s-β-羟基丁酸根化合物和富含s-对映体的组合物


背景技术：
1.技术领域
1.本文中公开了s-β-羟基丁酸根(s-beta-hydroxybutyrate)化合物、非外消旋β-羟基丁酸根化合物、其盐、酸和酯，以及富含β-羟基丁酸根的s-对映体的组合物，以及用于在对象中控制和/或调节酮体的血液水平和/或作用的方法。
2.2.相关技术
3.在禁食、极端运动和/或低碳水化合物消耗期间，体内葡萄糖和糖原储备被迅速利用并且可快速耗竭。当葡萄糖储备耗竭时，未能补充葡萄糖储备导致身体代谢转移至产生和利用酮体来得到能量(“酮症(ketosis)”)。酮体可被身体的细胞用作燃料来满足身体包括脑和心脏的能量需求。例如，在长期禁食期间，血酮体(blood ketone)水平可提高至2至3mmol/l或更多。通常理解的是，当血酮体升高超过0.5mmol/l时，心脏、脑和外周组织使用酮体(例如，β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根)作为主要燃料来源。这种情况称为酮症。血液水平为1.0mmol/l至3.0mmol/l时，这种情况称为“营养酮症(nutritional ketosis)”。
4.在过渡到酮症时，或者换句话说，在肝的生酮代谢期间，身体使用饮食的和身体的脂肪作为主要能量来源。因此，一旦发生酮症，人们可通过控制饮食的脂肪摄入量和维持低碳水化合物摄入量和血液水平来维持酮症，从而导致身体脂肪的流失。
5.在酮症期间，身体处于生酮作用中并且基本上燃烧脂肪用于其主要燃料。身体将脂肪分解为脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化为乙酰coa分子，然后其最终在肝中通过生酮作用转化为水溶性酮体beta-羟基丁酸根(即“β-羟基丁酸根”或“bhb”)、乙酰乙酸根(也称为乙酰丙酮化物)和丙酮。β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根是被身体用于能量的主要酮体，而丙酮作为生酮作用的副产品被除去和排出。
6.酮体的代谢与数种有益作用相关，包括抗惊厥作用、脑代谢增强、神经保护、肌肉保护特性以及认知和身体性能改善。基于科学的细胞代谢效力的改善，通过酮补充管理，可对身体、认知健康和心理健康产生有益的影响，并针对常见的可避免疾病(例如肥胖症、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和癌症)对健康产生长期影响。
7.尽管追求生酮饮食或生活方式并维持营养酮症状态具有许多健康优势，但追求和维持生酮状态仍存在重大障碍。这些障碍之一是难以过渡到生酮状态。通过使身体中的葡萄糖储备耗竭来进入酮症的最快内源性方法是通过禁食组合运动。这在身体上和情感上的要求很高，并且甚至对于最有动力和最自律的人来说是极具挑战的。
8.另外，过渡到酮症通常伴随着低血糖，这在许多人中可导致嗜睡和头晕，导致不舒服的生理和精神状态，通常称为“低碳水化合物流感(low-carb flu)”。另外，当身体自然进入“节能”模式时，许多人经历其新陈代谢的下调。一些人认为这些过渡症状可持续长达两至三周。在该过渡时期期间，如果对象食用了含有超过限制量的碳水化合物的膳食或零食，则生酮作用立即终止，身体退出其酮症状态，由于身体转移回到利用葡萄糖用于其主要燃料，并且向酮症的过渡必须重新开始。
9.如果对象成功建立酮症，则维持酮症的行为同样是困难的(如果不是更困难的话)，因为需要维持碳水化合物和蛋白质与脂肪的严格饮食比例。通常发生在当过渡到生酮状态并维持生酮状态时的正常电解质平衡的破坏使得其进一步复杂化。肝和肌肉中糖原储备的耗竭和降低使身体保持水分的能力降低，导致更频繁的排尿，并相应地，电解质流失更大。此外，由酮症引起的胰岛素水平下降影响肾提取某些电解质的速率，进而降低体内的电解质水平。电解质失衡的负面影响包括肌肉疼痛、痉挛、抽搐和虚弱、不安、焦虑、经常头痛、感觉非常口渴、失眠、发热、心悸或心律不齐、消化问题(例如痉挛、便秘或腹泻)、意识错乱和注意力不集中、骨病症、关节痛、血压变化、食欲或体重变化、疲劳(包括慢性疲劳综合征)、关节麻木和头晕(特别是当突然站起来时)。
10.用于在哺乳动物中促进酮症的一些组合物包括β-羟基丁酸根(rs-β-羟基丁酸根或dl-β-羟基丁酸根)的外消旋混合物。其他组合物，例如在lowery et al.的美国专利公开no.2017/0296501中公开的那些，包含内源性形式的β-羟基丁酸根或r-β-羟基丁酸根，而lowery et al.不鼓励使用非内源性对映体或s-β-羟基丁酸根。其他的，例如在clarke et al.的美国专利no.8,642,654中公开的那些，主要或全部由单一的β-羟基丁酸酯(3r)-羟基丁酸(3r)-羟基丁酯组成。其他对映体，例如(3s)-羟基丁酸(3r)-羟基丁酯、(3r)-羟基丁酸(3s)-羟基丁酯和(3s)-羟基丁酸(3s)-羟基丁酯，大多或全部忽略。忽略不是β-羟基丁酸根的内源性形式的对映体是基于s-β-羟基丁酸根(又名(3s)-羟基丁酸根)是无效的或者甚至有害的观点。
11.发明概述
12.本文中公开了用于在对象中控制酮体水平(包括在延长时间段内在对象中促进和/或维持酮症)的组合物和方法。示例组合物包含s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物和s-β-羟基丁酸根化合物，其中非外消旋混合物相对于r-β-羟基丁酸根对映体富含s-β-羟基丁酸根对映体，例如包含按对映体当量计51％至99.5％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计49.5％至0.5％的r-β-羟基丁酸根对映体。
13.与富含r-对映体的外消旋混合物和/或组合物相比，s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物比由哺乳动物产生的内源性形式(r-对映体)包含更多的s-β-羟基丁酸根对映体，以提供更可控的和持续的生酮作用。因为r-β-羟基丁酸根对映体是由哺乳动物在酮症期间内源性产生的，所以向对象施用r-β-羟基丁酸根对映体提供了可被身体立即利用的量，例如用于产生能量(例如，作为葡萄糖的替代能量来源)。然而，当s-对映体是主要组分时，这种作用被调节和扩展。
14.与有意富含r-对映体或最小化或完全消除s-对映体的组合物相反，非外消旋混合物富含不是由哺乳动物内源性产生的s-β-羟基丁酸根对映体，以便在哺乳动物中产生如本文中所讨论的一种或更多种期望的作用。
15.另外，虽然常规组合物通常包含β-羟基丁酸根的聚合物、寡聚物、酯或盐形式，但相对于r-β-羟基丁酸根，富含s-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物和s-β-羟基丁酸根化合物可包含s-β-羟基丁酸根和/或r-β-羟基丁酸根的游离酸形式。例如，s-β-羟基丁酸根化合物或非外消旋混合物可包含与s-β-羟基丁酸和任选的r-β-羟基丁酸组合的s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根的一种或更多种盐或酯。将β-羟基丁酸与一种或更多种β-羟基丁酸盐组合是有益的，因为它降低了电解质负荷、提
高了吸收率、改善了味道、促进了更容易制备，并且降低了添加柠檬酸或其他食用酸以获得具有中性或酸性ph的组合物的需求。
16.在一些实施方案中，本文中公开的组合物可在用于在对象中提高酮体水平(包括在对象中促进和/或维持酮症)的方法中使用，所述方法包括向有此需要的对象施用营养上或药学上有效量的本文中公开的一种或更多种组合物。对象中酮体水平提高的有益作用的一些实例包括以下的一种或更多种：食欲抑制、体重减轻、脂肪流失、血糖水平降低、精神警觉性改善、身体能量提高、认知功能改善、创伤性脑损伤降低、糖尿病的影响降低、神经障碍改善、癌症的降低、炎症的降低、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、情绪改善、力量增大、肌肉量增大或身体组成改善。
17.在一些实施方案中，以本文中公开的对映体比率或百分比施用s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或s-β-羟基丁酸根提供了以下的一种或更多种：r-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根的内源性产生提高；s-β-羟基丁酸根向r-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根中的一种或两种的内源性转化；s-β-羟基丁酸根向脂肪酸和甾醇的内源性转化；酮症延长；s-β-羟基丁酸根的代谢不依赖于向r-β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根的转化；胎儿发育提高；生长年数提高；酮症期间丙酮的内源性产生降低；通过s-β-羟基丁酸根的信号传导，调节r-β-羟基丁酸根和葡萄糖的代谢；抗氧化活性；和乙酰coa的产生。
18.组合物可包含膳食上或药学上可接受的载体。
19.另外的特征和优点将在以下描述中部分地阐述，并且部分地将从描述中变得明显，或者可通过实践本文中公开的实施方案了解。应理解，前述发明概述和以下发明详述二者仅是示例性和说明性的，并不对在此公开或要求保护的实施方案具有限制性。
20.发明详述
21.i.定义
22.化合物“beta-羟基丁酸根”，也称为β-羟基丁酸根、3-羟基丁酸根、βhb或bhb，是β-羟基丁酸(hydroxycarboxylic acid)的去质子化形式，其是具有通式ch3ch2ohch2cooh的羟基羧酸。在典型的生物ph水平下存在的去质子化形式是ch3ch2ohch2coo-。以下示出的一般化学结构代表可用于公开组合物的β-羟基丁酸根化合物：
[0023][0024]
其中，
[0025]
x可以是氢、金属离子、氨基阳离子(例如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。
[0026]
当x是氢时，化合物是β-羟基丁酸。当x是金属离子或氨基阳离子时，化合物是β-羟基丁酸盐。当x是烷基、烯基、芳基或酰基时，化合物是β-羟基丁酸酯。前述化合物可以是任何期望的物理形式，例如结晶、粉末、固体、液体、溶液、混悬液或凝胶。
[0027]
除非另有说明，否则术语“盐”不意指或暗示溶解在水中以形成液体溶液、分散在液体中以形成混悬液，或凝胶的任何特定的物理状态，例如结晶、粉末、其他固体形式。可在溶液中形成盐，例如通过用强碱或弱碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、碱性氨基酸等至少部分地中和β-羟基丁酸。
[0028]
在一些情况下，所述组合物可包含一种或更多种β-羟基丁酸盐和β-羟基丁酸的混
合物。以其酸形式提供s-β-羟基丁酸根可以是有益的，因为与盐形式相比，它的吸收响应时间要快速得多。尽管如此，即使酸形式本身是具有极低ph和令人不愉快味道的液体，当与盐形式制备或组合并且其中β-羟基丁酸的量相对于盐形式较小时，组合物仍可形成固体、粉末或盐形式的其他典型形式。在这样的情况下，bhb的组合的盐和酸形式具有可接受的ph和味道。包含盐和酸形式二者的bhb组合物具有例如以下优势：吸收率提高、生物利用度提高、电解质负荷降低、易于制造、味道显著改善，以及降低对柠檬酸或其他食用酸的需求以获得具有中性或酸性ph的组合物。应理解，使用bhb盐和/或bhb的酯和酸形式的混合物也可提供有益作用。
[0029]
术语“游离β-羟基丁酸”意指非去质子化和去质子化的β-羟基丁酸分子的总和。去质子化的β-羟基丁酸分子通常意指已释放质子以形成水合氢离子(h3o+)和β-羟基丁酸根阴离子(例如，溶解在水中)的分子。
[0030]
当游离β-羟基丁酸分子以干燥粉末或其他固体形式包含在β-羟基丁酸根混合的盐-酸组合物中时，通常不去质子化至任何显著程度。在这样的情况下，β-羟基丁酸根混合的盐-酸组合物中游离β-羟基丁酸的分数量基于重量是游离β-羟基丁酸的重量除以游离β-羟基丁酸和β-羟基丁酸盐的组合重量。基于摩尔，β-羟基丁酸根混合的盐-酸组合物中游离β-羟基丁酸的分数量是游离β-羟基丁酸的摩尔当量除以游离β-羟基丁酸和由β-羟基丁酸盐提供的β-羟基丁酸根阴离子的摩尔当量的总和。
[0031]
当溶解在水中时，一部分β-羟基丁酸通常将解离成β-羟基丁酸根阴离子和水合氢离子(h3o+)。结果，β-羟基丁酸分子可与溶解的β-羟基丁酸盐交换质子和阳离子。出于限定β-羟基丁酸根混合的盐-酸组合物中β-羟基丁酸和β-羟基丁酸盐的相对量的目的，β-羟基丁酸分子的解离以及质子和阳离子的交换不应被理解为相对于来自β-羟基丁酸盐的β-羟基丁酸根阴离子，改变游离β-羟基丁酸的摩尔比。溶液中游离β-羟基丁酸分子的总量是溶解的未去质子化的β-羟基丁酸分子和通过β-羟基丁酸分子的去质子化形成的β-羟基丁酸根阴离子的总和。
[0032]
换句话说，溶液中β-羟基丁酸的总摩尔当量(无论是否去质子化)，被理解为是(i)溶液中非去质子化的β-羟基丁酸分子的摩尔当量和β-羟基丁酸根阴离子的总摩尔当量的总和(来自所有来源)与(ii)由来自β-羟基丁酸盐化合物的阳离子提供的阳离子电荷的总摩尔当量(其等于由β-羟基丁酸盐提供的β-羟基丁酸根阴离子的总摩尔当量)之间的差值。碱金属阳离子例如钠和钾，每摩尔金属阳离子提供1摩尔阳离子电荷。在另一方面，碱土金属阳离子例如镁和钙，每摩尔金属阳离子提供2摩尔阳离子电荷。1摩尔去质子化的β-羟基丁酸分子提供1摩尔阴离子电荷和1摩尔阳离子电荷。
[0033]
鉴于前述，溶液中β-羟基丁酸的摩尔分数相对于来自溶液中的β-羟基丁酸根混合的盐-酸组合物的β-羟基丁酸根分子的总摩为[(i)-(ii)
÷
(i)]，并且溶液中来自β-羟基丁酸盐的β-羟基丁酸根分子的摩尔分数为[(ii)
÷
(i)]。将每个的摩尔分数乘以100得出每个在溶液中的百分比。
[0034]
举例来说，如果100摩尔当量的以干燥粉末状态的β-羟基丁酸根混合的盐-酸组合物包含基于摩尔为5％的游离非去质子化β-羟基丁酸和95％的β-羟基丁酸盐，则将基本上存在5摩尔当量的β-羟基丁酸分子和95摩尔当量的β-羟基丁酸根阴离子。当具有足够的水以溶解β-羟基丁酸盐时，并且如果一部分β-羟基丁酸根分子被去质子化，则非去质子化的
β-羟基丁酸的摩尔当量将小于5且β-羟基丁酸根阴离子的摩尔当量将大于95。溶液中β-羟基丁酸的去质子化程度与溶液ph有关。
[0035]
β-羟基丁酸根是s-或r-对映体取决于3-碳(β-碳)上的羟基(或在酯的情况下为氧基)相对于平面羧基的四面体取向。
[0036]
β-羟基丁酸根，通常为r-β-羟基丁酸根，其为内源性形式，可在对象中低葡萄糖水平的情况期间或者当患者的身体补充可用形式的β-羟基丁酸根时，被患者的身体用作燃料来源。β-羟基丁酸根通常被称为“酮体”。
[0037]
本文中使用的配制“生酮组合物”以在对象中提高酮体水平，包括在其施用的对象中诱导和/或维持处于期望水平的升高的酮体状态，例如酮症。
[0038]
本文中使用的“对象”或“患者”是指动物界的成员，包括哺乳动物，例如但不限于人和其他灵长类；啮齿动物、鱼类、爬行类和鸟类。对象可以是需要治疗、处理或预防的任何动物，或者怀疑需要治疗、处理或预防的任何动物。预防意指采取措施来防止可能的发生，例如在确定高血糖或糖尿病的情况下。“患者”和“对象”在本文中可互换使用。
[0039]
术语“单位剂量”是指被配置为递送组合物或其组分的特定量或剂量的剂型。示例剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、粉末、食物产品、食品添加剂、饮料(例如矫味的、维生素强化的或非酒精的)、饮料添加剂(例如矫味的、维生素强化的或非酒精的)、糖果、吮吸物(sucker)、锭剂(pastille)、食品补充剂、膳食上可接受的喷雾剂(例如矫味口腔喷雾剂)、可注射剂(例如不含酒精的可注射剂)和栓剂。这样的剂型可配置为提供完整的单位剂量或其级分(fraction)(例如，单位剂量的1/2、1/3或1/4)。
[0040]
可用于提供组合物或其组分的单位剂量的另一种剂型是单位剂量测量装置，例如杯子(cup)、勺(scoop)、注射器(syringe)、滴管(dropper)、匙(spoon)、称量勺(spatula)或结肠冲洗装置(colonic irrigation device)，其被配置为在其中容纳等于完整的单位剂量或其级分(例如，单位剂量的1/2、1/3或1/4)的测量量的组合物。例如，包含组合物的数个单位剂量(例如，5至250或10至150个单位剂量)的散装容器，例如纸板箱(carton)、盒(box)、罐(can)、缸(jar)、袋(bag)、囊(pouch)、瓶(bottle)、壶(jug)或桶(keg)可与被配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其级分的单位剂量测量装置一起提供给使用者。
[0041]
用于在提供组合物的单位剂量的同时以散装形式提供如本文中公开的组合物的药盒(kit)，可包含在其中容纳一定量的组合物的散装容器和配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其级分的单位剂量测量装置。一个或更多个单位剂量测量装置可在销售时放置在散装容器内部，连接到散装容器的外部，与散装容器一起预包装在较大的包装中，或由卖方或制造商提供用于与一个或多个散装容器使用。
[0042]
药盒可包含关于单位剂量或其级分的尺寸，以及施用的方式和频率的说明。说明可在散装容器上提供，与散装容器一起预包装，放置在与散装容器一起销售的包装材料上，或者由卖方或制造商以其他方式提供(例如，在网站、邮件、传单、产品资料等上)。使用说明可包含关于如何使用单位剂量测量装置以正确递送单位剂量或其级分的参考。说明可另外地或替代地包含对未与散装容器一起提供的常用单位剂量测量装置，例如勺、抹刀、杯子等的参考(例如，在所提供的单位剂量测量装置丢失或错放的情况下)。在这样的情况下，终端使用者可在遵循散装容器上或随散装容器提供的说明或者由卖方以其他方式提供的关于产品和如何正确递送组合物或其级分的单位剂量的说明的情况下来构建药盒。
[0043]
本文中使用的“酮症”是指在对象中，对象的血酮体水平在约0.5mmol/l至约16mmol/l的范围内。酮症可改善线粒体功能，降低活性氧类产生，降低炎症和提高神经营养因子的活性。本文中使用的“酮适应”是指长期营养酮症(＞1周)以实现持续的非病理学“轻度酮症”或“治疗性酮症”。
[0044]
在一些情况下，“升高的酮体水平”可以并不意指对象处于“临床酮症”状态，但仍具有用于产生能量和/或用于执行酮体的其他有益作用的升高的酮供应。例如，与未“酮适应”的对象相比，“酮适应的”对象可以不一定具有升高的酮体血清水平，而是能够更迅速地利用可用的酮体。在这样的情况下，“升高的酮体水平”可以是指被对象利用的酮体的总量和/或比率，而不是血浆水平。
[0045]
术语“短链甘油三酯”(short chain triglyceride，sct)是指具有与三种中链脂肪酸连接的甘油骨架的分子。短链脂肪酸的长度可以是2至5个碳原子。示例性的短链脂肪酸是乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。示例sct是三丁酸甘油酯。
[0046]
术语“中链甘油三酯”(medium chain triglyceride，mct)是指具有与三种中链脂肪酸连接的甘油骨架的分子。中链脂肪酸的长度可以是6至12个碳原子，并且更可能的长度是8至10个碳原子。示例性的脂肪酸是辛酸(caprylic acid)，也称为辛酸(octanoic acid)，包含8个碳分子，和癸酸(capric acid)，也称为癸酸(decanoic acid)，包含10个碳分子。mct、中链脂肪酸和甘油一酯和甘油二酯是酮体前体，其可为产生独立于β-羟基丁酸根的酮体提供另外的来源。
[0047]
术语“长链甘油三酯”(long chain triglyceride，lct)是指具有与三种中链脂肪酸连接的甘油骨架的分子。长链脂肪酸的长度可以是大于12个碳原子。
[0048]
术语“施用”或其变化形式在本文中用于描述其中将所公开的组合物递送给对象的过程。组合物可以以多种方式施用，包括经口、胃内和肠胃外(指静脉内和动脉内以及其他合适的肠胃外途径)，等等。
[0049]
ii.s-β-羟基丁酸根化合物和富含s-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物
[0050]
用于在对象中提高酮体水平(包括控制和/或调节酮症)的组合物包含富含s-对映体的s-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物(即，按对映体当量计大于50％且小于100％的s-β-羟基丁酸根和按对映体当量计小于50％且大于0％的r-β-羟基丁酸根)或光学纯的(100％)s-β-羟基丁酸根。
[0051]
在一些实施方案中，s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物包含按对映体当量计50.5％至99.5％、51％至99％、52％至98％、53％至97％、55％至96％、57％至93％、60％至90％或65％至85％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计49.5％至0.5％、49％至1％、48％至2％、47％至3％、45％至4％、3％至7％、40％至10％或35％至15％的r-β-羟基丁酸根对映体。
[0052]
与富含r-β-羟基丁酸根对映体的外消旋混合物或组合物相比，s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物包含更多的s-β-羟基丁酸根对映体，而不是由哺乳动物产生的内源性形式(其是r-β-羟基丁酸根对映体)，以提供更可控、渐进、扩展和/或调节的生酮作用。因为r-β-羟基丁酸根对映体是由哺乳动物在酮症期间内源性产生的，所以向对象施用r-β-羟基丁酸根对映体提供了可被身体立即利用的另外的量和/或提高的血浆水平，例如用于产生能量(例如，作为葡萄糖的替代能量来源)。然而，由于s-对映体是主要组
分，因此这种作用被调节和扩展。
[0053]
与有意最小化或消除s-β-羟基丁酸根的组合物相反，所述非外消旋混合物包含大部分量的s-β-羟基丁酸根对映体(其不是由哺乳动物内源性产生的)，以在哺乳动物中产生一种或更多种期望的作用。例如，将s-β-羟基丁酸根与r-β-羟基丁酸盐一起施用可导致以下的至少一种：(1)r-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根的内源性产生提高；(2)s-β-羟基丁酸根向r-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根中的一种或两种的内源性转化；(3)s-β-羟基丁酸根向脂肪酸和甾醇的内源性转化；(4)酮症延长；(5)s-β-羟基丁酸根的代谢不依赖于向r-β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根的转化；(6)胎儿发育提高；(7)生长年数提高；(8)酮症期间丙酮的内源性产生降低；(9)通过s-β-羟基丁酸根的信号传导，调节r-β-羟基丁酸根和葡萄糖的代谢；(10)抗氧化活性；和(11)乙酰-coa的产生。
[0054]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根可用于例如在对象中产生一种或更多种期望的作用，包括但不限于食欲抑制、体重减轻、脂肪流失、血糖水平降低、精神警觉性改善、身体能量提高、认知功能改善、创伤性脑损伤降低、糖尿病的影响降低、神经障碍改善、癌症的降低、炎症的降低、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、情绪改善、力量增大、肌肉量增大或身体组成改善。
[0055]
所述组合物可包含营养上或药学上可接受的载体。
[0056]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根可以以多种形式例如盐和/或酯，以及一定量的游离酸形式提供。s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根各自的对映体当量百分比由s-β-羟基丁酸根或r-β-羟基丁酸根的摩尔量除以s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的总摩尔量来定义。排除任何形成盐的阳离子和/或形成酯的醇的量，并且不计入在确定s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根各自的对映体当量的百分比中。例如，可将阳离子、醇或络合剂的重量贡献考虑在内，以便相对于r-bhb和s-bhb的对映体当量不起决定性作用。
[0057]
在一些实施方案中，s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根以包含膳食上或药学上可接受的载体的组合物提供。一些实例包括粉末、液体剂、片剂、胶囊剂、食物产品、食品添加剂、饮料、维生素强化饮料、饮料添加剂、糖果、吮吸物、锭剂、食品补充剂、喷雾剂、可注射剂和栓剂。
[0058]
在一些实施例中，s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根可作为盐，例如碱金属、碱土金属、过渡金属、氨基酸或氨基酸代谢物的一种或更多种盐提供。一些实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铁盐(如铁ii和/或铁iii)、铬盐、锰盐、钴盐、铜盐、钼盐、硒盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、瓜氨酸盐、谷氨酰胺盐和肌酸盐。在一些实施方案中，所述盐不是s-β-羟基丁酸根的钙盐。
[0059]
在一些实施方案中，s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物可作为一种或更多种酯，例如单-、二-、三-、寡聚-和聚酯提供。一些实例包括乙醇的单酯，1-丙醇的单酯，1，2-丙二醇的单酯，1，2-丙二醇的二酯，1，3-丙二醇的单酯，1，3-丙二醇的二酯，s-、r-或s-r-1，3-丁二醇的单酯，s-、r-或s-r-1，3-丁二醇的二酯，甘油一酯，(3s)-羟基丁酸(3s)-羟基丁基单酯，(3s)-羟基丁酸(3r)-羟基丁酯，甘油一酯，甘油二酯，甘油三酯，乙酰乙酸酯，包含β-羟基丁酸根重复单元的二聚物、三聚物、寡聚物和聚酯，以及β-羟基丁酸根的复杂寡聚物或聚合物和一种或更多种其他羟基-羧酸例如乳酸、柠檬酸、乙酰乙酸、奎
尼酸、莽草酸、水杨酸、酒石酸和苹果酸，和/或β-羟基丁酸根和或一种或更多种二醇例如1，3-丙二醇和1，3-丁二醇，和一种或更多种多元酸例如酒石酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸。虽然可包含(3r)-羟基丁酸(3r)-羟基丁基单酯，但它不应导致r-羟基丁酸根的量超过按对映体当量计的48％。
[0060]
在一些实施方案中，光学纯的s-β-羟基丁酸根可包含与相对较少量的酸形式的s-β-羟基丁酸盐组合的一种或更多种盐形式的s-β-羟基丁酸根。非外消旋混合物可包含与相对较少量的酸形式的s-β-羟基丁酸根和/或r-β-羟基丁酸根组合的一种或更多种盐形式的s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根。s-β-羟基丁酸根的盐形式与酸形式的比率不一定与r-β-羟基丁酸根(当包含时)的盐形式与酸形式的比率相同。这使得在控制组合物的药代动力学和电解质平衡方面具有更多的灵活性和更广泛的优势。
[0061]
在一些实施方案中，光学纯的s-β-羟基丁酸根或非外消旋混合物包含小于100％的一种或更多种β-羟基丁酸盐和大于0％的游离β-羟基丁酸，例如多至99.9％、99.8％、99.7％、99.6％、99.5％、99.4％、99.3％、99.2％、99.1％、99％、98.8％、98.65％、98.5％、98.35％、98.2％、98％、97.75％、97.5％、97.25％、或97％，和按摩尔当量计至少75％、80％、85％、90％、92％、94％、95％、96％或97％的一种或更多种s-β-羟基丁酸盐和/或r-β-羟基丁酸盐，和至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.35％、1.5％、1.65％、1.8％、2％、2.25％、2.5％、2.75％或3％，以及按摩尔当量计小于25％、20％、15％、10％、8％、6％、5％、4％或3％的游离s-β-羟基丁酸和/或游离r-β-羟基丁酸。
[0062]
在其中非外消旋混合物相对于r-对映体包含大量s-对映体的情况下，可使用相对于r-β-羟基丁酸盐更高比例的游离r-β-羟基丁酸，并仍获得具有中性或其他期望ph的组合物。也就是说，即使r-β-羟基丁酸的相对量相对于r-β-羟基丁酸盐较高，但如果s-β-羟基丁酸盐的量高，则酸的总量也可相对地小。
[0063]
在另一些实施方案中，非外消旋混合物可包含与相对较少量的酸形式的s-β-羟基丁酸根和/或r-β-羟基丁酸根组合的一种或更多种酯形式的s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根。在另一些实施方案中，非外消旋混合物可包含与相对较少量的酸形式的s-β-羟基丁酸根和/或r-β-羟基丁酸根组合的盐形式和酯形式的s-β-羟基丁酸根和/或r-β-羟基丁酸根二者。
[0064]
在一些实施方案中，所述组合物可包含至少一种中链脂肪酸，或者所述至少一种中链脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，其中中链脂肪酸具有6至12个碳，优选8至10个碳。组合物可包含至少一种短链脂肪酸，或者所述至少一种短链脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，其中短链脂肪酸具有少于6个碳。尽管不太优选，所述组合物可包含至少一种具有多于12个碳的长链脂肪酸，或者所述至少一种具有多于12个碳的长链脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。
[0065]
短链脂肪酸的一些实例包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。中链脂肪酸的一些实例包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。长链脂肪酸的一些实例包括豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸、蜡酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-7脂肪酸和ω-9脂肪酸。
[0066]
中链脂肪酸或其酯例如中链甘油三酯的一些实例和来源包括椰子油、椰子乳粉、分馏椰子油、棕榈油、棕榈仁油、辛酸、癸酸、分离的中链脂肪酸(例如分离的己酸、分离的辛
酸、分离的癸酸)、纯化的或天然形式的中链甘油三酯例如椰子油，以及中链脂肪酸乙氧基化甘油三酯的酯衍生物、烯酮甘油三酯衍生物、醛甘油三酯衍生物、甘油一酯衍生物、甘油二酯衍生物和甘油三酯衍生物，以及中链甘油三酯的盐。酯衍生物任选地包括烷基酯衍生物，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基等。
[0067]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根的施用导致酮体血液水平的控制、延长和调节，从而利用持续酮症的代谢和生理优势。与旨在仅基于饮食来诱导和维持酮症的方法(例如，基于禁食和/或有限的碳水化合物摄入量)相比，提高血液中酮体的水平在饮食选择中为对象提供了更大的灵活性。例如，已施用了适当量的s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物的对象将能够偶尔吃碳水化合物或基于糖的食物，而不危害生酮状态和转移回到基于葡萄糖的代谢状态。此外，这样的施用有助于更容易地过渡到生酮状态，同时降低或消除与进入酮症通常相关的有害作用。
[0068]
在一些实施方案中，生酮组合物另外地包含治疗有效量的维生素d3。维生素d3被认为与镁和钙一起起作用，以促进良好的骨健康并防止软组织的不良钙化。在一些优选实施方案中，维生素d3的以这样的量包含在内：使得生酮组合物的平均日剂量包含约200iu(“国际单位”)至约8000iu、或约400iu至约4000iu、或约600iu至约3000iu的维生素d3。在一些实施方案中，维生素d3以这样的量包含在内：使得生酮组合物的平均日剂量包含约5μg至约200μg、或约10μg至约100μg、或约15μg至约75μg的维生素d3。
[0069]
一些实施方案还包含一种或更多种另外的酮前体或补充剂。这些另外的酮前体或补充剂可能包含乙酰乙酸根、酮酯和/或其他化合物，它们在不向血流中添加更多电解质的情况下，导致血酮体水平升高。其他添加剂包含增强酮体进入线粒体的作用或转运的代谢物、咖啡因、可可碱和益智药(nootropic)例如l-α甘油磷酰胆碱(“αgpc”)。
[0070]
所述组合物可包含有助于掩盖β-羟基丁酸根化合物的其他不良味道的矫味剂。这些包含精油例如薄荷、天然和人工甜味剂，以及本领域已知的其他矫味剂。
[0071]
在一些实施方案中，生酮组合物还可包含一种或更多种被配置为降低组合物的吸湿性的另外的组分。例如，可以以安全食用的类型和量包含多种抗结块剂、流动剂和/或吸湿剂。这样的另外的组分可包含以下的一种或更多种：硅铝酸盐、亚铁氰化物、碳酸盐或碳酸氢盐、硅酸盐(例如，硅酸钠或硅酸钙)、二氧化硅、磷酸盐(例如，磷酸二钙或磷酸三钙)、滑石、粉状纤维素、碳酸钙等。
[0072]
iii.施用
[0073]
在一些实施方案中，本文中公开的组合物可在用于在对象中提高酮体水平(包括促进和/或维持酮症)的方法中使用，所述方法包括向有此需要的对象施用营养上或药学上有效量的一种或更多本文中公开的组合物。在对象中提高酮体水平(包括促进和/或维持酮症)的有益作用的一些实例包括以下的一种或更多种：食欲抑制、体重减轻、脂肪流失、血糖水平降低、精神警觉性改善、身体能量提高、认知功能改善、创伤性脑损伤降低、糖尿病的影响降低、神经障碍改善、癌症的降低、炎症的降低、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、情绪改善、力量增大、肌肉量增大或身体组成改善。
[0074]
在一些实施方案中，以本文中公开的对映体比率或百分比施用s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根提供了以下的一种或更多
种：r-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根的内源性产生提高；s-β-羟基丁酸根向r-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根中的一种或两种的内源性转化；s-β-羟基丁酸根向脂肪酸和甾醇的内源性转化；酮症延长；s-β-羟基丁酸根的代谢不依赖于向r-β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根的转化；胎儿发育提高；生长年数提高；酮症期间丙酮的内源性产生降低；通过s-β-羟基丁酸根的信号传导，调节r-β-羟基丁酸根和葡萄糖的代谢；抗氧化活性；和乙酰coa的产生。
[0075]
本文中所述的生酮组合物可以以治疗有效剂量和/或频率施用于对象以诱导或维持酮症。在一些实施方案中，单剂量将包含以下量的s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根：约0.5克至约25克、或约0.75克至约20克、或约1克至约15克、或约1.5克至约12克。
[0076]
在一些实施方案中，生酮组合物可包含或与其他补充剂(例如维生素d3、维生素、矿物质、益智药和其他本领域已知的)一起施用。可添加至生酮组合物的维生素、矿物质和草药补充剂的一些实例包含以下的一种或更多种：维生素a、维生素c、维生素e、烟酸、维生素b6、叶酸、5-mthf、维生素b12、碘、锌、铜、锰、铬、咖啡因、可可碱、苦茶碱、甲基大果咖啡碱(methylliberine)、石杉碱甲(huperzine a)、表儿茶素和酶。
[0077]
在一些实施方案中，与单独的s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或s-β-羟基丁酸根相比，所述组合物还可包含一种或更多种中链脂肪酸、脂肪酸酯或中链脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，以提供如本文中所讨论的另外的酮体来源，用于维持酮症持续更长时间段。在一些实施方案中，所述组合物被优选地施用使得s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或s-β-羟基丁酸根与中链脂肪酸(或其酯)的比为约4∶1至约1∶4、或约2∶1至约1∶2、或约1.5∶1至约1∶1.5。
[0078]
在一些实施方案中，对象优选遵循生酮饮食，该饮食在施用组合物期间限制碳水化合物和蛋白质的摄入量。在一个示例实施方案中，对象可将饮食摄入量限制在约65％脂肪、约25％蛋白质和约10％碳水化合物的比例。所得治疗性酮症提供迅速和持续的酮症适应作为用于广泛代谢病症的代谢治疗，并为治疗性禁食、体重减轻和性能增强提供营养支持。因此，所述组合物通常每天一次、每天两次或每天三次地施用于期望促进和/或维持酮症状态的对象。
[0079]
在一个优选实施方案中，生酮组合物可以以固体和/或粉末状形式通过经口施用，例如以粉末状混合物(例如，粉末填充的明胶胶囊剂)、硬压片剂或本领域技术人员已知的其他经口施用途径。
[0080]
在一些实施方案中，在一段时间内施用多个剂量的组合物。组合物的施用频率可根据多种因素中的任一种而变化，例如从先前治疗开始的治疗时间、治疗目的等。组合物施用的持续时间(例如，其间施用药剂的时间段)可根据多种因素中的任一种而变化，包括对象响应、期望的治疗作用等。
[0081]
待施用的组合物的量可根据例如以下因素而变化：个体的易感程度、个体的年龄、性别和体重、个体的特异响应等。“治疗有效量”是在体内促进治疗有效结果(即治疗性酮症)所必需的量。根据本公开内容，合适的单剂量尺寸是当在合适的时间段内施用一次或更多次时能够在患者中预防或减轻(降低或消除)症状的剂量。
[0082]
所施用的组合物的量将取决于未使用的酮体的效力、吸收、分布、代谢和排泄率，电解质，施用方法和正在治疗的特定病症，以及本领域技术人员已知的其他因素。考虑到待
减轻的病症的严重程度，所述剂量应足以影响所期望的响应，例如针对特定障碍或病症的治疗性或预防性响应。所述化合物可一次施用，或者可分开并在一定时间间隔内施用。应理解，可根据个体需要和管理或监督所述组合物施用的人的专业判断来调整施用。
iv.实施例
[0083]
以下是对可用于在对象中提高酮水平(包括在施用它们的对象中诱导和/或调节生酮状态)的示例性s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物与s-β-羟基丁酸根的组合物以及其他生酮组合物的描述。应理解，实施例中描述的β-羟基丁酸根化合物可以是如本文中所讨论的盐、酯、二聚物、三聚物、寡聚物和聚合物的形式。从实施例的角度来看，重要的事情是s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的对映体百分比或比率。
[0084]
在一些情况下，所述组合物可以是β-羟基丁酸盐的共混物、β-羟基丁酸酯的共混物、β-羟基丁酸盐和酯的共混物、β-羟基丁酸盐和游离β-羟基丁酸的共混物、β-羟基丁酸酯和游离β-羟基丁酸的共混物、或β-羟基丁酸盐、β-羟基丁酸酯和游离β-羟基丁酸的共混物，以提供期望的电解质平衡、味道和/或药代动力学响应。所述组合物还可与本文中公开的短、链或长链脂肪酸、酯、甘油酯和其他补充剂组合以提供期望水平的升高的酮体和其他作用。
[0085]
实施例1
[0086]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计51％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计49％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0087]
非外消旋混合物易于作为生酮组合物施用，例如以粉末形式作为与食物或饮料混合的膳食补充剂、以一种或更多种胶囊剂或片剂的形式或以液体形式例如口腔喷雾剂。
[0088]
实施例2
[0089]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计52％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计48％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0090]
实施例3
[0091]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计53％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计47％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1和2的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一
方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0092]
实施例4
[0093]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计55％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计45％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1至3的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0094]
实施例5
[0095]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计57％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计43％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1至4的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0096]
实施例6
[0097]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计60％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计40％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1至5的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0098]
实施例7
[0099]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计65％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计35％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1至6的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0100]
实施例8
[0101]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计70％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计30％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量
的外消旋混合物或实施例1至7的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0102]
实施例9
[0103]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计75％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计25％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1至8的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0104]
实施例10
[0105]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计80％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计20％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1至9的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作延迟。在另一方面，与富含r-β-羟基丁酸根对映体的组合物相比，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0106]
实施例11
[0107]
s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物通过将一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物与s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的外消旋混合物进行混合来制备，以提供按对映体当量计90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的s-β-羟基丁酸根对映体和按对映体当量计10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的r-β-羟基丁酸根对映体。因为非外消旋混合物包含实质上较少的r-β-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1至10的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作显著延迟。在另一方面，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的更长的酮症状态和/或其他益处。
[0108]
实施例12
[0109]
将包含一种或更多种s-β-羟基丁酸根化合物的组合物与载体混合以形成具有100％当量的s-β-羟基丁酸根对映体和0％当量的r-β-羟基丁酸根对映体的组合物。因为该组合物不包含r-b-羟基丁酸根对映体，所以与相同剂量的外消旋混合物或实施例1至11的非外消旋混合物相比，给定剂量的酮症发作显著延迟。在另一方面，包含s-β-羟基丁酸根对映体提供了如本文中公开的延迟和/或更长的酮症状态和/或其他益处。
[0110]
实施例13
[0111]
通过将s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根与膳食上或药学上可接受的载体组合来修饰任一前述实施例。
[0112]
实施例14
[0113]
通过将s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟
基丁酸根与一种或更多种中链甘油三酯和/或一种或更多种中链脂肪酸和/或一种或更多种甘油一酯或甘油二酯中链脂肪酸组合来修饰任一前述实施例。
[0114]
实施例15
[0115]
通过将s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根与一种或更多种短链甘油三酯和/或一种或更多种短链脂肪酸和/或一种或更多种短链脂肪酸的甘油一酯或甘油二酯组合来修饰任一前述实施例。
[0116]
实施例16
[0117]
通过将s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根与一种或更多种长链甘油三酯和/或一种或更多种长链脂肪酸和/或一种或更多种长链脂肪酸的甘油一酯或甘油二酯组合来修饰任一前述实施例。
[0118]
实施例17
[0119]
通过将s-β-羟基丁酸根和r-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根与一种或更多种补充剂，例如维生素d3、维生素、矿物质和其他本领域已知的组合来修饰任一前述实施例。
[0120]
实施例18
[0121]
通过包含r-β-羟基丁酸根和s-β-羟基丁酸根的非外消旋混合物或光学纯的s-β-羟基丁酸根的一种或更多种盐以及至少一种s-β-羟基丁酸或r-β-羟基丁酸来修饰任一前述实施例，以提供s-和/或r-β-羟基丁酸盐与游离s-和/或r-β-羟基丁酸的混合物，其中所述混合物包含小于100％的一种或更多种β-羟基丁酸盐和大于0％的游离β-羟基丁酸，其包含按摩尔当量计多至99.9％、99.8％、99.7％、99.6％、99.5％、99.4％、99.3％、99.2％、99.1％、99％、98.8％、98.65％、98.5％、98.35％、98.2％、98％、97.75％、97.5％、97.25％、或97％的一种或更多种s-β-羟基丁酸盐和/或r-β-羟基丁酸盐，以及按摩尔当量计至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.35％、1.5％、1.65％、1.8％、2％、2.25％、2.5％、2.75％或3％的游离s-β-羟基丁酸和/或游离r-β-羟基丁酸。
[0122]
实施例19
[0123]
通过包含s-β-羟基丁酸根和/或r-β-羟基丁酸根的一种或更多种酯以及至少一种s-β-羟基丁酸或r-β-羟基丁酸来修饰任一前述实施例，以提供β-羟基丁酸酯和游离s-和/或r-β-羟基丁酸的混合物，其中该混合物包含小于100％的一种或更多种β-羟基丁酸酯和大于0％的游离β-羟基丁酸。
[0124]
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