间体)在80℃下将0.25g 3，5-双[(癸氨基)羰基]苯胺，0.48ml4-溴丁酸乙酯，0.91g碘化钾和0.15g碳酸钾在10ml DMF中的混合物搅拌69小时，再加入0.48ml4-溴丁酸乙酯，并将该混合物在100℃下搅拌并加热达48小时，在降压下除去溶剂，并用乙酸乙酯萃取该残余物，将干燥的萃取物浓缩成一种油，利用40%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得0.10g(mp75-77°)的4-[[3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基](4-乙氧基-4-氧丁基)氨基]丁酸乙酯。
例129将0.099g 4-[[3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基](4-乙氧基-4-氧丁基)氨基]丁酸乙酯和0.6ml 1N NaOH在4ml甲醇中的溶液在室温下保持17小时，在降压下除去溶剂，将残余物溶解在水中，并用0.04ml乙酸将其酸化。将沉淀物过滤并从甲醇中重结晶，结果获得0.046g(mp154-156°)的4-[[3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基](4-羟基-4-氧丁基)氨基]丁酸。
例130A)在室温下将0.50g N-(羧甲基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸(例6)，1.3g 2-二乙基氨基乙基氯和1.34ml N，N-二异丙基乙胺在15ml DMF中的混合物搅拌达48小时，将该反应混合物浓缩，用NaHCO3溶液处理该残余物，用乙酸乙酯萃取该产物，在降压下将干燥的萃取物浓缩成一种油，利用二氯甲烷(90)∶甲醇(10)∶浓氨水(0.1)在230-400目硅胶上进行色谱将其纯化。
B)通过用0.95ml在乙醇中的3N HCl处理二氯甲烷溶液将所得到的纯净的游离碱(0.51g)转化成二盐酸盐。浓缩后，将产物溶解在乙醚中并贮存在-18℃下，直到形成晶体，经过滤得到0.28g(mp132-135°)的N-[3，5-双(癸氧基)苯基]-N-[2-[2-(二乙氨基)乙氧基]-2-氧乙基]甘氨酸2-(二乙氨基)乙酯二盐酸化物。
例131在室温下将1.0g N-(羧甲基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸，2.6ml N，N-二异丙基乙胺和N，N-双(2-羟基乙基)-2-氯乙酰胺(在25ml DMF中将2.1g二乙醇胺、1.6ml氯代乙酰氯和3.1ml三乙胺反应而制成)的溶液的混合物搅拌17小时。加入碘化钠，将该反应混合物在氩气下于60℃搅拌并加热25小时，在降压下将该混合物浓缩，并向该残余物中加入NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取该产物，并用水冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩成一种油，将其从二氯甲烷-乙醚中结晶，结果获得0.455g(mp104-107°)的N-(3，5-双(癸氧基)苯基]-N-[[双(2-羟乙基)氨基]羰基]甲氧基]-2-氧乙基]甘氨酸[[双(2-羟乙基)氨基]羰基]甲酯。
例132在氩气下，将2.0g N-(羧甲基)-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸，1.24g乙酸氯甲酯，2.2ml三乙胺和1.15g碘化钠在100ml丙酮中的混合物在回流下搅拌1小时，加入10ml DMF，继续回流达49小时，降压下除去溶剂，向残余物中加入NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取该产物，并将干燥的萃取物浓缩成一种油，利用25%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其纯化，结果获得0.74g(mp37-39°)的N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧乙基]-N-[3，5-双(癸氧基)苯基]甘氨酸(乙酰氧基)甲酯。
例133在氩气下，将0.106g N-(羧甲基)-N-[3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸(例16)，0.107g乙酸氯甲酯、0.07ml三乙胺和0.051g碘化钠在3ml无水丙酮中的混合物在回流下搅拌达26小时，除去溶剂，向残余物中加入NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物浓缩成一种油，利用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得一种蜡样固体状的0.058g N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧乙基]-N-[3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸(乙酰氧基)甲酯。
例134在氩气下，将0.1023g N-(羧甲基)-N-[3，5-双[(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸，0.12ml新戊酸氯甲酯、0.07ml三乙胺和0.041g碘化钠在3ml无水丙酮中的混合物在回流下搅拌17小时。除去溶剂，向残余物中加入NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物浓缩成一种油，并用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得蜡样固体状0.093g N-[3，5-双(癸氨基)羰基]苯基]-N-[2-[(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲氧基]-2-氧乙基]甘氨酸(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲酯。
例135(中间体)将1.85g 3-二甲基乙氧基苯胺、4.4ml溴乙酸甲酯、8.0g 1，8-双(二甲氨基)萘和1.4g碘化钠在100ml干乙腈中的混合物在回流下搅拌41小时。将该反应混合物过滤，将滤液浓缩并用乙酸乙酯将该残余物萃取，用1N HCl再用NaHCO3溶液冲洗萃取物，将其干燥并浓缩成一种油，利用30%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得2.73g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(苯甲氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
将该物质溶解在60ml乙酸乙酯中，加入0.5g10%碳上钯，在53psi起始氢气压力下将该混合物搅拌20小时，再加入0.5g10%碳上钯，并在氢气压力下继续摇动20小时，通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩成一种油，利用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得油状的1.32g N-(3-羟苯基)-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例136(中间体)a)将5.0g 4-硝基苯甲酰氯在40ml二氯甲烷中的溶液滴加到5.4ml癸胺和5.6ml三乙胺在20ml二氯甲烷中的溶液中(在冰浴上冷却)，在冰浴上将该反应混合物搅拌30分钟，在室温下搅拌15分钟并在0℃下保持18小时。在用二氯甲烷稀释之后，用0.5N NaOH冲洗该混合物，将萃取物干燥并浓缩成一种固体。从二氯甲烷-己烷中将其重结晶，结果获得8.1g(mp89-91°)的4-[(癸氨基)羰基]硝基苯。
b)利用该方法，用2-硝基苯甲酰氯可以获得2-[(癸氨基)羰基]硝基苯，mp55-57°。
例137(中间体)a)在54psi起始氢气压力下，将8.05g 4-[(癸氨基)羰基]硝基苯和2.5g 10%碳上钯在175ml THF中的混合物摇动17小时。过滤除去催化剂，将滤液浓缩成一种固体，用己烷研制该固体，并过滤，结果获得6.88g(mp117-119°)的4-[(癸氨基)羰基]苯胺。
b)利用该方法用2-[(癸氨基)羰基]硝基苯可以获得2-[(癸氨基)羰基]苯胺，mp72-74°。
例138(中间体)a)在100℃下，将4.0g 4-[(癸氨基)羰基]苯胺，20.5ml溴乙酸甲酯，4.0g碳酸钾，4.3g碘化钠和0.21g溴化四丁铵在40ml无水DMF中的混合物搅拌69小时，除去溶剂，并用乙酸乙酯萃取其残余物，用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩成一种油，用75%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化。合并纯净的部分，将其浓缩并从二氯甲烷-乙醚中重结晶，结果获得1.98g(mp104-106°)N-[4-[(癸氨基)羰基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
b)利用该方法，用2-[(癸氨基)羰基]苯胺可以获得N-[2-[(癸氨基)羰基]苯]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，mp35-38°。
例139A)将1.88g N-[4-[(癸氨基)羰基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯和17.9ml 1N NaOH在125ml甲醇中的溶液在室温下保持18小时，除去溶剂，向残余物中加入水，并用6N HCl将其pH值调节到2。将沉淀物过滤并从甲醇-水中重结晶，结果获得1.63g的(mp155-157°)N-(羧甲基)-N-[4-(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸。
B)利用该方法，可以由N-[2-[(癸氨基)羰基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯获得油状N-(羧甲基)-N-[2-[(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸。
例140(中间体)将10g硝基对苯二酸、40ml亚硫酰氯和1ml无水DMF的混合物在回流下搅拌5小时，在降压下将该反应混合物浓缩并将残余的酰基氯化物溶解在无水THF中并滴加到经过搅拌的冰浴冷却的25ml癸胺和15ml三乙胺在100ml无水THF中的溶液中，再加入THF，并在室温下继续搅拌17小时，加入水并将沉淀物过滤，将其从甲醇-水重结晶，结果获得20.4g(mp159-160°)的N-[2，5-双[(癸氨基)羰基]硝基苯。
例141(中间体)在52psi起始氢气压力下，将15g N-[2，5-双[(癸氨基)羰基]硝基苯和1g 10%碳上钯在200ml THF中的混合物搅拌18小时，过滤除去该催化剂，将滤液浓缩成一种固体，从二氯甲烷-甲醇中将其结晶，结果得到3.85g(mp170-172°)的N-[2，5-双[(癸氨基)羰基]苯胺。
例142(中间体)在100℃下将1.0g N-[2，5-双[(癸氨基)羰基]苯胺，3.0ml溴乙酸甲酯、0.55g碳酸钾，0.6g碘化钠及0.065g溴化四丁铵在15ml无水DMF中的混合物搅拌并加热48小时，除去溶剂，并将残余物吸收在乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩成一种油，利用40%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化成一种油，从甲醇-水中将其结晶，结果获得0.308g(mp76-78°)的N-[2，5-双[(癸氨基)羰基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例143将0.3g N-[2，5-双[(癸氨基)羰基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯和3.0ml 1N NaOH在25ml甲醇中的溶液在室温下放置40小时，除去溶剂，向残余物中加入水，并用乙酸将其pH值调节到3-4，用乙酸乙酯萃取该产物并将干燥的萃取物浓缩一种油，将其从甲醇-水中结晶，结果获得0.25g(mp135-136°)的N-(羧甲基)-N-[2，5-双[(癸氨基)羰基]苯基]甘氨酸。
例144(中间体)在氩气下，将0.903g N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，0.80g1-(5-溴戊基)-2，3-双(苯甲氧基)苯，0.48g碳酸钾和0.26g碘化钠在30ml丙酮和6ml DMF中的混合物在回流下搅拌达120小时。48小时及96小时后再加入0.4g1-(5-溴戊基)-2，3-双(苯甲氧基)苯。96小时后再加入碳酸钾。将该反应混合物过滤，并在降压下将滤液浓缩成一种黄色油，利用20%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其纯化，结果获得1.086g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[5-[2，3-双(苯甲氧基)苯基]戊氧基]苯基]甘氨酸甲酯。
例145在氩气下将1.06g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[5-[2，3-双(苯甲氧基)苯基]戊氧基]苯基]甘氨酸甲酯和0.8ml6N NaOH在35ml甲醇和10ml二噁烷中的溶液在回流下搅拌4.5小时。在降压下除去溶剂，将残余物酸化并用乙酸乙酯进行萃取，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，将其从甲醇中重结晶，结果获得0.93(mp79-81°)的N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[5-[2，3-双(苯甲氧基)苯基]戊氧基]苯基]甘氨酸。
例146在氢气气氛中将0.918g N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[5-[2，3-双(苯甲氧基)苯基]戊氧基]苯基]甘氨酸和0.3g 10%碳上钯在50ml四氢呋喃中的混合物搅拌4小时，直到吸收停止。过滤除去催化剂，将滤液浓缩成一种固体，用己烷将其研制，并过滤，结果获得0.653g(mp129-131°)的N-(羧甲基)-N-[3-[5-(2，3-二羟基苯基)戊氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例147(中间体)在氩气下，将1.5g N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，0.935g 2-(氯甲基)喹啉盐酸盐，2.0碳酸钾和0.435g碘化钠在100ml丙酮和20ml DMF中的混合物在回流下搅拌24小时，在降压下除去溶剂，用水处理该残余物，用乙酸乙酯萃取产物，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，利用30%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其纯化，而后将其从己烷中重结晶，结果获得1.5g(mp76-79°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基]苯基]甘氨酸甲酯。
例148将1.5g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基]苯基]甘氨酸甲酯和2.0ml6N NaOH在80ml甲醇中的溶液在回流下搅拌4小时，在降压下除去溶剂，将残余物酸化，并通过过滤除去产物，将其从THF-丙酮中重结晶，结果获得1.0g(mp172-174°)的N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基)苯基]甘氨酸。
例149(中间体)在氩气下，将4.0g N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)]甘氨酸甲酯，7.8ml 1，3-二溴丙烷和5.3g碳酸钾在75ml丙酮及15ml DMF中的混合物在回流下搅拌41小时，将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩成一种固体，利用5%乙酸乙酯-甲苯进行HPLC将该固体纯化，结果获得3.5g(mp67-69°)的N-[3-(3-溴丙氧基)-5-(十八烷氧基)苯]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例150在100℃下将0.76g N-[3-(3-溴丙氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯在40ml吡啶中的溶液搅拌并加热38小时，除去过量的吡啶，结果得到一种棕色固体，将其从二氯甲烷-乙醚中重结晶，得到0.58g(mp120-123°)溴化吡啶鎓中间体，通过将其溶解在20ml含有0.52ml6N NaOH的甲醇中并在室温下搅拌22小时将该中间体水解，在降压下除去溶剂，将残余物酸化并利用离心过滤将产物除去，将其从甲醇-水中重结晶，结果获得0.197g(mp124-127°)的1-[3-[3-[双(羧甲基)氨基]-5-(十八烷氧基)苯氧基]丙基]吡啶鎓氢氧化物。
例151将1.76g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-十八烷氧基-5-(3，6，9-三氧杂十一烷-1-基-氧基)苯基]甘氨酸甲酯和2.2ml6N NaOH在75ml甲醇中的溶液在室温下保持70小时，在降压下除去溶剂并将残余物酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取该产物，在降压下将干燥的萃取物浓缩成一种固体，用己烷研制该固体并过滤，结果获得1.62g(mp76-78°)的N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-(2-乙氧基-乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例152(中间体)在氩气下，将1.5g N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，1.24g 2-(4-氯丁基)-6，7-双(苯甲氧基)萘，0.8g碳酸钾和0.43碘化钠在50ml丙酮和10ml DMF中的混合物在回流下搅拌40小时，通过蒸馏除去丙酮，加入50ml DMF，1.24g2-(4-氯丁基)-6，7-双(苯甲氧基)萘，0.8碳酸钾和0.43g碘化钠并将该混合物在85℃下搅拌并加热4天，在55℃下除去DMF，用二氯甲烷萃取该残余物，将该萃取物浓缩，并利用20%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其产物纯化，结果获得半固体的1.3g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[4-[2，3-双(苯甲氧基)-6-萘基]丁氧基]苯基]甘氨酸甲酯。
例153(中间体)在氩气下，将1.3g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[4-[2，3-双(苯甲氧基)-6-萘基]丁氧基]苯基]甘氨酸甲酯和0.95ml6N NaOH在40ml甲醇和15ml二噁烷中的溶液在回流下搅拌5小时，在降压下除去溶剂，将其残余物酸化并用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，将其从二氯甲烷-甲醇中重结晶，结果获得1.18g(mp83-86°)的N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[4-[2，3-双(苯甲氧基)-6-萘基]丁氧基]苯基]甘氨酸。
例154在氢气气氛下，将1.16g N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[4-[2，3-双(苯甲氧基)-6-萘基]丁氧基]苯基]甘氨酸和0.35g 10%碳上钯在75ml THF中的混合物搅拌，直到6小时后吸收停止。过滤除去催化剂，将其滤液浓缩成一种固体，用己烷研制该固体并过滤，结果获得0.835g(mp 153-155°)的N-(羧甲基)-N-[3-[4-(2，3-二羟基-6-萘基)丁氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例155在氩气下，将2.0g N-[(3，5-二羟基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，4.3g 2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙基溴，2.2g碘化钠和3.1g碳酸钾在50ml丙酮和25ml DMF中的混合物在回流下搅拌96小时，在降压下除去溶剂，用75%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将残余油纯化，结果获得一种黄色油状的1.46g N-[3，5-双[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
在氩气下，将1.41g这种二甲酯和1.6ml6N NaOH在50ml甲醇中的溶液在回流下搅拌4小时，在降压下除去甲醇，将残余物酸化，并用乙酸乙酯将其产物萃取，将干燥的萃取物浓缩，结果获得一种油状的1.32g N-(羧甲基)-N-[3，5-双[2-[2-(2-乙氧基-乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]甘氨酸。
例156将2.0g N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，4.15g2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基溴，1.2g碘化钠和1.6g碳酸钾在60ml丙酮及30ml DMF中的混合物在回流下搅拌48小时，在降压下除去溶剂，用60%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将残余油纯化，结果获得2.01g N-[3-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基))甘氨酸甲酯。
将2.0g这种酸和2.4ml6N NaOH在75ml甲醇中的溶液在室温下搅拌22小时，在降压下除去溶剂，将其残余物纯化，并用乙酸乙酯将产物萃取，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，用己烷研制该固体并过滤，结果获得1.58g(mp63-65°)的N-(羧甲基)-N-[3-[2[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯甘氨酸。
例157在氩气下，将0.925g N-[3-羟基-5-(十四烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，1.9g 2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙基溴，0.6g碘化钠和0.83g碳酸钾在30ml丙酮和15ml DMF中的混合物在回流下搅拌48小时，在降压下除去溶剂，并用40%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将残余物纯化，结果获得油状的0.95g N-[3-[2-[2-[2-(乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(十四烷氧基)苯基]甘氨酸-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
将0.95g这种二甲酯和1.3ml 6N NaOH在40ml甲醇中的溶液在室温下搅拌两天，在降压下除去甲醇，将该残余物酸化并用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，用己烷将其研制并过滤，结果获得0.83g(mp65-67°)的N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-[2-(乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(十四烷氧基)苯基]甘氨酸。
例158(中间体)在氩气下，将1.0g N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，0.8g 1-(3-溴丙氧基)-4-(甲基亚硫酰基)苯，0.3g碘化钠和0.53g碳酸钾在30ml丙酮和6ml DMF中的混合物在回流下搅拌72小时，在降压下除去溶剂，并用50%乙酸乙酯-甲苯进行HPLC将残余油纯化，结果获得0.76g(mp67-69°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[3-[4-(甲基亚硫酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯]甘氨酸甲酯。
例159在氩气下，将0.73g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[3-[4-(甲基亚硫酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯和0.68ml6N NaOH在30ml甲醇中的溶液在回流下搅拌4小时。降压下除去甲醇，将残余物酸化并用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，将其从丙酮-己烷中重结晶，结果获得0.57g(mp124-126°)的N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲基亚硫酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例160(中间体)在氩气下，将1.0g N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯、0.84g 1-(3-溴丙氧基)-4-甲基磺酰基)苯、0.53g碳酸钾和0.3碘化钠在30ml丙酮和6ml DMF中的混合物在回流下搅拌72小时，在降压下除去溶剂，并从二氯甲烷-甲醇中重结晶而将残余油纯化，结果获得1.03g(mp70-72°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)-苯基]甘氨酸甲酯。
例161在氩气下，将1.01g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)-苯基]甘氨酸甲酯和0.92ml6N NaOH在30ml甲醇中的溶液在回流下搅拌4小时，在降压下除去甲醇，将残余物酸化，并用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥萃取物浓缩成一种固体，将其从二氯甲烷-乙醚中重结晶，结果获得0.835g(mp118-120°)的N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例162将0.08ml三氟甲烷磺酸酐在1ml二氯甲烷中的溶液加入到在冰浴上冷却的0.25g N-[3-氨基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯和0.1ml三乙胺在4ml无水二氯甲烷中的溶液中。1小时后，再加入0.01ml三氟甲烷磺酸酐。将混合物搅拌30分钟，用NaHCO3溶液将其冲洗，干燥并在降压下浓缩一种固体。利用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将纯化，结果获得0.176g(mp96-98°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基苯基]甘氨酸甲酯。
在氩气下，将0.17g这种酯在在10ml甲醇和0.22ml6N NaOH中的溶液在回流下搅拌2小时，在降压下除去溶剂，将残余物溶解在水中并用6N HCl将其酸化。用乙酸乙酯萃取得到的沉淀物。将干燥的萃取物浓缩成一种固体，用己烷将其研制并过滤，结果获得0.15g(mp163-165°)的N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[[三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]甘氨酸。
例163(中间体)a)在氩气气氛下，将2.54g 3-羟基-5-甲基硫代苯甲酸甲酯，4.7g 1-溴代十八烷和2.7g碳酸钾在60ml无水DMF中的混合物80℃下搅拌并加热21小时，将反应混合物过滤，并在降压下将滤液浓缩，向残余物中加入水，将该产物过滤并从二氯甲烷-甲醇中重结晶，结果获得5.5g(mp64-66°)的3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
b)在氩气下，将2.7g这种酯和5.0ml6N NaOH在125ml甲醇中的溶液在回流下搅拌5小时，在降压下除去溶剂，用6N HCl将残余物酸化，用氯仿萃取该产物，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，用己烷将其研制并过滤，结果获得2.6g(mp90-92°)的3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯甲酸。
例164(中间体)a)在氩气下，将2.57g 3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯甲酸，1.5ml二苯磷酰基叠氮，5.5ml-叔丁醇和1.0ml三乙胺在25ml无水甲苯中的混合物在回流下搅拌19小时，在降压下将该反应混合物浓缩，并用二氯甲烷萃取该产物，用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，利用50%二氯甲烷-己烷在硅胶上进行色谱将该固体纯化，结果获得2.67g(mp73-75°)的3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯氨基甲酸二甲基乙酯。
b)将2.65g这种酯和2.0ml三氟乙酸在50ml二氯甲烷中的溶液在室温下保持24小时，在降压下将该混合物浓缩，并用过量NaHCO3溶液处理该残余物，用二氯甲烷萃取该产物，并将干燥的萃取物浓缩并从二氯甲烷-己烷中结晶，获得1.85g(mp75-77°)的3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯胺。
例165(中间体)a)在氩气下，将1.83g 3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯胺，1.3ml溴乙酸甲酯，2.4g 1，8-双(二甲基氨基)萘和0.2g碘化钠在40ml乙腈和10mlDMF中的混合物在回流下搅拌并加热48小时，将反应混合物过滤，将滤液浓缩成一种固体，用200ml0.5N HCl处理该固体，并用乙酸乙酯萃取该产物，用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并浓缩成一种固体，利用20%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将该固体纯化，结果获得0.32g(mp78-80°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
b)将HPLC的后面部分浓缩并用20%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其进一步纯化，结果获得0.50g(mp68-70°)的[[3-双(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]-5-(十八烷氧基)苯基]硫]乙酸甲酯。
例166在氩气下，将0.32g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯和0.4ml6N NaOH在15ml甲醇中的溶液在回流下搅拌2.5小时，在降压下除去溶剂，将残余物酸化，并且用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，用己烷研制该固体，并过滤，结果获得0.287g(mp129-130°)的N-(羧甲基)-N-[3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例167(中间体)将0.22g 85%3-氯过苯甲酸加入到在冰浴上冷却的0.45g[[3-双(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]-5-(十八烷氧基)苯基]硫]乙酸甲酯在30ml二氯甲烷中的溶液中，在冰浴上搅拌3小时以后，用NaHCO3冲洗该溶液，干燥并浓缩成一种固体，利用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将该固体纯化，结果获得0.4g(mp81-83°)的[[3-[双(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]-5-(十八烷氧基)苯基]亚硫酰基]乙酸甲酯。
例168在氩气下，将0.57g[[3-[双(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]-5-(十八烷氧基)苯基]亚硫酰基]乙酸甲酯和0.76ml6N NaOH在100ml甲醇中的溶液在回流下搅拌6小时，在降压下除去溶剂，将残余物酸化并用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物浓缩成一种固体，用己烷研制该固体，并将其过滤，结果获得0.42g(mp138-140°)的[[3-[双(羧甲基)氨基]-5-(十八烷氧基)苯基]亚硫酰基]乙酸。
例169(中间体)a)将1.5g 85%3-氯过苯甲酸加入到在冰浴上冷却并搅拌的2.32g 3-(甲基硫)-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯在100ml二氯甲烷中的溶液中，在冰浴上将该反应混合物搅拌1.5小时，用NaHCO3溶液冲洗，将其干燥并浓缩成一种固体，利用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将该固体纯化，结果获得1.9g(mp66-68°)的3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯甲酸甲酯。
b)向1.88g这种酯在75ml甲醇中的溶液中加入2.0ml6N NaOH，在氩气下将该溶液搅拌向回流2.5小时，而后在室温下保持14小时，在降压下除去溶剂，将残余物酸化，用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物在降压下浓缩成一种固体，用己烷研制该固体并过滤，结果获得1.77g(mp110-112°)的3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯甲酸。
例170(中间体)在氩气下，将1.66g 3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯甲酸，3.4ml叔丁醇，0.95ml二苯磷酰基叠氮和0.6ml三乙胺在20ml无水甲苯中的混合物在回流下搅拌19小时，在降压下将该反应混合物浓缩，向其残余物中加入NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取该产物，并在降压下将干燥的萃取物浓缩成一种固体，利用50%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得1.52g(mp91-93°)的3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯氨基甲酸二甲基乙酯。
b)将1.5g这种酯和1.1ml三氟乙酸在50ml二氯甲烷中的溶液在室温下保持41小时，在降压下除去溶剂，用NaHCO3溶液处理该残余物，用二氯甲烷萃取该产物，在降压下将干燥的萃取物浓缩成一种固体，将该固体从二氯甲烷-己烷中重结晶，结果获得1.13g(mp104-106°)的3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯胺。
例171(中间体)在氩气下，将1.12g 3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯胺，0.75ml溴乙酸甲酯，1.42g 1，8-双甲基氨基萘和0.11g碘化钠在25ml无水乙腈和6ml无水DMF中的混合物搅拌并加热96小时，在降压下除去溶剂，向其残余物中加入50ml0.5N HCl，并用乙酸乙酯萃取该产物，将干燥的萃取物在降压下浓缩成一种油，利用75%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将该固体纯化，而后从二氯甲烷-己烷中重结晶，结果获得0.55g(mp80-82°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯。
例172在氩气下，将0.53g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸甲酯和0.8ml6N NaOH在40ml甲醇中的溶液在回流下搅拌6小时，在降压下除去溶剂，将残余物酸化，并用10%THF-乙酸乙酯萃取该产物，将干燥后的萃取物浓缩成一种固体，将该固体从THF-乙酸乙酯中重结晶，结果获得0.42g(mp147-149°)的N-(羧甲基)-N-[3-(甲基亚硫酰基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例173(中间体)a)在搅拌的同时，将0.50g 3-硝基苯甲酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液滴加到在冰浴上冷却的0.80g二-癸胺和0.75ml三乙胺在10ml无水二氯甲烷中的溶液中，在室温下将该混合物搅拌4小时，加入水，分离有机层并干燥，在降压下除去溶剂，利用12.5%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将残余油纯化，结果获得油状3-(二-癸氨基羰基)-1-硝基苯。
b)在室温下氢气气氛中将1.0g 3-(二-癸氨基羰基)-1-硝基苯和0.2g 10%碳上钯在20ml乙酸乙酯和20ml THF中的混合物搅拌2小时，直到吸收停止。过滤除去催化剂，并将滤液浓缩，结果获得油状的1.0g 3-(二-癸氨基羰基)苯胺。
例174a)在氩气下将1.0g 3-(二-癸氨基羰基)苯胺3.8ml溴乙酸苄酯，1.3g 1，8-双(二甲基氨基)萘和0.36g碘化钠在20ml无水乙腈和5mlDMF中的混合物在回流下搅拌40小时，在降压下除去溶剂，加入水，并用乙酸乙酯萃取产物，在降压下将干燥的萃取物浓缩，并利用20%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其残余物纯化，结果获得油状的1.2g N-[3-(二-癸氨基羰基)苯基]-N-[2-氧-2-苯甲氧基)乙基]甘氨酸苯甲酯。
b)在室温下氢气气氛中，将1.2g这种酯和0.4g 10%碳上钯在15ml乙酸乙酯和15mlTHF中的混合物搅拌4.5小时，直到吸收停止。过滤除去催化剂，并将滤液浓缩成一种油，用乙醚-己烷将其研制并过滤，结果获得0.6g(mp133-136°)的N-(羧甲基)-N-[3-(二-癸氨基羰基)-苯基]甘氨酸。
例175a)在氩气下将0.36g 3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1.1/3，7/]癸-1-基羰基)氧]苯胺，0.31ml溴乙酸苄酯，0.44g 1，8-双(二甲基氨基)萘和0.11g碘化钠在10ml乙腈和13ml DMF中的混合物搅拌并回流72小时，在降压下除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯，用0.01N HCl而后用NaHCO3溶液冲洗该萃取物，将其干燥并在降压下浓缩成一种油，利用15%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将其纯化，结果获得油状的0.177g N-[[3-(十八烷氧基)-5-(三环[3.3.1.1/3，7/]癸-1-基羰基)氧]苯基]甘氨酸苯甲酯。
b)在54psi起始氢气压力下将0.17g这种酯和0.1g10%碳上钯的混合物摇动2.5小时，在降压下除去催化剂，将滤液在降压下浓缩，结果获得一种半固体的0.12g N-[[3-(十八烷氧基)-5-(三环[3.3.1.1/3，7/]癸-1-基羰基)氧]苯基]甘氨酸。
例176(中间体)在氩气下将1.0g N-[3-羟基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，0.55g 4-(3-溴丙氧基)-1，1-二甲基乙基，0.53g碳酸钾和0.29g碘化钠在30ml无水丙酮和6ml无水DMF中的混合物在回流下搅拌65小时，在降压下除去溶剂，用二氯甲烷萃取该残余物，将萃取物浓缩成一种固体将其从二氯甲烷-甲醇中重结晶，结果获得0.85g(mp56-58°)的N-[3-[3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例177在氩气下，将0.815g N-[3-[3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯和0.76ml6N NaOH在20ml甲醇-10ml二噁烷中的溶液在回流下搅拌5小时，降压下除去溶剂，用稀HCl将该残余物酸化，并因乙酸乙酯萃取该产物，在降压下将干燥的萃取物浓缩，并从甲醇-水中将残余物结晶，结果获得0.72g(mp99-101°)的N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
例178(中间体)a)在室温下搅拌的同时，将1.3ml十八酰基氯在5ml二氯甲烷中的溶液滴加到1.0g 3-硝基苯酚和2.2ml三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液中，在搅拌2小时以后，加入100ml乙醚，用1N NaOH冲洗该混合物，干燥并在降压下浓缩，结果获得1.5g(mp64-65°)的3-硝基苯酚十八酸酯。
b)在52psi起始氢气压力下将1.5g这种酯和0.3g 10%碳上钯在50ml乙酸乙酯中的混合物摇动直到4.5小时之后吸收停止。经过常规操作及从甲醇-水中重结晶，可以获得0.7g(mp46-47°)的3-氨基苯酚十八酸酯。
c)利用该方法，用3-硝基苯酚处理异氰酸十七酯，结果获得十七烷基氨基甲酸3-硝基苯酯(mp66-73°)，将该产物氢化就可以获得十七烷基氨基甲酸3-氨基苯酯(mp69-75°)。
例179(中间体)a)将0.5g 3-硝基苯胺，1.2ml异氰酸十八酯，0.7ml三乙胺和0.1ml4-甲基氨基吡啶在30ml无水THF中的混合物回流下搅拌18小时，在降压下将反应混合物浓缩，从THF甲醇水中将残余物重结晶，结果获得1.3g N-(3-硝基苯)-N′-十八烷基脲。
b)在52psi起始氢气压力下将1.3g N-(3-硝基苯)-N′-十八烷基脲和0.5g 10%碳上钯在60ml THF中的混合物摇动2小时，直到吸收停止。经过常规操作及从甲醇-水中重结晶，可以获得1.0g(mp102-104°)的N-(3-氨基苯基)-N′-十八烷基脲。
例180(中间体)在搅拌的同时，将溶解在20ml二氯甲烷中的二苯乙酰氯(通过用亚硫酰氯与2.0g二苯乙酸起反应而获得)滴加到冰冷的2.0g3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和1.1ml三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液中，在冰浴冷却下将该反应混合物搅拌1小时，而后在室温下搅拌20小时，然后用1N HCl再用NaHCO3溶液冲洗该混合物。干燥后，在降压下除去溶剂，利用10%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将原始产物纯化，结果获得2.5g(mp47-49°)的3-(十八烷氧基)-5-(2，2-二苯基-1-氧乙氧基)苯甲酸苯甲酯。
例181(中间体)将1-金刚烷羧酸氯(0.067g)在1ml二氯甲烷中的溶液加入到经过搅拌的0.153g3-羟基-5-(十八烷氧基)苯甲酸苯甲酯和0.09ml三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中，在室温下将该反应混合物搅拌17小时。而后用1N HCl再用NaHCO3溶液冲洗该混合物，利用10%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱而将粗产物纯化，结果获得0.163g 3-(十八烷氧基)-5-[(三环[3.3.1.1/3，7/]癸-1基羰基)氧]苯甲酸苯甲酯(一种油)。
例182(中间体)a)在氩气下将1.0g N-[(3，5-二羟基)苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-甘氨酸甲酯，1.27g12-苯氧基十二烷基溴和0.51g碳酸钾在20ml DMF中的混合物在80℃下搅拌并加热24小时，经过常规操作，而后利用25%乙酸乙酯-己烷洗脱，在硅胶上进行色谱而将其纯化，结果获得0.57g(mp61-63°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双[(12-苯氧基-十二烷基)氧]苯基]甘氨酸甲酯。
b)利用50%乙酸乙酯-己烷进行洗脱，结果获得0.53g(mp65-67°)的N-[3-羟基-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例183在氩气下将3.5g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3，5-双[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]甘氨酸甲酯和3ml 6N NaOH在150ml甲醇和50ml二噁烷中的溶液在回流下搅拌19小时，经过常规操作随后由丙酮-己烷中重结晶，结果获得3.2g(mp72-74°)的N-[3，5-双[(12-苯氧基-十二烷基)氧]苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸。
例184(中间体)在氩气下，将1.2g N-[3-羟基-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯、2.73g 2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]乙基溴、0.94g碳酸钾和1.0g碘化钠在40ml丙酮和20ml DMF中的混合物在回流下搅拌64小时，在常规操作之后，利用40%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将该产物纯化，结果获得1.16g(mp＜24°)的N-[3-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-[(12-苯氧基-十二烷基)氧]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯。
例185在氩气下，将1.15g N-[3-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯和1.4ml6N NaOH在50ml甲醇和10ml二噁烷中的溶液在回流下搅拌19小时，经过常规操作后，将产物从丙酮-己烷中结晶，结果获得0.94g(mp58-61°)的N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]甘氨酸。
例186(中间体)在氩气下，将1.5g N-[3-羟基-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯、1.2g 3-[(4-甲基亚硫酰基)苯氧基]丙基溴、0.78g碳酸钾和0.64碘化钠在40ml丙酮和10ml DMF中的混合物在回流下搅拌6天，经过常规操作后，利用10%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色谱将产物纯化，结果获得1.1g(mp47-49°)的N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[3-[4-(甲氧基亚硫酰基)苯氧基]丙氧基]-5-[(12-苯氧基-十二烷基)氧]苯基]甘氨酸甲酯。
例187在氩气下，将1.1g N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-N-[3-[3-[4-(甲基亚硫酰基)-苯氧基]丙氧基]-5-｛(12-苯氧基-十二烷基)氧基｝苯基]甘氨酸甲酯和1.3ml6N NaOH在100ml甲醇中的溶液在回流下搅拌4小时，经过常规操作后，将产物从丙酮-己烷中重结晶，结果获得0.93g(mp106-108°)的N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲基亚硫酰基)苯氧基]丙氧基]-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]甘氨酸。
例188(中间体)在氩气下将1.7g N-[3-羟基-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧基]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯，1.5g 1-(6-溴己基)-2，3-双(苯甲氧基)苯，1.3g碳酸钾和0.96g碘化钠在60ml丙酮和20ml DMF中的混合物在回流下搅拌7天，经过常规操作，而后利用25%乙酸乙酯-己烷进行HPLC将其纯化，结果获得2.15g N-[3-[6-(2，3-双苯甲氧基)苯基]己氧基]-5-[(12-苯氧基十二烷基)-氧]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯(一种油)。
例189(中间体)在氩气下将2.13g N-[3-[6-(2，3-双苯甲氧基)苯基]己氧基]-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甘氨酸甲酯和2.0ml6N NaOH在125ml甲醇和25ml二噁烷中的溶液在回流下搅拌6小时，在常规操作之后，将产物从丙酮-己烷中结晶，结果获得1.78g(mp81-84°)N-(羧甲基)-N-3-[6-[(2，3-双苯甲氧基)苯基]己氧基]-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]甘氨酸。
例190在氢气气氛中，将1.74g N-(羧甲基)-N-3-[6-[(2，3-双苯甲氧基)苯基]己氧基]-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]甘氨酸和0.6g 10%碳上钯在100ml THF中的混合物搅拌直到3小时后吸收停止。经过常规操作后，利用己烷将产物研制而提纯产物，结果获得1.26g(mp129-131°)的N-(羧甲基)-N-[3-[6-(2，3-二羟基苯基)己氧基]-5-[(12-苯氧基十二烷基)氧]苯基]甘氨酸。
以常规方式可以制得下列药物组合物例191利用湿法粒化可以制备下列组合物片剂组分 mg/片N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 25 100 500无水乳糖 143 132 -预胶凝化的淀粉 10 16 30
改性淀粉 20 39 40硬脂酸镁 2 2 6总计 200 280 576例192胶囊配方:
组分 mg/片N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸 25 50 100 500无水乳糖 143 168 148 -玉米淀粉 20 20 40 70滑石 10 10 10 25硬脂酸镁 2 2 2 5总计 200 250 300 600
权利要求
1.化合物，它具有下列通式
其中R1是氢或-(CH2)mCOOR2；R2是氢、(R6)2N(CH2)2-、R6COOCH2-或-CH2CON(CH2CH2OH)2；R3是氢、硝基、羟基、氨基、CH3(CH2)nS(O)0-2-、CH3(CH2)n-、CH3(CH2)nO-、R5COO-、R5OOC-、R5HNCOO-、R5NHCO-、R5CONH-、R5NHCONH-、[CH3(CH2)n]2NCO-、CH3(CH2)nCHOHCH2O-、(2-喹啉基)甲氧基、油氧基、亚油氧基、R8OOC(CH2)tO-、(R6O)2PO(CH2)pO-、(HO)(R6O)PO(CH2)pO-、R6[O(CH2)2]qO-、R7(CH2)pO-或-O(CH2)p-吡啶鎓+(OH-)；R4是CH3(CH2)n-、CH3(CH2)nO-、CF3SO2NH-、R5COO-、R5OOC-、R5NHCOO-、R5NHCO-、R5CONH-、R5NHCONH-、[CH3(CH2)n]2NCO-、CH3(CH2)nCHOHCH2O-、羧基、(2-喹啉基)甲氧基、油氧基、亚油氧基、R8OOC(CH2)tO-、R6[O(CH2)2]qO-或R7(CH2)pO-；R5是CH3(CH2)n-、1-金刚烷基或二苯基甲基；R6是低级烷基；R7是1-或2-萘氧基、1-、2-或3-吡啶氧基、2，3-或3，4-二羟基苯基、6，7-二羟基-2-萘基、苯基、苯氧基或取代的苯基或苯氧基，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、卤素、R6S(O)0-2-、羧基、羧基-低级烷基或苯基组成的组；R8是氢或低级烷基；n是0-17间的一个整数；m是1-3间的一个整数；t是1-10间的一个整数；p是2-18之间的一个整数；和q是1-6之间的一个整数；以及当R2为氢时，该化合物与碱生成的可药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是-(CH2)mCOOR2，尤其是其中的R2是氢。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中m是1或2，R4是CH3(CH2)nO-，或CH3(CH2)nNHCO-，n在3-17之间，R3是氢，或R3与R4相同，以及该取代类型是
4.权利要求1或2所述的化合物，其中m是1或2，R3是CH3(CH2)nO-，其中n在3-17之间，R4是R8OOC(CH2)tO-，R6[O(CH2)2]qO-，R7(CH2)pO-，R5O2C-或CF3SO2NH-。
5.权利要求1或2所述的化合物，其中m是1，R3和R4相同，它们是CH3(CH2)nO-，或CH3(CH2)nNHCO-，其中n为3-17之间，而且该取代型式是1，3，5或1，3，4。
6.权利要求1或2所述的化合物，其中m是1，R3是氢，R4是CH3(CH2)nO-，其中n为9-17之间，而且该取代类型为1，3。
7.权利要求1或2所述的化合物，其中m为1，R3是CH3(CH2)nO-，其中n是9-17且R4是R8OOC(CH2)tO-，其中t为1-6，或R4是R7(CH2)pO-，其中R7是2，3-二羟基苯或取代的苯氧基且p是3-5，或R4是羧基，CF3SO2NH-，或R6[O(CH2)2]qO-，其中q是2-5而且该取代类型为1，3，5。
8.权利要求1或2所述的化合物，其中m是1，R3和R4相同，它们是CH3(CH2)nO-，其中n是7-13，而且取代型式为1，3，5。
9.权利要求1或2所述的化合物，其中m是1，R3是CH3(CH2)nO-，其中n是9-17，R4是R8OOC(CH2)tO-，其中R8是氢或甲基，t是1-4，或R4是羧基，CF3SO2NH-，或R6[O(CH2)2]qO-，其中q是2或3，或R4是未取代的或取代的3-苯氧基丙氧基，其中该取代基选自低级烷氧基、羟基、硝基、氨基;甲基亚硫酰基、甲基磺酰基组成的组，而且该取代类型是1，3，5。
10.权利要求1或2所述的化合物，其中R4是
，其中X是氢、甲氧基、羟基、硝基、氨基、甲基硫基或甲基磺酰基。
11.权利要求1所述的下列化合物N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-羟基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-[3-[4-(甲基亚硫酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-[5-(2，3-二羟基苯基)戊氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]甘氨酸;
12.权利要求1所述的化合物，它选自由下列物质组成的组N-(羧甲基)-N-[3，5-双(十二烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3，5-双(十四烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-[(5-甲氧基-5-氧戊基)氧]苯基]甘氨酸;N-[3-(4-羧丁氧基)-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-(十八烷氧基)-5-(3-苯氧基丙氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-硝基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-[3-(3-氨基苯氧基)丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-(甲氧基羰基)-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;N-[3-羧基-5-(十八烷氧基)苯基]-N-(羧甲基)甘氨酸;N-(羧甲基)-N-[3-[3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸;以及N-(羧甲基)-N-[3-[4-(2，3-二羟基-6-萘基)丁氧基]-5-(十八烷氧基)苯基]甘氨酸。
13.一种化合物，它具有下列通式
式中R2′是低级烷基或苄基、m、R3和R4同权利要求1所述，尤其是其中R2′是低级烷基，m是1，R3是CH3(CH2)nO-，其中n是9-17，R4是R8OOC(CH2)tO-，其中R8是氢或甲基，t是1-4，或R4是羧基，CF3SO2NH-，或R6[O(CH2)2]qO-，其中q是2-3，或R4是未取代的或取代的3-苯氧基丙氧基，其中该取代基选自由低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基组成的组，而且该取代类型为1，3，5，尤其是这些化合物选自由3，5-双[[(辛氨基)羰基]氧]苯甲酸;2，3-双(十四烷氧基)苯甲酸;2，5-双(十四烷氧基)苯甲酸，以及特别是3，5-双[(1-氧癸基)氨基]苯甲酸。
14.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物，用作为治疗的活性物质，特别是用于治疗炎症，例如牛皮癣、肠部炎症、哮喘、变态反应，关节炎，皮炎，痛风，肺病，心肌缺血，外伤引起的炎症，如脊髓受损。
15.制备权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物的方法，该方法包括将具有通式
的酯转化成通式1的酸，其中R1′是H或-(CH2)mCOOR2′和R2′为低级烷基或苄基，以及如果需要将基团R3或R4和/或存在于氨基部分-N[R1′，(CH2)mCOOR2′]中的羧基在功能上改性。
16.含有权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物以及一种治疗上呈惰性的载体物质的药物，它特别适用于治疗炎症，例如牛皮癣、肠部炎症、哮喘、变态反应、关节炎、皮炎、痛风、肺病、心肌缺血、外伤引起的炎症，如脊髓受损。
17.权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物用于制备治疗炎症的药物，这些炎症例如牛皮癣、肠部炎症，哮喘、变态反应、关节炎、皮炎、痛风、肺病、心肌缺血、外伤引起的炎症，如脊髓受损。
全文摘要
具有通式1的化合物这些化合物是潜在的磷脂酶A
文档编号C07D213/30GK1088199SQ93116488
公开日1994年6月22日 申请日期1993年7月14日 优先权日1992年7月15日
发明者M·卡森, R·-J·L·韩, R·A·勒马休, V·S·马迪森 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司