本申请要求于2019年4月30日提交的美国临时申请号62/840,846的优先权，所述美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
背景技术：
精索静脉曲张是男性不育的已知原因。当阴囊中的某些静脉变得扩大时，发生精索静脉曲张。精索静脉曲张可以通过在形态、染色质完整性、运动性、功能或其一些组合方面损害精子来影响生育力，尽管尚不清楚精索静脉曲张确切地如何致使精子受损。无论如何，已证实了可以通过精索静脉曲张的手术矫正来改善生育力。由AndroviaLifeSciences开发的CAP-Score™测定法是测量男性生育力的测试。CAP-Score™测定法是精子获能的量度，并且表示为获能精子的百分比。获能是精子必须经历以便能够使卵子受精的过程。可以使用GM1定位模式可视化评估精子获能。特别地，顶端顶体(AA)GM1定位模式和顶体质膜(APM)GM1定位模式已与人精子的获能相关。除AA和APMGM1定位模式之外，还存在其它标记的定位模式，包括内衬细胞GM1定位模式、中间(INTER)GM1定位模式、顶体后质膜(PAPM)GM1定位模式、顶端顶体/顶体后(AA/PA)GM1定位模式、赤道段(ES)GM1定位模式和扩散(DIFF)GM1定位模式；然而，这些模式与获能无关。(Travis等人，“Impactsofcommonsemenhandlingmethodsonspermfunction,”TheJournalofUrology,195(4),e909(2016))。Cap-Score™测定法定义为([AAGM1定位模式的数目+APMGM1定位模式的数目]/GM1标记的定位模式的总数)，或者更简单地说，获能精子的数目除以GM1定位模式的总数，乘以100%，以获得获能精子的百分比。35或更高的CAP-Score™指示正常生育力状态。CAP-Score™测定法例如在美国专利公开号2017/0248584、美国专利公开号2017/0184605和美国专利公开号2017/0234857中进行描述，所述美国专利公开各自通过引用以其整体并入本文。技术实现要素：在一个实施方案中，公开了用于鉴定患有精索静脉曲张的受试者中的生殖途径的方法。在一个实施方案中，该方法包括接受受试者诊断有精索静脉曲张的信息；获得精子样品，用固定剂固定所述精子样品，用鉴定GM1定位模式的标签来标记所述精子样品，测量精子样品中表达的GM1定位模式的总数(“总GM1”)，测量精子样品中表达的顶端顶体(AA)和顶体质膜(APM)GM1定位模式，并且特别是使用AA+APM/总GM1定位模式，获得CAP-Score™作为总GM1、AA和APM的函数；并且提供使用所推荐的生殖途径的指导。在本发明的一个实施方案中，生殖途径选自精索静脉曲张修复手术、自然受孕、宫内授精(IUI)、体外受精(IVF)、宫颈内授精(ICI)、胞浆内精子注射(ICSI)、配子输卵管内移植(GIFT)和透明带下授精(SUZI)。在本发明的一个实施方案中，通过体格检查来诊断精索静脉曲张。在本发明的一个实施方案中，当CAP-Score™在低生育力范围内，或者小于比参考平均值低或小一个标准差的值时，生殖途径选自精索静脉曲张修复手术、IUI、ICI、IVF、ICSI、GIFT和SUZI。在本发明的一个实施方案中，当CAP-Score™在正常生育力范围内，一般为大于比参考平均值低约一个标准差的值时，生殖途径选自自然受孕、ICI和IUI。在本发明的一个实施方案中，生殖途径是精索静脉曲张修复手术。在本发明的一个实施方案中，指导提供给受试者。在另一个实施方案中，指导提供给医疗保健专业人员。在本发明的一个实施方案中，该方法进一步包括提供关于精索静脉曲张修复术后获得的精子样品的术后CAP-Score™，以确定所述精索静脉曲张修复手术是否成功。在一个实施方案中，该方法进一步包括将术前生成的原始CAP-Score™与术后CAP-Score™进行比较。在一个实施方案中，与初始CAP-Score™相比，术后CAP-Score™的增加指示成功的精索静脉曲张修复手术。在一个实施方案中，至少百分之七的术后CAP-Score™增加指示成功的精索静脉曲张修复手术。在本发明的一个实施方案中，GM1定位模式选自顶端顶体(AA)GM1定位模式、顶体质膜(APM)GM1定位模式、内衬细胞GM1定位模式、中间(INTER)GM1定位模式、顶体后质膜(PAPM)GM1定位模式、赤道段(ES)GM1定位模式和扩散(DIFF)GM1定位模式。在本发明的一个实施方案中，将精子样品固定至少30分钟的时期。在本发明的一个实施方案中，标记是荧光标记。在另一个实施方案中，标记是霍乱毒素b亚基。在本发明的另一个实施方案中，该方法进一步包括分析选自运动性、形态、体积、浓度、pH、粘度及其组合的一种或多种精子特性。附图说明当与附图结合阅读时，本发明的前述概述以及以下详细描述将得到更好地理解。图1说明了相对生育力和在3次尝试内生成妊娠的相应概率(星号)。使用来自多个临床场所的多个患者的数据生成且测试连续体。包含图2A-2L的图2说明了来自实施例2的关于精索静脉曲张切除术前和术后射精的数据。图2A-2D代表来自无反应者的数据，图2E-2H代表来自反应者的数据，并且图2I-2L代表箱须图，其说明了精索静脉曲张切除术前和术后样品两者中的均值(+)。图2A、2D和2I代表CAP-Score™测量，图2B、2E和2J代表精子浓度，图2C、2F和2K代表精子运动性，并且图2D、2G和2L代表正常精子形态。具体实施方式除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常理解相同的含义。在本文中提及的所有专利和出版物都通过引用以其整体并入。参考附图，下文更全面地描述了本发明的各个实施方案。显示了本发明的一些但并非所有实施方案。实际上，本发明的各个实施方案可以以许多不同的形式体现，并且不应被解释为限于明确描述的实施方案。应理解，本发明的至少一些附图和描述已进行简化，以集中于对于本发明的清楚理解有关的要素，同时为了清楚目的，消除了本领域普通技术人员将了解也可能构成本发明的一部分的其它要素。然而，因为此类要素是本领域众所周知的，并且因为它们不一定促进本发明的更好理解，所以在本文中并不提供此类要素的描述。定义为了避免疑义，在本文中预期与本发明的一个特定方面、实施方案或实施例结合描述的特定特征(例如整数、特性、值、用途、疾病、式、化合物或基团)应理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。因此，适当时，此类特征可以与本文定义的任何定义、权利要求或实施方案结合使用。本说明书(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤都可以以任何组合进行组合，除了其中至少一些特征和/或步骤是相互排斥的组合之外。本发明并不限于任何公开的实施方案的任何细节。本发明扩展到本说明书(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)中公开的任何一个新颖的特征或新颖的特征组合，或者扩展到如此公开的任何方法或过程的任何一个新颖的步骤或任何新颖的步骤组合。术语“约”和“大约”意指在值的统计上有意义的范围内。此类范围可以在给定值或范围的一个数量级内，优选在50%内，更优选在20%内，还更优选在10%内，且甚至更优选在5%内。由术语“约”或“大约”包含的允许变动取决于处于研究下的特定系统，并且可以由本领域普通技术人员容易地了解。此外，如本文使用的，术语“约”和“大约”意指尺寸、大小、制剂、参数、形状以及其它数量和特性不是且无需是精确的，而是根据需要可以是近似的和/或更大或更小的，反映容差、转换因子、舍入、测量误差等等，以及本领域技术人员已知的其它因素。一般而言，尺寸、大小、制剂、参数、形状或者其它数量或特性是“约”或“大约”，无论是否明确陈述为这样。应注意，非常不同的大小、形状和尺寸的实施方案可以采用所描述的布置。当在所附权利要求中使用时，以原始和修正形式的过渡性术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”限定关于哪些未列举的另外权利要求要素或步骤（如果存在的话）排除在权利要求的范围之外的权利要求范围。术语“包含”预期是包容性或开放式的，并不排除任何另外的、未列举的要素、方法、步骤或材料。术语“由……组成”排除除权利要求中指定的那些要素、步骤或材料外的任何要素、步骤或材料，并且在后一种情况下，排除通常与指定材料相关的杂质。术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于指定的要素、步骤或材料，以及不会实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖特性的那些要素、步骤或材料。在替代实施方案中，本文描述的体现本发明的所有组合物、方法和试剂盒可以由任何过渡术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”更具体地限定。GM1指单唾液酸四己糖神经节苷脂，并且是神经节苷脂的神经节系列的成员。术语“GM1定位模式”在本文中可与GM1模式、GM1定位、模式和/或定位模式互换使用。对于人精子，当精子处于体外获能条件下时，已报道了八种不同的GM1定位模式。为了显现定位模式，获能的精子用GM1的标记分子例如霍乱毒素b进行处理，所述标记分子在其上具有荧光可检测标记。然后如本领域技术人员已知的，使用荧光显微镜来显现标记的精细胞。INTER的特征在于这样的精细胞，其中绝大多数的荧光信号位于赤道段周围的带中，而一些信号位于覆盖顶体的质膜中。通常存在荧光信号的梯度，其中在赤道段处最大，然后朝向尖端逐渐变少。在穿过赤道段的带中，精子头的边缘上经常存在荧光信号强度的增加。顶端顶体“AA”的特征在于其中荧光信号朝向顶端尖端集中，随着信号亮度增加且面积减少的精细胞。顶体质膜“APM”的特征在于在覆盖顶体的质膜中显示出分布的荧光信号的精细胞。APM信号可见从明亮的赤道INTER带朝向尖端顶端移动，或者它可以从更远的地方开始朝向尖端移动并且在较小的区域中发现，因为它与AA是连续体。顶体后质膜“PAPM”的特征在于其中荧光信号专一地位于顶体后质膜中的精细胞。顶端顶体顶体后“AA/PA”的特征在于其中荧光信号定位于覆盖顶体的质膜和顶体后质膜两者中的精细胞。赤道段并不显示出荧光信号。赤道段“ES”的特征在于具有仅定位于赤道段中的明亮荧光信号的精细胞。它可能伴随穿过赤道区的精子头增厚。扩散“DIFF”的特征在于具有定位于整个精子头上的扩散荧光信号的精细胞。内衬细胞的特征在于具有在顶体后区域之上以及在覆盖顶体的质膜和赤道段的底部处(即，顶体后/赤道带)扩散的荧光信号的精细胞。在赤道段周围缺少荧光信号。“CAP-Score™”定义为[顶端顶体(AA)GM1模式的数目+顶体质膜(APM)GM1定位模式的数目]除以[GM1标记的定位模式的总数]的比例(Travis等人，“Impactsofcommonsemenhandlingmethodsonspermfunction,”TheJournalofUrology,195(4),e909(2016))。为了得出不同GM1定位模式的总数，对至少100个精细胞计数定位模式的数目。CAP-Score还在美国专利申请号2017/0184605和美国专利申请号2017/0234857中进行讨论且提及，所述美国专利申请各自通过引用以其整体并入本文。为了本申请的目的，“授精”被理解为具有取决于生殖途径的含义。例如，对于“性交”，授精被理解为意指将精子引入女性的生殖道内。例如，对于“宫颈内授精(ICI)”，授精被理解为意指将精子引入女性的宫颈内。对于“宫内授精(IUI)”，授精被理解为意指将精子引入女性的子宫内。对于“体外受精(IVF)”，授精被理解为意指当将精子引入含有卵细胞(卵母细胞)的培养基液滴内，以允许精子和卵细胞的共温育时。对于“胞浆内精子注射(ICSI)”，授精被理解为意指将精子或预获能精子注射到卵细胞内。对于“配子输卵管内移植(GIFT)”，授精被理解为意指将精子或预获能精子和卵细胞注射到女性的输卵管内。对于“透明带下授精(SUZI)”，授精被理解为意指在透明带正下方注射单个精细胞或单个预获能精细胞。为了本申请的目的，术语“冷冻保存”指冷冻、贮存和解冻细胞以供使用的整个过程。如本文下文使用的，雄性是哺乳动物。在一个实施方案中，雄性是人。在另一个实施方案中，雄性是非人哺乳动物。在一个此类实施方案中，雄性是伴侣动物。在另一个实施方案中，雄性是农业动物。在一个此类实施方案中，雄性是犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、绵羊、山羊、猪、骆驼科动物或水牛。术语“获能”精子指已在促进获能过程的条件下进行温育的精子。获能精子已获得了经历顶体胞吐作用的能力，并且已获得了高度活跃的运动模式。获能精子能够使卵子受精。CAP-Score™分析本公开内容基于某些GM1定位模式可以提供关于男性生育力状态的信息的观察。美国专利号7,160,676、7,670,763和8,367,313中描述了GM1定位模式的确定，所述美国专利的公开内容通过引用并入本文。本公开内容提供了用于确定患有精索静脉曲张的男性中的生殖途径的方法。在某些实施方案中，该方法基于暴露于体外获能刺激后，某些GM1定位模式的百分比变化。在本发明的一个实施方案中，通过评估[顶端顶体(AA)GM1模式的数目+顶体质膜(APM)GM1定位模式的数目]除以[GM1标记的定位模式的总数]来计算CAP-Score™。在本发明的一个实施方案中，获得精液样品，使精液样品暴露于获能条件、固定、标记并且目视检查，以鉴定GM1定位模式。在一个实施方案中，获能条件包括在培养基中存在一种或多种碳酸氢根离子、钙离子和甾醇受体，例如血清白蛋白或环糊精。在一个实施方案中，体外获能条件包括在培养基中存在碳酸氢根离子和钙离子，以及存在甾醇受体。在一个实施方案中，甾醇受体是甾醇流出的介质。在一个实施方案中，可以通过暴露于外部刺激例如碳酸氢根离子和钙离子，以及甾醇流出的介质例如2-羟基-丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、血清白蛋白、高密度脂蛋白、磷脂囊泡、脂质体等，在体外诱导获能。在某些实施方案中，当精子在体外暴露于这些刺激中的一种或多种时，观察到GM1定位模式中的可鉴定变化。在一个实施方案中，在收集后，精液样品通常以某种方式进行加工，所述方式包括下述中的一种或多种：液化、洗涤和/或富集。在一些实施方案中，液化涉及允许样品在室温或在37℃(或两者之间的任何温度)下液化各种时间段(通常为15-20分钟，但范围为10-60分钟)。液化是精浆通过其从凝胶转变成更流体/液体稠度的过程。精浆通常无需任何操作而液化，但对于特别粘稠的样品，或者如果希望加快过程或制定处理所有样品的一致液化方案，个体可操纵样品以实现液化。在某些实施方案中，通过使用由非金属材料制成的宽口移液管，来操纵精液样品以降低精液粘度。在一些实施方案中，宽口移液管具有至少18号、16号或14号的规格大小。在一些实施方案中，宽口移液管具有至少1mm、1.2mm或1.4mm的孔口大小。在某些实施方案中，还可以通过添加不破坏精子膜的各种试剂来实现液化。应该避免的试剂是破坏精子膜的那些试剂。精子可以通过离心和重悬进行洗涤，并且经受精液分析，和/或经受包括以下的一种或多种选择过程：在密度梯度之上分层，并且通过密度梯度离心；在密度梯度之上分层，并且通过密度梯度离心，随后为收集富含精子的级分，随后为重悬和洗涤；在密度梯度之上分层，并且通过密度梯度离心，随后为收集富含精子的级分，并且在其上覆盖较低密度的培养基，活动精子将向上游动到其内；或在样品之上覆盖较低密度的培养基，并且允许活动精子向上游动到其内。在一个实施方案中，在收集后，将精液样品加入精液增量剂培养基(semenextendermedium)中，如例如通过引用以其整体并入本文的国际PCT申请号PCT/US2019/059477中所述。在一个实施方案中，从精液样品中洗掉精液增量剂培养基，并且如本文所述进行加工。在一个实施方案中，在初始加工后，对精子进行计数，并且将给定数目的精子置于含有获能培养基的容器(例如管)内，以达到所需的最终浓度。在一个实施方案中，精子的最终通常浓度为1,000,000/ml(最终浓度范围可以从250,000/ml到250,000,000/ml不等)。在一个实施方案中，将精子置于含有非获能培养基的容器内。在一个实施方案中，获能培养基是生理缓冲溶液，例如人输卵管液(HTF)；改良的人输卵管液(mHTF)；Whitten’s培养基；改良的Whitten’s培养基；KSOM；磷酸盐缓冲盐水；HEPES缓冲盐水；Tris缓冲盐水；Ham’sF-10；Tyrode’s培养基；改良的Tyrode’s培养基；TES-Tris(TEST)-蛋黄缓冲液；或Biggers、Whitten和Whittingham(BWW)培养基。在一个实施方案中，基础培养基包含一种或多种确定来源或复杂来源的蛋白质或其它因子，包括胎儿脐带血清超滤液、人血浆蛋白粉(plasmanate)、蛋黄、脱脂乳、白蛋白、脂蛋白或脂肪酸结合蛋白，以促进活力或以足以帮助诱导获能的浓度。在本发明的一个实施方案中，用于获能的通常刺激包括下述中的一种或多种：碳酸氢盐(通常为20-25mM，其范围为5-50mM)、钙(通常为1-2mM，其范围为0.1-10mM)和/或环糊精(通常为1-3mM，其范围为0.1-20mM)。环糊精可以包含2-羟基-丙基-β-环糊精和/或甲基-β-环糊精。在本发明的一个实施方案中，在获能培养基中的温育在30℃至38℃的温度下进行。在一个实施方案中，温度是37℃。在一个实施方案中，在获能培养基中的温育进行约15分钟至约36小时或更长时间。在本发明的一个实施方案中，温育时间范围为约1小时至约4小时。在另一个实施方案中，温育时间为约3小时。在另一个实施方案中，温育时间为约24小时。在另一个实施方案中，温育时间为约36小时。在一个实施方案中，为了生成GM1模式，用标准基础培养基(例如磷酸盐缓冲盐水、改良的Whitten’s培养基或其它类似的培养基)洗涤精子。由于GM1具有可以充当表位的细胞外糖残基，因此无需使细胞固定且渗透化处理即可显现。在另一个实施方案中，精子是固定的。精细胞的固定导致样本的更好保存，更容易显现(与游动精子中的辨别模式相比)并允许更长的显现时间。已知用于精子的组织学研究的各种固定剂在本领域技术人员的能力范围内。合适的固定剂包括多聚甲醛，戊二醛，Bouin氏固定剂，以及包含二甲胂酸钠、氯化钙、苦味酸、单宁酸等等的固定剂。在一个实施方案中，使用多聚甲醛、戊二醛或其组合。在本发明的一个实施方案中，固定剂是多聚甲醛。在一个实施方案中，多聚甲醛以约0.004%(重量/体积)至约4%(重量/体积)多聚甲醛用于固定精子。在另一个实施方案中，多聚甲醛以约0.01%至约1%(重量/体积)用于固定精子。在一个实施方案中，使用约0.005%(重量/体积)多聚甲醛至约1%(重量/体积)多聚甲醛。在一个实施方案中，多聚甲醛、戊二醛和CaCl2的组合用于固定精子。在一个实施方案中，使用磷酸盐缓冲盐水中的约4%多聚甲醛(重量/体积)、约0.1%戊二醛(重量/体积)和约5mMCaCl2。精子样品在固定剂中固定的时间段可以变化。在一个实施方案中，精子样品在固定剂中固定至少约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟或约60分钟。在另一个实施方案中，精子样品在固定剂中固定约5小时或更短时间。在一个实施方案中，精子样品在固定剂中固定大于约5小时。在另一个实施方案中，精子样品在固定剂中固定约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时、约8.5小时、约9小时、约9.5小时、约10小时、约10.5小时、约11小时、约11.5小时、约12小时、约12.5小时、约13小时、约13.5小时、约14小时、约14.5小时、约15小时、约15.5小时、约16小时、约16.5小时、约17小时、约17.5小时、约18小时、约18.5小时、约19小时、约19.5小时、约20小时、约20.5小时、约21小时、约21.5小时、约22小时、约22.5小时、约23小时、约23.5小时、约24小时、约24.5小时、约25小时、约25.5小时、约26小时、约26.5小时、约27小时、约27.5小时、约28小时、约28.5小时、约29小时、约29.5小时、约30小时，或可由前述时间确定的任何范围(例如，约26小时至约28小时或约3小时至约5小时)。在一个实施方案中，通过使用标记/结合技术来获得活精子或固定精子中的GM1定位模式。在一个实施方案中，可以使用对于GM1神经节苷脂具有特异性亲和力的分子。在另一个实施方案中，标记分子可以直接连接至可检测标记(例如荧光团)，或者可以通过在其上具有可检测标记的第二标记分子进行检测。例如，已知霍乱毒素的b亚基与GM1特异性结合。因此，标记的(例如荧光标记的)霍乱毒素b亚基可以用于获得GM1定位模式。在一个实施方案中，与荧光团连接的霍乱毒素b亚基的最终浓度范围为约10μg/ml至约15μg/ml。在另一个实施方案中，与荧光团连接的霍乱毒素b亚基的最终浓度范围为约0.1μg/ml至约50μg/ml。在另一个实施方案中，可以使用针对GM1的标记抗体。在再一个替代方案中，针对霍乱毒素b亚基的标记抗体可以用于显现GM1染色的模式。在另一个实施方案中，可以使用标记的二抗，其结合与GM1直接结合的一抗或与霍乱毒素的b亚基结合的一抗。如本文使用的，术语“GM1染色”或“GM1的染色”或“标记”或有关术语，意指由于标记的亲和分子与GM1的结合而在细胞上或细胞内可见的染色。例如，当加上荧光标签/荧光标记的霍乱毒素b亚基用于GM1的定位时，信号或染色来自霍乱毒素b亚基，但指示GM1的定位。术语“信号”和“染色”和“标记”可互换使用。可检测标记是这样的，使得能够产生可检测信号。此类标记包括放射性核素、酶、荧光剂或生色团。精子中GM1分布的标记(或染色)和显现通过标准技术来进行。在本发明的一个实施方案中，还可以使用除霍乱毒素的b亚基外的标记分子，例如多克隆抗体和单克隆抗体。针对GM1神经节苷脂的特异性抗体可以通过常规免疫方案生成，或者可以通过商业途径购买(例如，Matreya,Inc.，StateCollege，PA)。抗体可以针对GM1产生，或者可以通过使用GM1分子的有关表位的肽模拟物生成。肽模拟物的鉴定和生成是本领域技术人员众所周知的。另外，霍乱毒素b亚基的结合可能由小分子模拟。对给定试剂具有相似结合性质的小分子的鉴定是本领域技术人员众所周知的。生育力阈值和关于生殖途径的推荐在本发明的一个实施方案中，与CAP-Score™相关的生育力阈值基于已知可育参考群体的分布统计进行确定。对应于大于比参考群体平均CAP-Score™低一个标准差的值的生育力阈值指示正常男性生育力，而等于或小于比参考群体均值低一个标准差的值的生育力阈值指示低生育力状态。图1说明了可育男性的参考群体。图1显示了27.6%的示例性参考值，其比正常可育男性的平均值(35.36%，由星号指示)低一个标准差。CAP-Score™结果高于该值的样品被视为在“正常生育力”范围内。等于或小于比参考群体的平均值低一个标准差的值(即，图1中等于或低于27.6%)的CAP-Score™被称为“低生育力”范围。实际百分比值不应被解释为最低正常生育力和低生育力阈值之间的严格“截断”，因为数据不断添加到参考群体中，以更精确地完善平均值，而CAP-Score™以“生成妊娠的概率”的形式最佳地测量男性生育力，如图1中所示。低和正常之间的生育力阈值应该如上所述进行表征，即正常生育力状态为大于比参考均值低一个标准差的值，并且低生育力状态为等于或小于比参考均值低一个标准差的值。本领域技术人员将了解，关于生殖途径的推荐基于许多因素，包括男性的生育力状态、女性的生育力状态和其它变量。在本申请中，关于生殖途径的推荐基于男性生育力的特性。例如，CAP-Score™在“正常生育力”范围内的男性通常被推荐例如自然受孕、IUI或ICI的生殖途径。CAP-Score™在低生育力范围内的男性可能被推荐更强有力的的生殖途径，例如IVF、ICSI、SUZI或GIFT。精索静脉曲张本身可能是CAP-Score™落入低生育力范围内的原因。如果是这种情况，则关于生殖途径的推荐可能是首先尝试精索静脉曲张修复手术，然后重新评估CAP-Score™。如果修复手术是成功的，则CAP-Score™应该增加。在一个实施方案中，CAP-Score™增加到正常生育力阈值。在另一个实施方案中，CAP-Score™并未增加到正常生育力阈值。就CAP-Score™增加，但未增加到正常生育力范围内的程度，关于生殖途径的推荐类似于关于任何低生育力男性的推荐，即IVF、SUZI或GIFT。如果CAP-Score™增加到正常生育力范围内，关于生殖途径的推荐将包括自然受孕、IUI或ICI。精索静脉曲张和CAP-Score™已鉴定了与对照组相比，患有精索静脉曲张的患者可能不一定具有显著不同的精液分析(参见实施例1)。因此，如果医疗保健提供者仅使用传统的精液分析参数，例如体积、浓度、运动性和形态，则精索静脉曲张可能未被鉴定为男性生育力/生殖的障碍，并且其修复可能不被鉴定为改善生育力的措施。使用CAP-Score™分析，已显示了精索静脉曲张对精子获能具有显著作用。表1显示了在精索静脉曲张患者和对照组患者之间，在CAP-Score™、总精子获能和生成妊娠的概率方面的显著差异，指示了精索静脉曲张的修复可以改善获能，因此改善男性患者的生育力。在本发明的一个实施方案中，CAP-Score™可用于评估患有精索静脉曲张的男性是否是为了改善生育力的精索静脉曲张修复手术的候选者的方法中。该方法包括获得男性患有精索静脉曲张的信息，评估所述男性的CAP-Score™，其中如果CAP-Score™处于低生育力范围内，则该男性是为了改善生育力的精索静脉曲张修复手术的候选者。在本发明的一个实施方案中，CAP-Score™可用于评估精索静脉曲张修复手术是否成功的方法中。在一个实施方案中，CAP-Score™在术前和术后进行评估，其中术后CAP-Score™的增加指示了成功的手术。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™超过术前CAP-Score™的增加至少足以解释CAP-Score™的正常变动。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™超过术前CAP-Score™的增加为至少7.7%。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™超过术前CAP-Score™的增加为至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%或更多。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™超过术前CAP-Score™的增加为至少约7.7%。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™超过术前CAP-Score™的增加为至少约6%至约20%。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™超过术前CAP-Score™的增加为至少7%至约15%。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™超过术前CAP-Score™的增加为至少约7%。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™超过术前CAP-Score™的增加为至少约12%。在本发明的一个实施方案中，在精索静脉曲张切除术前和术后之间的CAP-Score™增加可以指示成功的手术，并且术后CAP-Score™可能移动到正常生育力范围内。在这种情况下，可能推荐例如自然受孕、IUI或ICI的生殖途径。在本发明的一个实施方案中，在精索静脉曲张切除术前和术后之间的CAP-Score™增加可以指示成功的手术，但CAP-Score™可能仍处于低生育力范围内。在这种情况下，可能推荐例如ICI、IVF、GIFT、SUZI或ICSI的生殖途径。在本发明的一个实施方案中，公开了用于鉴定患有精索静脉曲张的受试者中的生殖途径的方法。该方法包括接受受试者患有精索静脉曲张的信息，评估所述受试者的CAP-Score™，并且提供关于所推荐的生殖途径的指导。在本发明的一个实施方案中，推荐精索静脉曲张修复手术以增加CAP-Score™，因此增加生育力。在另一个实施方案中，该方法进一步包括评估已经历精索静脉曲张修复手术的患者中的术后CAP-Score™，以鉴定所推荐的生殖途径。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™增加到正常生育力范围内告知关于自然受孕、IUI或ICI的推荐。在本发明的一个实施方案中，术后CAP-Score™增加到低生育力范围内告知关于ICI、IVF、GIFT、SUZI或ICSI的推荐。实施例实施例1：精索静脉曲张对精子获能的作用由PhilipXie等人(2019年10月15日；DOI：https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.07.793)在2019AmericanSocietyforReproductiveMedicine(ASRM)ScientificCongress&Expo展示的研究数据显示了精索静脉曲张影响精子获能。获得了来自18个男性的射精液，并且执行了传统的精液分析。CAP-Score™使用由AndroviaLifeSciences开发的专有方法进行确定，如美国专利申请号2017/0184605和美国专利申请号2017/0234857中所述。简言之，使各射精液在获能培养基中温育3小时的时期。射精液然后用固定剂固定至少30分钟的时期，用荧光标签标记至少10分钟，然后评估GM1定位模式。模式AA和APM指示获能精子。确定了AA+APM模式的百分比，并且指定CAP-Score™。CAP-Score™小于比可育男性群体的均值(约35.3%)低一个标准差的值的男性被视为具有低生育力(约27.6%或更低)。在测试的18个男性中，8个通过体格检查诊断有2级或更高级别的精索静脉曲张。对照组中有十个男性。在对照组和精索静脉曲张组中同时获取射精液样品。对照组和精索静脉曲张组之间的精液分析结果指示了精液参数如体积、浓度、运动性和形态并无显著不同。然而，CAP-Score™、总精子获能和生成妊娠的概率(PGP)在精索静脉曲张群体中全部显著更低(参见下表1)，首次指示了精子获能以及因此使卵子受精的能力受精索静脉曲张的影响。表1：精液分析和CAP-Score™的结果参数对照(n=10)精索静脉曲张(n=8)P值年龄(岁)34.7±2.836.0±7.0NS体积(ml)2.9±0.93.1±1.1NS浓度(x106/ml)69.8±26.345.4±30.9NS运动性(%)47.7±2.845.6±1.0NS正常形态(%)3.1±0.72.8±1.0NSCAP-Score™(%)31.4±4.826.4±3.70.03总获能精子(百万)67.1±40.132.8±22.40.04生成妊娠的概率(PGP，%)39.7±9.131.0±6.00.03实施例2：在精索静脉曲张手术后的CAP-Score™改善–研究1由EricSeaman等人在2019AnnualConferenceoftheFoundationforReproductiveMedicine(2019年11月21日至24日)展示的研究数据显示了CAP-Score™在精索静脉曲张后改善。在精索静脉曲张切除术前和精索静脉曲张切除术后至少三个月，从诊断有精索静脉曲张的男性中获得射精液。传统的精液分析如由世界卫生组织(WorldHealthOrganization)(WHO)确定的执行。WHO精液参数包括体积(ml)、精子浓度、总精子计数、运动性(%前向)、活力(%存活)和形态(%正常)。使用实施例1中描述的方法来评估CAP-Score™。使用配对样品t检验确定结果的显著性。在本实施例中，测试了7个男性，其中5个(或71%)显示了CAP-Score™的改善。这种改善对应于他们在三个周期内生成妊娠概率(PGP)的91%增加。建议显示了CAP-Score™改善的男性采取包括自然受孕和/或IUI的生殖途径。建议没有CAP-Score™改善的男性采取IVF和/或ICSI。反应者和无反应者的结果显示于图2A-2L中。图2A-2D分别显示了无反应者在CAP-Score™、浓度、运动性和正常形态各自中的结果。图2E-2H显示了反应者在这些相同类别各自中的结果。图2I-2L是“箱须”图。在这些图中，“+”指示各参数的精索静脉曲张切除术前和术后组各自的平均值，中心条是中值，并且箱的下限和上限分别为第一四分位数和第三四分位数。低于下限和高于上限的点被视为异常值。图2E显示了CAP-Score™在精索静脉曲张切除术后相对于术前的改善，具有约12.6%±1.0%的平均增加，并且图2I中的相应箱须图显示了0.02的p值。图2F显示了浓度在精索静脉曲张切除术后相对于术前的改善，并且图2J中的相应箱须图显示了0.155的p值。图2G显示了运动性在精索静脉曲张切除术后相对于术前的改善，并且图2K中的相应箱须图显示了0.088的p值。图2H显示了精索静脉曲张切除术前和术后的形态，并且图2L中的相应箱须图显示了0.023的p值。3个反应者具有在浓度、运动性和形态的所有三者中的显著改善，1个反应者具有在运动性和形态方面的显著改善，并且1个反应者仅具有在形态方面的显著改善。七个男性中的总共六个具有在至少一个精液参数中的一些改善。提供了上文阐述的实施例，以向本领域普通技术人员给出如何制备且使用本发明的组合物、系统和方法的实施方案的完整公开和描述，并不预期限制本发明人视为其发明的范围。对本领域技术人员显而易见的、用于执行本发明的上述模式的修改预期在所附权利要求的范围内。说明书中提到的所有专利和出版物都指示了本发明所属领域的技术人员的技术水平。所有标题和章节名称仅用于清楚和参考目的，并不应被视为以任何方式进行限制。例如，本领域技术人员将了解，根据本文描述的本发明的精神和范围，适当地组合来自不同标题和章节的各个方面的有用性。在本文中引用的所有参考文献都在此通过引用以其整体并入本文，并且用于所有目的，其程度与每个个别出版物或专利或专利申请具体地且个别地指示通过引用以其整体并入用于所有目的一样。本申请可以进行许多修改和变化，而不脱离其精神和范围，如对于本领域技术人员显而易见的。在本文中描述的具体实施方案和实施例仅作为示例提供，并且本申请仅受所附权利要求的条款连同权利要求所赋予的等价物的全部范围的限制。当前第1页12