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4-芳基肟醚基喹唑啉类化合物的合成及活性的制作方法

时间:2022-01-23 阅读: 作者:专利查询

专利名称:4-芳基肟醚基喹唑啉类化合物的合成及活性的制作方法
技术领域
本发明涉及喹唑啉类化合物的合成及其抗植物病毒的活性。
自1886年第一个植物病毒烟草花叶病毒(TMV)被正式命名至今的一百多年里,相继已有600余种病毒被发现。由于植物病毒病属全株性病害,一旦发病就很难治疗,因此,又素有″植物癌症″之称。五十年代以来,植物病毒病的防治研究工作逐渐展开,近十几年来尤为活跃。世界各国的研究人员对数千种化合物进行了抗植物病毒活性的测试,发现其中不少化合物具有抗病毒活性,并陆续开发了一些具有较好抗病毒活性的药剂。在化学合成抗病毒药物中,以原东德Karl-Marx大学的Schuster小组研制,筛选出的均三嗪类化合物2,4-二氧六氢-1,3,5-均三嗪(DHT)和1,5-二乙酰基-2,4-二氧六氢-1,3,5-均三嗪(DADHT)的效果最为突出。九0年以后陆续报道了喹唑啉衍生物的抗植物病毒活性[Kluge.Siegfried,et.al.,DD2293,713],化合物(ARn=H,MeO,卤素;m=2,3;n=1,2)用量1mmoL/L,可有效地抑制烟草叶片上PVX的复制 到目前为止,抗植物病毒药物的研究虽已取得了一定的进展,但由于受到植物病毒学研究方法等因素的制约,其发展还远不如其它农药那样迅速,因此,研制开发高效实用的抗病毒药物仍是重要的课题。
本发明的目的是提供一种4-芳基肟醚基喹唑啉类化合物(I),它可用于抗植物病毒,特别是可用于抗烟草花叶病毒(TMV)、黄瓜花叶病毒(CMV)、马铃薯X病毒(PVX)和马铃薯Y病毒(PVY),部分化合物(I)具有优良的抗植物病毒活性,其抑制烟草花叶病毒(TMV)的活性在10~65%之间,部分化合物的抑制率超过了已商品化的抗病毒剂DHT(抑制率为45%)。
本发明是下述通式(I)化合物 其中,R氢、烷基、环烷基、烷硫基、烷氧基、烷胺基、氨基、苯基、氰基;R1,R2氢、烷基、烷氧基、3,4-氧亚甲基氧基、烷硫基、烷胺基、卤素、酰胺、磺酰胺、硝基、氰基、羟基。
在进一步复筛之后对优选化合物I11进行了植株(先接种后喷药及先喷药后接种),裸根浸泡法等试验,该化合物对TMV、CMV、PVX和PVY病毒有优异的治疗效果,优于对照药剂DADHT等,显示该化合物突出的抗植物病毒活性。
本发明采用下述的合成路线 令苯基醛或酮与盐酸羟胺(摩尔比为1∶1~1. 3)以吡啶或无水乙醇作为溶剂进行反应,回流1~5小时,加入碱(吡啶、Na2CO3、或NaOH,调PH=6~7,水洗固体,干燥即得到苯基醛肟或酮肟。
将邻氨基苯甲酸与甲酰胺(摩尔比为1∶1~3)混合,在136~138℃下回流2~3小时,升温144~146℃反应2小时,然后用水重结晶反应物,得到4-羟基喹唑啉,再与五氯化磷反应(摩尔比为1∶1~3),得4-氯喹唑啉。
将苯基醛肟或酮肟与氢化钠在THF溶剂中室温下反应(摩尔比为1∶1~1.1),然后加入4-氯喹唑啉(摩尔比为1∶1~1.2),搅拌1~7小时,加水,用二氯甲烷萃取,合并有机层,无水Na2SO4或无水MgSO4干燥,过滤,脱溶剂,得到的产品用有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、石油醚或它们的混合)重结晶即可。
本发明4-喹唑啉肟醚化合物具有抗植物病毒活性,由对TMV初筛结果挑选I11进行植株试验,I11对TMV有很强抑制活性,其治疗效果明显优于对照药DADHT、DHT,预防效果与对照药剂相当。I11对CMV、PVX、PVY均有较高抑制活性,其治疗作用优于DADHT,因此以I11为代表的喹唑啉4-肟醚化合物对多种植物病毒有优异抑制作用,有希望进一步开发成为新型植物病毒化学治疗剂。
本发明突出的有益效果可通过下述的实施例得以体现,但这些并不是对发明作任何限制。
实施例1.4-氯喹唑啉的制备在250ml四口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-(3H)喹唑啉酮,100ml三氯氧磷,加热,搅拌,加入17.9g(0.088mol)五氯化磷,加热回流6小时,减压蒸去三氯氧磷,固体残余物用氯仿溶解,倾入冰水中,搅拌下加氨水,调PH至8左右,分离出有机层,水层用氯仿萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩得黄色固体粉未12.5g,用己烷重结晶,得到浅黄色细针状晶体10.0g,m.p.94-96℃收率76.0%。
实施例2.环丙基-4-叔丁苯基酮肟的制备在50ml圆底瓶中加5.5g(0.027mol)环丙基-4-叔丁苯基酮,5.6g(0.08mol)盐酸羟胺,11ml吡啶,12ml无水乙醇,搅拌下,加热回流5小时,减压蒸去溶剂,放冷后,加水搅拌,有固体析出,抽滤,滤饼用水洗数次,干燥,得白色固体4.5g,m.p.120-132℃,收率75.3%。
实施例3.胡椒醛肟的制备在250ml反应瓶中加胡椒醛7.5g(0.05mol),溶于25ml乙醇中,将5.2g盐酸羟胺溶于10ml水中所得溶液加入反应瓶中,用稀碳酸钠(5%)溶液调PH至6~7,有白色固体析出,放置使沉积后过滤,并以少量水洗之,干燥,得白色固体7.8g,m.p.106-108℃,收率94.0%。
实施例4.异丙基-4-叔丁苯基酮肟的制备在50ml四口瓶中加4.65g(0.023mol)异丙基-4-叔丁苯基酮,2.6g(0.037mol)盐酸羟胺,10ml无水乙醇,2ml水,搅拌下分四批加入4g(0.1mol)固体氢氧化钠,冷水浴冷却,保持温度40~50℃反应1小时,升温至80℃再反应1小时,冷却,将反应物倒入约90ml冰水中用浓盐酸酸化,有大量白色固体析出,搅拌,酸化至PH=7,过滤,滤饼用水洗数次,干燥,得浅黄色固体粉未4.55g,m.p.82~100℃,收率89.9%。
用例2,例3,例4方法制得了下列肟中间体4-氯苯甲醛肟,m.p.104~105℃,收率99.5%;甲基-4-甲氧苯基酮肟,m.p.82.5~84℃,收率95.2%;4-甲基苯甲醛肟,m.p.71~73℃,收率71.1%;2,4-二氯苯甲醛肟,m.p.132~134℃,收率89.5%;4-甲氧基苯甲醛肟,m.p.40~42℃,收率91.3%;2-甲氧苯甲醛肟,m.p.88~90℃,收率93.3%;4-乙氧苯甲醛肟,m.p.73~75℃,收率89.6%;4-苄氧苯甲醛肟,m.p.97~100℃,收率95.4%;3-甲氧苯甲醛肟,油状物,收率98.7%;4-异丙氧苯甲醛肟,m.p.66~70℃,收率95.2%;4-叔丁苯甲醛,m.p.98~99℃,收率92.3%;4-二乙氨基苯甲醛肟,m.p.86~90℃,收率64.6%;4-叔丁苯乙酮肟,m.p.105~110℃,收率77.4%;4-叔丁二苯酮肟,m.p.97~138℃,收率85.9%;正丙基-4-叔丁苯基酮肟,m.p.85~98℃,收率88.9%异丁基-4-叔丁苯基酮肟,m.p.82~99℃,收率90%。
实施例5.4-氯苯甲醛肟醚基-4-喹唑啉(I1)的制备100ml三口瓶中,加入10mlTHF和0.35gNaH,室温搅拌下,慢慢加入0.95g4-氯苯甲醛肟溶于15mlTHF的溶液,搅拌1小时,再滴加含1g4-氯喹唑啉的15mlTHF溶液,室温搅拌1小时,升温40-50℃搅拌3小时,向体系中加15ml水,搅拌至澄清,分出有机层,水层用60ml二氯甲烷分三次萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至约剩5~10ml,放置冷却,析出白色针状固体0.84g,m.p.147~148℃,收率49%,元素分析结果实测值(计算值)C63.77(63.77,H3.57(3.53),N14.52(14.81)。
实施例6.对叔丁基苯甲醛肟醚基-4-喹唑啉(I6)的制备
100ml反应瓶中,加入10ml无水THF,0.4g氢化钠(80%),搅拌,滴加1.77g4-叔丁基苯甲醛肟的10mlTHF溶液,室温搅拌1.5小时,再滴加1.65g4-氯喹唑啉的12mlTHF溶液,室温搅拌12小时,加入20ml水,分离得有机层,水层用二氯甲烷卒取,合并有机层,无水MgSO4干燥,脱溶剂,得灰白色固体,用氯仿重结晶得白色棒状固体2.65g,m.p.127-128℃,收率87.9%,元素分析结果C;74.34,H6.43,N13.77;(计算值C74.75,H6.23,N13.77)。
实施例7.胡椒醛肟醚基-4-喹唑啉(I11)的制备50ml反应瓶中,加入NaH0.24g,THF10ml,室温搅拌下滴加0.825g胡椒醛肟的10mlTHF溶液,室温搅拌2小时,滴加0.823g4-氯喹唑啉的10mlTHF溶液,室温搅拌7小时,放置过夜,加入15ml水,分离得有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水MgSO4干燥,过滤,浓缩得白色湿固体2.0g,用氯仿-石油醚重结晶得白色固体0.80g,干燥,m.p.187~189℃,收率54.6%,元素分析结果C65.66,H3.87,N14.70,(计算值,C65.53,H3.78,N14.33)。
实施例8.苯乙氰酮肟醚基-4-喹唑啉(I17)的制备50ml反应瓶中加入1.02g苯乙氰酮肟钠,10ml无水THF,室温搅拌下,滴加含1.0g4-氯喹唑啉的15mlTHF溶液,室温搅拌5小时,加入15ml水,出现大量白色固体,过滤得1.89g,用甲苯重结晶,得白色针状固体1.01g,m.p.159~160℃,收率60.5%,元素分析结果C69.86,H3.92,N20.39(计算值C70.07,H3.65,N20.44)。
实施例9.4-叔丁基苯乙酮肟基-4-喹唑啉基醚(I18)的制备50ml反应瓶中加0.24g氢化钠,10mlYHF,搅拌下滴加0.955g4-叔丁基苯乙酮肟溶于12mlTHF的溶液,室温搅拌3小时,滴加0.91g4-氯喹唑啉溶于15mlTHF的溶液,室温搅拌反应6小时,滴加10ml水,搅拌,放置,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,无水Na2SO4干燥,过滤,脱溶剂,得浅黄色粘稠液体1.67g,用快速减压柱层析分离,乙酸乙酯-石油醚混合液为淋洗剂,得白色晶体1.13g,m.p.98~100℃,收率70.7%。元素分析结果C75.53,H6.50,N13.12(计算值C75.21,H6.63,N13.16)。
用上述实施例5~9的方法制备其它化合物(I)(R,R1m.p.(℃)收率分别为I2Me,4-OMe,139~140,50.6;I3i-Pr,4Cl,109~110,63.4;I4 4-Cl,140~141,64.5;I5H,4-NMe2,119~120;I7H,4-Me,110~112,47.9;I8H,2,4-Cl2,148~150,28.3;I9H.4-OMe,109~110,38.0;I10H.2-OMe,108~110,55.2;I12H.4-OEt,104~106,43.6;I13;H.3-OMe,77~79,43.6;I14H4-OCH2Ph,113~115,33.8;I15H.4-OPr-i,101~12.5,35.7;I16H,4-NEt2100~102,48.1;I19Ph.4-CMe3,44~45,56.8;I20i-Pr,4-CMe3,111~116,54.1;I21;n-Pr,4-CMe,76~78,52.0I22 ,4-CMe3,132~138,56.1;I23i-Bu,4-CMe3,113~116,56.6。
实施例10抗烟草花叶病毒(TMV)活性鉴定1.供试植物(1)三生烟(Nicotiana tabacum cv,“Samsun”)TMV系统寄主,用于繁殖毒源(2)珊西烟(Nicotiana tabacum-Xanthi NC)TMV枯斑寄主,用于供试化合物的生物活性鉴定2.供试毒源TMV(tobacco mosaic virus)-烟草花叶病毒3.生物活性鉴定方法(1)半叶法病毒接种汁液摩擦接种法,取新鲜具典型TMV病毒症状的三生烟病叶,加入磷酸缓冲溶液(0.01M,PH=7.2),研碎,用沸水煮过的截头毛笔沾取汁液,在撒有金刚沙的珊西烟叶面上接种TMV,并用清水快速冲洗,静置片刻后再移动。
药剂处理TMV接种1.5~2小时后,剪下接种叶片,沿着叶片主脉剪成两个相等半叶,一半叶片用供试化合物药液浸叶处理,另一半叶片浸于清水作对照,72小时后,调查统计半叶枯斑数。
(2)植株法A先接种后喷药病毒接种同半叶法,TMV接种1.5~2小时后喷施不同浓度供试化合物溶液,另设清水作对照,72小时后调查叶片枯斑数。
B先喷药后接种在喷施不同浓度供试化合物溶液24小时后,接种TMV病毒(方法同半叶法),加设清水作对照,72小时后调查统计叶片枯斑数。
(3)裸根浸泡法将植株(三生烟,珊西烟)的根部浸于盛有不同药液的烧杯中,植株分三个处理(A)已有明显花叶症状的三生烟植株接种TMV,(B)珊西烟浸泡药液2小时后接种TMV,(C)珊西烟浸泡于药液24小时后接种TMV,每个处理均以清水作对照。珊西烟接种72小时后调查统计叶片枯斑数,三生烟接种一周后调查统计病情指数。
4.调查统计方法 三生烟系统花叶症状分级标准0级无症状1级局部叶片有不明显褪绿斑2级叶片上有少量颜色深浅不一的斑驳3级整个叶片深绿色斑块清析,呈较典型花叶症状4级全叶呈花叶症状,叶片皱缩,卷曲以半叶法在珊西烟叶上对本申请所合成喹唑啉肟醚化合物I及对照药DHT分别配成100ppm丙酮溶液进行初筛试验,其抑制TMV的百分率见下表(I)
表(I)化合物(I)抗TMV活性初筛结果编号 I1I2I3I4I5I6I7I8R H Me i-Pr HHHHR14-Cl4-OMe4-Cl 4-Cl4-NMe24-CMe34-Me2,4-Cl2抑制率(%)30.046.0 50.0 45 35.0 60.0 10.0 15.0编号 I9I10I11I12I13I14I15I16R HHHHHHHHR14-OMe2-OMe 3.4-OCH2O- 4OEt3-OMe 4-OCH2Ph 4-OPr-i 4-NEt2抑制率(%)25.030.0 65.0 40.0 35.0 10.0 10.0 10.0编号 I17I18I19I20I21I22I23DHTR CN CH3Ph i-Pr n-Pri-BuR1H 4-CMe 4-CMe34-CMe34-CMe34-CMe34-CMe3抑制率(%)20.045.0 20.0 50.0 35.030.0 40.045.0由表I结果表明对TMV抑制活性高于对照药DHT的化合物如下I2,I3,I6,I11,I20。
化合物I11在植株上试验对TMV抑制效果,并以DADHT,DHT为对照结果见表II。
表III11处理植株对TMV平均抑制百分率(%)样品 先接种后喷药先喷药后接种 裸根浸泡系统症状(级)(500ppm) (500ppm)(500ppm)I1165±10 50±10 70±150.5DADHT40±15 50±10 50±103DHT 35±10 50±15 有轻徽药害 3.5清水对照 000 3.5表II结果说明①半叶法初筛具有抗烟草花叶病毒活性化合物在植株上处理,同样具有活性,②先接种后喷药(治疗)效果更为显著,明显优于DADHT和DHT,③裸根浸泡法对检测化合物的药害较为敏感,I11无药害,而对照药DHT显示有轻徽药害。
实施例11.化合物I11对黄瓜花叶病毒(CMV)、马铃薯X病毒(PVX)和马铃薯Y病毒(PVY)抑制效果。
1.供试植物心叶烟PVX、PVY的系统寄主,用作繁殖毒源和生物测定。苋色藜CMV、PVX、PVY的枯斑寄主,用作半叶法的CMV、PVX、PVY的生物测定。珊西烟茄门32号,CMV的系统寄主,用于CMV的生物测定。
2.供试毒源CMV(Cucumber mosaic virus)-黄瓜花叶病毒PVX(Potato Virus X)-马铃薯X病毒PVY(Potato Virus Y)-马铃薯Y病毒3.供试化合物I11,DADHT,测试浓度100,300,500,1000ppm4.实验方法(1)半叶法病毒接种采用汁液摩擦法,取珊西烟(或心叶烟)上新鲜具有典型CMV(或PYX、PVY)系统症状的病叶,加入磷酸缓冲溶液(0.01M,PH=7.2),在研钵中研碎,然后用沸水煮过的截头毛笔沾取汁液,在撒有金刚沙的苋色藜叶面上接种CMV(或PVX、PVY),并用清水快速冲洗,静置片刻后再移动。
药剂处理CMV(或PVX、PVY)接种1.5~2小时后,剪下接种叶片沿着叶片主脉剪成两个相等半叶,一半叶片用供试药液处理,另一半叶片浸于清水作对照,120小时(或一周)后调查统计半叶枯斑数。
(2)植株法A先接种后喷药CMV、PVX、PVY病毒接种同半叶法,CMV(或PVX、PVY)病毒在辣椒(或心叶烟)上接种1.5~2小时后,喷施已制成不同浓度的供试药液,另设清水对照,7~10天后,当对照植株出现典型系统花叶症状对,调查统计植株上病毒系统症状的病级。
B先喷药后接种在辣椒(或心叶烟)上喷施已制成不同浓度供试药液,设清水对照,24小时后,接种CMV(或PVX、PVY)病毒(方法同半叶法)7~10天后,当对照植株出现典型系统花叶症状时,调查统计植株上病毒系统症状的病级。
调查统计方法(半叶法枯斑抑制率,植株法病毒系统花叶症状分级标准)同上述TMV鉴定方法。
实验结果1.半叶法对CMV、PVX、PVY的枯斑抑制效果用CMV、PVX、PVY在苋色藜上接种,均可得到典型的枯斑症状。接种后喷施I11及对照药DADHT药液,其对CMV枯斑数的抑制作用有很大差别,在500ppm浓度,I11抑制率达70%,而DADHT抑制率仅为20%,对PVX、PVY抑制效果I11与DADHT相近(见表III100-500ppm),在1000ppm浓度均表现有药害。
表IIII11对CMV、PVX、PVY的枯斑抑制率(%)样品 毒源 100ppm 300ppm500ppm1000ppmI11CMV 36.8058.5070.84 有药害PVX 40.1052.6068.42″PVY 32.5050.1060.84″DADHT CMV 0.0015.00 20.45 有药害PVX 40.5058.1070.68″PVY 34.2052.5060.34″2.植株法先接种后喷药对系统花叶症状的抑制效果在辣椒(品种为茄门)以CMV接种24小时后喷施DADHT与I11,用清水对照。10天后调查结果对照(不喷药)发病达4级,DADHT为4级,I11为0.5级,表明I11在辣椒上对CMV系统花叶症状有明显的抑制作用。
在心叶烟接种PVX24小时后喷施500ppmDADHT及I11,清水对照,10天后调查结果DADHT(1.5级),I11(0.5级),表明I11对PVX有较强的治疗作用,且I11优于DADHT。在心叶烟接种PVY24小时后喷施500ppmDADHT及I11,清水对照,一周后调查结果DADHT(1.0级),I11(0.5级),对照均为4级症状。结果见表IV,说明I11有很强治疗效果。表IV先接种后喷药植株对CMV、PVX、PVY,系统症状的抑制效果*(发病症状级别)样品 毒源 300ppm 500ppm CKI11CMV 1.5 0.54.0PVX 1.0 0.54.0PVY 1.5 0.54.0DADHT CMV 4.0 4.04.0PVX 2.0 1.54.0PVY 1.5 1.04.0*表内数据为多次调查系统发病症状级别的平均值3.植株法先喷药后接种对系统花叶症状的抑制效果心叶烟分别喷施500ppmI11,DADHT,清水对照,24小时后接种PVY,一周后症状表现为I111.5级,DADHT0.5级,CK为4.0级。接种PVX结果为I111.5级,DADHT0.5级,CK4.0级,说明抗初侵染作用(预防)I11不及DADHT。结果见表V表V喷药后接种植株上对CMV、PVX、PVY系统症状的抑制效果*(发病症状级别)样品毒源300ppm500ppm CKI11CMV 3.02.5 4.0PVX 2.51.5 4.0PVY 2.52.0 4.0DADHT CMV 3.53.0 4.0PVX 1.00.5 4.0PVY 1.00.5 4.0*表内数据均为多次调查的系统发病症状级别的平均值。
权利要求
1.一种4-芳基肟醚基喹唑啉类化合物,其特征在于它的通式为下述(I) 其中,R氢、烷基、环烷基、烷硫基、烷氧基、烷胺基、氨基、苯基、氰基;R1,R2氢、烷基、烷氧基、3,4-氧亚甲基氧基、烷硫基、烷胺基、卤素、酰胺、磺酰胺、硝基、氰基、羟基。
2.如权利要求1所说的4-芳基肟醚基喹唑啉类化合物制备方法,其特征在于它经过下述步骤令苯基醛或酮于盐酸羟胺(摩尔比为1∶1~1.3)在吡啶或无水乙醇作为溶剂下反应,回流1~5小时,加入碱(吡啶、Na2CO3、或NaOH,调PH=6~7,水洗固体,干燥即得到苯基醛肟或酮肟。将邻氨基苯甲酸与甲酰胺(摩尔比为1∶1~3)混合,在136~138℃下回流2~3小时,升温144~146℃反应2小时,然后用水重结晶反应物,得到4-羟基喹唑啉,再与五氯化磷反应(摩尔比为1∶1~3),得4-氯喹唑啉。将苯基醛肟或酮肟与氢化钠在THF溶剂中室温下反应(摩尔比为1∶1~1.1),然后加入4-氯喹唑啉(摩尔比为1∶1~1.2),搅拌1~7小时,加水,用二氯甲烷萃取,合并有机层,无水Na2SO4或无水MgSO4干燥,过滤,脱溶剂,得到的产品用有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、石油醚或它们的混合)重结晶即可。
3.如权利要求1所说的化合物,其特征在于用作烟草花叶病毒(TMV)、黄瓜花叶病毒(CMV)、马铃薯X病毒(PVX)和马铃薯Y病毒(PVY)的抑制剂。
4.按照权利要求1所说的化合物,其特征在于使用100~500PPm的胡椒醛肟醚基-4-喹唑啉(I11)作烟草花叶病毒(TMV、)黄瓜花叶病毒(CMV)、马铃薯X病毒(PVX)和马铃薯Y病毒(PVY)的抑制剂。
全文摘要
本发明涉及喹唑啉类化合物的合及其抗植物病毒的活成。4-芳基肟醚基喹唑啉类化合物(I),有优良抗烟草花叶病毒(TMV),黄瓜花叶病毒(CMV),马铃薯X病毒(PVX),马铃薯Y病毒(PVY)性,优选化合物I
文档编号C07D239/00GK1121071SQ9511563
公开日1996年4月24日 申请日期1995年9月26日 优先权日1995年9月26日
发明者黄润秋, 邱德文, 李慧英, 马军安, 刘昕 申请人:南开大学
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