一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成、医药化工等领域，具体涉及一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法。


背景技术：

2.r-(-)-1,3-丁二醇是一种重要的手性合成子，目前广泛用于信息激素、香料、抗生素中碳青霉烯类母核－氮杂环丁酮和杀虫剂等的合成。青霉稀和碳青霉烯类药物与青霉素同属β-内酰胺类抗生素，目前由于青霉素的大量使用，临床上产生了许多抗药性菌株，而碳青霉烯类药物则能有效地缓解由这些抗药性菌株引起的症状。目前，r-(-)-1,3-丁二醇可以通过化学法和生物催化法合成。比较典型的化学法是l-苏氨酸为原料，在kbr条件下亚硝化脱氨，再经甲酯化、氢解脱溴和还原等多步反应制备r-(-)-1,3-丁二醇。该工艺原料成本高，有毒有害原辅料用量大，收率低。脂肪酶法是典型的生物催化法，如利用固定化sp382脂肪酶可重复催化双酰化反应拆分(r,s)-1,3-丁二醇从而获得r-(-)-1,3-丁二醇；但该工艺技术需要用到比较昂贵的原料(r,s)-1,3-丁二醇，且立体选择性较低，难以满足药物合成需求。因此，开发绿色、高效且低成本的r-(-)-1,3-丁二醇合成技术具有重要意义和广泛应用价值。


技术实现要素：

3.针对现有r-(-)-1,3-丁二醇合成方法具有工艺复杂、选择性低、价格昂贵等缺点的技术问题，本发明提出一种以绿色可再生的聚3-羟基丁酸酯来合成r-(-)-1,3-丁二醇的方法。
4.为了达到上述目的，本发明可以通过以下两种合成方法实现：方法一：r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，包括以下步骤：（1）将聚3-羟基丁酸酯添加到混合溶剂中，加入还原剂进行反应，反应结束后制得混合溶液a；（2）将步骤（1）所得的混合溶液a恢复至室温，随后在混合溶液a中加入酸性试剂调节ph，减压蒸馏去除溶剂，再加入饱和碳酸钾溶液进行反应，最终制得混合溶液b；（3）将步骤（2）所得的混合溶液b进行溶剂萃取，得到包含有r-(-)-1,3-丁二醇的萃取液，对萃取液进行减压蒸馏得到r-(-)-1,3-丁二醇。
5.所述步骤（1）中混合溶剂包括醇类溶剂和溶解聚3-羟基丁酸酯的惰性溶剂。
6.所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中任意一种或其组合。
7.所述溶解聚3-羟基丁酸酯的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙基苯中任意一种或其组合。
8.所述混合溶剂中醇类溶剂与惰性溶剂的体积比为1:5~5:1。
9.所述步骤（1）中的还原剂为硼氢化钠与硼氢化钾其中一种或两种的组合。
10.所述步骤（1）中的反应温度为10℃-70℃，反应时间为2-10天。
11.所述步骤（2）中的酸性试剂为盐酸溶液，调节溶液ph至6.8~7.2。
12.所述步骤（2）中的反应温度为45~55℃，反应时间为0.5~2小时。
13.方法二：r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，包括以下步骤：（1）将聚3-羟基丁酸酯添加到混合溶剂中，加入还原剂进行反应，反应结束后制得混合溶液a；（2）将步骤（1）所得的混合溶液a恢复至室温，随后在混合溶液a中加入酸性试剂调节ph，再加入饱和碳酸钾溶液进行反应，最终制得包含有水相产品和油相产品的混合溶液c；（3）将步骤（2）所得的混合溶液c中的水相产品进行溶剂萃取，得到包含有r-(-)-1,3-丁二醇的萃取液，将萃取液与混合溶液c中的油相产品混合，再减压蒸馏得到r-(-)-1,3-丁二醇。所述步骤（1）中混合溶剂包括醇类溶剂和溶解聚3-羟基丁酸酯的惰性溶剂。
14.所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中任意一种或其组合。
15.所述溶解聚3-羟基丁酸酯的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙基苯中任意一种或其组合。
16.所述混合溶剂中醇类溶剂与惰性溶剂的体积比为1:5~5:1。
17.所述步骤（1）中的还原剂为硼氢化钠与硼氢化钾其中一种或两种的组合。
18.所述步骤（1）中的反应温度为10℃-70℃，反应时间为2-10天。
19.所述步骤（2）中的酸性试剂为盐酸溶液，调节溶液ph至6.8~7.2。
20.所述步骤（2）中的反应温度为45~55℃，反应时间为0.5~2小时。
21.本发明的有益效果：本发明提供的方法以绿色可再生聚3-羟基丁酸酯为原料，在温和温度下通过简单的工艺实现r-(-)-1,3-丁二醇的制备，r-(-)-1,3-丁二醇产率达到68wt%。本发明在含有醇类的混合溶剂体系中，低分子醇充当还原剂的活化剂，因此，还原剂硼氢化钠或硼氢化钾直接还原聚3-羟基丁酸酯的酯键生成羟基，并使聚3-羟基丁酸酯结构中原有的手性羟基结构得到保留，从而得到r-(-)-1,3-丁二醇。
附图说明
22.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
23.图1为实施例3中所得产品gc-ms图谱；图2（a）为r-(-)-1,3-丁二醇标准品的质谱；（b）为实施例3中所得r-(-)-1,3-丁二醇的质谱；图3为实施例3中所得r-(-)-1,3-丁二醇的光学图片；图4为旋光性分析：左图为空白溶液的光谱图；中图为r-(-)-1,3-丁二醇标准品的光谱图；右图为实施例3所得r-(-)-1,3-丁二醇的光谱图。
具体实施方式
24.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完
整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
25.实施例1一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）将聚3-羟基丁酸酯和混合溶剂添加到带有搅拌装置和加温装置的容器中，随后加入还原剂将聚3-羟基丁酸酯的酯键还原成羟基，反应结束后制得混合溶液a；（2）将步骤（1）所得的混合溶液a冷却至室温，随后加入酸性试剂调节ph，酸性试剂的作用是为了中和过量的还原剂；然后减压蒸馏去除溶剂，再加入饱和碳酸钾溶液进行水解反应，最终制得混合溶液b；（3）将步骤（2）所得的混合溶液b采用萃取液进行萃取，得到包含有r-(-)-1,3-丁二醇的萃取液，对含有r-(-)-1,3-丁二醇的萃取液进行减压蒸馏得到r-(-)-1,3-丁二醇。
26.实施例2一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）将聚3-羟基丁酸酯和混合溶剂添加到带有搅拌装置和加温装置的容器中，随后加入还原剂将聚3-羟基丁酸酯的酯键还原成羟基，反应结束后制得混合溶液a，将混合溶液a冷却至室温；（2）将步骤（1）所得的混合溶液a冷却至室温，随后加入酸性试剂调节ph，酸性试剂的作用是为了中和过量的还原剂；再加入饱和碳酸钾溶液进行反应，最终制得下层为水相产品，上层为油相产品的混合溶液c；（3）将步骤（2）所得的混合溶液c中的水相产品采用萃取液进行萃取，得到包含有r-(-)-1,3-丁二醇的萃取液，将包含有r-(-)-1,3-丁二醇的萃取液与混合溶液c中的油相产品混合，再减压蒸馏得到r-(-)-1,3-丁二醇。
27.实施例3一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和300ml对二甲苯与300ml叔丁醇组成的混合溶液添加至1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在室温条件下加入33g硼氢化钠，打开搅拌反应1小时后，升温至45℃，并在45℃条件下反应10天，冷却至室温。
28.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7；往反应体系中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到50℃，并反应1小时，冷却至室温，得到有机相产品和水相产品，有机相产品为二甲苯/叔丁醇混合溶液。
29.（3）把步骤（2）水相产品用80ml乙酸乙酯分两次萃取，并把乙酸乙酯萃取液和二甲苯/叔丁醇溶液混合。该混合物经溶剂浓缩后开展gc-ms定性分析，检测到产物里面有r-(-)-1,3-丁二醇（见图1-2），通过gc-fid定量分析，所得r-(-)-1,3-丁二醇含量达34g。通过对所得混合溶液进行减压蒸馏去除溶剂，得到透明的粘稠状液体产物r-(-)-1,3-丁二醇（见图3）。该液体产物溶解于乙醇稀释后，经测试具有与r-(-)-1,3-丁二醇标准品一致的旋光性（见图4），证明了其手性“r”构型。
30.实施例4一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：
（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和300ml对二甲苯与300ml叔丁醇组成的混合溶液添加至1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在10℃条件下加入38.5g硼氢化钠，打开搅拌反应3小时后，缓慢升温至室温，并在室温条件下反应3天。
31.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到6.8；在45℃条件下减压蒸馏回收甲醇和二氯甲烷后，往剩余的水溶液中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到50℃，并反应1小时，冷却至室温。
32.（3）把步骤（2）水相产品用120ml乙酸乙酯分三次萃取，通过对所得萃取液进行减压蒸馏，得到r-(-)-1,3-丁二醇。
33.实施例5一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和400ml甲苯与200ml异丙醇组成的混合溶液至于1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在室温条件下加入44 g硼氢化钠，打开搅拌反应1小时后，升温至70℃，并在70℃条件下反应2天，冷却至室温。
34.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7。往反应体系中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到50℃，并反应1小时，冷却至室温，得到有机相产品和水相产品，有机相产品为甲苯/异丙醇混合溶液。
35.（3）把步骤（2）水相产品用80ml乙酸乙酯分两次萃取，并把乙酸乙酯萃取液和甲苯/异丙醇溶液混合，通过gc-ms定性分析，检测到产物里面有r-(-)-1,3-丁二醇，通过gc-fid定量分析，所得r-(-)-1,3-丁二醇含量达19g。
36.实施例6一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和400ml二氯乙烷与200ml乙醇组成的混合溶液至于1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在15℃条件下加入33g硼氢化钠，打开搅拌反应3小时后，缓慢升温至室温，并在室温条件下反应7天。
37.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7.2。在减压条件下蒸馏回收乙醇和二氯乙烷后，往剩余的水溶液中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到50℃，并反应1小时，冷却至室温。
38.（3）把步骤（2）水相产品用120ml乙酸乙酯分三次萃取，并对所得乙酸乙酯溶液进行gc-ms定性分析，检测到产物里面有r-(-)-1,3-丁二醇；通过gc-fid定量分析，所得r-(-)-1,3-丁二醇含量达22g。
39.实施例7一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和500ml对乙基苯与100ml叔丁醇组成的混合溶液至于1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在20℃条件下加入38.5g硼氢化钠，打开搅拌反应1小时后，升温至60℃，并在60℃条件下反应5天，冷却至室温。
40.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7。往反应体系中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到50℃，并反应1小时，冷却至室温，得到有机相产品和水相产品，有机相产品为乙基苯/叔丁醇混合溶液。
41.（3）把步骤（2）水相产品用80ml乙酸乙酯分两次萃取，并把乙酸乙酯萃取液和乙基
苯/叔丁醇溶液混合，通过gc-fid定量分析，所得r-(-)-1,3-丁二醇含量达28g。
42.实施例8一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和450ml甲苯与150ml叔丁醇组成的混合溶液至于1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在20℃条件下加入44g硼氢化钠，打开搅拌反应1小时后，升温至50℃，并在50℃条件下反应8天，冷却至室温。
43.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7左右。往反应体系中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到50℃，并反应1小时，得到有机相产品和水相产品，有机相产品为甲苯/叔丁醇混合溶液。
44.（3）把步骤（2）水相产品用60ml乙酸乙酯分两次萃取，并把乙酸乙酯萃取液和甲苯/叔丁醇溶液混合，所得r-(-)-1,3-丁二醇含量达30g。
45.实施例9一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和400ml氯仿与200ml甲醇组成的混合溶液至于1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在10℃条件下加入44g硼氢化钠，打开搅拌反应1小时后，缓慢升温至室温，并在室温条件下反应6天。
46.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7.1。在减压条件下蒸馏回收甲醇和氯仿后，往剩余的水溶液中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到50℃，并反应1小时，冷却至室温。
47.（3）把步骤（2）水相产品用120ml乙酸乙酯分三次萃取，通过gc-fid定量分析，所得r-(-)-1,3-丁二醇含量达29g。
48.实施例10一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和500ml对二甲苯与100ml甲醇组成的混合溶液至于1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在15℃条件下加入33g硼氢化钠，打开搅拌反应1小时后，升温至45℃，并在45℃条件下反应7天，冷却至室温。
49.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7.2。往反应体系中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到50℃，并反应1小时，冷却至室温，得到有机相产品和水相产品，有机相产品为二甲苯/甲醇混合溶液。
50.（3）把步骤（2）水相产品用80ml乙酸乙酯分两次萃取，并把乙酸乙酯萃取液和二甲苯/甲醇溶液混合，通过gc-fid定量分析，所得r-(-)-1,3-丁二醇含量达16g。
51.实施例11一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和100ml对二甲苯与500ml甲醇组成的混合溶液至于1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在15℃条件下加入33g硼氢化钾，打开搅拌反应1小时后，升温至45℃，并在45℃条件下反应10天，冷却至室温。
52.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7。往反应体系中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到55℃，并反应0.5小时，冷却至室温，得到有机相产品和水相产品，有机相产品为二甲苯/甲醇混合溶液。
53.（3）把步骤（2）水相产品用80ml乙酸乙酯分两次萃取，并把乙酸乙酯萃取液和二甲苯/甲醇溶液混合，然后对混合溶液进行减压蒸馏，得到r-(-)-1,3-丁二醇。
54.实施例12一种r-(-)-1,3-丁二醇的合成方法，所述方法如下：（1）取50g聚3-羟基丁酸酯和400ml氯仿与200ml甲醇组成的混合溶液至于1l带有机械搅拌和低温冷凝回流装置的三口烧瓶中，在10℃条件下加入44g硼氢化钠，打开搅拌反应1小时后，缓慢升温至室温，并在室温条件下反应6天。
55.（2）往上述（1）冷却后的反应溶液中缓慢加入10%盐酸溶液，直到反应溶液ph达到7.1。在减压条件下蒸馏回收甲醇和氯仿后，往剩余的水溶液中加入80ml饱和碳酸钾溶液，升温使反应体系达到45℃，并反应2小时，冷却至室温。
56.（3）把步骤（2）水相产品用120ml乙酸乙酯分三次萃取，通过gc-fid定量分析，所得r-(-)-1,3-丁二醇含量达29g。
57.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。